ITRM20100121A1 - Marcatori molecolari per infezioni delle vie urinarie. - Google Patents

Marcatori molecolari per infezioni delle vie urinarie. Download PDF

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ITRM20100121A1
ITRM20100121A1 IT000121A ITRM20100121A ITRM20100121A1 IT RM20100121 A1 ITRM20100121 A1 IT RM20100121A1 IT 000121 A IT000121 A IT 000121A IT RM20100121 A ITRM20100121 A IT RM20100121A IT RM20100121 A1 ITRM20100121 A1 IT RM20100121A1
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Francesco Forfori
Francesco Giunta
Giada Seri
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Univ Pisa
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Description

"MARCATORI MOLECOLARI PER INFEZIONI DELLE VIE URINARIE"
DESCRIZIONE
L’invenzione riguarda un metodo in vitro per la determinazione dei livelli di procalcitonina nell’urina e nel plasma come marcatore diagnostico per identificare pazienti con infezioni delle vie urinarie, metodi in vitro per effettuare tale determinazione, kit per la diagnosi di pazienti con infezioni delle vie urinarie, uso della procalcitonina per la diagnosi d’infezioni delle vie urinarie.
STATO DELLA TECNICA ANTERIORE
Le infezioni delle vie urinarie (IVU) sono un problema infettivo molto comune, spesso associato all’uso di catetere vescicale (Hooton TM et al. Clin Infect Dis. 2010 Mar 1;50(5):625-63), di cui sono responsabili solitamente batteri normalmente saprofiti dell'intestino e dei genitali esterni, ed in percentuale minore funghi e virus. Questi microrganismi, in determinate condizioni, possono colonizzare le vie urinarie fino ad arrivare, attraverso l’uretra alla vescica. Clinicamente l’infezione urinaria si presenta con febbre, disuria, stranguria, pollachiuria, urgenza menzionale e dolore lombare di modesta entità.
La sintomatologia clinica non sempre è sufficiente a fornire diagnosi soprattutto nelle unità di terapia intensiva, dove il paziente non è spesso in grado di comunicare la sua sintomatologia e le varie comorbidità spesso possono mascherare la vera origine dell’infezione.
Sono quindi necessarie le indagini di laboratorio sia al fine di isolare gli agenti patogeni coinvolti, sia al fine di valutare eventuali complicanze ed individuare terapie specifiche. La tecnica di elezione per la diagnosi di infezioni delle vie urinarie è rappresentato dall’urinocoltura. Questo esame permette sia di isolare il batterio responsabile di infezione sia di valutare grazie all’antibiogramma la sensibilità o la resistenza agli antibiotici. I tempi richiesti affinché si abbia l’esito dell’urinocoltura variano da 24 a 48 ore a seconda della specie microbica coinvolta.
In attesa dei risultati viene spesso intrapresa una terapia empirica, basata sul solo sospetto clinico, che può determinare un uso inappropriato dell’antibioticoterapia e risultare nei pazienti con urinocoltura negativa del tutto superflua.
Era quindi molto sentita l’esigenza di individuare nuovi strumenti di diagnosi precoce di IVU, sopratutto in quelle condizioni “difficili” come il neonato od il paziente critico, capaci di predire possibili complicanze e migliorarne “Youtcome”.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
L’invenzione si riferisce a un metodo in vitro ed un kit per la diagnosi e/o il monitoraggio delle infezioni delle vie urinarie. L’invenzione della presente descrizione si basa sulla scoperta che la concentrazione di procalcitonina nei campioni di urina dei pazienti ha un valore predittivo per la diagnosi delle infezioni delle vie urinarie. Inoltre gli inventori hanno anche osservato che in pazienti affetti da infezioni delle vie urinarie la concentrazione di procalcitonina nell’urina è maggiore rispetto alla concentrazione di procalcitonina piasmatica, mentre in pazienti non affetti da infezioni delle vie urinarie la concentrazione di procalcitonina nell’urina è minore della concentrazione di procalcitonina piasmatica. La determinazione della concentrazione di procalcitonina neN’urina, può essere usata per diagnosticare la presenza di un’infezione delle vie urinarie o confrontando il valore di concentrazione nell’urina del paziente a valori standard e/o in base al rapporto tra la concentrazione di procalcitonina piasmatica con la concentrazione di procalcitonina neN’urina.
Forma pertanto oggetto della presente invenzione un metodo in vitro per la diagnosi e/o il monitoraggio delle infezioni delle vie urinarie comprendente un passaggio in cui è determinata la concentrazione di procalcitonina in un campione di urina di un paziente. Forma anche oggetto dell’invenzione il metodo su detto ulteriormente comprendente il passaggio in cui è anche determinata la concentrazione di procalcitonina nel plasma di detto paziente.
Formano anche oggetto dell’invenzione kit per la diagnosi e/o monitoraggio e/o valutazione della gravità in vitro delle infezioni delle vie urinarie comprendenti aliquote dei reagenti necessari alla determinazione della concentrazione di procalcitonina in un campione di urina e opzionalmente di plasma.
Forma oggetto dell’invenzione anche l’uso della procalcitonina per la diagnosi e/o il monitoraggio delle infezioni delle vie urinarie.
La presente invenzione comporta il vantaggio di poter diagnosticare e/o monitorare in un paziente le infezioni delle vie urinarie con un metodo molto semplice, non invasivo e più rapido dei metodi in uso nella tecnica nota come l’urinocoltura.
I vantaggi, caratteristiche e le modalità di impiego della presente invenzione risulteranno evidenti dalla seguente descrizione dettagliata di alcune forme di realizzazione, presentate a scopo esemplificativo e non limitativo.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELLE FIGURE
Figura 1. Popolazione con urinocoltura positiva. In questa figura sono riportati i valori di PCTur (Procalcitonina urinaria) e il valore di PCTpl (Procalcitonina piasmatica) di 10 pazienti affetti da infezioni urinarie.
Figura 2. Popolazione con urinocoltura negativa. In questa figura sono riportati i valori di PCTur (Procalcitonina urinaria) e il valore di PCTpl (Procalcitonina piasmatica) di 10 pazienti non affetti da infezioni urinarie.
La figura 1 e 2 mostrano che i valori di PCTur sono maggiori della PCTpl in 9 casi su 10 nella popolazione con urinocoltura positiva ed in nessun paziente appartenente alla popolazione con urinocoltura negativa.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
La presente descrizione fornisce un metodo in vitro per la diagnosi e/o il monitoraggio delle infezioni delle vie urinarie. Il metodo secondo l’invenzione permette di diagnosticare e/o di monitorare le infezioni delle vie urinarie. Il metodo secondo l’invenzione permette di diagnosticare la presenza o l’assenza di infezioni delle vie urinarie, di valutare (diagnosticare) la gravità dell’infezione rispetto alla singola determinazione (ossia tanto più elevata è la concentrazione di procalcitonina, tanto più grave è l’infezione, stratificazione del rischio alla prima determinazione) e di monitorare l’andamento della malattia durante una terapia volta alla cura dell’infezione.
Con l’espressione “infezioni delle vie urinarie”, nella presente descrizione si intende l’invasione delle vie urinarie, normalmente sterili, da parte di germi (batteri, funghi e/o virus) in quantità tali da determinare la risposta infiammatoria dell’urotelio.
Esempi di microrganismi che possono provocare infezioni delle vie urinarie sono E. Coli, Proteus Mirabilis, E. Faecalis, Staphilococcus Saprofiticus, Enterococcus, Klebsiella, ceppi di Pseudomonas, Candida albicane, etc. Dati epidemiologici indicano che in un terzo dei casi le infezioni delle vie urinarie sono associate all’uso di catetere vescicale. La presente invenzione può essere applicata sia a pazienti portatori di dispositivi medici urinari (cateteri, nefrotomie, cistostomi) a permanenza o temporanei, che a pazienti privi di tali dispositivi in ogni ambito di età.
Il metodo secondo l'invenzione comprende un passaggio in cui è determinata la concentrazione della procalcitonina in un campione di urina di un paziente. La procalcitonina (PCT) rappresenta il precursore della calcitonina, ormone responsabile deN’omeostasi del calcio prodotto dalle cellule C neuro-endocrine medullari della tiroide.
Vantaggiosamente il metodo dell'invenzione comprende un ulteriore passaggio in cui è determinata la concentrazione di procalcitonina anche in un campione di plasma di detto paziente. La determinazione di procalcitonina oltre che nell’urina anche nel plasma permette di diagnosticare con maggiore accuratezza la presenza o assenza di infezione delle vie urinarie nel paziente di cui è stata analizzata l’urina ed il plasma. Lo studio clinico realizzato dagli inventori ha, infatti, evidenziato che in tutti i pazienti con infezioni delle vie urinarie il valore di procalcitonina nell’urina è maggiore del valore nel plasma, mentre nei pazienti negativi è minore. Questa forma di realizzazione potrà essere usata ad esempio per i pazienti i cui valori di procalcitonina urinaria non siano sufficienti a dare un’indicazione certa della presenza o assenza dell’infezione delle vie urinarie o in quei pazienti che presentano un quadro clinico complesso (ad esempio possibile presenza sia di infezioni urinarie che sistemiche).
In generale per determinare la concentrazione di procalcitonina nell’urina e/o nel plasma è da considerarsi idoneo ai fini della presente descrizione qualsiasi metodo noto al tecnico del settore che consenta di determinare la concentrazione di procalcitonina in un fluido biologico, come ad esempio metodi immunometrici quantitativi e semiquantitativi commerciali quali LUMItest® PCT chemiluminescenza, LIAISON® BRAHMS PCT®, TRACE: KRYPTOR®, PCT BRAHMS PCT®-Q,
La concentrazione di procalcitonina nel campione di urina e/o plasma da analizzare potrà essere determinata incubando a temperature idonee e per tempi idonei, il campione con un anticorpo primario specifico per la procalcitonina, sospeso in opportune concentrazioni in un tampone idoneo. Il termine anticorpo nella presente descrizione si riferisce ad un anticorpo intero o un frammento di un anticorpo, un frammento di anticorpo include, ma non è limitato a frammenti F(ab’)2e Fab’ o anticorpi a singola catena.
Ai fini della presente descrizione, s’intende per anticorpo primario specifico per la procalcitonina, qualsiasi anticorpo che sia in grado di legare selettivamente una qualsiasi porzione della procalcitonina.
Lo sviluppo di anticorpi selettivi per una determinata proteina è ormai effettuato con tecniche convenzionali, insegnate nei manuali di laboratorio, ed è effettuato anche come servizio da numerose ditte. Non saranno quindi necessari particolari approfondimenti nella presente descrizione per la realizzazione di anticorpi che possono anche essere commissionati a ditte appropriate.
Quindi per realizzare un anticorpo primario specifico per la procalcitonina, sarà sufficiente qualsiasi tecnica standard per lo sviluppo di anticorpi sia policlonali che monoclonali. Inoltre, anticorpi specifici per la procalcitonina sono disponibili anche in commercio (ad esempio anticorpi commerciali che possono essere usati sono commerciali dalla ditta abcam con i codici ab53897 (policlonale di coniglio), ab90489, (monoclonale di topo), ab24454 (monoclonale di topo coniugato ad enzima Hrp), ab14817 (monoclonale di topo coniugato ad enzima Hrp)) e possono essere utilizzati ai fini della presente invenzione senza che in questa descrizione siano forniti ulteriori dettagli. I dettagli relativi a protocolli di incubazione con anticorpo primario sono ampiamente noti al tecnico del settore e, nel caso si utilizzino anticorpi commerciali, riportati nelle istruzioni del fornitore. Tali protocolli di incubazione prevedono l’utilizzo di opportuni tamponi come, ad esempio, PBS (phosphate buffer saline) o nel caso si utilizzino anticorpi commerciali tamponi specificatamente consigliati dal produttore.
Per rivelare l’anticorpo primario questo potrà essere marcato con qualsiasi composto comunemente utilizzato nella marcatura di anticorpi e in particolare potrà essere usato un fluorocromo scelto nel gruppo comprendente: idrossicumarina, aminocumarina, metossicumarina, Europio, Samario, FITC, Cy3, Cy5, Cy2, Cy7, XL665 o un’enzima come ad esempio la fosfatasi alcalina o la perossidasi.
.Alternativamente se è utilizzato un anticorpo primario non direttamente marcato la rivelazione dell’anticorpo primario può essere effettuata mediante l'utilizzo di un qualsiasi anticorpo secondario marcato che riconosca selettivamente detto anticorpo primario. Come noto in letteratura, un anticorpo secondario è specifico per la regione costante, detta anche porzione Fc, dell’anticorpo primario, a sua volta dipendente dal tipo di animale utilizzato per lo sviluppo dell’anticorpo primario stesso. In altri termini è il tipo di animale utilizzato per l'immunizzazione con l’epitopo di interesse (anticorpo primario) a definire la natura dell’anticorpo secondario quindi, ad esempio, se l’animale da cui è ottenuto l’anticorpo primario è il coniglio, il secondario sarà un anti-rabbit; se l’animale immunizzato è la pecora, il secondario sarà un anti-sheep, l’anticorpo primario è sviluppato in topo, l’anticorpo secondario, sarà un anticorpo secondario antimouse, etc.
L’anticorpo secondario potrà essere marcato con qualsiasi composto comunemente utilizzato nella marcatura di anticorpi e in particolare potrà essere usato un fluorocromo scelto nel gruppo comprendente: idrossicumarina, aminocumarina, metossicumarina, Europio, Samario, FITC, Cy3, Cy5, Cy2, Cy7, XL665 o un’enzima come ad esempio la fosfatasi alcalina o la perossidasi.
In una forma di realizzazione la concentrazione di procalcitonina potrà essere determinata utilizzando un primo anticorpo anti-procalcitonina ad esempio un policlonale coniugato con un tracciante fluorescente come l’europio ed un anticorpo secondario anti-procalcitonina che riconosce un epitopo diverso da quello riconosciuto dall’anticorpo primario come ad esempio un anticorpo monoclonale coniugato anch’esso con un tracciante fluorescente come l’XL665.
Il metodo dell’invenzione potrà essere effettuato manualmente o con qualsiasi strumento noto al tecnico del settore in grado di realizzare in maniera automatica detto metodo ad esempio potranno essere utilizzati gli strumenti da laboratorio BRAHMS Kryptor, o altre metodiche utilizzate per la determinazione della procalcitonina piasmatica (ad esempio LUMItest® PCT- LIAISON®, BRAHMS PCT®-Q)
In una forma di realizzazione il valore di concentrazione di procalcitionina nell’urina è confrontato ad uno o più valori che indicano la presenza o l’assenza di infezioni delle vie urinarie, per cui una concentrazione minore di 0,05ng/ml è predittiva dell’assenza di infezioni delle vie urinarie e/o una concentrazione maggiore di 0,3 ng/ml è predittiva della presenza di infezioni delle vie urinarie.
In una forma di realizzazione il metodo dell’invenzione potrà comprendere un ulteriore passaggio in cui il valore di concentrazione di procalcitonina nell’urina è confrontato con il valore di concentrazione di procalcitonina nel plasma, per cui un rapporto tra detta concentrazione di procalcitonina nell’urina e detta procalcitonina nel plasma maggiore di 1 è predittivo della presenza di infezioni delle vie urinarie.
Oggetto della presente invenzione è anche un kit per la diagnosi e/o prognosi in vitro di infezioni delle vie urinarie comprendente aliquote dei reagenti necessari alla determinazione della concentrazione di procalcitonina in un campione di urina e opzionalmente di plasma.
Per la prima volta, quindi, è fornito uno strumento rapido da poter utilizzare per identificare pazienti che hanno infezioni urinarie e/o per monitorare il decorso della malattia alla luce di uno specifico protocollo terapeutico.
II kit conterrà nella sua forma più semplice una o più aliquote di un anticorpo specifico anti-calcitonina foglio di accompagno come, ad esempio, fogli contenenti istruzioni per l’interpretazione diagnostica dei risultati, opzionalmente mezzi per prelevare e conservare il campione di urina e/o plasma. Ai fini della presente descrizione qualsiasi anticorpo in grado di legare in maniera selettiva la procalcitonina potrà essere compreso nel kit qui rivendicato. In particolare, quindi il kit potrà contenere uno o più anticorpi anti procalcitonina sviluppati ad esempio ciascuno, per un diverso epitopo della proteina, eventualmente l’anticorpo potrà essere coniugato ai comuni marcatori per anticorpi come ad esempio fluorocromi o enzimi. Il kit potrà, eventualmente, prevedere l’uso di anticorpi anti-procalcitonina monoclonali e/o policlonali presenti in commercio. Il kit potrà anche contenere fogli di accompagno. Tali fogli di accompagno potranno indicare le componenti del kit, il protocollo consigliato. Inoltre, le istruzioni potranno anche contenere informazioni relative all'interpretazione del valore di procalcitonina ottenuto per il campione analizzato neN’urina e nel plasma ed in particolare, come già precedentemente detto una concentrazione di procalcitonina urinaria minore di 0,05ng/ml è predittiva dell'essenza di infezioni della via urinaria una concentrazione maggiore di 0,3 ng/ml è predittiva di presenza di infezione della via urinaria, un rapporto PCTur/PCTpl > 1 è predittivo della presenza di infezione della via urinaria dove PCTur è la procalcitonina urinaria del paziente e PCTpl è la piasmatica del paziente.
II kit potrà ulteriormente contenere una o più aliquote di un anticorpo secondario, specifico per l’anticorpo primario. Tale anticorpo secondario, come noto al tecnico del settore e come già evidenziato, dovrà essere in grado di riconoscere in maniera specifica la porzione costante dell’anticorpo primario usato e per tale motivo la scelta del tipo di anticorpo secondario da usare dipenderà dall’animale immunizzato con l’epitopo di interesse. L’anticorpo secondario potrà essere marcato con qualsiasi composto comunemente utilizzato nella marcatura di anticorpi.
Il kit potrà ulteriormente comprendente una o più aliquote di controlli negativi e/o positivi.
Per controllo negativo si intende qualsiasi campione di urina o di plasma di un paziente che non ha infezioni delle vie urinarie. In una particolare forma di realizzazione, il controllo negativo potrà essere rappresentato da un campione di urina con una concentrazione di procalcitonina inferiore a 0,05 ng/ml.
Il controllo positivo permetterà di saggiare la correttezza della procedura effettuata e dell’eventuale validità di mezzi utilizzati dal momento che potrà contenere un campione di plasma o urina di una paziente con infezione delle vie urinarie. In particolare, il controllo positivo più idoneo, ma non per questo limitativo dell’invenzione, sarà un campione di urina con una concentrazione di procalcitonina superiore a 0,3 ng/ml. Il kit potrà comprende ulteriormente una o più aliquote di reagenti per la rivelazione della procalcitonina nell’urina e/o nel plasma. Questi reagenti consistono in qualsiasi soluzione utile all’esecuzione dei diversi passaggi che conducono all’individuazione del valore di concentrazione di procalcitonina del campione analizzato. In particolare, potranno essere soluzioni tampone, a titolo esemplificativo e non limitativo, si riporta il PBS (phosphate buffer saline); soluzioni bloccanti come ad esempio PBS addizionato con albumina sierica bovina.
Forma ulteriore oggetto dell’invenzione l’uso della procalcitonina per la diagnosi, il monitoraggio e la valutazione della gravità delle infezioni delle vie urinarie ad esempio infezioni associate all’uso di catetere vescicale.
Sono di sotto riportati risultati sperimentali ed esempi che hanno lo scopo di illustrare meglio quanto riportato nella presente descrizione, tali esempi non sono in alcun modo da considerare come una limitazione della precedente descrizione e delle successive rivendicazioni.
Descrizione della popolazione usata in uno studio clinico di pazienti con sospetto di infezione delle vie urinarie.
In uno studio clinico sono stati reclutati pazienti ricoverati presso le Terapie intensive con sospetto di infezione delle vie urinarie a ciascuno dei quali sono stati effettuati contemporaneamente i seguenti esami:
esame delle urine standard (esame chimico-fisico) ed urinocoltura;
PCT piasmatica;
PCT urinaria.
Sulla base dei risultati dell’urinocoltura sono stati arruolati 10 soggetti che presentavano urinocoltura positiva e 10 soggetti con urinocoltura negativa.
Sono stati arruolati complessivamente 20 pazienti (9 femmine e 11 maschi) con età media di 70 anni. L’età dei pazienti selezionati varia tra 33 e 91 anni.
nei quali doveva essere presente almeno uno dei seguenti criteri di inclusione:
Febbre o ipotermia;
Leucocitosi/Leucopenia;
Dolore lombare e/o disuria;
- Altri segni di SIRS non spiegabili;
- FUO;
IVU recidivanti.
I Criteri di esclusione comprendevano:
1. oliguria-anuria;
2. presenza di ureterosigmoidostomia;
3. anomalie renali tali da non consentire un adeguato campionamento urinario; 4. Insufficienza epatica.
L’urinocoltura si considera positiva se ci sia sviluppo di 10<Λ>5 UFC/mL per non più di due microrganismi (etiologia polimicrobica nel 14-30% dei casi). Nel caso di candida spp. si considera significativa la soglia di 10M UFC/mL. Anche per i Gram positivi (soprattutto Enterococchi e Stafilococchi coagulasi negativi) e nel caso di trattamento antimicrobico vi è la tendenza a considerare significativa una conta inferiore a 10<Λ>5 UFC/mL.
Risultati dello studio clinico
La popolazione con urinocoltura positiva ha mostrato avere PCT urinaria più elevata della PCT piasmatica in 9 casi su 10 (figura 1).
II valore medio di PCT urinaria era 1,4 ng/mL mentre il valore medio di PCT piasmatica era di 0,4 ng/mL. Il range di PCT urinaria variava tra 0,36 e 2,54 ng/mL mentre il range di PCT piasmatica tra 0,06 e 1,22 ng/mL.
La mediana dei valori PCT urinaria era 1,25 ng/mL mentre della PCT piasmatica era 0,24.
Il rapporto tra PCT urinaria e PCT piasmatica aveva un valore compreso tra 0,8 e 25,33 ng/mL, valore medio di 7,32 ng/mL e mediana 4,86 ng/mL.
La temperatura media dei soggetti era 37,02°C con 1 paziente che aveva una temperatura < 35°C, 3 pazienti > 36°C e < 37°C, 4 pazienti > 37°C e < 38°C e 2 pazienti > 38°C.
Il valore dei globuli bianchi (vn 4,50-10,00 x 10<A>3/pL) variava tra 5,37 e 22,12 x 10<A>3/pL con media di 12,22 x 10<A>3/pL e mediana 11,55 x 10<A>3/pL.
La percentuale di neutrofili (vn 40,0-75,0 %) aveva un range compreso tra 67,3 e 88,4 % con media di 78,8 %.
La creatinina dei soggetti (vn 0,50-0,90 mg/dL) variava da un minimo di 0,3 ad un massimo di 2,85 mg/dL con media di 0,78 mg/dL.
Per calcolare il valore della clearance della creatinina è stata utilizzata la seguente formula di Cockcroft-Gault:
o maschi [(140-età) x peso corporeo (kg)/(creatininemia x 72)]
o femmine [(140- età) x peso corporeo (kg) x 0,85 / (creatininemia x 72)].
Nei soggetti in studio la clearance era compresa tra 27 e 226,8 ml/min con media di 129,16 ml/min e mediana 115,4 ml/min.
La popolazione con urinocoltura negativa ha mostrato avere PCT urinaria più bassa della PCT piasmatica in tutti i pazienti.
Il valore medio di PCT urinaria era 0,6 ng/mL mentre il valore medio di PCT piasmatica era di 4,44 ng/mL. Il range di PCT urinaria variava tra 0,13 e 1,38 ng/mL mentre il range di PCT piasmatica tra 0,35 e 25,72 ng/mL.
La mediana dei valori PCT urinaria era 0,36 ng/mL mentre della PCT piasmatica era 1,36 ng/mL.
Il rapporto tra PCT urinaria e PCT piasmatica aveva un valore compreso tra 0,03 e 0,9 ng/mL, valore medio di 0,40 ng/mL e mediana 0,37 ng/mL.
La temperatura media dei soggetti era 37,7°C con 1 paziente con temperatura > 36°C e < 37°C, 1 paziente > 37°C e < 38°C e 8 pazienti > 38°C.
II valore dei globuli bianchi variava tra 4,27 e 39,2 x 10<A>3/pL con media di 12,86 x 10<A>3/pL e mediana 8,61 x 10<A>3/pL.
La percentuale di neutrofili aveva un range compreso tra 65,5 e 93,9 % con media di 85,5 %.
La creatinina dei soggetti variava da un minimo di 0,55 ad un massimo di 1,61 mg/dL con media di 0,97 mg/dL.
La clearance della creatinina con la formula di Cockcroft-Gault era compresa tra 38,4 e 169,4 ml/min con media di 78,72 ml/min e mediana 76,1 ml/min.
Nella popolazione di pazienti con urinocoltura negativa valori di PCTur inferiori della PCTpl si sono osservati in tutti i 10 pazienti appartenenti alla popolazione con urinocoltura negativa ed in 1 solo caso appartenente alla popolazione con urinocoltura positiva. (Figura 2)
Quest’ultimo paziente era l’unico tra i soggetti arruolati ad avere una severa disfunzione renale dimostrata dal valore di clearance della creatinina stimata con formula di Cockcroft-Gault pari a 27 ml/min. È possibile perciò che in questo soggetto con disfunzione renale severa la PCT si sia accumulata a livello piasmatico, non verificandosi una corretta escrezione a livello urinario, e che questo abbia determinato un valore di PCTpl superiore al valore della PCTur nonostante la positività colturale. Nella popolazione con urinocoltura positiva la mediana dei valori di PCTur si attesta ad 1,25 ng/mL mentre nella popolazione con urinocoltura negativa tale valore risulta di 0,36 ng/mL, indicando una netta differenziazione nei due gruppi.
Anche la mediana dei valori della PCTpl mostra una sensibile differenza: nella popolazione con urinocoltura positiva il suo valore (0,24 ng/mL) indica che la maggioranza dei soggetti non presentano nessun altra infezione; mentre nella popolazione con urinocoltura negativa il suo valore (1,36 ng/mL) indica che la maggioranza dei soggetti presenta un’infezione batterica. (Figura 24 )
Analisi statistica
I dati estrapolati dai risultati dello studio clinico sono stati sottoposti ad analisi statistica per valutare se il rapporto PCTur/PCTpl >1 sia in grado di diagnosticare l’infezione delle vie urinarie con sensibilità e specificità.
La sensibilità è la probabilità che un soggetto malato sia positivo al test e nel nostro caso è:
Sensibilità = a / a+c = 9/ (9+1) = 0,9 ossia il 90%.
La specificità è invece la probabilità che un soggetto sano sia negativo al test e nel nostro caso è:
Specificità = d / b+d = 10/ (0+10) = 1 ossia il 100%
Possiamo anche calcolare il valore predittivo positivo (VPP) che corrisponde alla proporzione di soggetti con test positivo che hanno la malattia, quindi diagnosticati correttamente come malati:
VPP = a/ a+b = 9 / (9+0)= 1 ossia il 100%.
Esempio 1 Misurazione procalcitonina piasmatica
Il campione di sangue da analizzare prelevato dal paziente viene mediante il B R ATTM S PCT sensitive KRYPTOR un kit studiato per i dosaggi in immunofluorescenza automatizzati della procalcitonina in campioni di siero o plasma umano (EDTA, eparina). Questo metodo quantitativo utilizza un anticorpo policlonale di pecora anti-procalcitonina coniugato con un tracciante fluorescente, il criptato di europio ed altre sostanze come tampone tra cui albumina bovina, immunoglobuline murine non immunizzate e fluoruro di potassio; un anticorpo monoclonale murino anticatacalcina coniugato anch’esso con un tracciante fluorescente l’XL665 e con tampone, albumina bovina, immunoglobuline murine, fluoruro di potassio; ed infine, pronto per l’uso, è disponibile un diluente costituito da siero umano, Kathon, EDTA. La misurazione della PCT con questo test si basa sulla tecnologia TRACE (Time-Resolved Amplified Cryptate Emission), che misura il segnale emesso da un immunocomplesso a tempo ritardato. Il campione viene eccitato con un laser di azoto a 337 nm ed il donatore (criptato) emette un segnale di fluorescenza prolungato nel range dei millisecondi a 620 nm, mentre l'accettore (XL 665) genera un segnale breve nel range dei nanosecondi a 665 nm. Se si forma un immunocomplesso, sia l'amplificazione del segnale che il prolungamento della durata del segnale dell'accettore avvengono a 665 nm, ed il segnale può essere misurato in μ-secondi.
Le molecole di PCT si collocano a sandwich fra i due anticorpi e tramite la misurazione della durata del segnale si ottiene il valore della PCT che risulta direttamente proporzionale al tempo di emissione del segnale.
Esempio 2 misurazione procalcitonina urinaria
II campione di urina viene prelevato a mezzo siringa dall’apposito sito di drenaggio del catetere vescicale previo clampaggio della via di efflusso e disinfezione. Circa 4 mL di urina vengono trasferiti nell’apposita provetta per poter essere trasportati al laboratorio analisi. La determinazione della PCT urinaria una volta raccolto il campione è stata effettuata secondo il protocollo previsto per la PCT piasmatica come descritto nell'esempio 1.
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Claims (18)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Metodo in vitro per la diagnosi e/o il monitoraggio delle infezioni delle vie urinarie comprendente un passaggio in cui è determinata la concentrazione di procalcitonina in un campione di urina di un paziente.
  2. 2. Metodo secondo la rivendicazione 1 ulteriormente comprendente il passaggio di determinare la concentrazione di procalcitonina nel plasma di detto paziente.
  3. 3. Metodo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui la concentrazione di procalcitonina è determinata mediante un anticorpo primario specifico per la procalcitonina.
  4. 4. Metodo secondo la rivendicazione 3 in cui detto anticorpo primario è direttamente marcato con un fluorocromo scelto nel gruppo comprendente: idrossicumarina, aminocumarina, metossicumarina, Europio, Samario, FITC, Cy3, Cy5, Cy2, Cy7, XL665.
  5. 5. Metodo secondo la rivendicazione 3 in cui la concentrazione di procalcitonina è determinata mediante un anticorpo secondario marcato con un composto scelto nel gruppo comprendente: idrossicumarina, aminocumarina, metossicumarina, Europio, Samario, FITC, Cy3, Cy5, Cy2, Cy7, XL665.
  6. 6. Metodo secondo la rivendicazione 5 in cui detto anticorpo secondario è specifico per detto anticorpo primario.
  7. 7. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6 in cui detta infezione delle vie urinarie è associata all’uso di catetere vescicale.
  8. 8. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7 comprendente un ulteriore passaggio in cui detta concentrazione di procalcitonina nell’urina è confrontata ad uno o più valori, per cui una concentrazione minore di 0,05 ng/ml è predittiva dell’assenza di infezioni delle vie urinarie e/o una concentrazione maggiore di 0,3 ng/ml è predittiva della presenza di infezioni delle vie urinarie.
  9. 9. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 2-8 comprendente un ulteriore passaggio in cui detto valore di concentrazione di procalcitonina nell’urina è confrontato con detto valore di concentrazione di procalcitonina nel plasma, per cui un rapporto tra detta concentrazione di procalcitonina nell’urina e detta procalcitonina nel plasma maggiore di 1 è predittivo della presenza di infezioni delle vie urinarie.
  10. 10. Kit per la diagnosi e/o il monitoraggio delle infezioni delle vie urinarie i n vitro comprendente aliquote dei reagenti necessari alla determinazione della concentrazione di procalcitonina in un campione di urina e opzionalmente di plasma.
  11. 11. Kit secondo la rivendicazione 10 comprendente una o più aliquote di un anticorpo primario specifico per procalcitonina.
  12. 12. Kit secondo la rivendicazione 11, in cui detto anticorpo primario è un anticorpo direttamente marcato con un composto scelto nel gruppo comprendente: idrossicumarina, aminocumarina, metossicumarina, Europio, Samario, FITC, Cy3, Cy5, Cy2, Cy7, XL665.
  13. 13. Kit secondo la rivendicazione 12 ulteriormente comprendente una o più aliquote di un anticorpo secondario marcato con un composto scelto nel gruppo comprendente: idrossicumarina, aminocumarina, metossicumarina, Europio, Samario, FITC, Cy3, Cy5, Cy2, Cy7, XL665.
  14. 14. Kit secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 10-13, in cui detti reagenti comprendono una o più aliquote di soluzioni tampone e/o una o più aliquote di soluzioni di legame (binding solution) e/o una o più aliquote di reagenti per la rilevazione di anticorpi marcati.
  15. 15. Kit secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 10-14, ulteriormente comprendente una o più aliquote di un controllo negativo e/o una o più aliquote di un controllo positivo.
  16. 16. Kit secondo la rivendicazione 15, in cui detto controllo negativo è un campione di urina con una concentrazione di procalcitonina minore di 0,05 ng/ml e detto controllo positivo è un campione di urina con una concentrazione di procalcitonina maggiore di 0,3 ng/ml.
  17. 17. Uso della procalcitonina per la diagnosi e/o il monitoraggio delle infezioni delle vie urinarie.
  18. 18. Uso della procalcitonina secondo la rivendicazione 17 in cui detta infezione delle vie urinarie è associata all’uso di catetere vescicale.
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