ITPD960207A1 - Fili da sutura essenzialmente costituiti da derivati esterei dello acido ialuronico - Google Patents
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Description
Descrizione di una domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo "Fili da sutura essenzialmente costituiti da derivati esterei dell 'acido ialuronico"
OGGETTO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione concerne la preparazione di una nuova serie di fili da sutura, essenzialmente costituiti da derivati esterei dell'acido ialuronico, da impiegare nel settore medico-chirurgico.
CAMPO DELL'INVENZIONE
L'utilizzo dei fili da sutura, ormai entrati largamente nella pratica della chirurgia moderna, prevede una vasta gamma di materiali, a seconda del tipo di intervento che deve essere attuato (Abraham R. Katz et al "A new synthetic monofilament absorbable suture made from polytrimethylene carbonate” Surgery, Gynecology & Obstetrics, Settembre 1985, voi. 161, pag. 213-222; Abraham R. Katz et al "Evaluation of tensile and absorption properties of polyglycolic acid sutures" Surgery, Gynecology & Obstetrics, October 1970, voi. 131, pag.
701-716). E', quindi, possibile immaginare un diverso tipo di filo da sutura con diverse caratteristiche di calibro, resistenza tensile, biocompatibilità e biodegradabilità, a seconda se si intervenga su lacerazioni vaste (muro addominale, cassa toracica, arti inferiori), o su piccole ferite a carico di zone come il viso, la bocca ed i tessuti molli. Esistono poi delle condizioni in cui il materiale deve essere biocompatibile ma non biodegradabile (ad esempio nella chirurgia cardiovascolare), ed altri casi in cui vengono richieste entrambe queste caratteristiche (ad esempio nella chirurgia del tratto urinario). I fili da sutura, che attualmente si trovano in commercio variano innanzi tutto in base al tipo di polimero di cui sono costituiti. Si va, infatti, dai fili non riassorbibili a base di poliestere, polipropilene, nailon e seta, come ad esempio il Surgilene<®>, Surgilon<®>, Novafil® e Dermalon® della DG (Davis Geck - American Cyanamid Company), a quelli riassorbibili a base di addo glicolico e collagene come il Vicryl® e il Catgut® della Ethicon (A. Pavan et al "A Comparative Study of Poly(Glycolic acid) and Catgut as Suture Materials. Histomorphology and Mechanical Properties", Journal of Biomedicai Materials Research, Voi. 13, pag. 477-496, 1979). Tutti questi materiali, essendo a matrice polimerica sintetica, sono scarsamente biocompatibili e solo una parte di essi è biodegradabile, pertanto possono provocare delle reazioni infiammatorie sul sito di lesione dove vengono impiegati (E.A. Bakkum et al "Quantitative analysis of thè inflammatory reaction surrounding sutures commonly used in operative procedures and thè relation to postsurgical adhesion formation" Biomaterials 1995, Voi. 16, n° 17, pag.
1283-1289) e possono richiedere un secondo intervento chirurgico per la loro rimozione dai siti di applicazione. E' noto, infine, l'impiego di derivati esterei dell 'addo ialuronico per la preparazione di biomateriali, anche in forma di fili da sutura, nel settore medico-chirurgico (Brevetti Europei EP 0216453; EP 0341745).
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
La presente invenzione descrive pertanto la preparazione di nuovi fili da sutura per la chirurgia a partire da derivati esterei dell'acido ialuronico, in cui la prima parte delle funzioni carbossiliche è esterificata con un alcool aralifatico, come l'alcool benzilico, e la seconda parte con alcoli alitatici lineari a catena lunga con un numero di atoml di carbonio da 10 a 22 (EP 0216453) che, per le loro caratteristiche e proprietà, si distanziano da quelli noti.
Infatti, oltre ad essere a matrice polisaccaridica biocompatibile e biodegradabile, rientrando quindi tra i composti che, come l’acido ialuronico, hanno qualità bioplastiche e farmaceutiche, si possono dotare di un grado più o meno elevato di lipofilia a seconda del tipo di utilizzo cui sono destinati. L'aumento o meno della lipofilia avviene modulando l'inserimento di una catena lipidica a partire dalla stessa matrice esterea (estere benzilico dell'addo ialuronico esterificato al 50 o al 75%). Infatti, l'aumento della catena lipidica nel polimero (da CIO a C22) conferisce al materiale una struttura con caratteristiche idrofobiche maggiori e ne modula la degradazione nel tempo. Quindi, variando la percentuale di estere lipidico e il numero dei suoi atoml di carbonio, (decilico-dodecilico-esadecilico-octadecilico-eicosanilicodocosanilico), si otterranno dei fili da sutura diversi a seconda delle necessità, ovvero in base al tempo di residenza richiesto dal sito di applicazione per avere una biodegradabilità controllata. Inoltre, l'utilizzo dei fili da sutura di cui alla presente invenzione, a base di derivati esterei dell'acido ialuronico, consente di limitare la proliferazione di cellule infiammatorie. Data la natura della matrice polisaccaridica di cui sono costituiti questi materiali e la loro eccellente biodegradabilità nell'organismo, è possibile evitare il secondo intervento chirurgico normalmente richiesto per i fili da sutura commercialmente noti.
I materiali così costituiti sono caratterizzati da una conformazione a multifilamento con diametro variabile da 75 a 800 micron e da una resistenza tensile che varia, a seconda del derivato estereo utilizzato, tra i 300 e i 1800 gr/cm<2>.
La proprietà tensile rappresenta, in particolare, la caratteristica principale di questi materiali e può essere ottenuta considerando i seguenti parametri:
- il peso molecolare dell'acido ialuronico di partenza;
- il tipo di alcool abiatico a catena lunga utilizzato nella seconda fase di esterificazione;
- la percentuale dei gruppi carbossilici coinvolti nella reazione di esterificazione con l'alcool lipidico a catena lunga.
L'acido ialuronico utilizzabile nella presente invenzione può derivare da qualsiasi fonte, ad esempio per estrazione dalle creste di gallo (EP 0138572; WO 92/18543), per via fermentativa (WO 95/04132) o biotecnologica (WO 95/24497), ed avere un peso molecolare compreso tra 10.000 e 10.000.000 Da, in particolare tra 150.000 e 1.000.000 Da. Tra gli alcoli abiatici a catena lunga, particolare interesse rivestono quelli a catena lineare con un numero di atoml di carbonio compreso tra 10 e 22. L'aumento del numero di atoml di carbonio nella catena alchilica e il numero delle funzioni carbossiliche interessate all'esterificazione con i suddetti alcoli, porta a derivati esterei dell'acido ialuronico con un grado crescente di lipofilia che conduce, da un punto di vista generale, ad avere interazioni idrofobiche a contatto con soluzioni, o con liquidi biologici, tali da conferire proprietà tensili diverse tra prodotto e prodotto ed ottenere un tempo di biodegradabilità più o meno lungo, a seconda della lunghezza dell'alcool lipidico introdotto.
La percentuale di esterificazione può variare dall'l al 50% e, in particolare, tra il 10 e il 25% e in dipendenza della lunghezza della catena alchilica. Le rimanenti funzioni carbossiliche sono salificate con metalli alcalini, alcalino terrosi e sali di ammonio quaternari. In particolare viene utilizzato sodio. Le catene alchiliche lunghe introdotte, con un numero di atoml di carbonio da 10 a 22, conferiscono ai derivati esterei dell'acido ialuronico proprietà tensili non riscontrate e non prevedibili sino ad ora in altri biomateriali in forma di fili a base di addo ialuronico. In Figura 1 sono evidenziate le diverse proprietà tensili in ambiente umido (soluzione fisiologica) di un derivato estereo con alcool benzilico dell'acido ialuronico (Hyaff 11) rispetto ai derivati oggetto della presente invenzione, in particolare all'aumentare della catena alchilica sostituita (alcool dodecilico; alcool esadecilico; alcool octadedlico; alcool eicosilico).
I fili da sutura così costituiti possono essere vantaggiosamente impiegati nel campo della chirurgia maxillo facciale e nelle suture di tessuti dove sia richiesto un tempo di degradabilità lungo, ad esempio quando il materiale è in continuo contatto con liquidi biologici, o un tempo di degradabilità breve, ad esempio nel caso di contatto con tessuti molli come in chirurgia plastica.
Le proprietà tensili dei derivati esterei dell’acido ialuronico sono state valutate utilizzando il TENSIOMETRO T-10 computerizzato della MONSANTO, in grado di controllare lo sforzo tensiometrico applicato al materiale. In generale, la determinazione della proprietà tensile di un materiale viene misurata in base alla sua resistenza allo sforzo. Nel calcolo della resistenza tensile si valutano tre grandezze principali tra loro correlate: il carico di rottura, l'allungamento alla rottura e il modulo elastico.
- Il carico di rottura valuta lo sforzo per provocare la rottura del filo.
- L'allungamento alla rottura è l'allungamento che si verifica nel filo sottoposto alla trazione nel momento della rottura.
- Il modulo elastico rappresenta la resistenza iniziale all'allungamento del filo.
Il modulo elastico è, dunque, correlato all'allungamento del filo. Infatti, più accentuate sono le proprietà elastiche del filo, più elevata sarà la percentuale di allungamento rispetto alla sua possibile rottura.
In particolare, i derivati esterei dell 'acido ialuronico di seguito riportati hanno mostrato, al variare della catena lipidica introdotta, un allungamento più accentuato con l'aumentare del numero di atoml di carbonio dell'alcool adoperato. Infatti, l'elaborazione dei dati riportati in Figura 2 mostra come cambia l'allungamento del filo al variare dell'estere dell 'acido ialuronico sottoposto a trazione. Mentre per il derivato estereo benzilico l'allungamento è risultato praticamente nullo, nel caso del derivato dodecilico ed esadedlico si è notato un aumento dell'allungamento del materiale proporzionale alla catena lipidica introdotta (esadedlico > dodedlico).
ESEMPI DI PREPARAZIONE
Esempio 1: Preparazione di un derivato di acido ialuronico avente il 75% delle funzioni carbossiliche esterificate con alcool benzilico (C6H5-CH2-OH) e il rimanente 25% esterificate con alcool dodecilico (Lauril alcool; CH3-(CH2)10-CH2-OH).
6,21 gr del sale di tetrabutil ammonio di acido ialuronico con un peso molecolare di 180.000 Dalton (10 meq) vengono solubilizzati in 248 mi di dimetilsolfossido (DMSO) a temperatura ambiente. A questa soluzione si aggiungono 0,89 ml di benzil bromuro (7,5 meq) e la soluzione viene mantenuta a 30°C per 12 ore. La soluzione viene nuovamente riportata a temperatura ambiente ed addizionata di 0,62 gr di dodecil bromuro (2,5 meq). Si riporta la soluzione a 30°C per un tempo di 24 ore. Una soluzione al 2,5% (p/m) di NaCl in acqua viene quindi aggiunta e la miscela risultante viene versata in 750 ml di acetone sotto agitazione. Si forma un precipitato che viene filtrato e lavato tre volte in 100 ml di acetone/acqua 5:1, tre volte con 100 ml di acetone e infine seccato sotto alto vuoto per 24 ore a 30°C. Si ottengono 4,8 grammi del prodotto desiderato. La determinazione quantitativa del contenuto di alcool benzilico e alcool dodecilico viene condotta mediante gascromatografia previa idrolisi alcalina. Il contenuto totale di gruppi esterei viene condotto in accordo con il metodo di saponificazione descritto alle pagg. 169- 172 di "Quantitative organic analysis via functional group" 4a edizione (J. Wiley & Sons Publication). Esempio 2: Preparazione di un derivato di acido ialuronico avente il 75% delle funzioni carbossiliche esterificate con alcool benzilico e il rimanente 25% esterificate con alcool esadecilico (cetil palmitil alcool, CH3-(CH2)i4-CH2-OH).
6,21 gr del sale di tetrabutil ammonio di acido ialuronico con un peso molecolare di 180.000 Dalton (10 meq) vengono solubilizzati in 248 mi di dimetilsolfossido (DMSO) a temperatura ambiente.
A questa soluzione si aggiungono 0,89 ml di benzil bromuro (7,5 meq) e la soluzione viene mantenuta a 30° C per 12 ore. La soluzione viene nuovamente riportata a temperatura ambiente ed addizionata di 0,76 gr di esadecil bromuro (2,5 meq). Si riporta la soluzione a 30°C per un tempo di 24 ore. Una soluzione al 2,5 % (p/p) di NaCl in acqua viene quindi aggiunta e la miscela risultante viene versata in 750 ml di acetone sotto agitazione. Si forma un precipitato che viene filtrato e lavato tre volte in 100ml di acetone/acqua 5:1, tre volte con 100ml di acetone e infine seccato sotto alto vuoto per 24 ore a 30°C. Si ottengono 5 grammi del prodotto desiderato. La determinazione quantitativa del contenuto di alcool benzilico e alcool esadecilico, viene condotta mediante gascromatografia previa idrolisi alcalina. Il contenuto totale di gruppi esterei viene condotto in accordo con il metodo di saponificazione descritto alle pagg. 169- 172 di "Quantitative organic analysis via functional group" 4a edizione (J. Wiley & Sons Publication). Esempio 3: Preparazione di un derivato di acido ialuronico avente il 75% delle funzioni carbossiliche esterificate con alcool benzilico e il rimanente 25% esterificate con alcool octadecilico (alcool stearilico, CH3-(CH2)16-CH2-OH).
6,21 gr del sale di tetrabutil ammonio di acido ialuronico con un peso molecolare di 180.000 Dalton (10 meq) vengono solubilizzati in 248 mi di dimetilsolfossido (DMSO) a temperatura ambiente.
A questa soluzione si aggiungono 0,89 ml di benzil bromuro (7,5 meq) e la soluzione viene mantenuta a 30° C per 12 ore. La soluzione viene nuovamente riportata a temperatura ambiente ed addizionata di 0,83 gr di octadecil bromuro (2,5 meq). Si riporta la soluzione a 30°C per un tempo di 24 ore. Una soluzione al 2,5 % (p/p) di NaCl in acqua viene quindi aggiunta e la miscela risultante viene versata in 750 ml di acetone sotto agitazione. Si forma un precipitato che viene filtrato e lavato tre volte in 100ml di acetone/acqua 5:1, tre volte con 100ml di acetone e infine seccato sotto alto vuoto per 24 ore a 30°C. Si ottengono 5,1 grammi del prodotto desiderato. La determinazione quantitativa del contenuto di alcool benzilico e alcool octadecilico, viene condotta mediante gascromatografia previa idrolisi alcalina. Il contenuto totale di gruppi esterei viene condotto in accordo con il metodo di saponificazione descritto alle pagg. 169- 172 di "Quantitative organic analysis via functional group" 4a edizione (J. Wiley & Sons Publication). Esempio 4: Preparazione di un derivato di acido ialuronico avente il 75% delle funzioni carbossiliche esterificate con alcool benzilico, il 20% esterificate con alcool eicosanilico (arachinil alcool CH3-(CH2)18-CH2-OH) e il rimanente salificate con sodio.
6,21 gr del sale di tetrabutil ammonio di acido ialuronico con un peso molecolare di 180.000 Dalton (10 meq) vengono solubilizzati in 248 mi di dimetilsolfossido (DMSO) a temperatura ambiente.
A questa soluzione si aggiungono 0,89 ml di benzil bromuro (7,5 meq) e la soluzione viene mantenuta a 30° C per 12 ore. La soluzione viene nuovamente riportata a temperatura ambiente ed addizionata di 0,72 gr di eicosanil bromuro (2 meq). Si riporta nuovamente a 30°C per un tempo di 24 ore. Una soluzione al 2,5 % (p/p) di NaCl in acqua viene quindi aggiunta e la miscela risultante viene versata in 750 ml di acetone sotto agitazione. Si forma un precipitato che viene filtrato e lavato tre volte in 100ml di acetone/acqua 5:1, tre volte con 100ml di acetone e infine seccato sotto alto vuoto per 24 ore a 30°C. Si ottengono 5 grammi del prodotto desiderato. La determinazione quantitativa del contenuto di alcool benzilico e alcool docosanilico, viene condotta mediante gascromatografia previa idrolisi alcalina. Il contenuto totale di gruppi esterei viene condotto in accordo con il metodo di saponificazione descritto alle pagg. 169- 172 di "Quantitative organic analysis via functional group" 4a edizione (J. Wiley & Sons Publication). Esempio 5: Preparazione di un derivato di acido ialuronico avente il 75% delle funzioni carbossiliche esterificate con alcool benzilico, il 15% esterificate con alcool docosanilico (CH3-(CH2)20-CH2-OH) e il rimanente salificate con sodio.
6,21 gr del sale di tetrabutil ammonio di acido ialuronico con un peso molecolare di 180.000 Dalton (10 meq) vengono solubilizzati in 248 mi di dimetilsolfossido (DMSO) a temperatura ambiente.
A questa soluzione si aggiungono 0,89 ml di benzil bromuro (7,5 meq) e la soluzione viene mantenuta a 30° C per 12 ore. La soluzione viene nuovamente riportata a temperatura ambiente ed addizionata di 0,58 gr di docosanil bromuro (1,5 meq). Si riporta la soluzione a 30°C per un tempo di 24 ore. Una soluzione al 2,5 % (p/p) di NaCl in acqua viene quindi aggiunta e la miscela risultante viene versata in 750 ml di acetone sotto agitazione. Si forma un precipitato che viene filtrato e lavato tre volte in 100ml di acetone/acqua 5:1, tre volte con 100ml di acetone e infine seccato sotto alto vuoto per 24 ore a 30°C. Si ottengono 4,9 grammi del prodotto desiderato. La determinazione quantitativa del contenuto di alcool benzilico e alcool eicosanilico, viene condotta mediante gascromatografia previa idrolisi alcalina. Il contenuto totale di gruppi esterei viene condotto in accordo con il metodo di saponificazione descritto alle pagg. 169- 172 di "Quantitative organic analysis via functional group" 4a edizione (J. Wiley & Sons Publication). Esempio 6: Preparazione di un multifilamento dal derivato dell 'acido ialuronico preparato secondo l'esempio n° 3.
Il derivato estereo preparato secondo l’esempio n° 3 viene solubilizzato alla concentrazione di 150 mg /mi in DMSO alla temperatura di 30°C. Il derivato solubilizzato viene filtrato attraverso una tela da 20 micron e disposto in un reattore d'estrusione collegato ad una filiera da 100 fori da 80 micron. Il prodotto viene estruso in un bagno di coagulo contenente un solvente che permette di estrarre il DMSO dal prodotto (ad esempio etanolo), e il materiale che fuoriesce dalla filiera viene raccolto in una serie di rulli di stiro collegati a dei flussi di aria che permettono l'essiccamento dei fili.
Esempio 7: Prove di resistenza tensiometrica a secco del multifilamento ottenuto dal derivato estereo preparato secondo l'esempio n. 3 in confronto con il multifilamento a base di estere benzilico totalmente esterificato (Hyaff 11)
Il derivato estereo preparato secondo l'esempio n. 3 viene lavorato seguendo la procedura descritta nell'esempio n. 6 ed il multifilamento così ottenuto viene sottoposto a trazione per misurarne la resistenza tensiometrica. Si utilizza il Tensiometro T10 della Monsanto. I risultati ottenuti sono evidenziati in Figura 3, dove si osserva la migliore resistenza alla trazione del derivato "lipidico" rispetto al multifilamento a base di estere benzilico totalmente esterificato.
Esempio 8: Prove di resistenza tensiometrica a umido dei fili ottenuti dai derivati esterei preparati secondo gli esempi n. 1 e n. 3 in confronto con fili a base di estere benzilico ed etilico totalmente esterificati (Hyaff 11 e Hyaff 7)
I derivati esterei preparati secondo gli esempi n. 1 e n. 3 vengono lavorati seguendo la procedura descritta nell'esempio n. 6. I fili così ottenuti vengono sottoposti a trazione per misurarne la resistenza tensiometrica, dopo essere stati immersi per 15 ore in una soluzione acquosa di NaCl allo 0.9% p/v. Si utilizza il Tensiometro T10 della Monsanto. I risultati ottenuti sono evidenziati in Figura 4 dove si osserva la diversa resistenza alla trazione dei derivati "lipidici", al variare della catena introdotta (dodecilico < octadecilico), rispetto ai fili ottenuti dai derivati Hyaff 11 e Hyaff 7.
Essendo l’invenzione così descritta, è chiaro che questi metodi possono essere modificati in vari modi. Tali modificazioni non sono da considerarsi come divergenze dallo spirito e dalle prospettive dell'invenzione e tutte quelle modificazioni che apparirebbero evidenti ad un esperto nel campo sono comprese nell'ambito delle seguenti rivendicazioni:
Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1. Fili da sutura chirurgici biodegradabili, essenzialmente costituiti da derivati esterei dell’acido ialuronico, in cui la prima parte delle funzioni carbossiliche è esterificata con un alcool aralifatico e la seconda parte con alcoli alifatici lineari a catena lunga con un numero di atoml di carbonio compreso tra 10 e 22.
- 2. Fili da sutura chirurgici secondo la rivendicazione 1, in cui l’inserimento di una catena lipidica nella matrice esterea conferisce al materiale un grado più o meno elevato di lipofilia a seconda del tipo di operazione cui sono destinati.
- 3. Fili da sutura chirurgici secondo la rivendicazione 1, in cui l'alcool aralifatico utilizzato nella prima fase di esterificazione delle funzioni carbossiliche dei derivati esterei dell'acido ialuronico è l'alcool benzilico.
- 4. Fili da sutura chirurgici secondo le rivendicazioni 1-2, in cui l'alcool alifatico a catena lunga utilizzato nella seconda fase di esterificazione dei derivati esterei dell'acido ialuronico è l'alcool decilico, dodecilico, esadecilico, octadedlico, eicosilico, docosilico.
- 5. Fili da sutura chirurgici secondo la rivendicazione 3, in cui la percentuale di esterificazione delle funzioni carbossiliche del derivato estereo dell'acido ialuronico può variare dal 50% al 75%.
- 6. Fili da sutura chirurgici secondo la rivendicazione 4, in cui la percentuale di esterificazione delle funzioni carbossiliche nella seconda fase di reazione dei derivati esterei dell'acido ialuronico può variare dall'l al 50% e, preferibilmente, dal 10 al 25% ed in dipendenza della lunghezza della catena alchilica.
- 7. Fili da sutura chirurgici secondo le rivendicazioni 5-6 in cui le rimanenti funzioni carbossiliche sono salificate con metalli alcalini, alcalino terrosi e sali di ammonio quaternario e, preferibilmente, il sodio.
- 8. Fili da sutura chirurgici secondo la rivendicazione 1, in cui l'acido ialuronico di partenza ha un peso molecolare compreso tra 10.000 e 10.000.000 Da e, preferibilmente, tra 150.000 e 1.000.000 Da.
- 9. Fili da sutura chirurgici secondo le rivendicazioni 1-8 aventi una conformazione a multifilamento con diametro variabile da 75 a 800 micron.
- 10. Fili da sutura chirurgici secondo le rivendicazioni 1-8, caratterizzati da una resistenza tensile che varia, a seconda del derivato estereo utilizzato, tra i 300 ed i 1.800 gr/cm<2>.
- 11. Fili da sutura chirurgici secondo la rivendicazione 4, in cui l'aumento del numero di atoml di carbonio nella catena alchilica ed il numero delle funzioni carbossiliche interessate aH’esterificazione dei derivati esterei dell’acido ialuronico determinano un aumento crescente della lipofilia dei materiali.
- 12. Processo per la preparazione di fili da sutura chirurgici caratterizzato dalle seguenti fasi: l'esterificazione delle funzioni carbossiliche dell'acido ialuronico con alcool benzilico nella percentuale tra il 50% ed il 75%; l'esterificazione delle rimanenti funzioni carbossiliche con alcoli a catena alchilica lineare con un numero di atoml di carbonio tra 10 e 22 nella percentuale compresa tra 1 e 50 e, preferibilmente, tra il 10 ed il 25%; l'eventuale salificazione con sodio delle rimanenti funzioni carbossiliche non coinvolte nella fase di esterificazione.
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