ITRM960480A1 - Preparazione farmaceutica a base di nimesulide per uso topico - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "PREPARAZIONE FARMACEUTICA A BASE DI NIMESULIDE PER USO TOPICO"
DESCRIZIONE
La presente invenzione ha per oggetto preparazioni topiche a base di nimesulide contenenti fosfolipidi ed acidi organici o inorganici .
Come è noto, la nimesulide (4-nitro-2-fenossimetan-solfanilide) è un farmaco antiinfiammatorio non steroideo, noto da tempo, con attività analgesica ed antipiretica (BE 801812). Questa molecola è impiegata nel trattamento di stati infiammatori dolorosi, articolari ed extrarticolari , dell'artrite reumatoide, e della cataratta (EP 0 532900 A) . La nimesulide ha dimostrato di avere un migliore indice terapeutico, una minore gastrolesività e, in generale, una migliore tollerabilità rispetto agli altri antiinfiammatori non steroidei, ad esempio i derivati di acidi arilalcanoici come l'acido acetilsalicilico, il Ketoprofene, il Diclofenac, il Naprossene, grazie alla presenza nella sua molecola di un gruppo solfoanilidico. La nimesulide esibisce una scarsa solubilità in acqua {circa 0,01 mg/ml a temperatura ambiente). La scarsa solubilità e la scarsa bagnabilità in acqua della nimesulide può generare problemi di cessione e di costante biodisponibilità nelle diverse forme farmaceutiche.
Per superare questi svantaggi, dovuti alla bassa e variabile biodisponibilità per effetto della scarsa assorbibilità (correlata alla bassa solubilità e alla cattiva bagnabilità) della nimesulide è possibile impiegare diverse tecniche.
Dato che la nimesulide, che chimicamente ha le caratteristiche di un acido debole, è scarsamente assorbita a pH bassi (ad esempio nel tratto gastrico) , un primo possibile intervento è la sua salificazione con basi alcaline o alcalino-terrose. Questo intervento tuttavia non viene di solito utilizzato a causa del pH molto alto delle soluzioni dei sali ottenuti.
Un ulteriore accorgimento per aumentare e rendere costante la biodisponibilità della nimesulide è la complessazione con ciclodestrine, soprattutto con β-ciclodestrine (come descritto in PCT/IT91/ 00043, DE 4116659 e PCT/HU94/00014) che ne permette una migliore solubilità ed un più rapido assorbimento .
Un altro metodo, il cui campo d'applicazione più diffuso è la via topica, è la veicolazione mediante sistemi liposomiali costituiti da fosfolipidi .
Esiste pertanto nel settore specifico l'esigenza di preparazioni a base di nimesulide con migliorata disponibilità ed assorbimento del principio attivo in forme farmaceutiche per uso topico .
La presente invenzione è in grado di soddisfare questa esigenza fornendo inoltre altri vantaggi che risulteranno evidenti nel seguito.
E' oggetto della presente invenzione una preparazione farmaceutica contenente come principio attivo la nimesulide (CAS-n. 51803-78-2) o un suo derivato attivo, caratterizzato dal fatto che la base della preparazione contiene almeno un fosfolipide ed almeno una sostanza a reazione acida, in particolare un acido.
Nella preparazione secondo la presente invenzione, la nimesulide può essere presente da 0,1 a 15%, il fosfolipide da 0,1 a 10% e l'acido da 0,1 a 10% in peso della preparazione.
Nella preparazione secondo l'invenzione, la nimesulide può essere presente in forma dispersa, il fosfolipide può essere un estere dell'acido fosfatidilico, in particolare ha fosfatidilcolina, e l'acido può essere un acido organico oppure inorganico, preferibilmente scelto dal gruppo comprendente acido lattico, acido salicilico, acido glicolico, acido citrico, acido cloridrico acquoso.
Il pH della preparazione secondo l'invenzione può essere preferibilmente compreso fra 1 e 7.
La preparazione secondo l'invenzione può contenere altre sostanze accettabili da carrier farmaceutici .
La preparazione secondo la presente invenzione può essere sotto forma di gel, lipogel, crema, unguento, lozione, schiuma, con e senza propellenti o gas pressurizzanti.
La presente invenzione non si limita alla preparazione farmaceutica contenente come principio attivo la nimesulide secondo quanto precedentemente descritto. Si estende invece anche all'uso della suddetta preparazione per la formulazione di farmaci ad uso topico per i trattamenti di stati infiammatori, dolorosi, articolari ed extraarticolari, e dell'artrite reumatoìde, stati infiammatori, dolorosi e non, dei tessuti molli, e per il trattamento della psoriasi e della cataratta .
L'unica figura annessa mostra -in un test exvivo, impiegando il modello che prevede l'uso delle celle di Franz, la concentrazione del principio attivo nel mezzo di raccolta, all'inizio del test, dopo 3 e dopo 6 ore, valutata determinando la percentuale di nimesulide che ha attraversato la membrana che separa il reparto donatore dal reparto recettore .
La produzione delle preparazioni farmaceutiche secondo l'invenzione è stata effettuata mediante l'uso di tecniche, apparecchiature ed eccipienti tradizionalmente impiegati di routine nelle industrie farmaceutiche, come per esempio quelli descritti in "Remington's Pharmaceutical Science Handbook", Mack Publ. Co., NY. U.S.A..
Sono stati effettuati test in vitro ed ex vivo, impiegando il modello che prevede l'uso delle celle di Franz costituito da due reparti, uno donatore ed un recettore, separati da una membrana, naturale o artificiale, su cui viene distribuito un sottile strato di prodotto da testare. Nei test è stata impiegata, come membrana, pelle di ratto, utilizzando come medium nel reparto recettore una soluzione tampone fosfato a pH 8. E' stata valutata, con opportune tecniche (HPLC) la concentrazione del principio attivo nel mezzo di raccolta all'inizio del test, dopo 3 e 6 ore, determinando la percentuale di nimesulide che ha attraversato la membrana.
Nel test sono state impiegate le seguenti formulazioni
I risultati di un test ex vivo sono riportati in figura.
Dai test in vitro ed ex vivo si è notata una correlazione tra la percentuale di fosfolipidi presenti e la quantità di farmaco che attraversa gli strati cutanei. Tale quantità di farmaco è stata incrementata notevolmente dall'impiego di acidi organici {soprattutto dall'acido lattico e dall'acido glicolico) con azione cheratolitica. L'azione di incremento della penetrazione della nimesulide non è però collegabile alla sola presenza di acidi organici che non influenzano, senza la presenza di fosfolipidi, l'assorbimento della nimesulide. L'eventuale azione cheratolitica degli acidi organici non è quindi la causa primaria dell'incrementato assorbimento, ma concorre, in azione sinergica con i fosfolipidi, all'aumento della disponibilità di un farmaco poco solubile come la nimesulide.
I seguenti esempi rappresentano forme di realizzazione della preparazione farmaceutica secondo la presente invenzione.
ESEMPIO 1
Nimesulide gel 5%
Nimesulide 5,0% Fosfatidilcolina 3,0% Carossivinilpolimero 2,0%
(Carbopol 940)
Metil-p-idrossibenzoato 0,17% Propil-p-idrossibenzoato 0,03%
Acido lattico 5,0%
Acqua depurata q.b. a 100% ESEMPIO 2
Nimesulide gel 5%
Nimesulide 5,0% Fosfatidilcolina 3,0% Poliacrilammide Isoparaffin Laureth-7 4,0% Metil-p-idrossibenzoato 0,15% Propil-p-idrossibenzoato 0,05% Acido lattico 3,0% Acqua depurata q.b. a 100% ESEMPIO 3
Nimesulide crema 3%
Nimesulide 3,0% Fosfatidilcolina 1,0% Glicerilmonostearato autoemulsionante 7,0% (Arlacel 165)
Metil-p-idrossibenzoato 0,15% Propil-p-idrossibenzoato 0,05% Acido citrico monoidrato 3,0% Acqua depurata q.b. a 100%
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Preparazione farmaceutica contenente come principio attivo la nimesulide (CAS-n. 51803-78-2) o un suo derivato attivo, caratterizzata dal fatto che la base della preparazione contiene un fosfolipide ed almeno una sostanza a reazione acida, in particolare un acido.
- 2 . Preparazione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui la nimesulide è presente da 0,1 a 15%, il fosfolipide da 0,1 a 10%, e l'acido da 0,1 a 10% del peso della preparazione.
- 3 . Preparazione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui la nimesulide è presente in forma dispersa, il fosfolipide è un estere dell'acido fosfatidilico, in particolare la fosfatidilcolina, e l'acido è un acido organico o inorganico, scelto in particolare dal gruppo comprendente acido lattico, acido salicilico, acido glicolicolico, acido citrico, e acido cloridrico acquoso .
- 4. Preparazione farmaceutica secondo le rivendicazioni 2 e 3, in cui il pH è compreso fra 1 e 7.
- 5. Preparazione farmaceutica secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui sono presenti altre sostanze accettabili da carrier farmaceutici .
- 6. Preparazione farmaceutica secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5, sotto forma di gel, lipogel, crema, unguento, lozione, schiuma, con e senza propellenti o gas pressurizzanti .
- 7. Uso delle preparazioni farmaceutiche, secondo le rivendicazione da 1 a 6, per la formulazione di farmaci ad uso topico per i trattamenti di stati infiammatori dolorosi, articolari ed extraarticolari, e dell'artrite reumatoide, stati infiammatori, dolorosi e non, dei tessuti molli e per il trattamento della psoriasi e della cataratta.
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