ITRM960477A1 - Procedimento per la preparazione di 14-idrossi-15-ene-17-cheto steroi= di - Google Patents
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Description
Questa invenzione riguarda un nuovo metodo chimico e i nuovi intermedi in esso prodotti. Più specificatamente, questa invenzione riguarda un nuovo e semplice metodo per introdurre un sostituente 14β-idrossi nei 17-cheto-15-ene steroidi per dare 14β-idrossi-15-ene-17-cheto steroidi (dei quali è nota l'utilità quale intermedi per la preparazione di cardenolidi, utilizzati principalmente per la loro attività sul cuore quali inotropi) e i nuovi intermedi 14, 16-dienolacetati steroidici in esso prodotti.
I composti finali dei procedimento rivendicato hanno la seguente formula generale (I):
dove:
il simbolo ha significato di configurazione α o β;
R rappresenta idrogeno: C2-C6 alchile non sostituito; C2-C6 acile non sostituito o tert-butildimetilsilil.
Il gruppo C1-C6 alchile è preferibilmente un C1-C4 alchile. per esempio metil. etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil.
Il gruppo C2-C6 acile è preferibilmente un C2-C4 acile. per esempio acetil. propionil, butirril.
Le sintesi note per la preparazione di 14β-idrossi-15-ene-17-cheto steroidi presentano notevoli inconvenienti, tali da renderle difficilmente applicabili su scala industriale. Alcune (Sondheimer, FF; Burstein, S.; Mechoulam, R. J. Am. Chem. Soc., I960, 82, 3209; Afonso, A. US Pat. 3,595,883) si basano sull'ossidazione dei derivati dell'androst-14-en-17-one: la loro utilità pratica è limitata dalla difficoltà di preparazione dei chetoni di partenza β,γ-insaturi. Poco pratica è la sequenza di reazioni per ottenere i 14β-idrossi derivati dall'androst-15-en-17-one descritta da Fetizon et al. {Beloeil, J. C.; Bertranne, M.; Fetizon, M. Tetrahedron, 1983, 23, 3937): i 14βidrossi composti si ottengono dopo ripetute sequenze di adsorbimento dei chetoni α,β-insaturi su una colonna di allumina, ossidazione mediante ossigeno, desadsorbimento e riduzione degli idroperossidi risultanti. Wicha et al. (Groszek, G.: Kabat, M. M.: Kurek, A.; Masnyk, M.; Wicha, J. Bulletin of thè Polish Academy of Sciences, 1986, 14, 313) ossidano l'androst-15-en-17-one con Se02- L'ossido di selenio è però un composto tossico. Neef et al. (Kirsch, G.; Golde. R.; Neef, G. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4497) descrivono la sintesi del 3β-acetossi-14β-idrossiandrost-5-en-17-one mediante una sequenza di reazioni basate su una cicloaddizione [4+2] con benzil nitroso formiato sui 14.16-dienolacetati steroidici. Questa reazione non è molto economica, visto il costo dei reattivi per preparare il benzil nitroso formiato.
Il procedimento rivendicato con la presente invenzione, riportato nello Schema 1. consiste nel trasformare i 15-ene-17-cheto steroidi di formula generale (H) nei 14,16-dienolacetati di formula generale (ΙI) che vengono successivamente ossidati, mediante ossidanti quali ad es. peracidi, oxone a 14 β-idrossi- 15-ene- 1 7 -cheto steroidi (I).
Schema 1
I vantaggi rispetto ai metodi di sintesi della tecnica nota sono:
(1) trasformazione (Π) (I) senza bisogno di purificare gli intermedi (III:
(2) resa e purezza dei 14β-idrossi-15-ene-17-cheto steroidi superiori a quelle realizzate con le sintesi note;
(3) assenza di reagenti tossici, come l'ossido di selenio, o di sostanze costose, come il benzil nitroso formiato;
(4) possibilità' di condurre preparazioni su larga scala.
Esempi preferiti di composti di formula generale (I) della seguente invenzione sono:
3β, 14β-diidrossiandrost- 15-en- 17-one
3β, 14β-diidrossi-5β-androst- 15-en- 17-one
3β, 14β-diidrossiandrosta-5, 15-dien-17-one
3, 14β-diidrossiestr- 15-en- 1 7 -one
e i corrispondenti eteri 3β-metossi , 3β-etossi, 3β-η-propossi, 3βisopropossi, 3β-tert-butildimetilsililossi dei composti riportati sopra; e i corrispondenti esteri 3β-acetossi, 3β-propionilossi. 3βbutìrrilossi dei composti riportati sopra.
Esempi preferiti di nuovi intermedi di formula generale (II) della seguente invenzione sono inoltre:
3β, 17-diacetossi-5β-androsta-14, 16-diene
3, 17-diacetossi-estra- 1 ,3 ,5( 10), 15-tetraen- 17-one
3 β- tert-butildimetilsililossi- 17 -acetossi-5 β-androsta- 14,1 6-diene 3β-tert-butildimetilsililss 17-acetossiandrosta-5, 14, 16-triene 3-tert-butildimetilsililossiestra- 1 ,3,5( 10), 15-tetraen- 17-one.
La trasformazione (I) — ► (II) avviene mediante trattamento con isopropenilacetato in presenza di acidi in soluzione di isopropenilacetato o di in un solvente organico inerte non acquoso, quale diossano, tetraidrofurano, cloroformio, cloruro di metilene, piridina. dimetilformammide. benzene o esano a temperature comprese tra temperatura ambiente e riflusso. Gli aerai utilizzat possono essere, ad es.. acido solforico o p-toluensolfonico. L trasformazione (ΙII ) → (I) avviene mediante trattamento con un ossidante quale acido m -cloroperbenzoico, magnesio monoperossiftalato, oxone, in un solvente organico inerte quale etanolo. etanolo/H20, diossano, diossano/H20, tetraidrofurano. cloroformio, cloruro di metilene, piridina, dimetilformammide, benzene o esano a temperature comprese tra temperatura ambiente e riflusso.
I 15-ene-17-cheto steroidi (II), composti di partenza di questo processo, sono noti: 3β-idrossiandrost-15-en-17-one (Back. T. G. et al. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5685), 3β-idrossi-5β-androsa-15-en-17-one (Kabat, M. M. J. Org. Chem. 1995, 60. 1823), 3 β-tertbutildimetilsililossi-5β-androst-15-en-17-one (Balogh, V, et al. Tetrahedron 1977. 33, 1321), 3β-idrossiandrosta-5,15-dien -17-one (Reeder, A. Y. et al. Steroids 1996, 6 1, 74). 3β-tertbutildimetilsililossiandrosta-5,15-dien-17-one (Takahashi. T. et al. Tetrahedron 1985, 41, 5747), 3-idrossiestra-l,3,5(10),15-tetfaen-17-one (Suzuki. E. et al. Steroids, 1995, 60, 277).
Sono pure noti alcuni dienolacetati (UT): 3β, 17-diacetossiamdrosta-14,16-diene (Nambara, T. et al. Chem. Pharm. BulL 1977, 29. 2650), 3β,17-diacetossiandrosta-5,14,16-triene (Kirsch, G. et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4497), 3. 17-diacetossiestra- 1,3,5(10), 14. 16-pentaen-17-one (Bull, J. R. et al. Tetrahedron 1994, 50, 6347).
Il procedimento della presente invenzione viene ulteriormente illustrato, ma non limitato, dai seguenti esempi.
Esemplo 1
3β-Acetossi-14β-idrossi-5β-androst-1 5-en- 17-one (I-a)
Ad una soluzione di 25 g (67 mmoli) di 3β,17-diacetossi-5β“ androsta-14. 16-diene (IIΙ-a. Prep. 1) in 1.9 L di diossano e 0.38 L di acqua sono stati aggiunti 46.8 g (80.6 mmoli) di sale di magnesio dell' acido monoperossiftalico esaidrato all’ 85% · Dopo 2.5 ore a temperatura ambiente, è stata aggiunta una soluzione satura di sodio solfito fino a reazione negativa alla cartina amido iodurata. Il diossano è stato evaporato e la miscela risultante è stata estratta due volte con etile acetato. Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua, anldrificate su sodio solfato ed evaporate a pressione ridotta. Il grezzo di reazione è stato purificato mediante colonna di Si02 flash usando come eluente cicloesano : etile acetato 9 : 1 a dare 16.9 g di 3β-acetossi-14β-idrossi-5βandrost-15-en-17-one (I-a) come solido bianco (Wicha, J. et al. BulL PoL Acad. Sci 1986, 34, 313).
Esempio 2
3β-tert-Butildimetilsillossi-14β-idrossi-5β-androst-15-en-17-one (I-b)
Il composto (I-b) (16.5 g) è stato ottenuto come solido bianco partendo dal 3β-tert-butildimetilsililossi-17-acetossi-5β -androsta-14,16-diene (ΙI-b, Prep. 2) (25 g) usando la stessa procedura descritta nell' Esempio 1.
Esempio 3
3β-Acetoasi-14β-idrossiandrost-15-en-17-one (l-c)
Il composto (I-c) (19.2 g) è stato ottenuto come solido bianco partendo dal 3β, 17-diacetossiandrosta-14,16-diene (28 g) (Nambara, T. et al. Chem. Pharm. BulL 1977, 25, 2650) usando la stessa procedura descritta nell' Esempio 1.
Esempio 4
3β-Acetossi-14β-idrossiandrosta-5. 15-dien-17-one (I-d)
Il composto (I-d) (12.2 g) è stato ottenuto come solido bianco partendo dal 33,17-diacetossiandrosta-5,14, 16-triene (21 g) (Kirsch, G. et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4497) usando la stessa procedura descritta nell' Esempio 1.
Esempio 5
3β-tert-Butildimetilsililossi-14β-idrossiandrosta-5.15-dien-17-
Il composto (I-e) (14.1 g) è stato ottenuto come solido bianco partendo dal 3 β - tert-butildimetilsililossi- 17 -acetossiandrosta-5, 14, 16-triene (III- c Prep. 3) (25 g), usando la stessa procedura descritta nell' Esempio 1.
Esempio 6
3- tert-Butildimetilsililossi- 14B-idrossiestra- 1. 3. 5( 10) , 15-tetraen-17-one (l-f)
Il composto (I-f) (20.4 g) é stato ottenuto come solido bianco partendo dal 3-tert-butildimetilsililossi-17-acetossi-estra-1,3,5{10).
14,16-pentaen-17-one (ΙΙΙ-d, Prep. 4) (31 g), usando la stessa procedura descrìtta nell' Esempio 1 .
Preparazione degli intermedi
Preparazione 1
3β. 17-Diacetossi-5β-androsta-14, 1 6-diene (III-a)
Ad una soluzione di 20 g (69 mmoli) di 3β-idrossi-5β-androst-15-en-17-one (Kabat. M. M. J. Org. Chem. 1995, 60. 1823), in 200 ml di ìsopropenil acetato sono stati aggiunti, in atmosfera di azoto. 2 mi (37.4 mmoli) di acido solforico 97%. Dopo una notte a temperatura ambiente sono stati aggiunti 500 mi di etile acetato e 400 mi di una soluzione satura di sodio bicarbonato. La fase acquosa è stata estratta due volte con etile acetato. Le fasi organiche riunite sono state anidrificate su sodio solfato anidro ed evaporate a pressione ridotta a dare 25 g di 36,17-diacetossi-5βandrosta-14,16-diene (Ia ).
Preparazione 2
3β- tert-Butildoimetilsililossi 17-acetossi-5β -androsta- 14,16-diene (Ib )
Il composto (Ib ) (33.9 g) è stato ottenuto dal 3β-tertbutildimetilsililossi-5β-androst-15-en-17-one (31 g. 77 mmoli) (Balogh, V. et al. Tetrahedron 1977, 33, 1321) usando la stessa procedura descritta nella Preparazione 1.
Preparazione 3
3β-tert-Butlldimetilsililossi-17-acetossiandrosta -5, 14. 16-triene (Ic )
Il composto (III-c) (29.5 g) è stato ottenuto dal 3β -tertbutildimetilsililossiandrosta-5,15-dien-17-one (27 g, 67.4 mmoli} (Takahashi, T. et al. Tetrahedron 1985, 41 , 5747) usando la stessa procedura descrìtta nella Preparazione 1.
Preparazione 4
3- tert-Butildimetilsililossi- 1 7-acetossiestra- 1.3.5(1 0). 14.16-pentaen-17-one (Id )
Ad una soluzione di 3-idrossiestra-1,3,5(10),15-tetraen-17-one (35g, 123.2 mmoli) (Suzuki. E. et al. Steroids , 1995, 60, 277) in 350 ml di dimetilformammide a 0 °C sono stati aggiunti 64.9 g (430.5 mmoli) di tert-butildimetilclorosilano e 60 ml (430.5 mmoli) di trietilammina. Dopo 3 ore sótto agitazione a temperatura ambiente è stata aggiunta acqua: il precipitato è stato filtrato, lavato con 70 ml di etile acetato ed infine essiccato in stufa a pressione ridotta a 50 °C. Sono stati così ottenuti 44.3 g di 3-tertbutildimetilsililossies tra- 1 , 3 , 5( 10), 15-tetraen- 1 7-one .
3-tert-butildimetilsililossiestra-1,3,5(10).15-tetraen-17-one (37 g, 93 mmoli) è stato trattato come descritto nella Preparazione 1 per ottenere 36 g di 3-tert-butildimetilsililossi-17-acetossiestra-1,3,5(10), 14,16-pentaen-17-one (Id ).
Claims (2)
- Rivendicazioni 1. Procedimento per la produzione di 14p-idrossi-15-ene-17-cheto steroidi di formula generale (I) dove;il simbolo ha significato di configurazione α o β; R rappresenta idrogeno; C1-C6 alchile non sostituito; C2-C6 acile non sostituito o tert-butildimetilsilil. secondo lo Schema 1 Schema 1comprendente gli stadi consistenti nell' (a) ottenere il dienolacetato (II) da (I) mediante trattamento con isopropenilacetato in presenza di acidi in soluzione di isopropenilacetato o di in un solvente organico inerte non acquoso a temperature comprese tra temperatura ambiente e riflusso; (b) ossidare (IΙ) per ottenere i 14 β-idrossi- 15-ene- 17-cheto steroidi (I) mediante trattamento con un ossidante quale acido mcloroperbenzoico, magnesio monoperossiftalato, oxone in un solvente organico inerte a temperature comprese tra temperatura ambiente e riflusso.
- 2. Nuovi intermedi della seguente invenzione: 33,17-diacetossi-5(3-androsta- 14,16-diene. 3,17-diacetossi- estra- 1 , 3 , 5 ( 10) , 15 -tetraen- 17-one, 3β-tert-butildimetilsililossi-17-acetossi-5β-androsta-14, 16-diene, 3β-tert-butildimetilsililossi-17-acetossi- androsta-5,14,16-triene, 3-tert-butildimetilsililossiestra- 1,3,5(10), 15-tetraen-17-one.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96RM000477A IT1284197B1 (it) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Procedimento per la preparazione di 14-idrossi-15-ene-17-cheto steroidi |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96RM000477A IT1284197B1 (it) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Procedimento per la preparazione di 14-idrossi-15-ene-17-cheto steroidi |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITRM960477A0 ITRM960477A0 (it) | 1996-07-04 |
| ITRM960477A1 true ITRM960477A1 (it) | 1998-01-04 |
| IT1284197B1 IT1284197B1 (it) | 1998-05-08 |
Family
ID=11404322
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT96RM000477A IT1284197B1 (it) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Procedimento per la preparazione di 14-idrossi-15-ene-17-cheto steroidi |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT1284197B1 (it) |
-
1996
- 1996-07-04 IT IT96RM000477A patent/IT1284197B1/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| ITRM960477A0 (it) | 1996-07-04 |
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