ITRM20120341A1 - Soluzione glucosalina di mantenimento per la somministrazione parenterale ad uso pediatrico - Google Patents

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ITRM20120341A1
ITRM20120341A1 IT000341A ITRM20120341A ITRM20120341A1 IT RM20120341 A1 ITRM20120341 A1 IT RM20120341A1 IT 000341 A IT000341 A IT 000341A IT RM20120341 A ITRM20120341 A IT RM20120341A IT RM20120341 A1 ITRM20120341 A1 IT RM20120341A1
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meq
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glucose
pediatric
maintenance
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Lorenzo Calligaris
Claudio Germani
Davide Zanon
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Er La Salute Della Donna E Del Bambino
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Description

Descrizione dell’Invenzione:
Soluzione glucosalina di mantenimento per la somministrazione parenterale ad uso pediatrico
DESCRIZIONE
Sfondo dell’Invenzione
La presente invenzione si riferisce al settore farmaceutico, in particolare ad una soluzione impiegabile per il reintegro elettrolitico, adatta per la somministrazione parenterale e ad uso pediatrico. La soluzione à ̈ particolarmente utile in ambiente ospedaliero per il mantenimento dell'equilibrio idroelettrolitico, in particolare per la prevenzione della ipo-natremia iatrogena. Normalmente il mantenimento dell’idratazione per via parenterale nei pazienti pediatrici viene effettuato con soluzioni di mantenimento elettrolitiche. Poiché l’apporto parenterale di sodio e potassio delle soluzioni di mantenimento elettrolitiche standard può non essere sufficiente nel bambino e la carenza di questi soluti può causare una ipo-natremia secondaria con conseguenze potenzialmente molto gravi, talora a rischio di vita, à ̈ stata elaborata una soluzione, per uso pediatrico, per somministrazione parenterale, che consente di fornire un apporto adeguato di potassio e sodio per il reintegro elettrolitico e al tempo stesso il mantiene i livelli di glucosio adeguati, senza indurre acidosi.
Stato dell’arte
EP 0393909 descrive una composizione per il trattamento della diarrea che comprende loperamide o un suo sale od un suo pro-farmaco ed un agente reidratante ad uso orale ed opportuni eccipienti. L’agente reidratante contiene zuccheri, sali ed amminoacidi, dove gli zuccheri possono essere saccarosio, fruttosio o glucosio, i sali sono di sodio, potassio, calcio o magnesio e gli amminoacidi sono alanina o glicina. Nella composizione la loperamide à ̈ presente in una quantità di 0,5-10 mg, preferibilmente 1-4 mg, per dose unitaria; l’agente idratante à ̈ presente in una quantità di 1-10 g, dove il glucosio à ̈ 1-6 g, dove i sali sono 0,1-4 g per dose unitaria. La dose unitaria à ̈ calcolata per un soggetto di peso medio di 70 kg. La composizione à ̈ per somministrazione orale, preferibilmente formulazioni ricostituibili.
US4942042 descrive una composizione per il trattamento della diarrea che comprende un materiale assorbente capace di assorbire i batteri intestinali patogeni (smectite), sali di sodio, sali di potassio e uno zucchero. I sali sono NaCl, KCl e NaH-CO3e lo zucchero à ̈ glucosio o destrosio. Questo documento riporta dei dati clinici su bambini, di età da 1 a 24 mesi, ospedalizzati con diarrea che necessitano di re-idratazione orale.
EP0482580 descrive una composizione per il trattamento della diarrea che comprende loperamide cloridrato e un saccaride, monosaccaride o oligosaccaride o un polialcol-zucchero in quantità almeno 3000 volte inferiore alla loperamide.
EP0919239 il trattamento della gastroenterite acuta con somministrazione di una soluzione di reidratazione comprendente almeno un composto avente azione sinergica selezionato tra antisettico, prebiotico, modificatore del transito intestinale e argilla. La disidratazione nei bambini, causata dalla gastroenterite acuta, Ã ̈ trattata con la somministrazione orale di una soluzione di disidratazione comprendente glucosio, saccarosio, citrato, cloruro, ioni potassio e sodio ed almeno un composto selezionato tra antisettico, prebiotico, modificatore del transito intestinale e argilla.
FR255806 descrive una soluzione per la reidratazione per via orale di lattanti affetti da gastroenterite, soprattutto di origine virale, che comprende citrato, cloruro, potassio e sodio.
EP0204601 descrive una composizione per il trattamento della diarrea che comprende: argilla a base di silicato doppio di alluminio e di magnesio che assorbe i batteri intestinali patogeni, sali di sodio, sali di potassio e zucchero come glucosio o destrosio e preferibilmente un bicarbonato, ulteriormente può comprendere un agente che aiuta la dispersione delle sostanze assorbenti in acqua.
WO2004032823 descrive una composizione atta a limitare gli effetti collaterali della gastroenterite negli adulti, come malessere ed affaticamento. La soluzione comprende un antisettico intestinale, un agente che altera il transito intestinale e glucosio e/o saccarosio, questi ultimi in una quantità tale che l’osmolarità sia compresa tra 260 e 290 mosm, in modo tale da migliorare l’assorbimento di sodio.
Il mantenimento dell’idratazione per via parenterale nei pazienti pediatrici viene normalmente effettuato con soluzioni di mantenimento elettrolitiche. Dette soluzioni hanno contenuti bassi di sodio e potassio non soddisfacenti per l’uso pediatrico (Keijzers G, McGrath M, Bell C. Survey of paediatric intravenous fluid prescription: are we safe in what we know and what we do? Emerg Med Australas.2012 Feb;24(1):86-97).
Ulteriormente, la letteratura scientifica riporta l’uso consolidato di soluzioni isotoniche per l'idratazione di mantenimento del bambino ospedalizzato in condizioni di stress, dolore o infezione respiratoria dove à ̈ possibile che si sviluppi una ipo-natriemia da concomitante presenza di sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (Alves JT, Troster EJ, de Oliveira CA. Isotonic saline solution as maintenance intravenous fluid therapy to prevent acquired hyponatremia in hospitalized children. J Pediatr (Rio J). 2011 Nov-Dec;87(6):478-86; Saba TG, Fairbairn J, Houghton F, Laforte D, Foster BJ.A randomized controlled trial of isotonic versus hypotonic maintenance intravenous fluids in hospitalized children.BMC Pediatr. 2011 Sep 23;11:82; Choong K, Arora S, Cheng J, Farrokhyar F, Reddy D, Thabane L, Walton JM.Hypotonic versus isotonic maintenance fluids after surgery for children: a randomized controlled trial.Pediatrics. 2011 Nov;128(5):857-66. Epub 2011 Oct 17; Beck CE. Hypotonic versus isotonic maintenance intravenous fluid therapy in hospitalized children: a systematic review. Clin Pediatr (Phila). 2007 Nov;46(9):764-70;Hoorn EJ, Geary D, Robb M, Halperin ML, Bohn D. Acute hyponatremia related to intravenous fluid administration in hospitalized children: an observational study. Pediatrics.2004 May;113(5):1279-84).
Inoltre, l'idratazione di mantenimento pediatrica può essere effettuata con soluzioni non isotoniche o con soluzioni idro-elettrolitiche equilibrate di mantenimento, o Ringer lattato, o con combinazioni estemporanee di soluzioni, per esempio comprendenti un terzo di soluzione fisiologica con 2/3 di soluzione idroelettrolitica di mantenimento, oppure il 50% di soluzione idro-elettrolitica di mantenimento ed il 50% di soluzione fisiologica. Dette soluzioni non consentono un apporto di elettroliti e/o di zuccheri adeguati.
E’ noto l’uso di soluzioni di Ringer lattato, che però hanno un uso limitato in pediatria come per esempio nelle procedure di anestesia nel postoperatorio, ma il suo uso à ̈ non à ̈ adatto poiché la quantità di potassio non à ̈ sufficiente (4 mEq/L).
Di fatto, in assenza di preparati specifici, nella pratica clinica corrente il mantenimento dell’idratazione per via parenterale nei pazienti pediatrici viene effettuato con soluzioni di mantenimento elettrolitiche che hanno contenuti bassi di sodio e potassio, inadeguato apporto di glucosio e osmolarità troppo bassa.
L’apporto inadeguato di sodio e potassio delle soluzioni di mantenimento elettrolitiche standard nel bambino ha conseguenze molto gravi, talora a rischio di vita, poiché nel bambino la carenza di detti soluti può causare una ipo-natremia secondaria.
La soluzione fisiologica invece possiede rispetto alle soluzioni di mantenimento elettrolitiche standard una osmolarità sufficientemente alta, però la resistenza da parte dei pediatri ad utilizzare come soluzione isotonica in alternativa alle soluzioni ipo-osmolari nasce da alcuni limiti della stessa: assenza di potassio, assenza di glucosio, rischio di espansione del volume extracellulare (Holliday MA. Isotonic saline expands extracellular fluid and is inappropriate for maintenance therapy. Pediatrics. 2005 Jan;115(1):193-4; author reply 194), rischio di ipercloremia ed acidosi (Mann C, Held U, Herzog S, Baenziger O. Impact of normal saline infusion on postoperative metabolic acidosis Paediatr Anaesth.2009 Nov;19(11):1070-7).
L'utilizzo di combinazioni estemporanee di soluzioni (fisiologica diluita al 50% con glucosata al 10% e aggiunta di potassio) preparate al momento à ̈ poco pratico, a rischio di contaminazione e ridotta sterilità e a rischio di errore iatrogeno da calcoli o diluizioni estemporanee errate.
Da qui nasce l’esigenza di avere una soluzione già pronta, che consenta apporti adeguati di potassio e di sodio per il mantenimento elettrolitico e al tempo stesso il mantenimento di livelli di glucosio adeguati.
Il suddetto problema tecnico à ̈ risolto dalle soluzioni della presente invenzione, le quali sono caratterizzate da una concentrazione elettrolitica inferiore alla soluzione fisiologica dove una quota di sodio à ̈ sostituita da potassio e la concentrazione di ione cloro à ̈ ridotta. Dette soluzioni sono, inoltre, iper-molari rispetto alle soluzioni di glucosio al 5% note nell’arte. Come già detto, Il limite possibile dell'infusione di fisiologica (oltre alla carenza di glucosio e potassio) à ̈ quello di poter incorrere in una espansione del volume extracellulare (Holliday MA. Isotonic saline expands extracellular fluid and is inappropriate for maintenance therapy. Pediatrics.2005 Jan;115(1):193-4; author reply 194) e di poter causare ipercloremia con conseguente rischio di acidosi (Mann C, Held U, Herzog S, Baenziger O. Impact of normal saline infusion on postoperative metabolic acidosis Paediatr Anaesth. 2009 Nov;19(11):1070-7). In questo senso l'abbassamento del contenuto di NaCl della presente invenzione, pur restando largamente al di sopra di quello delle soluzioni ipotoniche, costituisce un sicuro miglioramento.
Dette caratteristiche conferiscono alle soluzioni della presente invenzione delle prestazioni superiori. Per esempio, il glucosio risulta di pronta utilizzazione per l’organismo, la concentrazione di ioni sodio e cloro evitano l’ipo-natriemia senza incorrere nell’acidosi e la presenza di potassio ne ristabilisce la concentrazione fisiologica nell’organismo del bambino.
La bassa osmolarità permette la somministrazione per via periferica, tuttavia la soluzione può essere utilizzata anche per infusione per via centrale.
Il rischio di acidosi metabolica può essere ulteriormente ridotto grazie alla presenza di lattato di sodio.
Oggetto dell’invenzione
Costituisce oggetto della presente invenzione una soluzione per la somministrazione parenterale a uso pediatrico comprendente per 1000 ml di soluzione: sodio in una concentrazione compresa tra 90 e 120 mEq/L, cloro in una concentrazione compresa tra 90 e 120 mEq/L, potassio in una quantità non inferiore a 20 mEq, preferibilmente compresa tra 20 e 25 mEq/L, glucosio in una quantità non superiore a 7,5%, preferibilmente compresa tra 5% e 7,5%, ed avente osmolarità teorica inferiore a 750 mOsm/L.
Per l’allestimento della soluzione si possono utilizzare sodio e potassio nelle forme di sale inorganico come NaCl, KCl, oppure nelle forme salificate di acidi organici quali il lattato, l’aspartato. Il cloro può inoltre essere introdotto sotto la forma di lisina cloruro.
In una forma realizzativa della presente invenzione la soluzione comprende per 1000 ml di soluzione:
NaCl 100 mEq/L
K Aspartato 20mEq/L
Glucosio 50g/L
In una ulteriore forma realizzativa della presente invenzione la soluzione comprende per 1000 ml di soluzione:
NaCl 80 mEq/L
Na lattato 20mEq/L
KCl 20mEq/L
Glucosio 50g/L
In ancora una ulteriore forma realizzativa della presente invenzione la soluzione comprende per 1000 ml di soluzione:
Na Lattato 100 mEq/L
KCl 20 mEq/L
Lisina cloruro 80 mEq/L
Glucosio 50g/L
Un ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ l’uso delle suddette soluzioni per il reintegro elettrolitico per via parenterale nei bambini, in particolare nei bambini ospedalizzati.
Descrizione dettagliata dell’Invenzione
Definizioni
Nell’ambito della presente invenzione, per iponatriemia si intende la perturbazione di elettrolita, in cui la concentrazione di sodio nel plasma à ̈ inferiore a quella normale, in particolare sotto 135 mEq/l.
Nell’ambito della presente invenzione per mantenimento si intende il mantenimento dell’equilibrio elettrolitico nel soggetto pediatrico che non à ̈ in grado di idratarsi autonomamente.
Nell’ambito della presente invenzione, per reidratazione parenterale si intende il provvedimento terapeutico atto a mantenere o ripristinare il patrimonio idrico, elettolitico e dei metaboliti dell’organismo per somministrazione di principi attivi per via endovenosa .
Nell’ambito della presente invenzione, per soluzione idroelettrolitica di mantenimento si intende una soluzione acquosa di elettroliti atta al mantenimento costante delle concentrazioni dei soluti nell’ambiente acquoso delle circolazione periferica di un organismo.
Nell’ambito della presente invenzione, per soluzione di mantenimento pediatrica standard si intende la soluzione per infusione, in cui 1000 ml contengono Glucosio anidro 50,000 g, Acetato di Sodio 3 H2O 4,080 g, Cloruro di Sodio 1,170 g, Cloruro di Potassio 1,680 g, Cloruro di Magnesio 6 H2O 0,508 g, Cloruro di Calcio.2 H2O 0,184 g, mOsm/l 450, pH 5 (sodio 50,00 mEq/l, acetato 38,000 mEq/l, Potassio 22,500 mEq/l, Magnesio 5,0 mEq/l, Calcio 2,5 mEq/l, Cloruro 50,0 mEq/l). Nell’ambito della presente invenzione, per Ringer lattato si intende una soluzione isotonica con il sangue per somministrazione endovenosa in cui 1000 ml contengono 132 mEq di ione sodio (130 mmol/L), 112 mEq di ione cloruro (109 mmol/L), 29 mEq di lattato (28 mmol/L), 5 mEq di ione potassio (4 mmol/L) 4 mEq (2 mmol/L) di calcio.
Nelle soluzioni oggetto della presente invenzione la concentrazione elettrolitica à ̈ inferiore a quella di una soluzione fisiologica (154 mEq/L di NaCl) e una quota sodio à ̈ stata sostituita da potassio.
La scelta di una concentrazione di NaCl inferiore a quella della fisiologica (100 mEq/L invece di 154) à ̈ dettata dal fatto che nel normale mantenimento dell'equilibrio idrosalino del bambino un apporto eccessivo di Cl può portare ad acidosi. Di fatto le raccomandazioni storiche sui fabbisogni di NaCl e acqua del bambino sano, tuttora in uso in molte realtà ospedaliere, riportano quantità di Na molto inferiori ( 25-30 mEq/L).
Questa soluzione rileva prestazioni superiori rispetto a una semplice fisiologica che venga integrata con glucosio al 5% per la presenza di K.
L’aggiunta di elettroliti a una soluzione di glucosio al 5%, la cui osmolarità à ̈ di circa 278 mOsm/L, aumenta l’osmolarità complessiva della soluzione portandola ad essere lievemente iper-osmolare con un valore teorico di circa 518 mOsm/L.
Il glucosio presente nelle soluzioni, una volta iniettato, à ̈ prontamente utilizzato dall’organismo.
Inoltre la concentrazione dell’NaCl risulta sufficientemente alta per poter compensare l’iponatriemia, senza raggiungere i livelli della soluzione fisiologica, che però à ̈ carente di glucosio, potassio e apporta una quantità di cloro eccessiva per un bambino con un relativo rischio di acidosi.
Il sodio lattato presente à ̈ in grado di contrastare una eventuale componente di acidosi metabolica.
L’aggiunta di K alla soluzione permette di mantenere o ripristinare il pool del potassio. Le soluzioni della presente invenzione sono formulate per la somministrazione parenterale mediante l’aggiunta di opportuni eccipienti e conservanti noti all’esperto di tecnica farmaceutica.
La presente invenzione à ̈ ulteriormente illustrata mediante i seguenti esempi non limitativi.
Esempi
La soluzione comprendente Na 100 mEq/L, Cl 100 mEq/L, K 20 mEq/L, Glucosio 5% Ã ̈ stata somministrata a 300 soggetti pediatrici, senza alcuna segnalazione di evento avverso.
La soluzione à ̈ stata somministrata a 300 pazienti mantenuti in osservazione temporanea per mantenimento in corso di digiuno o insufficiente idratazione per patologie respiratorie come bronchiolite o polmonite, osservazione post chirurgica, prima e dopo effettuazione di procedure invasive necessitanti di digiuno protratto come per esempio dopo riduzione di fratture in sedazione profonda, gastroenteriti senza rilevante disidratazione ma vomito incoercibile.
La soluzione à ̈ stata utilizzata in tutte le situazioni in cui era necessaria l’idratazione di mantenimento ed in base ai criteri di esclusione sotto citati.
L’età dei pazienti arruolati variava da 1 mese a 17 anni di età, con un età media pari a 4,5 anni. Criteri di esclusione: sono stati esclusi i pazienti in grado idi idratarsi spontaneamente senza prescrizione di astensione dai liquidi, i pazienti che avevano indicazione di ricevere soluzione fisiologica (casi di disidratazione, ipovolemia distributiva da shock settico o anafilattico), i pazienti con alterazioni elettrolitiche già note, i pazienti con ipoglicemia, i pazienti con insufficienza renale, i pazienti con insufficienza surrenalica, i pazienti con cardiopatia e i pazienti con insufficienza epatica.
In tutti i pazienti trattati à ̈ stato eseguito un controllo degli elettroliti e della glicemia prima dell’avvio dell’infusione. Un ulteriore controllo di elettroliti e glicemia à ̈ stato eseguito ad un tempo variabile in base al contesto clinico, compreso tra le 12 e le 24 ore in 179 pazienti, mentre in 121 pazienti non à ̈ stato eseguito controllo per infusione inferiore a alle 12 ore.
In nessun caso à ̈ stata osservata una alterazione elettrolitica significativa o complicanze cliniche possibilmente legate a squilibri idro-elettrolitici quali convulsioni coma o aritmie.

Claims (14)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Soluzione parenterale pediatrica comprendente per 1000 ml di soluzione sodio in una concentrazione compresa tra 90 e 120 mEq/L, cloro in una concentrazione compresa tra 90 e 120 mEq/L, potassio in una quantità non inferiore a 20mEq glucosio in una quantità non superiore a 7,5%, preferibilmente compresa tra 5% e 7,5%, ed avente osmolarità teorica inferiore a 750 mOsm/L.
  2. 2. Soluzione parenterale pediatrica secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità di potassio à ̈ compresa tra 20 e 25 mEq/L.
  3. 3. Soluzione parenterale pediatrica secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità di glucosio à ̈ compresa tra 5% e 7,5%.
  4. 4. Soluzione parenterale pediatrica secondo la rivendicazione 1 in cui il sodio à ̈ nella forma di sale inorganico.
  5. 5. Soluzione parenterale pediatrica secondo la rivendicazione 4 in cui il sale inorganico à ̈ NaCl.
  6. 6. Soluzione parenterale pediatrica secondo la rivendicazione 1 in cui il potassio à ̈ nella forma di sale inorganico.
  7. 7. Soluzione parenterale pediatrica secondo la rivendicazione 6 in cui il sale inorganico à ̈ KCl.
  8. 8. Soluzione parenterale pediatrica secondo la rivendicazione 4 in cui il sodio à ̈ nella forma salificata di acidi organici.
  9. 9. Soluzione parenterale pediatrica secondo la rivendicazione 8 in cui la forma salificata di acidi organici à ̈ lattato o aspartato.
  10. 10. Soluzione parenterale pediatrica secondo la rivendicazione 1 in cui il cloro à ̈ sotto la forma di lisina cloruro.
  11. 11. Soluzione parenterale pediatrica secondo la rivendicazione 1 comprendente per 1000 ml di soluzione: NaCl 100 mEq/L K Aspartato 20mEq/L Glucosio 50g/L
  12. 12. Soluzione parenterale pediatrica secondo la rivendicazione 1 comprendente per 1000 ml di soluzione: NaCl 80 mEq/L Na lattato 20mEq/L KCl 20mEq/L Glucosio 50g/L
  13. 13. Soluzione parenterale pediatrica secondo la rivendicazione 1 comprendente per 1000 ml di soluzione: Na Lattato 100 mEq/L KCl 20 mEq/L Lisina cloruro 80 mEq/L Glucosio 50g/L
  14. 14. Soluzione parenterale pediatrica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 13 per uso come agente per il mantenimento elettrolitico.
IT000341A 2012-07-17 2012-07-17 Soluzione glucosalina di mantenimento per la somministrazione parenterale ad uso pediatrico ITRM20120341A1 (it)

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