JPH10507451A

JPH10507451A - ６−アザアンドロステノンの合成

Info

Publication number: JPH10507451A
Application number: JP8513307A
Authority: JP
Inventors: ジェラードファング，フランシス; ジュードシャープ，マシュー
Original assignee: グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド
Priority date: 1994-10-14
Filing date: 1995-10-13
Publication date: 1998-07-21
Also published as: WO1996011939A1; US5541322A; AU3948395A; EP0785943A1

Abstract

(57)【要約】市販されている式（ＩＩ）の化合物から、６−アザアンドロステノンテストステロン５−アルファ−リダクターゼ抑制剤として有用な式（Ｉ）の新規化合物、並びにその薬学的に許容される塩、及び溶媒和物を合成する方法。（式中、Ｒ¹とＲ²はｉ）独立してＨ、もしくはアルキルを表し、炭素１と炭素２の間の結合が単結合、もしくは二重結合であるか、又はｉｉ）それら二つが−ＣＨ₂−基であって、一緒になってシクロプロパン環を形成し、炭素１と炭素２の間の結合が単結合である。但し式（ＩＩ）の化合物に於いて、Ｒ¹とＲ²が独立してＨ、もしくはアルキルを表すか、又はそれら二つが−ＣＨ₂−基であってシクロプロパン環を形成している場合、Ｒ³はＨ、一つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい−Ａｌｋ¹−Ｈ、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロゲン、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯ₂Ｈ、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯ₂Ｒ⁸、−（Ａｌｋ¹）_n−Ａｒ¹、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ａｌｋ¹）_n−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ａｌｋ¹）_n−Ｓ（Ｏ）_rＲ⁸、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＮ、−（Ａｌｋ¹）−ＯＨ、もしくは−（Ａｌｋ¹）_n−ＯＲ⁸を表す。ここでＡｌｋ¹はアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンを表し、ｎは０もしくは１を表し、ｒは０、１もしくは２を表し、Ｒ⁸は−Ａｌｋ¹−Ｈ、−（Ａｌｋ¹）_n−Ａｒ¹、もしくはシクロアルキルを表し（−Ａｒ¹は原子を６〜１４個もつアリール基、もしくはヘテロアリール基を表す）、Ｒ⁹とＲ¹⁰は独立してＨ、−Ａｌｋ¹−Ｈ、もしくはシクロアルキルを表す。ＹはＨ、もしくはヒドロキシを表し、Ｚは−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＲ¹¹、−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯ−チオピリジニル、もしくは−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³を表す。ここでＡｌｋ²は（Ｃ_2-12）アルキレン、（Ｃ_2-12）アルケニレン、もしくは（Ｃ_2-12）アルキニレンを表し、Ｒ¹¹はＨ、−Ａｌｋ¹−Ｈ、シクロアルキル、もしくはアダマンチルを表し、Ｒ¹²とＲ¹³はｉ）独立してＨ、−Ａｌｋ²−Ｈ、シクロアルキル、アルコキシ、アダマンチル、−Ａｒ¹、−Ａｒ¹−アルキル−ペルハロアルキル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、もしくは−（Ａｌｋ¹）_n−ノルボルニルを表すか、又はｉｉ）それら二つが結合している窒素とともに、一緒になって原子を４〜８個もつ複素環式基（式ＩＩＩ）を形成している。ここでＨｅｔは、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｓ（Ｏ）_r−，−ＮＨ−、もしくは−Ｎ（Ａｌｋ¹−Ｈ）−を表し、一つ以上のアルキル基で置換されていてもよい。Ｒ⁵とＲ⁶はＨ、もしくはアルキルを表し、Ｒ⁷はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、もしくはＯＣＯＲ¹⁴を表す。ここでＲ¹⁴はＨ、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを表す。）

Description

【発明の詳細な説明】６−アザアンドロステノンの合成本発明は、新規化学中間体、及びテストステロン５−アルファ−リダクターゼ抑制剤として有用な６−アザアンドロステノンを製造する為の新規化学合成に関するものである。発明の背景テストステロン５−アルファ−リダクターゼ抑制剤は、治療に於けるその価値ある潜在的な効力故に、世界的に活発な研究の課題となっており、また数多くの出版物、米国特許、国際特許、及び国際出願に開示されている。例えば、Hsia,S .及びVoight,W.，J．Invest．Derm.,62,224(1973); Liang，T.等，J．Steroid B iochem.,19，395(1983); Holt，D.，J．Med．Chem.，33, 937(1990); １９８３年３月２２日にRasmusson等に対して発行された米国特許第４，３７７，５８４号、１９９１年５月２１日にHolt等に対して発行された米国特許第５，０１７，５６８号、グラクソ社（Glaxo Inc.）により出願された「５−アルファ−テストステロンリダクターゼの抑制剤」と題されたＷＯ９３／１３１２４、及びグラクソ社により出願された「置換６−アザアンドロステノン」と題されたＷＯ９４／１４８３３を参照。６−アザアンドロステノンの製造に以前に用いられていた方法は、危険なアジド中間体の使用、合成の工程数を増やすこととなる保護基の多用、及び毒性のある重金属オキシダントの使用を必要とする。例えば、Lettre，H.，等，Liebigs Ann．Chem.，703, 147（1967）、及びグラクソ社により出願された「５−アルファ−テストステロンリダクターゼの抑制剤」と題されたＷＯ９３／１３１２４を参照。本発明は、市販の式（ＩＩ）の化合物から有用な中間体、及び式（Ｉ）の６−アザアンドロステノンを製造する為の新規、且つ効率的な方法を提供するものである。本発明の方法は、危険な中間体や試薬を使用しないので、商業的なスケールでの合成に容易に用いることができる。発明の概要本発明の一つの態様は、市販の式（ＩＩ）の化合物から、テストステロン５− アルファ−リダクターゼ抑制剤として有用な式（Ｉ）の新規な６−アザアンドロステノン、並びにその薬学的に許容される塩、及び溶媒和物を提供する方法である。式中、Ｒ¹とＲ²は、ｉ）独立してＨ、もしくはアルキルを表し、炭素１と炭素２の間の結合が単結合、もしくは二重結合であるか、又はｉｉ）それら二つが−ＣＨ₂−基であって、一緒になってシクロプロパン環を形成し、炭素１と炭素２の間の結合が単結合である。但し、式（ＩＩ）の化合物に於いて、Ｒ¹とＲ²が独立してＨ、もしくはアルキルを表すか、又はそれら二つが−ＣＨ₂−基であってシクロプロパン環を形成している、Ｒ³はＨ、一つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい−Ａｌｋ¹−Ｈ、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロゲン、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯ₂ Ｈ、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯ₂Ｒ⁸、−（Ａｌｋ¹）_n−Ａｒ¹、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ａｌｋ¹）ⁿ−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、 −（Ａｌｋ¹）_n−Ｓ（Ｏ）_rＲ⁸、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＮ、−（Ａｌｋ¹）−ＯＨ、もしくは−（Ａｌｋ¹）_n−ＯＲ⁸を表す。ここで、Ａｌｋ¹はアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンを表し、ｎは０もしくは１を表し、ｒは０、１もしくは２を表し、Ｒ⁸は−Ａｌｋ¹−Ｈ、−（Ａｌｋ¹）_n−Ａｒ¹、もしくはシクロアルキルを表し、ここで、 −Ａｒ¹は原子を６〜１４個もつアリール基、もしくはヘテロアリール基を表す、Ｒ⁹とＲ¹⁰は独立してＨ、−Ａｌｋ¹−Ｈ、もしくはシクロアルキルを表す。ＹはＨ、もしくはヒドロキシを表し、Ｚは−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＲ¹¹、−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−（Ａｌｋ²）_n −ＣＯ−チオピリジニル、もしくは−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³を表す。ここで、Ａｌｋ²は（Ｃ_2-12）アルキレン、（Ｃ_2-12）アルケニレン、もしくは（Ｃ_2-12）アルキニレンを表し、Ｒ¹¹はＨ、−Ａｌｋ¹−Ｈ、シクロアルキル、もしくはアダマンチルを表し、Ｒ¹²とＲ¹³は、ｉ）独立してＨ、−Ａｌｋ²−Ｈ、シクロアルキル、アルコキシ、アダマンチル、−Ａｒ¹、−Ａｒ¹−アルキル−ペルハロアルキル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、もしくは−（Ａｌｋ¹）_n−ノルボルニルを表すか、又はｉｉ）それら二つが結合している窒素とともに、一緒になって原子を４〜８個もつ複素環式基を形成している。ここで、Ｈｅｔは−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｓ（Ｏ）_r−，−ＮＨ−、もしくは−Ｎ（Ａｌｋ¹−Ｈ）−を表し、一つ以上のアルキル基で置換されていてもよい。Ｒ⁵とＲ⁶はＨ、もしくはアルキルを表し、Ｒ⁷はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、もしくはＯＣＯＲ¹⁴を表す。ここでＲ¹⁴はＨ、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを表す。式（Ｉ）の化合物を製造する方法の他に、本発明のもう一つの態様には、式（Ｉ）の化合物の製造に有用な様々な中間体が含まれる。本発明のその他の態様、及び利点は、以下の詳細な説明を検討することにより明らかになるであろう。発明の詳細な説明本明細書中で用いる「アルキル」という語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、及びドデシルのような、しかしこれらに限定されない、炭素原子を１〜約１５個もつ直線状の、もしくは枝分かれしたアルキル基を意味する。本明細書中で用いる「環状の」もしくは「シクロ」という語は、脂環式、芳香族系、もしくは複素環式を意味する。本明細書中で用いる「アルキレン」という語は、炭素原子を１〜約１５個もつ直鎖、もしくは枝分かれ鎖の飽和炭化水素基を意味する。本明細書中で用いる「アルケニレン」という語は、二重結合を一つ以上含み、炭素原子を２〜約１５個もつ直線状の、もしくは枝分かれした炭化水素鎖を意味する。本明細書中で用いる「アルキニレン」という語は、三重結合を一つ以上含み、炭素原子を２〜約１５個もつ直線状の、もしくは枝分かれした炭化水素鎖を意味する。本明細書中で用いる「アルコキシ」という語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシのような、しかしこれらには限定されない、親分子サブユニットに一つの酸素原子を介して結合しているアルキル基を意味する。本明細書中で用いる「アリール」という語は、置換されていないか、もしくは例えばハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルから選ばれる一つ以上の置換基により置換されていてもよい、単環基、もしくは多環基、すなわちフェニル、もしくはナフチルを意味する。典型的なアリール基には、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル、ナフチル、フェナントリル等がある。本明細書中で用いる「ヘテロアリール」という語は、置換されていないか、もしくはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニルから選ばれる一つ以上の置換基により置換されていてもよい、５員複素環式基、もしくは６員複素環式基を意味する。典型的なヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル等がある。本明細書中で用いる「ハロ」、及び「ハロゲン」という語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、もしくはヨードといった置換基を指す。本明細書中で用いる「ペルハロ」という語は、ハロゲンで完全に置換されている置換基を意味する。本明細書中で用いる「周囲温度」という語は、約２０℃〜約３０℃を意味する。本発明の化合物は鏡像異性配置、すなわち「Ｒ」配置、及び「Ｓ」配置を形成する不斉炭素原子を一つ以上有する。本発明には、あらゆる鏡像異性の形態、及びこのような形態のあらゆる組み合わせが含まれる。簡単に言えば、構造式に特定の配置が記されていない場合には、鏡像異性の形態と、それらが混ざりあっているものとの両方が示されているということである。特に断りのない限り、慣習的な用語である「Ｒ」、及び「Ｓ」は、それぞれ実質的に純粋な「Ｒ」鏡像異性体、及び「Ｓ」鏡像異性体を示す。相対的な立体化学は、太い線（紙の面から手前に出るβ−結合）と、点線もしくは破線（紙の面の後ろに出るα−結合）とにより示される。本発明には、溶媒和物、水和物、様々な多形相等のような化合物のその他の形態も含まれる。式（Ｉ）の化合物の製造に用いる保護基は、通常の方法で用いる。通常のアミノ保護基には、ベンジル基、ジフェニルメチル基、及びトリフェニルメチル基のようなアラルキル基、又はＮ−ベンジルオキシカルボニル、もしくはｔ−ブトキシカルボニルのようなアシル基が含まれるが、これらに限定されるものではない。ヒドロキシ基は、ベンジル基、ジフェニルメチル基、及びトリフェニルメチル基のようなアラルキル基、アセチルのようなアシル基、トリメチルシリル、もしくはｔ−ブチルジメチルシリルのような珪素保護基、又はテトラヒドロピラン誘導体といった基で保護することができるが、これらの基に限定されるものではない。用いた保護基の除去は、通常の手順で行うことができる。例えばベンジルのようなアラルキル基は、触媒（例えば、木炭に担持されたパラジウム）の存在下で水素分解を行うことにより開裂することができる。Ｎ−ベンジルオキシカルボニルのようなアシル基は、例えば、酢酸中で臭化水素を用いて加水分解することにより、もしくは接触水素添加のような還元反応を行うにより除去することができる。珪素保護基は、例えばフッ化物イオンで処理するか、もしくは酸性の条件下で加水分解することにより除去できる。テトラヒドロピラン基は、酸性の条件下での加水分解により開裂することができる。保護基に関しての更なる情報については、J．F．W．McOmie編集の「有機化学に於ける保護基（Protective Groups i n Organic Chemistry）」(Plenum Press，1973)、もしくはTheodora W．Greene の「有機合成に於ける保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」(J ohn Wiley and Sons，1981)を参照のこと。これらは、参考として本明細書中に記載するものである。式（Ｉ）の化合物がアミノ基のような塩基性の置換基を有する場合、許容される塩には、塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、二燐酸塩、臭化水素酸塩、及び硝酸塩のような無機酸と共に形成される酸付加塩、もしくは酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、サリチル酸塩、シュウ酸塩、及びステアリン酸塩のような有機酸との塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物がカルボン酸基のような酸性の置換基を有する場合、許容される塩には、アンモニアやアミンのような有機塩基から形成される塩、例えばジエチルアミン、又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類の水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩のような無機塩基から形成される塩、例えば水酸化ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウムが含まれるが、これらに限定されるものではない。許容される塩の更なる例については、「薬剤用の塩基（Pharmaceutical Salts）」，J．Pharm．Sci.，66(1)，1(1977) を参照。これは、本明細書中に参考として引用される。本発明の一つの態様は、スキームＡに例示した以下の概観的な反応の道筋により図式的に示されているような、市販の式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を製造する為の合成全体を提供するものである。スキームＡ中、Ｒ⁴はアルキルを表す。スキームＡ式（ＩＩ）の化合物をニトロソ化剤と反応させると、式（ＩＩＩ）の化合物が生じる。式（ＩＩＩ）の化合物中のエノン官能基を酸化させると、式（ＩＶ）のエポキシドが生じる。パラジウム（０）錯体の存在下で式（ＩＶ）のエポキシドを転位させると式（Ｖ）の化合物が生じ、式（Ｖ）の化合物をアルコールの存在下で強酸と反応させると式（ＶＩ）の化合物が生じる。ホフマン転位により、式（ＶＩ）の化合物が式（Ｉ）の６−アザアンドロテノンに変わる。この反応スキームＡは、以下の反応スキームＢ〜Ｆにより、より良く理解できるであろう。また上記の各反応を反応スキームＢ〜Ｆに、より詳しく記載する。以下のスキームＢは、スキームＡの反応１を更に明確に示し、より詳しく説明するものである。スキームＢに於いては、式（ＩＩ）の化合物を、一工程、もしくは多工程からなる合成により、式（ＩＩＩ）の化合物に変換する。反応スキームＢでは、式（ＩＩＩａ）の化合物も生成される。この化合物は、スキームＣに於いて、式（Ｖ）の化合物に変換される。スキームＢ Aldrich Chemistry Company，Inc.、１００１ウエスト・セント・ポール・アベニュー、ミルウォキー、ＷＩ５３２３３；Steraloids，Inc．、私書箱３１０、ウィルトン、ＮＨ０３０８６；及びResearch Plus，Inc.、私書箱３２４、ベイオウン、ＮＪ０７００２のような様々な販売元から入手可能な式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の開環化合物への変換は、適当な極性非プロトン性溶媒中で、硝酸ナトリウムのようなニトロソ化剤と、無水酢酸を含む酢酸、ポリ燐酸、硝酸、もしくは特に硫酸、より特にニトロシル硫酸のような、有機酸もしくは無機酸とで処理することにより、反応１として記載されているように、一つの工程で収率良く行うことができる。或いは、式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物、及び／又は式（ＩＩＩａ）の化合物への変換は、スキームＢに記載されているような段階的な方法で行うことができる。式（ＩＩ）の化合物は、過酸化水素とギ酸とで処理した後、水酸化ナトリウムのような水性の塩基で処理することにより、式（ＩＩａ）の化合物に酸化させることができる。式（ＩＩａ）の化合物は、ジオキサン、メタノール、もしくはジエチルエーテルのような極性プロトン性もしくは極性非プロトン性溶媒と水との混合物中で、Ｎ−ブロモスクシンイミドで処理することにより、式（ＩＩｂ）の化合物に更に酸化させることができる。或いは、式（ＩＩ）の化合物を、アセトン中でＮ−ブロモスクシンイミドと酢酸とで処理することにより、式（ＩＩｂ）の化合物に直接的に酸化させることができる。これらの条件は、 Fieser，L．F．等、J．Am．Chem．Soc.，3938(1949)により知られている条件と類似している。その後、式（ＩＩｂ）の化合物を、極性プロトン性溶媒中、酢酸ナトリウムの存在下で塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより、式（ＩＩｃ）の化合物に変換できる。これらの条件は、Shoppee，C．W.等、J．Chem．Soc .，3773(1963)により知られている条件と類似している。式（ＩＩｃ）の化合物は、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒中、ピリジンの存在下でヘキサクロロシクロトリホスファゼンで処理することにより、式（ＩＩＩａ）の化合物に変換できる。これらの条件は、Rosini，G.等、Synthesis 665(1975)により知られている方法に類似している。式（ＩＩｃ）の化合物を、塩化チオニルのようなより一般的なベックマン・フラグメント化反応条件下で処理すると、式（ＩＩＩａ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との混合物が生じる。ステロイドヒドロキシ−オキシムのベックマン・フラグメント化による５−オキソ−５，６ −セコニトリルの形成に関する更なる情報については、Ahmad，M．S.等、Aust． J．Chem., 27, 1537(1974)、及びOnda等、Chem．Pharm．Bull.，21，1287(1973) を参照。これらは、参考として本明細書中に記載するものである。本明細書中に記載されている６−アザアンドロステノンの合成に於いて、式（ＩＩＩ）の化合物を一旦合成してしまえば、分子の残りの部分、もしくは後の合成に不都合な影響を与えることなしに、置換基Ｚを本明細書中に記載されている他の置換基に替えることができ、また炭素１と炭素２の間に二重結合を加えることができるということが、当業者に理解されるであろう。またこれは、このような交換、もしくは付加を行うことができる合成に於ける一つの箇所の一例にすぎず、本発明を限定するものではないということも、当業者に理解されるであろう。以下のスキームＣは、スキームＡの反応２と反応３を更に明確に示し、より詳しく説明するものである。スキームＣに於いては、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物を経て式（Ｖ）の化合物に変換する。スキームＣはまた、スキームＢで得られる式（ＩＩＩａ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換を明確に示し、説明するものでもある。スキームＣ極性プロトン性もしくは非プロトン性溶媒中、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−エン、水酸化Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウム、及びピリジン、特に水酸化ナトリウムのような、無機塩基もしくはアミン塩基の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、もしくは特に過酸化水素のような有機過酸化物を用いて式（ＩＩＩ）の化合物を酸化させると、αとβの比が約７：１である式（ＩＶ）のエポキシドが生じる。極性非プロトン性溶媒中、１、４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、もしくは特に１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンのような二座配位子の存在下で、ジ〔１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、もしくは特にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム（０）触媒を用いて式（ＩＶ）のα−エポキシドを選択的に転位させると、対応する式（Ｖ）の化合物が生じる。或いは、式（Ｖ）の化合物は、Ｒ⁷がヒドロキシを表す式（ＩＩＩａ）の化合物を酸化させることにより得られる。本明細書中に記載されている６−アザアンドロステノンの合成に於いて、式（Ｖ）の化合物を一旦合成してしまえば、分子の残りの部分、もしくは後の合成に不都合な影響を与えることなしに、置換基Ｒ³を本明細書中に記載されている他の置換基に替えることができるということが、当業者には直ぐに分かるであろう。またこれは、このような交換を行うことのできる合成に於ける一つの箇所の一例にすぎず、本発明を限定するものではないということも、当業者に理解されるであろう。以下のスキームＤは、スキームＡに於ける反応４を更に明確に示し、より詳しく説明するものである。ここで、Ｒ⁴はアルキルを表す。式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物、及び式（ＶＩａ）の化合物に変換する。この転位は、一工程で行うことができるが、式（ＶＩＩ）の中間化合物を経て二工程で行うこともできる。スキームＤスキームＤによれば、式（Ｖ）の化合物を式Ｒ⁴ＯＨのアルコールの存在下で、臭化水素、もしくは特に塩化水素のような非酸化性の無水鉱酸と反応させると、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩａ）の化合物との混合物が生じる。或いは、この転位を二つの別々の工程により行うこともできる。すなわち、式（Ｖ）の化合物を、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、樟脳スルホン酸、及び特にｐ−トルエンスルホン酸のような、触媒量の非酸化性鉱酸もしくは有機酸の存在下で、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリプロピル、オルトギ酸トリイソプロピル、もしくは特にオルトギ酸トリメチルのような式ＨＣ（ＯＲ⁴）₃のオルトギ酸トリアルキルを用いて、場合によっては式Ｒ⁴ＯＨのアルコール（オルトギ酸トリアルキルとこのアルコールのＲ⁴は同一）中でアルキル化すると式（ＶＩＩ）の化合物が生じるので、これを上記の条件を用いて、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩａ）の化合物との混合物に変換することができる。以下のスキームＥは、式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成、式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の６−アザアンドロステノンへの変換、及び式（ＶＩ）の化合物を式（Ｉ）の６−アザアンドロステノンへ変換させるスキームＡの反応５を更に明確に示し、より詳しく説明するものである。スキームＥ式（ＶＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換は、適当な「ホフマン試薬」を用いて処理することにより、単一の工程で完了する（本明細中で用いられるホフマン試薬とは、ホフマン転位を行うことのできる試薬を指す。Wallis等、Org. React.，3, 267（1946）を参照。これは参考として本明細書中に引用するものである）。例えば、式（ＶＩ）の化合物を、アセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒と水との混合物中、約５０℃〜約１００℃の温度で、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン(Radhakrishna等、J．Org.Chem.,44,1746(1979) を参照のこと。これは参考として本明細書中に引用するものである)、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、もしくは特にヒドロキシ（トシルオキシ）ヨードベンゼン（Lazbin，I．M．等、J．Org．Chem., 51,2669(1986)を参照のこと。これは参考として本明細書中に記載するものである）を用いて処理する。或いは、式（ＶＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換は、二つの別々の独立した工程により行うことができる。すなわち、無水の条件下で上記のように式（ＶＩ）の化合物を処理すると式（ＶＩＩＩ）の中間体が生じるので、これを、極性プロトン性溶媒中、約３０℃〜約１００℃の温度で、塩酸のような非酸化性の鉱酸を用いて処理するといった加水分解の条件下で、式（Ｉ）の化合物に転位させる。以下のスキームＦは、式（ＶＩａ）の化合物から式（ＩＸ）の中間化合物を経て行う式（Ｉ）の６−アザアンドロステノンの合成を更に明確に示し、より詳しく説明するものである。スキームＦ式（ＶＩａ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物への変換は、本明細書中に記載されている適当なホフマン試薬を用いて処理することによりなされる。例えば、式（ＶＩａ）の化合物を、アセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒と水との混合物中、約５０℃〜約１００℃の温度で、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、もしくは特にヒドロキシ（トシルオキシ）ヨードベンゼンで処理すると、式（ＩＸ）の化合物が生じる。式（ＩＸ）の化合物の式（Ｉ）の６−アザアンドロステノンへの変換は、トルエンのような適当な非プロトン性溶媒中、約５０℃〜約１２０℃の温度で、アンバーリスト（Amberlyst）（登録商標）１５イオン交換樹脂、ダウェックス（Dowex）（登録商標）５０Ｗイオン交換樹脂、もしくは特にシリカゲルのような弱酸を用いて処理するといった加水分解の条件下で行う。本発明の方法、及び中間体を用いた、式（Ｉ）の６−アザアンドロステノンの代表的な製造の例を以下に示す。実施例以下の実施例は、本発明の様々な態様を説明するものであって、本発明を限定するものではない。記号、約束事、及び専門用語は、Journal of the American Chemical Societyのような現代の化学文献中で用いられているものと同じである。特に断りのない限り、出発物質は全て市販されているものであり、それ以上精製しないで用いた。酸素、もしくは感湿性化合物が関与する反応は全て、乾燥窒素雰囲気下で行った。反応、及びクロマトグラフィーの画分は全て、薄層クロマトグラフィーにより分析した。この分析は、シリカゲル板上で、ＵＶ光もしくはＩ₂染色により可視化して行った。実施例１１７β−カルボメトキシ−３β−アセトキシ−５−アンドロステン Rasmusson等、Journal of Medicinal Chemistry，1984，27，1690（参考として本明細書中に記載するものである）に記載されているようにして調製した１７ β−カルボメトキシ−３β−ヒドロキシ−５−アンドロステン（１００ｇ、０．３０モル）のピリジン（７５０ｍｌ）溶液を、添加漏斗を取り付けた２リッターの四つ口丸底フラスコに入れ、周囲温度で機械的に攪拌しながら無水酢酸（１３０ｍｌ、１．３８モル）を添加する。得られる暗色の溶液を周囲温度で１８時間攪拌して添加漏斗に移し、３リッターの氷水中に滴下する。生成した沈殿物をろ過により集め、１リッターの水で二回洗浄して真空下で乾燥させると、１７β−カルボメトキシ−３β−アセトキシ−５−アンドロステンが得られる。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．３６（ｂｒｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），３，６７（ｓ，３Ｈ），２．３７〜２．２９（ｍ，３Ｈ），２．２０〜２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０２〜１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９０〜１．３８（ｍ，１０Ｈ），１．３４〜１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１８〜１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．００〜０．９６（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ）実施例２１７β−カルボメトキシ−６−ニトリロ−５−オキソ−５，６−セコアンドロステ−３−エン実施例１で調製した１７β−カルボメトキシ−３β−アセトキシ−５−アンドロステン（７０．６６ｇ、０．１８９モル）をジエチルエーテル（１０００ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を、機械的攪拌機、Ｊ−Ｋｅｍ熱電対、添加漏斗、及び窒素用入口を取り付けた３リッターの四つ口フラスコに入れて−１０℃とし、ニトロシル硫酸（４０％硫酸溶液１１５ｍｌ）を添加する。この添加は、反応混合物の温度が−８℃を越えないような速度で滴下して行う。添加終了後、冷却浴を取り外し、混合物を周囲温度に温める。周囲温度に１８時間置いた後、得られる溶液を０℃に冷却し、塩基性となる迄、ＫＯＨの２５％溶液を滴下する（約９００ｍｌ）。得られる溶液をろ過し、固体を２００ミリリッターのジエチルエーテルで三回洗浄する。ろ液を分液漏斗に移して相を分離させ、水性層を２００ｍｌのジエチルエーテルで一回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）て濃縮すると、１７β−カルボメトキシ−６−ニトリロ−５−オキソ−５，６−セコアンドロステ−３−エンが灰白色の泡として得られる。これを、これ以上精製せずに次の段階で用いる。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ６．７５（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．９及び１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１７．７及び３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１９〜１．８８（ｍ，６Ｈ），１．８０〜１．３５（ｍ，７Ｈ），１．３０（ｔｄ，Ｊ＝１２．８及び３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３２００，２９４０，１７３０，１６７５，１４４０ｃｍ^-1 実施例３１７β−カルボメトキシ−３α，４α−エポキシ−６−ニトリロ−５−オキソ− ５，６−セコアンドロスタン１７β−カルボメトキシ−３β，４β−エポキシ−６−ニトリロ−５−オキソ− ５，６−セコアンドロスタン実施例２で調製した１７β−カルボメトキシ−６−ニトリロ−５−オキソ−５，６−セコアンドロステ−３−エン（６７．８６ｇ）のメタノール（８５０ｍｌ）溶液を周囲温度で磁気攪拌しながら、１ＮのＮａＯＨ（５０ｍｌ）、次いで３０％のＨ₂Ｏ₂（５００ｍｌ）を添加する。得られる混合物を周囲温度で４時間攪拌すると、その間に結晶が形成される。水を１００ｍｌ添加する。得られる固体をろ過により集めて、水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄する。結晶性の生成物を風乾させると、αエポキシド立体異性体とβエポキシド立体異性体との混合物が得られる(¹ＨＮＭＲでの分析によるとそれぞれの比は７：１)。αエポキシドの特性付けデータ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６及び３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．７及び３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３〜１．５２（ｍ，１２Ｈ），１．３５〜１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ₂₁Ｈ₂₉ ＮＯ₄としての計算値：Ｃ，７０．１７；Ｈ，８．１８；Ｎ，３．９０、測定値：Ｃ，７０．１５；Ｈ，８．２０；Ｎ，３．８４。βエポキシドの特性付けデータ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１７．９及び４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１０〜１．３２（ｍ，１８Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．６０（ｓ，３Ｈ），０．６０（ｓ，３Ｈ）実施例４１７β−カルボメトキシ−３，５−ジオキソ−６−ニトリロ−５，６−セコアンドロスタン実施例３で調製した１７β−カルボメトキシ−３α，４α−エポキシ−６−ニトリロ−５−オキソ−５，６−セコアンドロスタンと１７β−カルボメトキシ− ３β，４β−エポキシ−６−ニトリロ−５−オキソ−５，６−セコアンドロスタン（３０．０ｇ、８３．６ミリモル、α：βが７：１の混合物）と、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（１．３３ｇ、３．３４ミリモル）の無水ＴＨＦ（１２５ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で磁気攪拌しながら、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．９０ｇ、３．３４ミリモル）を添加する。得られる混合物を還流させながら１８時間加熱した後、周囲温度に冷却して濃縮する。残渣を、溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂を用いてフロリジル(Florisil) (登録商標)の短いプラグを通してろ過すると、１７β−カルボメトキシ−３，５ −ジオキソ−６−ニトリロ−５，６−セコアンドロスタンが灰白色の泡として得られる。これを、これ以上精製せずに次の段階で用いる。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃。特徴的なシグナルのみ。この化合物はＣＤＣｌ₃中で、ケト形とエノール形の比が１０：１の混合物として存在する。エノール形に特徴的なシグナルを斜字体で示す）δ５．４２（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１７．３及び１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６及び５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．７１（ｓ，３Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）実施例５１７β−カルボメトキシ−５−メトキシ−６−ニトリロ−３−オキソ−５，６− セコアンドロステ−４−エン実施例４で調製した１７β−カルボメトキシ−３，５−ジオキソ−６−ニトリロ−５，６−セコアンドロスタンとオルトギ酸トリメチル（１．４ｍｌ）のメタノール（７．０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下、周囲温度で磁気攪拌しながら、ｐ− ＴｓＯＨ（１５ｍｇ）を添加する。得られる混合物を周囲温度で２２時間攪拌してＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させて濃縮した。残渣を、溶離剤としてヘキサン−酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトラフィーにより精製すると、１７ β−カルボメトキシ−５−メトキシ−６−ニトリロ−３−オキソ−５，６−セコアンドロステ−４−エンが得られる。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ５．３８（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１７．７及び３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１８〜１．４８（ｍ，１５Ｈ），１．４１（ｔｄ，Ｊ＝１２．７及び４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ）実施例６１７β−カルボメトキシ−６−アミド−３−メトキシ−５−オキソ−５，６−セコアンドロステ−３−エン；１７β−カルボメトキシ−６−アミド−５−メトキシ−３−オキソ−５，６−セコアンドロステ−４−エン実施例４で調製した１７β−カルボメトキシ−３，５−ジオキソ−６−ニトリロ−５，６−セコアンドロスタン（５．００ｇ）をジエチルエーテル−ＭｅＯＨ（３：１、１３０ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を、０℃で磁気攪拌する。この混合物に、飽和する迄塩素ガスを吹き込む（約３０分）。得られる透明な溶液を周囲温度に温めて１６時間攪拌し、その後、真空中で濃縮する。固体残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（１２５ｍｌ）に溶解して、１ＮのＮａＯＨ（１２５ｍｌ）を添加する。この二相混合物を１５分間急速に攪拌して相を分離させ、水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させて濃縮した。残渣を、溶離剤としてＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃（２０：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトラフィーにより精製すると、１７β−カルボメトキシ−６−アミド−５ −メトキシ−３−オキソ−５，６−セコアンドロステ−４−エン：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０及び２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２３〜２．２５（ｍ，３Ｈ），１．９５〜２．１８（ｍ，４Ｈ），１．８１〜１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．７８（ｍ，３Ｈ），１．１７〜１．２７（ｍ，５Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．５８（ｓ，３Ｈ）、及び１７β−カルボメトキシ−６ −アミド−３−メトキシ−５−オキソ−５，６−セコアンドロステ−３−エン：¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．３０〜２．４３（ｍ，１Ｈ），１．２２〜２．２３（ｍ，１６Ｈ），０．９９（ｍ，３Ｈ），０．５２（ｍ，３Ｈ）が得られる。実施例７１７β−カルボメトキシ−６−イソシアナト−５−メトキシ−３−オキソ−５，６−セコアンドロステ−４−エン実施例６で調製した１７β−カルボメトキシ−６−アミド−５−メトキシ−３ −オキソ−５，６−セコアンドロステ−４−エン（１８ｍｇ、０．０４６ミリモル）とＰｈＩ（ＯＨ）ＯＴｓ（１８ｍｇ、０．０４６ミリモル）をＣＨ₃ＣＮ（０．２５ｍｌ）に入れた混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で１２時間磁気攪拌する。得られる溶液を周囲温度に冷却して、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）で、次いで１ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄して濃縮すると、１７β−カルボメトキシ−６−イソシアナト−５−メトキシ−３−オキソ−５，６−セコアンドロステ−４−エンが得られる。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．７６（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５及び４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４８〜２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１３〜１．５０（ｍ，９Ｈ），１．３９〜１．１５（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１１〜０．６７（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）実施例８１７β−カルボメトキシ−３−メトキシ−６−アザアンドロスタ−３，５−ジエン実施例６で調製した１７β−カルボメトキシ−６−アミド−３−メトキシ−５ −オキソ−５，６−セコアンドロステ−３−エン（４５１ｍｇ、１．１５ミリモル）とＰｈＩ（ＯＨ）ＯＴｓ（４７５ｍｇ、１．２１ミリモル）をＣＨ₃ＣＮ− Ｈ₂Ｏ（１：１、５．６ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を磁気攪拌しながら、窒素雰囲気下で１５時間加熱する。得られる溶液を周囲温度に冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）で、次いで１ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄して濃縮すると、１７β−カルボメトキシ−３−メトキシ−６−アザアンドロスタ−３，５−ジエンが得られる。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ６．３５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．２及び１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１５ｄｄ，Ｊ＝１０．８及び１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４３〜１．２４（ｍ，１５Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）３４５．２３０４（Ｃ₂₁Ｈ₃₁ＮＯ₃として計算した場合３４５．２３０４）実施例９１７β−カルボメトキシ−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン実施例６で調製した１７β−カルボメトキシ−６−アミド−５−メトキシ−３ −オキソ−５，６−セコアンドロステ−４−エン（１．３５ｍｇ、３．４５ミリモル）とＰｈＩ（ＯＨ）ＯＴｓ（１．４２ｍｇ、３．６２ミリモル）をＣＨ₃ＣＮ−Ｈ₂Ｏ（１：１、１６ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を磁気攪拌しながら、窒素雰囲気下で２時間加熱する。得られる溶液を周囲温度に冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（７５ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（７５ｍｌ）で、次いで１ＮのＮａＯＨ（７５ｍｌ）で洗浄して濃縮する。残渣をアセトンで再結晶させると、１７β−カルボメトキシ−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オンが得られる。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０及び５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．２５〜２．５１（ｍ，３Ｈ），１．５８〜２．２３（ｍ，９Ｈ），１．５６〜１．７２（ｍ，３Ｈ），１．１２〜１．５０（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ）実施例１０６−ニトリロ−５−オキソ−５，６−セコアンドロステ−３−エン−１７β−カルボン酸実施例２で調製した１７β−カルボメトキシ−６−ニトリロ−５−オキソ−５，６−セコアンドロステ−３−エン（１．３７ｍｇ、３．９９ミリモル）のジオキサン−Ｈ₂Ｏ（２：１、１５ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下、周囲温度で磁気攪拌しながら、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（３３５ｍｇ、７．９８ミリモル）を添加する。得られる懸濁液を周囲温度で１７時間攪拌し、１ＮのＨＣｌで酸性とし、ＣＨＣｌ₃（２ｘ４０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させて濃縮すると、６−ニトリロ−５−オキソ−５，６−セコアンドロステ−３− エン−１７β−カルボン酸が得られる。これを、これ以上精製せずに次の段階で使用する。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ６．８２（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２及び１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１７．８及び３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７〜１．１８（ｍ，１７Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．７１（ｓ，３Ｈ）実施例１１１７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）−フェニル−６−ニトリロ−５−オキソ−５，６−セコアンドロステ−３−エン実施例１０で調製した６−ニトリロ−５−オキソ−５，６−セコアンドロステ −３−エン−１７β−カルボン酸（１．５２ｇ、粗生成物）とピリジン（０．８６ｍｌ、１０．６３ミリモル）のトルエン（３０ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下、０℃で磁気攪拌しながら、ＳＯＣｌ₂（０．３７ｍｌ、５．０８ミリモル）を添加する。得られる混合物を周囲温度に温めて、この温度で２時間攪拌する。この混合物に、「置換６−アザアンドロステノン」と題された、グラクソ社（Glaxo Inc.）により出願されたＷＯ９４／１４８３３のようにして調製することのできる２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチルアニリン（１．０５ｇ、４．８５ミリモル）をトルエン（５ｍｌ）溶液として添加し、次いでＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１６ミリモル）を添加する。その後、得られる混合物を８５℃で１８時間加熱し、周囲温度に冷却し、１ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）で、次いで１ＮのＮａＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させて濃縮する。残渣を、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）−フェニル−６−ニトリロ−５−オキソ−５，６−セコアンドロステ−３−エンが得られる。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１及び１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１７．８及び３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８〜１．５５（ｍ，１８Ｈ），１．５０（ｔｄ，Ｊ＝１２．３及び３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）実施例１２１７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）−フェニル−３α，４α−エポキシ−６−ニトリロ−５−オキソ−５，６−セコアンドロスタン実施例１１で調製した１７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）−フェニル−６−ニトリロ−５−オキソ−５，６−セコアンドロステ−３− エン（１．２３ｇ、２．３３ミリモル）とＭｅＯＨ（３０ｍｌ）との混合物を周囲温度で磁気攪拌しながら、１ＮのＮａＯＨ（０．６０ｍｌ）を、次いで３０％のＨ₂Ｏ₂（８．０ｍｌ）を添加する。得られる混合物を周囲温度で１時間攪拌して、Ｈ₂Ｏ（２０ｍｌ）を滴下する。生成する沈殿物をろ過により集めて２時間風乾させた後、一晩真空乾燥させると、１７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５− トリフルオロメチル）−フェニル−３α，４α−エポキシ−６−ニトリロ−５− オキソ−５，６−セコアンドロスタンが得られる。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６及び４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４３〜１．６０（ｍ，１６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０〜１．３１（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ₃₁Ｈ₃₉Ｎ₂Ｏ₃Ｆ₃とした場合の計算値：Ｃ，６８．３６；Ｈ，７．２２；Ｎ，５．１４、測定値：Ｃ，６８．４０；Ｈ，７．２７；Ｎ，５．０６実施例１３１７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）−フェニル−３，５ −ジオキソ−６−ニトリロ−５，６−セコアンドロスタン実施例１２で調製した１７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）−フェニル−３α，４α−エポキシ−６−ニトリロ−５−オキソ−５，６− セコアンドロスタン（９２ｍｇ、０．１７ミリモル）と１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（３ｍｇ、０．００９ミリモル）の無水ＴＨＦ（０．４ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で磁気攪拌しながら、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．００９ミリモル）を添加する。得られる混合物を還流させながら１８時間加熱した後、周囲温度に冷却して濃縮する。残渣を、溶離剤としてＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃（１：２０）を用いてシリカゲルカラムクラマトグラフィーにより精製すると、所望のジケトン１７β−Ｎ−（２− ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）−フェニル−３，５−ジオキソ−６−ニトリロ−５，６−セコアンドロスタンが得られる。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１７．４及び１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１７．９及び３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０〜１．５０（ｍ，１６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）実施例１４１７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）フェニル−３−オキソ−６−アミド−５−メトキシ−５，６−セコアンドロステ−４−エン；１７β −Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）フェニル−５−オキソ−６ −アミド−３−メトキシ−５，６−セコアンドロステ−３−エン実施例１３で調製した１７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）−フェニル−３，５−ジオキソ−６−ニトリロ−５，６−セコアンドロスタン（１００ｍｇ、０．１８４ミリモル）をジエチルエーテル−ＭｅＯＨ（３：１、４ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を、０℃で磁気攪拌する。この混合物に、飽和する迄ＨＣｌガスを吹き込む（約３０分）。得られる透明な溶液を周囲温度に温め、この温度で１６時間攪拌する。この溶液を真空中で濃縮し、固体残渣をＣＨ₂ Ｃｌ₂（１０ｍｌ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）を添加する。この二相混合物を１５分間急速に攪拌して相を分離させ、水性相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させて濃縮する。残渣を、溶離剤としてＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃（２０：１）を用いてシリカゲルカラムクラマトグラフィーにより精製すると、１７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）フェニル−３−オキソ−６−アミド−５−メトキシ−５，６ −セコアンドロステ−４−エンが得られる。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３及び１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．４４〜１．７７（ｍ，１４Ｈ），１．７０〜１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）実施例１５１７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）−フェニル−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オン実施例１４で調製した１７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）フェニル−３−オキソ−６−アミド−５−メトキシ−５，６−セコアンドロステ−４−エン（４９ｍｇ、０．０８５ミリモル）とＰｈＩ（ＯＨ）ＯＴｓ（３５ｍｇ、０．０８９ミリモル）をＣＨ₃ＣＮ−Ｈ₂Ｏ（１：１、１．０ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を磁気攪拌しながら、窒素雰囲気下で２時間加熱する。得られる溶液を周囲温度に冷却してＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）で、次いで１ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄して濃縮する。残渣を、溶離剤としてＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃（１：２０）を用いてシリカゲルカラムクラマトグラフィーにより精製すると、１７β−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）−フェニル−６−アザアンドロステ−４−エン−３−オンが得られる。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５、５．６及び２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０〜１．８０（ｍ，１０Ｈ），１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５５〜１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）実施例１６１７β−カルボメトキシ−３β，５α，６β−トリヒドロキシ−アンドロスタン１７β−カルボメトキシ−３β−ヒドロキシ−５−アンドロステン（１７２ｇ、０．５モル、Rasmusson等、Journal of Medicinal Chemistry，1984，27，169 0のようにして調製したもの。これは参考として本明細書中に記載するものである）を９６％のギ酸１．７リッターに懸濁させた懸濁液を、攪拌しながら約２０分かけて約７７℃に加熱する。この間に形成された暗褐色の溶液の温度は、５０ ℃に達した。この溶液を約７７℃で更に１０分間攪拌した後、加熱マントルを取り外して反応混合物を冷却する。内部温度が約４９℃に達すると、反応混合物から結晶が析出し始めた。反応混合物を２５℃に冷却した後、水浴中に入れる。この反応混合物に、５分かけて３０％の過酸化水素（２００ｍｌ）を添加する。内部温度が、約２０分間で徐々に３３℃に上昇した。この間に、固体は殆ど溶解してしまった。反応混合物を周囲温度で８時間攪拌する。攪拌しながら、反応混合物を沸騰水３リッターで処理する。熱湯を添加すると、反応混合物の内部温度は６７℃に達した。得られた混合物を、周囲温度に冷却しながら攪拌する。ろ過により白色の固体を集め、軽く乾燥させてからメタノール２リッターに溶解し、得られる溶液を２５％の水酸化ナトリウム２００ｍｌで処理する。この反応混合物が溶液となる迄７０℃に温め、１Ｎの塩酸で酸性として水２００ｍｌで希釈する。混合物を周囲温度に冷却しながら攪拌した後、氷浴中で２時間、更に冷却する。沈殿した白色の固体をろ過により集め、水で数回洗浄して乾燥させると、１７ β−カルボメトキシ−３β，５α，６β−トリヒドロキシ−アンドロスタンが白色の固体として得られる。融点２６６〜２６８℃。Ｃ₂₁Ｈ₃₄Ｏ₅とした場合の計算値：Ｃ，６８．８２；Ｈ，９．３５。測定値：Ｃ，６８．７９；Ｈ，９．４５実施例１７１７β−カルボメトキシ−６−オキソ−３β，５α−ジヒドロキシ−アンドロスタン実施例１６で調製した１７β−カルボメトキシ−３β，５α，６β−トリヒドロキシ−アンドロスタン（４３．５ｇ、０．２４モル）をジオキサン４５０ｍｌに懸濁させた懸濁液を５０ｍｌの水で希釈し、外部冷却浴により２５℃に保つ。この懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２２．５ｇ、０．２５モル）を添加する。この混合物を８時間攪拌する。混合物を氷浴中で冷却し、固体をろ過により集め、５０％のメタノール／水で洗浄して風乾させると、１７β−カルボメトキシ−６−オキソ−３β，５α−ジヒドロキシ−アンドロスタンが白色の固体として得られる。融点２５８〜２６０℃。Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｏ₅とした場合の計算値：Ｃ，６９．２０；Ｈ，８．８５。測定値：Ｃ，６９．３８；Ｈ，８．９２実施例１８１７β−カルボメトキシ−６−オキシイミノ−３β，５α−ジヒドロキシアンドロスタン実施例１７で調製した１７β−カルボメトキシ−６−オキソ−３β，５α−ジヒドロキシ−アンドロスタン（８ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１２ｇ）、及び酢酸ナトリウム三水和物（１６ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を、還流させながら１時間加熱する。この反応混合物を周囲温度に冷却してろ過すると、１７β−カルボメトキシ−６−オキシイミノ−３β，５α−ジヒドロキシアンドロスタンが白色の固体として得られる。融点２３４〜２３７℃。Ｃ₂₁Ｈ₃₃ＮＯ₅・Ｈ₂Ｏとした場合の計算値：Ｃ，６３．３４；Ｈ，８．８８；Ｎ，３．５３。測定値：Ｃ，６２．９１；Ｈ，８．９８；Ｎ，３．２７実施例１９１７β−カルボメトキシ−３β−ヒドロキシ−６−ニトリロ−５−オキソ−５，６−セコアンドロステ−３−エン実施例１８で調製した１７β−カルボメトキシ−６−オキシイミノ−３β，５ α−ジヒドロキシアンドロスタン（３．８ｇ、１０ミリモル）とヘキサクロロシクロトリホスファゼン（３．４８ｇ、１０ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を、周囲温度で攪拌しながらピリジン（８ｇ、１００ミリモル）で処理する。この混合物を周囲温度で一晩攪拌する。白色の沈殿物（塩酸ピリジン）をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣をトルエン中に取り、水で数回洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮すると、粗１７β− カルボメトキシ−３β−ヒドロキシ−６−ニトリロ−５−オキソ−５，６−セコアンドロステ−３−エンが白色の泡として得られる。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ４．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１７．８及び３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１７．８及び３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６〜２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２〜２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９５〜１．４（ｍ，１０Ｈ），１．３〜１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）実施例２０１７β−カルボメトキシ−３，５−ジオキソ−６−ニトリロ−５，６−セコアンドロスタン実施例１９で調製した１７β−カルボメトキシ−３β−ヒドロキシ−６−ニトリロ−５−オキソ−５，６−セコアンドロステ−３−エン（０．３６ｇ、１ミリモル）、二クロム酸ピリジニウム（０．５１ｇ、１．５ミリモル）、及び塩化メチレン（５ｍｌ）からなる混合物を、周囲温度で２４時間攪拌する。この反応混合物をシリカゲルのプラグを通してろ過し、シリカを酢酸エチルで洗浄する。ろ液を濃縮すると、１７β−カルボメトキシ−３，５−ジオキソ−６−ニトリロ− ５，６−セコアンドロスタンがやや着色した泡として得られた。これは、実施例４で調製した化合物と同一(¹ＨＮＭＲ、及びＴＬＣ)であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者シャープ，マシュージュードアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ファイブ、ムーア、ドライブ、（番地なし）グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド内【要約の続き】Ｈ、−（Ａｌｋ¹）_n−Ａｒ¹、もしくはシクロアルキルを表し（−Ａｒ¹は原子を６〜１４個もつアリール基、もしくはヘテロアリール基を表す）、Ｒ⁹とＲ¹⁰は独立してＨ、−Ａｌｋ¹−Ｈ、もしくはシクロアルキルを表す。ＹはＨ、もしくはヒドロキシを表し、Ｚは−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＲ¹¹、−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯ₂Ｒ¹¹、− （Ａｌｋ²）_n−ＣＯ−チオピリジニル、もしくは−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³を表す。ここでＡｌｋ²は（Ｃ_2-12）アルキレン、（Ｃ_2-12）アルケニレン、もしくは（Ｃ_2-12）アルキニレンを表し、Ｒ¹¹はＨ、−Ａｌｋ¹−Ｈ、シクロアルキル、もしくはアダマンチルを表し、Ｒ¹²とＲ¹³はｉ）独立してＨ、−Ａｌｋ²−Ｈ、シクロアルキル、アルコキシ、アダマンチル、−Ａｒ¹、 −Ａｒ¹−アルキル−ペルハロアルキル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、もしくは−（Ａｌｋ¹）_n−ノルボルニルを表すか、又はｉｉ）それら二つが結合している窒素とともに、一緒になって原子を４〜８個もつ複素環式基（式ＩＩＩ）を形成している。ここでＨｅｔは、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｓ（Ｏ）_r−，− ＮＨ−、もしくは−Ｎ（Ａｌｋ¹−Ｈ）−を表し、一つ以上のアルキル基で置換されていてもよい。Ｒ⁵とＲ⁶はＨ、もしくはアルキルを表し、Ｒ⁷はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、もしくはＯＣＯＲ¹⁴を表す。ここでＲ¹⁴はＨ、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを表す。）

Claims

【特許請求の範囲】１．式（ＩＩ）の化合物：をニトロソ化することを含む、式（ＩＩＩ）の化合物：並びにその薬学的に許容される塩、及び溶媒和物の合成法：（式中、Ｒ¹とＲ²は、ｉ）独立してＨ、もしくはアルキルを表し、炭素１と炭素２の間の結合が単結合、もしくは二重結合であるか、又はｉｉ）それら二つが−ＣＨ₂−基であって、一緒になってシクロプロパン環を形成し、炭素１と炭素２の間の結合が単結合である。但し、式（ＩＩ）の化合物に於いて、Ｒ¹とＲ²が独立してＨ、もしくはアルキルを表すか、又はそれら二つが−ＣＨ₂−基であって、一緒になってシクロプロパン環を形成している。Ｒ³はＨ、一つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい−Ａｌｋ¹−Ｈ、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロゲン、 −（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯ₂Ｈ、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯ₂Ｒ⁸、−（Ａｌｋ¹）_n−Ａｒ¹ 、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ａｌｋ¹）_n−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ａｌｋ¹ ）_n−Ｓ（Ｏ）_rＲ⁸、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＮ、−（Ａｌｋ¹）−ＯＨ、もしくは− （Ａｌｋ¹）_n−ＯＲ⁸を表す。ここで、Ａｌｋ¹はアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンを表し、ｎは０もしくは１を表し、ｒは０、１もしくは２を表し、Ｒ⁸は−Ａｌｋ¹−Ｈ、−（Ａｌｋ¹）_n−Ａｒ¹、もしくはシクロアルキルを表し、ここで、 −Ａｒ¹は原子を６〜１４個もつアリール基、もしくはヘテロアリール基を表す、Ｒ⁹とＲ¹⁰は独立してＨ、−Ａｌｋ¹−Ｈ、もしくはシクロアルキルを表す。ＹはＨ、もしくはヒドロキシを表し、Ｚは−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＲ¹¹、−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−（Ａｌｋ²）_n −ＣＯ−チオピリジニル、もしくは−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³を表す。ここで、Ａｌｋ²は（Ｃ_2-12）アルキレン、（Ｃ_2-12）アルケニレン、もしくは（Ｃ_2-12）アルキニレンを表し、Ｒ¹¹はＨ、−Ａｌｋ¹−Ｈ、シクロアルキル、もしくはアダマンチルを表し、Ｒ¹²とＲ¹³は、ｉ）独立してＨ、−Ａｌｋ²−Ｈ、シクロアルキル、アルコキシ、アダマンチル、−Ａｒ¹、−Ａｒ¹−アルキル−ペルハロアルキル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、もしくは−（Ａｌｋ¹）_n−ノルボルニルを表すか、又はｉｉ）それら二つが結合している窒素とともに、一緒になって原子を４〜８個もつ複素環式基を形成している。ここで、Ｈｅｔは−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｓ（Ｏ）_r−，−ＮＨ−、もしくは−Ｎ（Ａｌｋ¹−Ｈ）−を表し、一つ以上のアルキル基で置換されていてもよい。Ｒ⁵とＲ⁶はＨ、もしくはアルキルを表し、Ｒ⁷はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、もしくはＯＣＯＲ¹⁴を表す。ここでＲ¹⁴はＨ、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを表す。）２．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＹがＨを表し、Ｒ⁷が−ＯＣＯＲ¹⁴（ここで、Ｒ¹⁴はメチルを表す）を表し、Ｚが−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＲ¹¹（ここで、ｎは０であり、Ｒ¹¹はメチルを表す）を表す、請求項１に記載の方法。３．ニトロソ化剤がニトロシル硫酸、硫酸中の亜硝酸ナトリウム、無水酢酸を含む酢酸中の亜硝酸ナトリウム、及びポリリン酸中の亜硝酸ナトリウムからなる群から選ばれるものである、請求項２に記載の方法。４．ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物：を酸化させる工程、及びｉｉ）式（ＩＶ）の化合物：を転位させる工程を含む、式（Ｖ）の化合物：並びにその薬学的に許容される塩、及び溶媒和物の合成法：（式中、Ｒ¹とＲ²は、ｉ）独立してＨ、もしくはアルキルを表し、炭素１と炭素２の間の結合が単結合、もしくは二重結合であるか、又はｉｉ）それら二つが−ＣＨ₂−基であって、一緒になってシクロプロパン環を形成し、炭素１と炭素２の間の結合が単結合である。Ｒ³はＨ、一つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい−Ａｌｋ¹−Ｈ、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロゲン、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯ₂ Ｈ、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯ₂Ｒ⁸、−（Ａｌｋ¹）_n−Ａｒ¹、−（Ａｌｋ¹）_n− ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ａｌｋ¹）_n−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ａｌｋ¹）_n−Ｓ（Ｏ）_rＲ⁸、 −（Ａｌｋ¹）_n−ＣＮ、−（Ａｌｋ¹）−ＯＨ、もしくは−（Ａｌｋ¹）_n−ＯＲ⁸ を表す。ここで、Ａｌｋ¹はアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンを表し、ｎは０もしくは１を表し、ｒは０、１もしくは２を表し、Ｒ⁸は−Ａｌｋ¹−Ｈ、−（Ａｌｋ¹）_n−Ａｒ¹、もしくはシクロアルキルを表し、ここで、 −Ａｒ¹は原子を６〜１４個もつアリール基、もしくはヘテロアリール基を表す、Ｒ⁹とＲ¹⁰は独立してＨ、−Ａｌｋ¹−Ｈ、もしくはシクロアルキルを表す。ＹはＨ、もしくはヒドロキシを表し、Ｚは−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＲ¹¹、−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−（Ａｌｋ²）_n −ＣＯ−チオピリジニル、もしくは−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³を表す。ここで、Ａｌｋ²は（Ｃ_2-12）アルキレン、（Ｃ_2-12）アルケニレン、もしくは（Ｃ_2-12）アルキニレンを表し、Ｒ¹¹はＨ、−Ａｌｋ¹−Ｈ、シクロアルキル、もしくはアダマンチルを表し、Ｒ¹²とＲ¹³は、ｉ）独立してＨ、−Ａｌｋ²−Ｈ、シクロアルキル、アルコキシ、アダマンチル、−Ａｒ¹、−Ａｒ¹−アルキル−ペルハロアルキル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、もしくは−（Ａｌｋ¹）_n−ノルボルニルを表すか、又はｉｉ）それら二つが結合している窒素とともに、一緒になって原子を４〜８個もつ複素環式基を形成している。ここで、Ｈｅｔは−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｓ（Ｏ）_r−，−ＮＨ−、もしくは−Ｎ（Ａｌｋ¹−Ｈ）−を表し、一つ以上のアルキル基で置換されていてもよい。Ｒ⁵とＲ⁶はＨ、もしくはアルキルを表す。）５．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＹがＨを表し、Ｚが−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯ₂Ｒ¹¹、もしくは−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＮＲ¹² Ｒ¹³（ここで、ｎは０を表し、Ｒ¹¹はメチルを表し、Ｒ¹²はＨを表し、Ｒ¹³は− Ａｒ¹−アルキル−ペルハロアルキル（ここで、−Ａｒ¹は（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）フェニルである）を表す）を表す、請求項４に記載の方法。６．工程ｉ）に於ける試薬が、水酸化ナトリウム存在下でのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、及び過酸化水素からなる群から選択されるものである、請求項５に記載の方法。７．工程ｉｉ）に於ける転位剤がジ〔１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン〕パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）からなる群から選択されるものである、請求項６に記載の方法。８．転位が１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、及び１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンからなる群から選ばれる二座配位子の存在下で生じる、請求項７に記載の方法。９．式（Ｖ）の化合物：を式Ｒ⁴ＯＨ（ここで、Ｒ⁴はアルキルを表す）のアルコール、及び非酸化性の鉱酸と反応させることを含む、式（ＶＩ）の化合物と（ＶＩａ）の化合物：並びにそれらの薬学的に許容される塩、及び溶媒和物の合成法：（式中、Ｒ¹とＲ²は、ｉ）独立してＨ、もしくはアルキルを表し、炭素１と炭素２の間の結合が単結合、もしくは二重結合であるか、又はｉｉ）それら二つが−ＣＨ₂−基であって、一緒になってシクロプロパン環を形成し、Ｒ¹を有する炭素とＲ²を有する炭素の間の結合が単結合である。Ｒ³はＨ、一つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい−Ａｌｋ¹−Ｈ、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロゲン、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯ₂ Ｈ、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯ₂Ｒ⁸、−（Ａｌｋ¹）_n−Ａｒ¹、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ａｌｋ¹）_n−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ａｌｋ¹）_n−Ｓ（Ｏ）_rＲ⁸、− （Ａｌｋ¹）_n−ＣＮ、−（Ａｌｋ¹）−ヒドロキシ、もしくは−（Ａｌｋ¹）_n− ＯＲ⁸を表す。ここで、Ａｌｋ¹はアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンを表し、ｎは０もしくは１を表し、ｒは０、１もしくは２を表し、Ｒ⁴はアルキルを表し、Ｒ⁸は−Ａｌｋ¹−Ｈ、−（Ａｌｋ¹）_n−Ａｒ¹、もしくはシクロアルキルを表し、ここで、 −Ａｒ¹は原子を６〜１４個もつアリール基、もしくはヘテロアリール基を表す、Ｒ⁹とＲ¹⁰は独立してＨ、−Ａｌｋ¹−Ｈ、もしくはシクロアルキルを表す。ＹはＨ、もしくはヒドロキシを表し、Ｚはアルキル、−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＲ¹¹、−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯ₂Ｒ¹¹、− （Ａｌｋ²）_n−ＣＯ−チオピリジニル、もしくは−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³ を表す。ここで、Ａｌｋ²は（Ｃ_2-12）アルキレン、（Ｃ_2-12）アルケニレン、もしくは（Ｃ_2-12）アルキニレンを表し、Ｒ¹¹はＨ、アルキル、−Ａｌｋ¹−Ｈ、シクロアルキル、もしくはアダマンチルを表し、Ｒ¹²とＲ¹³は、ｉ）独立してＨ、−Ａｌｋ²−Ｈ、シクロアルキル、アルコキシ、アダマンチル、−Ａｒ¹、−Ａｒ¹−アルキル−ペルハロアルキル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、もしくは−（Ａｌｋ¹）_n−ノルボルニルを表すか、又はｉｉ）それら二つが結合している窒素とともに、一緒になって原子を４〜８個もつ複素環式基を形成している。ここで、Ｈｅｔは−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｓ（Ｏ）_r −，−ＮＨ−、もしくは−Ｎ（Ａｌｋ¹−Ｈ）−を表し、一つ以上のアルキル基で置換されていてもよい。Ｒ⁵とＲ⁶はＨ、もしくはアルキルを表す。）１０．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＹがＨを表し、Ｒ⁴がメチルを表し、Ｚが−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯ₂Ｒ¹¹、もしくは −（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³を表す、ここで、ｎは０を表し、Ｒ¹¹はメチルを表し、Ｒ¹²はＨを表し、Ｒ¹³は−Ａｒ¹−アルキル−ペルハロアルキルを表す、ここで、 −Ａｒ¹は（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）フェニルである、請求項９に記載の方法。１１．非酸化性の無水鉱酸が塩化水素、及び臭化水素からなる群から選択されるものである、請求項１０に記載の方法。１２．ｉ）式（Ｖ）の化合物：をアルキル化する工程、及びｉｉ）式（ＶＩＩ）の化合物：を加水分解する工程を含む、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩａ）の化合物：並びにそれらの薬学的に許容される塩、及び溶媒和物の合成法：（式中、Ｒ¹とＲ²は、ｉ）独立してＨ、もしくはアルキルを表し、炭素１と炭素２の間の結合が単結合、もしくは二重結合であるか、又はｉｉ）それら二つが−ＣＨ₂−基であって、一緒になってシクロプロパン環を形成し、Ｒ¹を有する炭素とＲ²を有する炭素の間の結合が単結合である。Ｒ³はＨ、一つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい−Ａｌｋ¹−Ｈ、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロゲン、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯ₂ Ｈ、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯ₂Ｒ⁸、−（Ａｌｋ¹）_n−Ａｒ¹、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ａｌｋ¹）_n−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ａｌｋ¹）_n−Ｓ（Ｏ）_rＲ⁸、− （Ａｌｋ¹）_n−ＣＮ、−（Ａｌｋ¹）−ヒドロキシ、もしくは−（Ａｌｋ¹）_n− ＯＲ⁸を表す。ここで、Ａｌｋ¹はアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンを表し、ｎは０もしくは１を表し、ｒは０、１もしくは２を表し、Ｒ⁴はアルキルを表し、Ｒ⁸は−Ａｌｋ¹−Ｈ、−（Ａｌｋ¹）_n−Ａｒ¹、もしくはシクロアルキルを表し、ここで、 −Ａｒ¹は原子を６〜１４個もつアリール基、もしくはヘテロアリール基を表す、Ｒ⁹とＲ¹⁰は独立してＨ、−Ａｌｋ¹−Ｈ、もしくはシクロアルキルを表す。ＹはＨ、もしくはヒドロキシを表し、Ｚはアルキル、−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＲ¹¹、−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯ₂Ｒ¹¹、− （Ａｌｋ²）_n−ＣＯ−チオピリジニル、もしくは−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³ を表す。ここで、Ａｌｋ²は（Ｃ_2-12）アルキレン、（Ｃ_2-12）アルケニレン、もしくは（Ｃ_2-12）アルキニレンを表し、Ｒ¹¹はＨ、アルキル、−Ａｌｋ¹−Ｈ、シクロアルキル、もしくはアダマンチルを表し、Ｒ¹²とＲ¹³は、ｉ）独立してＨ、−Ａｌｋ²−Ｈ、シクロアルキル、アルコキシ、アダマンチル、−Ａｒ¹、−Ａｒ¹−アルキル−ペルハロアルキル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、もしくは−（Ａｌｋ¹）_n−ノルボルニルを表すか、又はｉｉ）それら二つが結合している窒素とともに、一緒になって原子を４〜８個もつ複素環式基を形成している。ここで、Ｈｅｔは−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｓ（Ｏ）_r−，−ＮＨ−、もしくは−Ｎ（Ａｌｋ¹−Ｈ）−を表し、一つ以上のアルキル基で置換されていてもよい。Ｒ⁵とＲ⁶はＨ、もしくはアルキルを表す。）１３．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＹがＨを表し、Ｒ⁴がメチルを表し、Ｚが−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯ₂Ｒ¹¹（ここで、ｎは０を表し、Ｒ¹¹はメチルを表す）を表す、請求項１２に記載の方法。１４．工程ｉ）に於けるアルキル化剤が式ＨＣ（ＯＲ⁴）³（ここで、Ｒ⁴はメチルである）のオルトギ酸トリアルキルである、請求項１３に記載の方法。１５．オルトギ酸トリアルキルがオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリイソプロピル、及びオルトギ酸トリプロピルからなる群から選択されるものである、請求項１４に記載の方法。１６．反応が式Ｒ⁴ＯＨ（ここで、Ｒ⁴はメチルである）のアルコール中で生じる請求項１５に記載の方法。１７．ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、及び樟脳スルホン酸からなる群から選択される、触媒量の非酸化性の鉱酸もしくは有機酸の存在下で実施する請求項１４に記載の方法。１８．式（ＶＩ）の化合物：を環化することを含む式（Ｉ）の化合物：並びにその薬学的に許容される塩、及び溶媒和物の合成法。（式中、Ｒ¹とＲ²は、ｉ）独立してＨ、もしくはアルキルを表し、炭素１と炭素２の間の結合が単結合、もしくは二重結合であるか、又はｉｉ）それら二つが−ＣＨ₂−基であって、一緒になってシクロプロパン環を形成し、Ｒ¹を有する炭素とＲ²を有する炭素の間の結合が単結合である。Ｒ³はＨ、一つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい−Ａｌｋ¹−Ｈ、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロゲン、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯ₂ Ｈ、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯ₂Ｒ⁸、−（Ａｌｋ¹）_n−Ａｒ¹、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ａｌｋ¹）_n−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ａｌｋ¹）_n−Ｓ（Ｏ）_rＲ⁸、− （Ａｌｋ¹）_n−ＣＮ、−（Ａｌｋ¹）−ヒドロキシ、もしくはー（Ａｌｋ¹）_n− ＯＲ⁸を表す。ここで、Ａｌｋ¹はアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンを表し、ｎは０もしくは１を表し、ｒは０、１もしくは２を表し、Ｒ⁴はアルキルを表し、Ｒ⁸は−Ａｌｋ¹−Ｈ、−（Ａｌｋ¹）_n−Ａｒ¹、もしくはシクロアルキルを表し、ここで、 −Ａｒ¹は原子を６〜１４個もつアリール基、もしくはヘテロアリール基を表す、Ｒ⁹とＲ¹⁰は独立してＨ、−Ａｌｋ¹−Ｈ、もしくはシクロアルキルを表す。ＹはＨ、もしくはヒドロキシを表し、Ｚはアルキル、−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＲ¹¹、−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯ₂Ｒ¹¹、 −（Ａｌｋ²）_n−ＣＯ−チオピリジニル、もしくは−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＮＲ¹² Ｒ¹³を表す。ここで、Ａｌｋ²は（Ｃ_2-12）アルキレン、（Ｃ_2-12）アルケニレン、もしくは（Ｃ_2-12）アルキニレンを表し、Ｒ¹¹はＨ、アルキル、−Ａｌｋ¹−Ｈ、シクロアルキル、もしくはアダマンチルを表し、Ｒ¹²とＲ¹³は、ｉ）独立してＨ、−Ａｌｋ²−Ｈ、シクロアルキル、アルコキシ、アダマンチル、−Ａｒ¹、−Ａｒ¹−アルキル−ペルハロアルキル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、もしくは−（Ａｌｋ¹）_n−ノルボルニルを表すか、又はｉｉ）それら二つが結合している窒素とともに、一緒になって原子を４〜８個もつ複素環式基を形成している。ここで、Ｈｅｔは−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｓ（Ｏ）_r −，−ＮＨ−、もしくは−Ｎ（Ａｌｋ¹−Ｈ）−を表し、一つ以上のアルキル基で置換されていてもよい。Ｒ⁵とＲ⁶はＨ、もしくはアルキルを表す。）１９．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＹがＨを表し、Ｒ⁴がメチルを表し、Ｚが−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯ₂Ｒ¹¹、もしくは−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＮＲ¹ ² Ｒ¹³（ここで、ｎは０を表し、Ｒ¹¹はメチルを表し、Ｒ¹²はＨを表し、Ｒ¹³は−Ａｒ¹−アルキル−ペルハロアルキル（ここで、−Ａｒ¹は（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）フェニルを表す）を表す）を表す、請求項１８に記載の方法。２０．環化剤がビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン、ヒドロキシ（トシルオキシ）ヨードベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム、及び次亜臭素酸ナトリウムからなる群から選択されるものである、請求項１９に記載の方法。２１．ｉ）式（ＶＩａ）の化合物：を環化する工程、及びｉｉ）式（ＩＸ）の化合物：を加水分解する工程を含む式（Ｉ）の化合物：並びにその薬学的に許容される塩、及び溶媒和物の合成法：（式中、Ｒ¹とＲ²は、ｉ）独立してＨ、もしくはアルキルを表し、炭素１と炭素２の間の結合が単結合、もしくは二重結合であるか、又はｉｉ）それら二つが−ＣＨ₂−基であってシクロプロパン環を形成していて、Ｒ¹を有する炭素とＲ²を有する炭素の間の結合が単結合である。Ｒ³はＨ、一つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい−Ａｌｋ¹−Ｈ、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロゲン、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯ₂ Ｈ、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯ₂Ｒ⁸、−（Ａｌｋ¹）_n−Ａｒ¹、−（Ａｌｋ¹）n−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ａｌｋ¹）_n−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ａｌｋ¹）_n−Ｓ（Ｏ）_rＲ⁸、− （Ａｌｋ¹）_n−ＣＮ、−（Ａｌｋ¹）−ヒドロキシ、もしくは−（Ａｌｋ¹）_n− ＯＲ⁸を表す。ここで、Ａｌｋ¹はアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンを表し、ｎは０もしくは１を表し、ｒは０、１もしくは２を表し、Ｒ⁴はアルキルを表し、Ｒ⁸は−Ａｌｋ¹−Ｈ、−（Ａｌｋ¹）_n−Ａｒ¹、もしくはシクロアルキルを表し、ここで、 −Ａｒ¹は原子を６〜１４個もつアリール基、もしくはヘテロアリール基を表す、Ｒ⁹とＲ¹⁰は独立してＨ、−Ａｌｋ¹−Ｈ、もしくはシクロアルキルを表す。ＹはＨ、もしくはヒドロキシを表し、Ｚはアルキル、−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＲ¹¹、−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯ₂Ｒ¹¹、− （Ａｌｋ²）_n−ＣＯ−チオピリジニル、もしくは−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³ を表す。ここで、Ａｌｋ²は（Ｃ_2-12）アルキレン、（Ｃ_2-12）アルケニレン、もしくは（Ｃ_2-12）アルキニレンを表し、Ｒ¹¹はＨ、アルキル、−Ａｌｋ¹−Ｈ、シクロアルキル、もしくはアダマンチルを表し、Ｒ¹²とＲ¹³は、ｉ）独立してＨ、−Ａｌｋ²−Ｈ、シクロアルキル、アルコキシ、アダマンチル、−Ａｒ¹、−Ａｒ¹−アルキル−ペルハロアルキル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、もしくは−（Ａｌｋ¹）_n−ノルボルニルを表すか、又はｉｉ）それら二つが結合している窒素とともに、一緒になって原子を４〜８個もつ複素環式基を形成している。ここで、Ｈｅｔは−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｓ（Ｏ）_r −，−ＮＨ−、もしくは−Ｎ（Ａｌｋ¹−Ｈ）−を表し、一つ以上のアルキル基で置換されていてもよい。Ｒ⁵とＲ⁶はＨ、もしくはアルキルを表す。）２２．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＹがＨを表し、Ｒ⁴がメチルを表し、Ｚが−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯ₂Ｒ¹¹、もしくは−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＮＲ¹ ² Ｒ¹³を（ここで、ｎは０を表し、Ｒ¹¹はメチルを表し、Ｒ¹²はＨを表し、Ｒ¹³ は−Ａｒ¹−アルキル−ペルハロアルキル（ここで、−Ａｒ¹は（２−ｔｅｒｔ− ブチル−５−トリフルオロメチル）フェニルを表す）を表す）表す、請求項２１に記載の方法。２３．工程ｉ）に於ける環化剤がビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン、ヒドロキシ（トシルオキシ）ヨードベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム、及び次亜臭素酸ナトリウムからなる群から選択されるものである、請求項２２に記載の方法。２４．工程ｉｉ）に於ける加水分解剤がシリカゲル、アンバーリスト(Amber lyst)（登録商標）１５イオン交換樹脂、及びダウェックス（Dowex）（登録商標）５０Ｗイオン交換樹脂からなる群から選ばれる弱酸である、請求項２３に記載の方法。２５．以下の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）の化合物：並びにそれらの薬学的に許容される塩、及び溶媒和物の合成法：（式中、Ｒ¹とＲ²は、ｉ）独立してＨ、もしくはアルキルを表し、炭素１と炭素２の間の結合が単結合、もしくは二重結合であるか、又はｉｉ）それら二つが−ＣＨ₂−基であって、一緒になってシクロプロパン環を形成し、炭素１と炭素２の間の結合が単結合である。但し、式（ＩＩ）の化合物に於いて、Ｒ¹とＲ²が独立してＨ、もしくはアルキルを表すか、又はそれら二つが−ＣＨ₂−基であって、一緒になってシクロプロパン環を形成している、Ｒ⁴はアルキルを表し、Ｒ³はＨ、一つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい−Ａｌｋ¹−Ｈ、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロゲン、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯ₂ Ｈ、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯ₂Ｒ⁸、−（Ａｌｋ¹）_n−Ａｒ¹、−（Ａｌｋ¹）_n−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ａｌｋ¹）_n−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−（Ａｌｋ¹）_n−Ｓ（Ｏ）_rＲ⁸、− （Ａｌｋ¹）_n−ＣＮ、−（Ａｌｋ¹）−ＯＨ、もしくは−（Ａｌｋ¹）_n−ＯＲ⁸を表す。ここで、Ａｌｋ¹はアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンを表し、ｎは０もしくは１を表し、ｒは０、１もしくは２を表し、Ｒ⁸は−Ａｌｋ¹−Ｈ、−（Ａｌｋ¹）_n−Ａｒ¹、もしくはシクロアルキルを表し、ここで、 −Ａｒ¹は原子を６〜１４個もつアリール基、もしくはヘテロアリール基を表す、Ｒ⁹とＲ¹⁰は独立してＨ、−Ａｌｋ¹−Ｈ、もしくはシクロアルキルを表す。ＹはＨ、もしくはヒドロキシを表し、Ｚは−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＲ¹¹、−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−（Ａｌｋ²）_n −ＣＯ−チオピリジニル、もしくは−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³を表す。ここで、Ａｌｋ²は（Ｃ_2-12）アルキレン、（Ｃ_2-12）アルケニレン、もしくは（Ｃ_2-12）アルキニレンを表し、Ｒ¹¹はＨ、−Ａｌｋ¹−Ｈ、シクロアルキル、もしくはアダマンチルを表し、Ｒ¹²とＲ¹³は、ｉ）独立してＨ、−Ａｌｋ²−Ｈ、シクロアルキル、アルコキシ、アダマンチル、−Ａｒ¹、−Ａｒ¹−アルキル−ペルハロアルキル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、もしくは−（Ａｌｋ¹）_n−ノルボルニルを表すか、又はｉｉ）それら二つが結合している窒素とともに、一緒になって原子を４〜８個もつ複素環式基を形成している。ここで、Ｈｅｔは−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｓ（Ｏ）_r−，−ＮＨ−、もしくは−Ｎ（Ａｌｋ¹−Ｈ）−を表し、一つ以上のアルキル基で置換されていてもよい。Ｒ⁵とＲ⁶はＨ、もしくはアルキルを表し、Ｒ⁷はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、もしくはＯＣＯＲ¹⁴を表す。ここで、Ｒ¹⁴はＨ、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを表す。）２６．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＹがＨを表し、Ｒ⁴がメチルを表し、Ｒ⁷がＯＣＯＲ¹⁴（ここで、Ｒ¹⁴はメチルを表す）を表し、Ｚが−（Ａｌｋ²）_n−ＣＯ₂Ｒ¹¹、もしくは −（Ａｌｋ²）_n−ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³を表す（ここで、ｎは０を表し、Ｒ¹¹はメチルを表し、Ｒ¹²はＨを表し、Ｒ¹³は−Ａｒ¹−アルキル−ペルハロアルキル（ここで、−Ａｒ¹は（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−トリフルオロメチル）フェニルを表す）を表す）、請求項２５に記載の方法。