ITTO20100956A1 - Inibitori di fosfatidilinositol 3-chinasi, relative composizioni ed usi - Google Patents

Inibitori di fosfatidilinositol 3-chinasi, relative composizioni ed usi Download PDF

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Elisa Ciraolo
Ubaldina Galli
Emilio Hirsch
Alberto Massarotti
Tracey Pirali
Giovanni Sorba
Gian Cesare Tron
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Uni Degli Studi Del Piemonte Orientale Ame
Univ Degli Studi Torino
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Description

“Inibitori di fosfatidilinositol 3-chinasi, relative composizioni ed usiâ€
TESTO DELLA DESCRIZIONE
Campo dell’invenzione
La presente invenzione riguarda nuovi composti in grado di inibire l'attività della chinasi, in particolare l'attività delle fosfatidilinositol 3-chinasi.
L’invenzione riguarda anche l'uso di questi nuovi composti per il trattamento di condizioni patologiche associate ad alterazioni dell'attività delle fosfatidilinositol 3-chinasi.
Sfondo tecnologico
Le fosfatidilinositolo 3-chinasi di classe I (PtdIns3K o PI3K) sono chinasi lipidiche eterodimeriche composte da una subunità catalitica, p110, complessata ad una subunità regolatoria.
La classe I delle PI3K Ã ̈ composta da quattro isoforme che condividono un alto grado di omologia nel dominio catalitico localizzato al C-terminale. Tuttavia, le differenze nella struttura proteica al di fuori del dominio catalitico e nei meccanismi di attivazione permettono di dividere la classe I delle PI3K nelle sottoclassi Ia e Ib (Vanhaesebroeck et al. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:4330-4335).
Gli enzimi di classe Ia sono costituiti da tre subunità catalitiche distinte (p110α, p110β e p110Î ́) che dimerizzano con cinque distinte subunità regolatorie(p85α, p55α, p50α, p85β e p55γ) e tutte le subunità catalitiche sono in grado di interagire con tutte le subunità di regolazione al fine di formare una varietà di eterodimeri.
L’unico membro delle PI3K di classe Ib (PI3Kγ) à ̈ costituito da una subunità catalitica p110γ che interagisce con le subunità regolatorie p101 e p87.
Inoltre, mentre tutti gli enzimi di classe Ia (PI3Kα, β e Î ́) sono attivati da recettori tirosin chinasici (RTKs), l’enzima di classe Ib viene attivato in modo univoco da recettori accoppiati alle proteine G (GPCR, Katso et al. Annu. Rev. Cell Dev. Biol 2001;. 14:615-675).
Questi enzimi fosforilano il fosfatidilinositolo in posizione D-3 del gruppo di testa dell’inositolo.
Le forme fosforilate del fosfatidilinositolo sono chiamate fosfoinositidi.
Sebbene tutte le PI3K di classe I siano in grado di produrre in vitro fosfatidilinositolo (3,4,5)-trisfosfato (PtdIns(3,4,5)P3), fosfatidilinositolo (3,4)-bifosfato (PtdIns(3,4)P2) e fosfatidilinositolo (3)-fosfato (PtdIns(3)P), in vivo sono responsabili unicamente della produzione di PtdIns(3,4,5)P3.
Il metabolismo del PtdIns(3,4,5)P3à ̈ finemente regolato ed à ̈ il risultato di un equilibrio tra produzione e degradazione. Mentre le PI3K regolano la produzione di PtdIns(3,4,5)P3, la fosfatasi PTEN degrada il PtdIns(3,4,5)P3a PtdIns(4,5)P2riducendo così i livelli intracellulari del PtdIns(3,4,5)P3e spegnendo la cascata del segnale attivata da PI3K.
Il PtdIns(3,4,5)P3, generato da PI3K, agisce come secondo messaggero reclutando chinasi con i domini in grado di legare lipidi (inclusa la regione di omologia della plecstrina, PH). Effettori principali delle PI3K sono la chinasi-1 dipendente da (PDK1) e la serina-treonina chinasi B/Akt che a sua volta media importanti effetti biologici della via di PI3K. Tra i bersagli di Akt vi sono fattori di trascrizione (ad esempio le FOSSO) e altre chinasi quali il bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) che regola la sintesi proteica e la crescita cellulare.
Quindi, una volta attivate, le PI3K di classe I attraverso la produzione di PtdIns(3,4,5)P3contribuiscono a cascate di segnalazione che influenzano la proliferazione e la sopravvivenza cellulare, la segnalazione dell'insulina, la risposta a mitogeni e la motilità cellulare.
Essendo coinvolta nella proliferazione cellulare e nella sopravvivenza, la via di segnalazione di PI3K à ̈ stata trovata frequentemente alterata nei tumori umani. Tali alterazioni possono verificarsi a monte e/o a valle di PI3K o possono influenzare la sua attività lipide chinasica (Hirsch et al. Pharmacol. Ther. 2008; 118:192-205).
Dal momento che gli RTK attivano PI3K, una loro sovraespressione o iper-attivazione (intesa come aumento dell'attività chinasica), che appare frequentemente durante la tumorigenesi, aumenta la segnalazione di PI3K la quale a sua volta determina un aumento della proliferazione cellulare e della sopravvivenza. A titolo di esempio, à ̈ stato dimostrato che nel carcinoma mammario la sovraespressione di ErbB2 causa iper-attivazione della via di segnalazione di PI3K (Fry MJ. Breast Cancer Res. 2001; 3:304-312; Engelman JA. Nature Reviews Cancer 2009; 9: 550-562; Hirsch et al. Pharmacol. Ther. 2008; 118:192-205).
Alterazioni a valle di PI3K spesso colpiscono la fosfatasi PTEN. Durante lo sviluppo del tumore, mutazioni e delezioni del gene PTEN aboliscono la sua attività fosfatasica aumentando così i livelli intracellulari di PtdIns(3,4,5)P3, prodotto da PI3K. L’inattivazione genetica e la perdita di PTEN si verifica frequentemente in molti tumori quali il glioblastoma, e nel cancro dell'endometrio, della prostata, del polmone e della mammella (Bunney et al. Nat. Rev. Cancer 2010; 10: 342-352). Dati recenti hanno dimostrato che, in un modello murino di cancro alla prostata, la tumorigenesi dovuta a perdita di PTEN dipende da PI3Kβ (Jia et al. Nature 2008; 454:776-779).
D'altra parte, mutazioni iperattivanti e la sovraespressione di PI3K determinano un aumento dell’attivita lipide chinasica di PI3K con conseguente incremento della produzione di PtdIns(3,4,5)P3. In questo contesto le PI3K sono in grado di attivare le vie di segnalazione a valle anche in assenza di stimolazione da parte di fattori di crescita.
Coerentemente con questa visione, il gene che codifica PI3Kα (PIK3CA) à ̈ frequentemente mutato nei tumori umani. Mutazioni somatiche del gene PIK3CA sono state evidenziate in diversi tipi di cancro del colon, dell'ovaio, della mammella, del cervello, del fegato, dello stomaco, dell'endometrio e del polmone (Samuels et al. Science 2004; 304:554). Tre siti sono frequentemente mutati in PIK3CA (E542K, E545K e H1047R) e rappresentano l’80% di tutte le mutazioni trovate nei tumori.
Ad oggi, nessuna alterazione genetica à ̈ stata individuata nei geni che codificano PI3Kβ, PI3Kg e PI3KÎ ́.
Al contrario, à ̈ stata riscontrato in glioblastomi (Knobbe et al. Brain Pathol. 2003; 13:507-518) ed in tumori del colon e della vescica (Benistant et al. Oncogene 2000; 19:5083-5090) un aumento dell'espressione di PI3Kβ e PI3KÎ ́. Inoltre, la sovraespressione, in cellule in coltura, di PI3Kβ, PI3KÎ ́ e PI3Kg à ̈ sufficiente ad indurre un fenotipo oncogenico (Kang et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006; 103:1289-1294). Questi risultati suggeriscono che PI3Kβ, PI3Kg e PI3KÎ ́ possono esercitare il loro potenziale oncogeno come proteine sovraespresse.
Diverse mutazioni somatiche sono state riportate anche per il gene che codifica la subunità regolatrice delle PI3K di classe IA, p85α. L'analisi delle mutazioni ha rivelato che tali mutanti perdono la loro capacità di inibire la subunità catalitica p110, causando in tal modo l'attivazione deregolata di tutte le isoforme PI3Kα, PI3Kβ e PI3KÎ ́ (Jaiswal et al. Cancer Cell 2009; 16:463-474).
Il ruolo essenziale di PI3K nei tumori umani ha reso questa via un attraente bersaglio per la terapia molecolare antitumorale mirata. Negli ultimi anni, il mondo accademico e l'industria hanno moltiplicato i loro sforzi per lo sviluppo di diversi inibitori di PI3K, non specifici o specifici rispetto all’isoforma.
Oltre al ruolo della segnalazione di PI3K nella proliferazione e sopravvivenza tumorale, le PI3K di classe Ia possono anche mediare effetti angiogenetici nelle cellule endoteliali, in risposta a fattori proangiogenetici quali il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF, Jiang et al. Adv Cancer Res. 2009; 102:19-65).
In secondo luogo, diverse osservazioni sperimentali hanno dimostrato che le PI3K, e in particolare PI3Kg e PI3KÎ ́, sono importanti mediatori della cascata di segnalazione alla base dell’inizio della risposta infiammatoria. Dato il loro ruolo centrale nel processo infiammatorio, sia PI3Kg che PI3KÎ ́ sono state recentemente studiate come nuovi possibili bersagli terapeutici per patologie dovute ad alterazioni delle risposte immunitarie, che includono malattie autoimmuni, allergie, malattie respiratorie e tutte le condizioni patologiche la cui insorgenza e/o progressione à ̈ legata ad un danno infiammatorio, come infarto del miocardio ed aterosclerosi (Ghigo et al. Bioessays 2010; 32:185-96).
Alla luce di queste evidenze, inibitori delle PI3K di classe I potrebbero essere utili nel prevenire il reclutamento delle cellule infiammatorie in diverse malattie infiammatorie e autoimmuni.
Inoltre, poiché PI3Kγ e PI3Kβ sono coinvolte nell'aggregazione piastrinica, questi enzimi sono emersi come nuovi bersagli nel trattamento del tromboembolismo (Hirsch et al. Thromb. Haemost. 2006; 95:29-35; Canobbio et al. Blood 2009; 114:2193-2196).
Sommario dell’invenzione
L’oggetto di questa invenzione à ̈ di fornire una serie di nuovi prodotti che mostrano un’attività biologica contro la via di segnalazione mediata dalle PI3K.
In accordo con l’invenzione, l’oggetto di cui sopra à ̈ realizzato grazie a quanto riportato in maniera dettagliata nelle rivendicazioni che seguono, che vanno considerate come parte integrante di questa invenzione.
La presente invenzione riguarda una classe di composti a base di 8-(1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one come una nuova classe di inibitori di PI3K e il loro uso in terapia.
Più in particolare, l’invenzione descrive una famiglia di chinolin-4(1H)-oni con un gruppo morfolino od omomorfolino in posizione 2 e un 1,2,3-triazolo N-sostituito in posizione 8.
La presente invenzione descrive composti di formula (I):
dove
R<1>Ã ̈ H, C1-8alchile lineare o ramificato, sostituito o non sostituito,
R<2>à ̈ H, C1-8alchile lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, C3-6cicloalchile sostituito o non sostituito, Ar<2>, (CH2)n-C1-8alchile, o (CH2)n-Ar<2>, dove n à ̈ un numero intero da 1 a 4,
m à ̈ un numero intero da 1 a 2,
Ar<2>Ã ̈ un gruppo arile o eteroarile sostituito o non sostituito,
un loro tautomero, idrato, solvato, o sale farmaceuticamente accettabili od un loro profarmaco farmaceuticamente accettabile.
L’invenzione riguarda composti a base di 8-(1H-1,2,3triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one di formula (I) con una specifica attività inibitoria su enzimi PI3K e un effetto citostatico e/o citotossico su cellule tumorali.
L’invenzione riguarda anche l’uso di composti a base di 8-(1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one di formula (I) per il trattamento in vivo di condizioni patologiche associate all’overespressione e/o iperattivazione di PI3K, come cancro, infiammazione, malattie ischemiche.
L’invenzione descrive anche composizioni farmaceutiche che comprendono almeno un composto a base di 8-(1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one di formula (I) e un suo carrier farmaceuticamente accettabile. La composizione farmaceutica può inoltre comprendere uno o più agenti terapeutici addizionali.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Nella descrizione che segue vengono forniti numerosi dettagli specifici per consentire la piena comprensione delle forme di realizzazione. Le forme di realizzaziones possono essere attuate in pratica senza uno o più dettagli specifici, o con altri procedimenti, componenti, materiali, ecc. In altri casi, strutture, materiali, od operazioni ben noti non sono mostrati o descritti nel dettaglio per evitare di confondere gli aspetti delle forme di realizzazione.
Il riferimento nella parte dettagliata a “una forma di realizzazione†o “la forma di realizzazione†significa che un particolare aspetto, struttura, o caratteristica descritta in connessione con la forma di realizzazione à ̈ inclusa in almeno una delle forme di realizzazione. Quindi, quando compaiono le frasi “in una forma di realizzazione†o “nella forma di realizzazione†in vari punti lungo questa parte specifica, queste non sono necessariamente tutte riferite alla stessa forma di realizzazione. Inoltre, particolari aspetti, strutture, o caratteristiche possono essere combinati in qualsiasi maniera in una o più forme di realizzazione.
I riferimenti forniti servono esclusivamente per convenienza e non interpretano lo scopo o il significato delle forme di realizzazione.
Una forma di realizzazione della presente invenzione descrive composti di formula (I):
O
54
6 3
7 2
8N 1 N m
R
N1O
N N
R2
(I)
dove
R<1>Ã ̈ H, o C1-8alchile lineare o ramificato, sostituito o non sostituito,
R<2>à ̈ H, C1-8alchile lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, cicloalchile C3-6sostituito o non sostituito, Ar<2>, alchile (CH2)n-C1-8, o (CH2)n-Ar<2>, dove n à ̈ un numero intero da 1 a 4,
m à ̈ un numero intero da 1 a 2,
Ar<2>Ã ̈ un gruppo arile o eteroarile sostituito o non sostituito,
loro tautomeri, e/o idrati, e/o solvati, e/o sali e/o o profarmaci farmaceuticamente accettabili.
In una forma di realizzazione, dove R<1>à ̈ un C1-8alchile sostituito, il o i sostituenti sono indipendentemente selezionati tra atomi di alogeno, –NH2, NHR<3>, -NR<3>R<4>, -OH, -OR<3>, -S(O)R<3>, -S(O)2R<3>, -NHCOR<3>, -NHSO2R<3>, -CONHR<3>,-CONR<3>R<4>, -SO2NHR<3>, -COOH, -COOR<3>,
dove
R<3>e R<4>sono identici o diversi l’uno dall’altro e indipendentemente selezionati tra –H, gruppi C1-8alchile lineari o ramificati, sostituiti o non sostituiti, gruppi C3-6cicloalchile sostituiti o non sostituiti, gruppi Ar<3>e Ar<4>,
Ar<3>e Ar<4>sono gruppi arile o eteroarile sostituiti o non sostituiti.
In una forma di realizzazione, dove R<2>Ã ̈ selezionato tra un C1-8alchile sostituito, C3-C6cicloalchile sostituito, (CH2)n-C1-8alchile sostituito, il o i sostituenti sono indipendentemente selezionati tra atomi di alogeno, tetrazolo, -COOH, -OH, -NH2, -COOR<5>, -NO2, -CF3, -CN, -OR<5>, -CONH2, -CONHR<5>, -CONR<5>R<6>, -NHR<5>,-NR<5>R<6>, -NHCOR<5>, -NHSO2R<5>, -SO2NHR<5>, -SO2NR<5>R<6>, -NHCONHR<5>, -NHCONR<5>R<6>, -NHCOR<5>, dove
R<5>e R<6>sono identici o diversi l’uno dall’altro e indipendentemente selezionati tra –H, C1-8alchile lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, C3-6cicloalchile sostituito o non sostituito, gruppi Ar<5>e Ar<6>,
Ar<5>e Ar<6>sono indipendentemente un gruppo arile o eteroarile sostituito o non sostituito.
In una forma di realizzazione, quando uno qualsiasi dei gruppi R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, se presente, Ã ̈ indipendentemente selezionato tra un C1-8alchile sostituito e un C3-6cicloalchile sostituito, il o i sostituenti sono indipendentemente selezionati tra atomi di alogeno, tetrazolo, -COOH, -OH, -NH2, -COOR<7>, -NO2, -CF3, -CN, -OR<7>, -CONH2, -CONHR<7>, -CONR<7>R<8>, -NHR<7>,-NR<7>R<8>, -NHCOR<7>, -NHSO2R<7>, -SO2NHR<7>, -SO2NR<7>R<8>, -NHCONHR<7>, -NHCONR<7>R<8>, -NHCOR<7>,
dove
R<7>e R<8>sono identici o diversi l’uno dall’altro e indipendentemente selezionati tra –H, gruppi C1-8alchile lineari o ramificati, sostituiti o non sostituiti, gruppi C3-6cicloalchile, gruppi Ar<7>e Ar<8>,
Ar<7>e Ar<8>sono indipendentemente un gruppo arile o eteroarile sostituito o non sostituito.
In una forma di realizzazione, quando uno qualsiasi dei gruppi Ar<2>, Ar<3>, Ar<4>, Ar<5>, Ar<6>, Ar<7>, Ar<8>, se presenti, sono indipendentemente selezionati tra gruppi arile o eteroarile sostituiti, il o i sostituenti sono indipendentemente selezionati tra atomi di alogeno, tetrazolo, -COOH, -OH, -NH2, -COOR<9>, -NO2, -CF3, -OCF3, -CN, --OR<9>, -CONH2, -CONHR<9>, -CONR<9>R<10>, -NHR<9>, -NHCOR<9>, -NHSO2R<9>, -SO2NHR<9>,
dove
R<9>e R<10>sono identici o diversi l’uno dall’altro e indipendentemente selezionati tra –H, gruppi C1-8alchile lineari o ramificati, sostituiti o non sostituiti, gruppi C3-6cicloalchile sostituiti o non sostituiti, gruppi Ar<9>e Ar<10>,
Ar<9>e Ar<10>sono indipendentemente un gruppo arile o eteroarile sostituito o non sostituito.
In una forma di realizzazione, uno qualsiasi dei gruppi Ar<2>, Ar<3>, Ar<4>, Ar<5>, Ar<6>, Ar<7>, Ar<8>, Ar<9>, Ar<10>, se presenti, Ã ̈ indipendentemente selezionato tra benzene, furano, tiofene, pirrolidina, pirrolo, pirazolo, immidazolo, ossazolo, isoossazolo, tiazolo, isotiazolo, 1,2,3-ossadiazolo, 1,2,4-ossadiazolo, 1,2,5-ossadiazolo, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, naftalene, indolo, isoindolo, indolizina, benzofurano, benzotiofene, chinolina, isochinolina, chinossalina, carbazolo, 1,2,3 triazolo, 1H-indazolo, 1H-benzo[d]immidazolo, benzo[d]tiazol-2-ammina.
L’inserimento di un triazolo N-sostituito in posizione 8 dei composti di formula (I) dà origine a nuove interazioni con gli amminoacidi che appartengono alla parte esterna del sito attivo dell’enzima.
Tali nuovi composti potrebbero portare ad un incremento nell’attività o nella selettività tra i differenti enzimi PI3K di classe I.
Il triazolo può comportarsi come un farmacoforo attivo oppure come un semplice accoppiatore che permette l’interazione perfetta tra l’inibitore e gli amminoacidi del sito attivo dell’enzima.
Vari 2-morfolin-4-ilchinolin-4(1H)-oni 8-sostituiti (descritti nella domanda internazionale WO-A-01/53266) sono stati usati come inibitori per chinasi specifiche. Tuttavia, nessuno dei composti riportati in tale pubblicazione corrisponde ad alcuno dei composti della presente invenzione o dimostra selettività verso le varie isoforme di PI3K grazie all’uso mirato di un triazolo 1,4-disostituiti in posizione 8.
Composti di formula (I) qui descritti sono utili per il trattamento di condizioni patologiche dipendenti da risposte biologiche che richiedono eventi di trasduzione di segnalazione che implicano PI3K. In questa condizione, l'attivazione di PI3K porta alla produzione di PIP3 e all'attivazione del bersaglio a valle.
Conseguentemente, i composti di formula (I) sono utili per la prevenzione o il trattamento di i) patologie autoimmuni, preferibilmente selezionate tra lupus eritematoso, psoriasi, artrite reumatoide e ii) disturbi infiammatori acuti e/o cronici, preferibilmente selezionati tra colite ulcerosa, asma, malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD), sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), rinite allergica, anafilassi, fibrosi cistica, infarto miocardico, scompenso cardiaco, malattie ischemiche e aterosclerosi.
I composti di formula (I) sono utili anche per la prevenzione o la cura di malattie che coinvolgono l'aggregazione delle piastrine, come la trombosi.
I composti di formula (I) sono utili per il trattamento di tumori e tipi di cancro che hanno mostrato alterazioni della via PI3K. La via di segnalazione di PI3K può essere alterata da: mutazioni di RTK che causano forte attivazione della via di PI3K anche in assenza di fattori di crescita, iperespressione di RTK con conseguente maggiore reclutamento e attivazione di PI3K alla membrana plasmatica; mutazioni di PI3Kα che determinano un incremento della sua attività lipide chinasica; sovraespressione di PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kg e PI3KÎ ́; mutazioni o delezioni del gene PTEN, che determinano un aumento di produzione di PtdIns(3,4,5)P3.
Tumori e cancro in cui la via di PI3K à ̈ stata trovata deregolata includono i), tumori solidi, preferibilmente selezionati tra tumori della mammella, del fegato, dell’ovaio, della cervice, della prostata, del testicolo, del tratto genito-urinario, dell’esofago, della laringe, della tiroide, delle ossa, del colon, dello stomaco, del rene, del polmone, del polmone non a piccole cellule, carcinomi del pancreas e pelle così come glioblastoma, il neuroblastoma, cheratoacantoma, sarcoma, adenoma, seminoma e ii) tumori ematologici preferibilmente selezionati tra leucemia linfoblastica acuta (ALL), leucemia mieloide acuta (AML), leucemia linfatica cronica (CLL), leucemia mieloide cronica (CML), leucemia monocitica acuta (AMOL), linfomi di Hodgkin (tutti e quattro i sottotipi), linfomi non di Hodgkin (tutti i sottotipi) e altre leucemie.
I composti di formula (I) possono essere somministrati per varie vie, a seconda della condizione da trattare.
Vie di somministrazione idonee comprendono l’orale, la parenterale (comprese la sottocutanea, l’intramuscolare, l’endovenosa, l’intra-arteriosa, l’intradermica, l’intratecale e l’epidurale), la transdermica, la rettale, la nasale, la topica (anche orale e sublinguale), la vaginale, l’intraperitoneale, l’intrapolmonare e l’intranasale. Quando il composto/i à ̈/sono somministrati per via orale, può/possono essere formulati sotto forma di pillole, compresse, capsule, ingerite quotidianamente o meno frequentemente per un determinato periodo di tempo.
Il dosaggio dipende da una varietà di fattori tra cui l’età, il peso e le condizioni del paziente e la via di somministrazione. Sebbene il dosaggio giornaliero possa variare da un individuo all'altro, il composto/i sarà somministrato ad un umano adulto tra 0,0001 e 50 mg/kg di peso corporeo come dose singola giornaliera o tra 0,01 e 1 mg/kg in dosi giornaliere ripetute.
Composti di formula (I) possono essere formulati in forma farmaceutica sotto forma di compressa, capsula, soluzione acquosa, granulato, polvere, sospensione, crema, sciroppo, gel, emulsione, ecc.
Le compresse contengono il composto/i di formula (I) miscelato/i ad eccipienti farmaceutici atossici utili per la fabbricazione di compresse. Esempi di eccipienti potrebbero essere: diluenti inerti, come carbonati di sodio, lattosio, destrosio, cellulosa ecc.; agenti granulanti e disintegranti come amido di mais, glicolato, acido alginico; agenti leganti come gelatina o gomma arabica; agenti lubrificanti, per esempio magnesio silicato o calcio stearato, acido stearico o talco.
Per la preparazione di supposte, una miscela, ad esempio, di gliceridi di acidi grassi o burro di cacao viene prima fusa e il composto/i di formula (I) vi à ̈/sono disciolto/i omogeneamente tramite agitazione. La miscela omogenea viene quindi raffreddata in appositi stampi di giusta dimensione.
Preparazioni liquide, che comprendono soluzioni, sospensioni ed emulsioni, contengono il composto/i di formula (I) in una miscela di eccipienti adatti per la fabbricazione di sospensione acquosa come sodio carbossimetilcellulosa, metilcellulosa, resina, alginato di sodio e gomme naturali o sintetiche. Eventualmente la preparazione liquida può contenere coloranti adatti, aromi, agenti stabilizzanti, conservanti e addensanti come desiderato.
Profarmaci dei composti di formula (I) riemtrano anch’essi nel campo di applicazione della presente descrizione. Il termine "profarmaco" si riferisce ad un derivato che viene convertito in un composto di formula (I) mediante una reazione in condizioni fisiologiche con un enzima, un acido gastrico o nell’organismo attraverso l'ossidazione, la riduzione, l’idrolisi o una reazione enzimatica.
Esempi di un profarmaco sono composti, in cui un gruppo amminico in un composto di formula (I) à ̈ acilato per formare, ad esempio, eicosanoilammino, alanilammino, pivaloilossimetilammino o in cui il gruppo ossidrile à ̈ acilato, alchilato, fosforilato, ad esempio, acetilossi, palmitoilossi, pivaloilossi, succinilossi, fumarilossi, alanilossi o in cui il gruppo carbossilico à ̈ esterificato o ammidato.
Tali pro-farmaci possono anche essere prodotti a partire da composti di formula (I) secondo metodi ben noti.
Metaboliti di composti di formula (I) rientrano anch’essi nel campo di applicazione della presente descrizione. Il termine "metaboliti" si riferisce a tutte le molecole derivate da uno qualsiasi dei composti in una cellula di mammifero o dell’organismo.
I prodotti metabolici di solito sono identificati mediante preparazione di un isotopo radiomarcato (<14>C o<3>H) di un composto della presente invenzione, somministrandolo per via parenterale in una dose rilevabile, maggiore di 0,5 mg per kg di peso corporeo, in un animale come ratto, topo, cavia, scimmia, o nell'uomo, lasciando un tempo sufficiente al metabolismo (max 30 ore) ed isolando i suoi metaboliti dal sangue, dall’urina o da altri campioni biologici. Le strutture dei metaboliti sono determinate mediante analisi MS, LC/MS o NMR.
Composti preferiti a base di 8-(1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one di formula (I) sono mostrati nella Tabella 1.
Tabella 1
Nome Struttura
Nome Struttura
8-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one
2-morfolino-8-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one
2-(4-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)acetonitrile
O
8-(1-(3-metossifenil)-1H-1,2,3-N N triazol-4-il)-2- H O N
morfolinochinolin-4(1H)-one N N
O Nome Struttura
2-morfolino-8-(1-(piridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one
8-(1-(2-idrossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one
O
N N
8-(1-(4-(benzilossi)fenil)-1H- H O N
1,2,3-triazol-4-il)-2- N N morfolinochinolin-4(1H)-one
O
metil 4-((4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoato
Nome Struttura
2-((4-(2-morfolino-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzonitrile
metil 3-((4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoato
8-(1-(2-(1H-indol-3-il)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one
acido 3-((4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoico
Nome Struttura
8-(1-(4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one
acido 4-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il) benzoico
8-(1-(3-idrossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one
8-(1-(3-idrossi-4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one
Nome Struttura
8-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one
8-(1-(4-metossi-3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one
8-(1-(3,5-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one
metil 4-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoato
Nome Struttura
8-(1-(benzo[d][1,3]diossol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one
N-(4-metossi-3-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)acetammide
8-(1-(4-idrossi-2-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one
2-morfolino-8-(1-(chinolin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one
Nome Struttura
2-morfolino-8-(1-(4-(trifluorometossi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one
2-morfolino-8-(1-(naftalen-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one
2-morfolino-8-(1-(naftalen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one
8-(1-(4-amminofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one
Nome Struttura
8-(1-(3-metossi-5-(trifluorometossi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one
8-(1-(2-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one
Acido 3-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico
8-(1-(3,4-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one
Nome Struttura
Acido 4-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)butanoico
metil 3-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoato
Acido 5-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pentanoico
Acido 6-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)esanoico
Nome Struttura
4-metil-N-(3-((4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)fenil)benzensolfonammide
4-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzensolfonammide
4-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(fenilsolfonil)benzammide
Nome Struttura
8-(1-(3-(1H-tetrazol-5-il)benzil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one
8-(1-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one
8-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one
2-(1,4-ossazepan-4-il)-8-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one
Nome Struttura
2-(4-(4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)acetonitrile
8-(1-(3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one
2-(1,4-ossazepan-4-il)-8-(1-(piridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one
O
8-(1-(2-idrossifenil)-1H-1,2,3-N N triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4- H
NO
il)chinolin-4(1H)-oneN NOH Nome Struttura
8-(1-(4-(benzilossi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one
metil 4-((4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoato
2-((4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzonitrile
metil 3-((4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoato
Nome Struttura
8-(1-(2-(1H-indol-3-il)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one
Acido 3-((4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoico
8-(1-(4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one
Acido 4-(4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)
benzoico
Nome Struttura
8-(1-(3-idrossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one
8-(1-(3-idrossi-4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one
8-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one
O
8-(1-(4-metossi-3-nitrofenil)-1H- N N H
1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4- N O N N
ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one
<O>NO2
Nome Struttura
O
8-(1-(3,5-dimetossifenil)-1H- N N H
1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4- N O N N
ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one
O
O
O
metil 4-(4-(2-(1,4-ossazepan-4-N N il)-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8- H
N O
il)-1H-1,2,3-triazol-1- N N il)benzoato
MeOOC
8-(1-(benzo[d][1,3]diossol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one
N-(3-(4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-metossifenil)acetammide
Nome Struttura
8-(1-(4-idrossi-2-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one
O
N N
2-(1,4-ossazepan-4-il)-8-(1- H
O
(chinolin-3-il)-1H-1,2,3-triazol- N
NN
4-il)chinolin-4(1H)-one
N
2-(1,4-ossazepan-4-il)-8-(1-(4-(trifluorometossi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one
O
8-(1-(naftalen-1-il)-1H-1,2,3- N N H
triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4- N O il)chinolin-4(1H)-one N N
Nome Struttura
8-(1-(naftalen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one
8-(1-(4-amminofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one
8-(1-(3-metossi-5-(trifluorometossi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one
8-(1-(2-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one
Nome Struttura
Acido 3-(4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico
8-(1-(3,4-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one
Acido 4-(4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)butanoico
metil 3-(4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoato
Nome Struttura
Acido 5-(4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pentanoico
O
Acido 6-(4-(2-(1,4-ossazepan-4- N N H
O
il)-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8- N
il)-1H-1,2,3-triazol-1-NN il)esanoico
COOH
N-(3-((4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)fenil)-4-metilbenzensolfonammide
4-(4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzensolfonammide
Nome Struttura
4-(4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(fenilsolfonil)benzammide
8-(1-(3-(1H-tetrazol-5-il)benzil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one
8-(1-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one
Sintesi dei composti di formula (I)
Gli schemi seguenti mostrano un metodo per preparare i composti della presente descrizione. Per una descrizione più dettagliata delle singole operaziomi, si vedano gli esempi sotto riportati.
I tecnici del ramo si renderanno conto che possono essere utilizzate altre vie sintetiche per sintetizzare i composti dell’invenzione. Sebbene materiali di partenza specifici e reagenti siano mostrati nello schema e discussi nel seguito, altri materiali di partenza e reagenti possono essere facilmente sostituiti per ottenere una certa varietà di derivati e/o di condizioni di reazione. In aggiunta, molti dei composti preparati con i metodi descritti nel seguito possono essere ulteriormente modificati alla luce della presente descrizione, usando la chimica convenzionale, ben nota ai tecnici del ramo.
I composti di formula (I) possono essere preparati com’à ̈ mostrato nello Schema a nel seguito.
Schema a
O
Cu(OAc)2O
<R>2 sodio ascorbatoR2
TBTA
R
N N4R3N3R4
THF N N
R1R5H2O R1R5
N N N
R3
La cicloaddizione 1,3-dipolare à ̈ catalizzata dal rame (I) attivo generato in situ dal sodio ascorbato (Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596).
Questa attività catalitica à ̈ migliorata dal TBTA, un potente ligando che stabilizza il rame (I), proteggendolo dall’ossidazione e dal disproporzionamento (Org. Lett.
2004, 6, 2853-2855).
Le azidi sono preparate applicando metodologie sintetiche note nella tecnica, mentre gli alchini sono preparati adattando la procedura riportata in F.-C. Ye et al. Synthesis, 1989, 317-320, com’à ̈ mostrato nel seguente Schema b.
Schema b
O O CS2
O
O
1.TEA 2. CH3I
DMSO DMSO
t.a. 0°C, t.a.
H N
O O O
EtOH O
S O 80°C S O
<O>N O I S O NH O NH O NH O O THF
2riflusso O
I I12
Ph2O
170°C
O Si
O O
DIPEA CuI
K Pd(Ph3P)2Cl22CO3
N N N N H N N H O MeOH O toluene H
DMF I O
<5>Si 43
La sintesi dell’intermedio 5 inizia dalla 2-iodoanilina e dal derivato dell’acido di Meldrum.
La sostituzione del derivato dell’acido di Meldrum con 2-iodoanilina produce l’intermedio 1, che dopo reazione con la morfolina dà l’intermedio 2.
Lo scheletro chinolinonico richiesto à ̈ stato costruito mantenendo al riflusso l’intermedio 3 in difenil etere per 15 minuti.
La successiva reazione di Sonogashira con trimetilsililacetilene dà l’alchino protetto 4 (intermedio 4), che, dopo deprotezione con potassio carbonato in metanolo, dà l’alchino finale (5).
Le reazioni chimiche descritte nei seguenti esempi possono essere facilmente adattate alla preparazione di un certo numero di altri inibitori di altre chinasi lipidiche dell’invenzione, e metodi alternativi per la preparazione di composti della presente invenzione sono ritenuti compresi nello scopo della presente invenzione.
Per esempio, la sintesi di composti non esemplificati secondo l’invenzione per essere eseguita con successo apportando delle modifiche evidenti per un tecnio del ramo, ad esempio, proteggendo in maniera opportuna dei gruppi interferenti, utilizzando altri reagenti adatti e conosciuti nella tecnica oltre a quelli descritti, e/o apportando modifiche di routine alle condizioni di reazione. In alternativa, altre reazioni qui descritte o note nella tecnica saranno riconosciute come aventi applicabilità per la preparazione di altri composti dell’invenzione.
Esempio 1:
Sintesi di 5-((2-iodofenilammino)(metiltio)metilene)-2,2-dimetil-1,3-diossano-4,6-dione (Intermedio 1).
Una miscela di 5-(bis(metiltio)metilene)-2,2-dimetil-1,3-diossano-4,6-dione (453 mg, 1.83 mmoli) e 2-iodoanilina (400 mg, 1.83 mmoli) in etanolo (4 mL) Ã ̈ scaldata a 80 °C per 4 h. Durante la reazione, il prodotto precipita. La filtrazione fornisce il composto 1 (522 mg, 1.25 mmoli, 68%) come solido giallo.
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; CDCl3) Î ́ 7,88 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,04 (t, J 7,4 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,73 (s, 6H).
<13>C NMR (300 MHz; CDCl3) Î ́ 180,1, 141,8, 141,3, 131,1, 130,9, 128,9, 104,8, 98,2, 88,9, 59,8, 27,9, 20,3, MS: M+1 420
Esempio 2:
Sintesi di 5-((2-iodofenilammino)(morfolino)metilene)-2,2-dimetil-1,3-diossano-4,6-dione (Intermedio 2).
Una miscela di 5-((2-iodofenilammino)(metiltio) metilene)-2,2-dimetil-1,3-diossano-4,6-dione (500 mg, 1,23 mmoli) e morfolina (214 Î1⁄4L, 2,46 mmoli) in THF (5 mL) viene scaldata al riflusso per una notte. La parte volatile à ̈ evaporata sotto vuoto. Si aggiunge dietil etere e il solido viene filtrato e lavato con etil acetato per ottenere il composto 2 come polvere bianca (429 mg, 0,94 mmoli, 76%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; CDCl3) Î ́ 9,57 (br s, 1H), 7,90 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,40 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,01 (t, J 7,7 Hz, 1H), 3,62 (t, J 4,4 Hz, 4H), 3,18 (t, J 4,4 Hz, 4H), 1,74 (s, 6H),<13>C NMR (300 MHz; CDCl3) Î ́ 166,2, 165,9, 142,7, 141,9, 130,9, 130,1, 127,6, 103,9, 130,1, 127,6, 103,9, 97,6, 78,5, 66,7, 52,3, 28,0. MS: M-1457
Esempio 3:
Sintesi di 8-iodo-2-morfolinochinolin-4(1H)-one (Intermedio 3).
Il 5-((2-iodofenilammino)(morfolino)metilene)-2,2-dimetil-1,3-diossano-4,6-dione (1 g, 2,18 mmoli) viene scaldato in difenil etere (10 mL) al riflusso per 30 min. L’olio marrone grezzo, dopo purificazione mediante cromatografia su colonna usando petroletere/etil acetato 5:5 e quindi etil acetato come eluente, ha prodotto il composto 3 (519 mg, 1,46 mmoli, 67%) come polvere bianca. Dati analitici
<1>H NMR (300 MHz; CDCl3) Î ́ 8,18 (br s, 1H), 8,00 (d, J 6,6 Hz, 1H), 6,98 (br s, 1H), 5,77 (br s, 1H), 3,87 (br s, 4H), 3,83 (br s, 4H),<13>C NMR (300 MHz; CDCl3) Î ́ 163,9, 160,7, 149,0, 141,6, 124,5, 124,4, 119,1, 102,5, 92,9, 68,0, 46,9. MS: M+1 357
Esempio 4:
Sintesi of 2-morfolino-8-((trimetilsilil)etinil) chinolin-4(1H)-one (Intermedio 4).
Ad una soluzione di 8-iodo-2-morfolinochinolin-4(1H)-one (100 mg, 0,280 mmoli) in toluene (2 mL) e DMF (due gocce), sono aggiunti PdCl2(PPh3)2(6 mg, 0,00843 mmoli), CuI (5 mg, 0,0252 mmoli), DIPEA (48 Î1⁄4L, 0,280 mmoli) e trimetilsililacetilene (39 Î1⁄4L, 0,280 mmoli). La reazione à ̈ agitata a temperatura ambiente per 2 h. la reazione à ̈ diluita con acqua ed estratta con EtOAc (x 5). Le fasi organiche riunite sono essiccate su sodio solfato. Il grezzo di reazione à ̈ purificato su colonna cromatografica usando etil acetato e quindi etil acetato/MeOH 95:5 come eluente, ottenendo il composto 4 (66 mg, 0,202 mmoli, 72%) come solido giallo.
Dati analitici
<1>H NMR (300 MHz; CDCl3) Î ́ 8,12 (d, J 7,4, 1H), 7,59 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,11 (t, J 7,4 Hz, 1H), 5,86 (br s, 1H), 3,77 (t, J 4,7 Hz, 4H), 3,34 (t, J 4,7 Hz, 4H), 0,24 (s, 9H). MS: M+1 327
Esempio 5:
Sintesi di 8-etinil-2-morfolinochinolin-4(1H)-one (Alchino 5).
Ad una soluzione di 2-morfolino-8-((trimetilsilil) etinil)chinolin-4(1H)-one (1,87 g, 5,74 mmoli) in metanolo (20 mL) si aggiunge potassio carbonato (949 mg, 6,88 mmoli). La reazione à ̈ agitata a temperatura ambiente per 3 h. Il solvente à ̈ rimosso sotto vuoto. La reazione à ̈ diluita con salamoia ed estratta con CH2Cl2(x 4). Le fasi organiche riunite sono essiccate su sodio solfato. Il grezzo di reazione à ̈ purificato mediante cromatografia su colonna usando etil acetato e quindi etil acetato/MeOH 9:1 come eluente, per ottenere il composto 5 (1,23 g, 4.83 mmoli, 84%) come solido giallo.
Dati analitici
<1>H NMR (300 MHz; CDCl3) Î ́ 8,19 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,17 (t, J 7,4 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,79 (t, J 4,9 Hz, 4H), 3,61 (s, 1H), 3,37 (t, J 4,9 Hz, 4H). MS: M+1 255
Esempio 6:
Sintesi di 8-(1-(2-idrossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one (identificato come TP 714, CL31c).
Ad una soluzione di Cu(OAc)2(2 mg, 0,00985 mmoli) in THF (0,5 mL) si aggiunge TBTA (6 mg, 0,00985 mmoli) e la miscela risultante à ̈ agitata a temperatura ambiente per 30 min. Sono poi aggiunti una soluzione dell’azide (il composo R3-N3nello schema a) (27 mg, 0,197 mmoli) in THF (0,5 mL), una soluzione dell’alchino 5 (50 mg, 0,197 mmoli) in THF (0,5 mL) e una soluzione di sodio ascorbato (4 mg, 0,0197 mmoli) nella minima quantità di acqua. La reazione à ̈ agitata a temperatura ambiente per una notte. Il prodotto precipita. Questo viene filtrato e lavato con etere etilico per ottenere un solido marrone (58 mg, 0,149 mmoli, 76%).
Dati analitici
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 9,38 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,94 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J 7,1 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,15 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,00 (t, J 7,7 Hz, 1H), 6,55 (br s, 1H), 3,75 (br s, 4H), 3,54 (br s, 4H) MS: M+1390
Esempio 7:
Sintesi di 2-morfolino-8-(1-fenil-1h-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1h)-one (identificato come CL1).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (90%).
Dati analitici
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 9,30 (br s, 1H), 8,39 (br s, 1H), 7,93 (m, 3H), 7,63 (t, J 7,7 Hz, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,30 (t, J 7,7 Hz, 1H), 6,51 (br s, 1H), 3,76 (br s, 4H), 3,56 (br s, 4H). MS: M+1 374
Esempio 8:
Sintesi di 8-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one (identificato come CL5).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo chiaro (84%).
Dati analitici
1H NMR (300 MHz; CD3OD) Î ́ 8,57 (s, 1H), 8,03 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,24 (t, J 7,7 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,68 (s, 2H), 3,87 (br t, 4H), 3,51 (br t, 1H). MS: M+1388
Esempio 9:
Sintesi di 8-(1-(3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one (identificato come CL6).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (57%).
Dati analitici
<1>H NMR (300 MHz; CD3OD) Î ́ 9,03 (s, 1H), 8,08 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,26 (t, J 7,9 Hz, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,79 (br s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (t, J 4,9 Hz, 4H), 3,49 (t, J 4,9 Hz, 4H). MS: M+1404
Esempio 10:
Sintesi di 2-morfolino-8-(1-(piridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one (identificato come CL8).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (50%).
Dati analitici
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 7,94 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,45 (t, J 7,4 Hz, 1H), 7,29 (m, 3H), 6,97 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,79 (br s, 4H), 3,19 (br s, 4H). MS: M-1 373
Esempio 11:
Sintesi di 8-(1-(4-(benzilossi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one (identificato come CL9).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (55%).
Dati analitici
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 8,40 (br s, 1H), 7,95 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,48-7,24 (m, 9H), 6,51 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,76 (m, 4H), 3,57 (m, 4H). MS: M+1480
Esempio 12:
Sintesi di 2-(4-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)acetonitrile (identificato come CL12).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (74%).
Dati analitici
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 8,39 (br s, 1H), 7,96 (m, 4H), 7,60 (d, J 8,5 Hz, 2H), 7,30 (t, J 7,4 Hz, 1H), 6,55 (br s, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,77 (br s, 4H), 3,55 (br s, 4H). MS: M+1 413
Esempio 13:
Sintesi di metil 4-((4-(2-morfolino-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoato (identificato come CL27a).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido grigio (90%).
Dati analitici
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 8,72 (br s, 1H), 8,36 (br s, 1H), 7,99 (d, J 8,2, 2H), 7,91 (br s, 1H), 7,52 (d, J 8,2 Hz, 2H), 7,26 (t, J 7,7 Hz, 1H), 6,47 (br s, 1H), 5,81 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,66 (m, 4H), 3,56 (m, 4H). MS: M+1 446
Esempio 14:
Sintesi di 2-((4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzonitrile (identificato come CL27b).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (84%).
Dati analitici
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 8,74 (s, 1H), 8,38 (d, J 7,1 Hz, 1H), 7,94 (t, J 6,6 Hz, 1H), 7,79 (t, J 7,1 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 6,49 (br s, 1H), 5,89 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,50 (m, 4H). MS: M+1 413
Esempio 15:
Sintesi di metil 3-((4-(2-morfolino-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoato (identificato come CL27c).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido bianco(95%).
Dati analitici
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 8,72 (s, 1H), 8,37 (d, J 7,7 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,71 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,59 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,28 (t, J 7,9 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,82 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,68 (m, 4H), 3.48 (m, 4H). MS: M+1446
Esempio 16:
Sintesi di 8-(1-(2-(1H-indol-3-il)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one (identificato come CL27d).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come olio giallo (90%).
Dati analitici
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 8,61 (s, 1H), 8,37 (d, J 6,9 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,57 (d, J 7,1 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,77 (t, 7,1 Hz, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 3,58 (t, 7,1 Hz, 2H). MS: M+1441
Esempio 17:
Sintesi di acido 3-((4-(2-morfolino-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoico (identificato come CL27e).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (70%).
Dati analitici
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 8,08 (s, 1H), 8,00 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J 3,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J 7,1 Hz, 1H), 7,51 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,02 (d, J 3,3 Hz, 1H), 6,50 (br s, 1H), 5,75 (s, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,25 (m, 4H). MS: M+1432
Esempio 18:
Sintesi di 8-(1-(4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one (identificato come CL27f).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo chiaro (55%).
Dati analitici
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 9,21 (br s, 1H), 8,39 (br s, 1H), 8,00 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J 7,7 Hz, 2H), 7,33 (t, J 7,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (br s, 4H), 3,57 (br s, 4H). MS: M+1404
Esempio 19:
Sintesi di acido 4-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico (identificato come CL29a, CL38).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (66%).
Dati analitici
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 9,39 (br s, 1H), 8,42 (d, J 6,9 Hz, 2H), 8,09 (m, 2H), 7,97 (d, J 6,9 Hz, 2H), 7,33 (t, J 8,2 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,78 (br s, 4H), 3,59 (br s, 4H). MS: M+1418
Esempio 20:
Sintesi di 8-(1-(3-idrossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one (identificato come CL29b).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (90%).
Dati analitici
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 9,25 (br s, 1H), 8,37 (br s, 1H), 7,95 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,39 (t, J 8,2 Hz, 1H), 7,29 (m, 3H), 6,86 (d, J 7,9 Hz, 1H), 6,49 (br s, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,54 (m, 4H). MS: M+1 389
Esempio 21:
Sintesi di metil 3-((4-(2-morfolino-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoato (identificato come CL29c).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (40%).
Dati analitici
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 9,18 (br s, 1H), 8,47 (br s, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,17 (d, J 8,8 Hz, 1H), 6,51 (br s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 3,54 (m, 4H). MS: M+1 420
Esempio 22:
Sintesi di 8-(1-(2-(1H-indol-3-il)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one (identificato come CL29d).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido grigio chiaro (50%).
Dati analitici
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 8,48 (br s, 1H), 7,98 (m, 4H), 7,73 (m, 2H), 7,34 (t, J 7,7 Hz, 1H), 6,50 (br s, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,59 (m, 4H). MS: M+1408
Esempio 23:
Sintesi di acido 3-((4-(2-morfolino-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoico (identificato come CL29e).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (50%).
Dati analitici
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 9,40 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,25 (d, J 9,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J 9,0 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,34 (t, J 7,4 Hz, 1H), 6,53 (br s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,80 (m, 4H), 3,60 (m, 4H). MS: M+1 448
Esempio 24:
Sintesi di 8-(1-(3,5-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one (identificato come CL30a).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (84%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 9,46 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 3,86 (s, 6H) 3,78 (m, 4H), 3,65 (m, 4H). MS: M+1434
Esempio 25:
Sintesi di metil 4-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoato (identificato come CL30b).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (90%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 9,40 (s, 1H), 8,42 (d, J 7,7 Hz, 1H), 8,24-8,12 (m, 5H), 7,35 (t, J 7,7 Hz, 1H), 6,48 (br s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (m, 4H), 3,63 (m, 4H) . MS: M+1 432
Esempio 26:
Sintesi di 8-(1-(benzo[d][1,3]diossol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one (identificato come CL31a).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (91%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 9,23 (s, 1H), 8,42 (br s, 1H), 8,00 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1 H), 7,33 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,58 (br s, 1H), 6,19 (s, 2H), 3,78 (br s, 4H), 3,58 (br s, 4H). MS: M+1418
Esempio 27:
Sintesi di N-(4-metossi-3-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)acetammide (identificato come CL31b).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (78%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 10,1 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,53 (d, J 6,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J 2,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,55 (br s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 2,06 (s, 3H). MS: M+1461
Esempio 28:
Sintesi di 8-(1-(4-idrossi-2-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one (identificato come CL31d).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido marrone (31%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 8,86 (br s, 1H), 8,43 (br s, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,81 (m, 2H), 6,70 (br s, 1H), 3,73 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 2,14 (s, 3H). MS: M+1 404
Esempio 29:
Sintesi di 2-morfolino-8-(1-(chinolin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one (identificato come CL32a).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (93%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 9,53 (s, 1H), 8,97 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,90 (t, J 7,1 Hz, 1H), 7,77 (t, J 7,4 Hz, 1H), 7,36 (t, J 7,1 Hz, 1H), 6,52 (br s, 1H), 3,81 (m, 4H), 3,64 (m, 4H). MS: M+1425
Esempio 30:
Sintesi di 2-morfolino-8-(1-(4-(trifluorometossi) fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one (identificato come CL32b).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (69%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 9,38 (s, 1H), 8,45 (br s, 1H), 8,03 (m, 4H), 7,69 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J 7,2 Hz, 1H), 6,55 (br s, 1H), 3,81 (m, 4H), 3,61 (m, 4H). MS: M+1 458
Esempio 31:
Sintesi di 2-morfolino-8-(1-(naftalen-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one (identificato come CL32c).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (90%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 9,21 (s, 1H), 8,50 (d, J 6,0 Hz, 1H), 8,20 (m, 3H), 8,01 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,37 (t, J 7,7 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,64 (m, 4H). MS: M+1424
Esempio 32:
Sintesi di 2-morfolino-8-(1-(naftalen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one (identificato come CL33a).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (68%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 9,56 (br s, 1H), 8,54 (m, 2H), 8,27-8,10 (m, 5H), 770 (m, 2H), 7,42 (br s, 1H), 6,61 (br s, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,65 (m, 4H). MS: M+1 424
Esempio 33:
Sintesi di 8-(1-(4-amminofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one (identificato come CL33b).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido nero(65%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 9,09 (s, 1H), 8,42 (br s, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,50 (d, J 8,5 Hz, 2H), 7,32 (t, J 7,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J 8,5 Hz, 2H), 6,62 (br s, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,58 (m, 4H). MS: M+1389
Esempio 34:
Sintesi di 8-(1-(3-metossi-5-(trifluorometossi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one
(identificato come CL35a).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo chiaro (90%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 9,52 (s, 1H), 8,43 (d, J 6,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,35 (t, J 7,7 Hz, 1H), 6,55 (br s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,77 (m, 4H), 3,62 (m, 4H). MS: M+1 472
Esempio 35:
Sintesi di 8-(1-(2-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one (identificato come CL35b).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido amorfo giallo(90%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 9,23 (s, 1H), 8,52 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,99 (t, J 7,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J 7,4 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,20 (t, 7,7 Hz, 1H), 6,54 (br s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (m, 4H), 3,58 (m, 4H). MS: M+1 404
Esempio 36:
Sintesi di 8-(1-(3,4-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one (identificato come CL35d).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido amorfo grigio (77%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 9,29 (s, 1H), 8,43 (d, J 6,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 (d, 8,5 Hz, 1H), 7,33 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J 8,5 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (m, 4H), 3,62 (m, 4H). MS: M+1434
Esempio 37:
Sintesi di acido 4-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)butanoico
(identificato come CL55a).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (47%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 8,81 (s, 1H), 8,39 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,35 (d, 7,7 Hz, 1H), 6,60 (br s, 1H), 4,56 (t, J 7,1 Hz, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 2,34 (t, J 7,1 Hz, 2H), 2,15 (quint, J 7,1 Hz, 2H). MS: M+1 384
Esempio 38:
Sintesi di acido 3-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico
(identificato come CL55b).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (89%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 9,42 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 8,16 (d, J 8,2 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,76 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,34 (t, J 7,7 Hz, 1H), 6,58 (br s, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,63 (m, 4H). MS: M+1418
Esempio 39:
Sintesi di metil 3-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoato
(identificato come CL55c).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (62%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 8,40 (m, 2H), 8,27 (d, J 7,1 Hz, 1H), 8,04 (m, 3H), 7,82 (t, J 7,9 Hz, 1H), 7,35 (t, J 7,4 Hz, 1H), 6,53 (br s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,83 (m, 4H), 3,61 (m, 4H). MS: M+1432
Esempio 40:
Sintesi di acido 6-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)esanoico
(identificato come CL58a).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (40%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 8,77 (s, 1H), 8,29 (d, J 7,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J 7,1 Hz, 1H), 7,32 (t, J 7,1 Hz, 1H), , 6,58 (br s, 1H), 4,49 (t, J 6,9 Hz, 1H), 3,79 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 2,21 (t, J 6,9 Hz, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,31 (m, 2H). MS: M+1 412
Esempio 41:
Sintesi di acido 5-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pentanoico
(identificato come CL 64a).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (40%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 8,79 (br s, 1H), 8,29 (br s, 1H), 7,95 (d, J 7,7 Hz), 7,29 (t, J 7,7 Hz, 1H), 6,53 (br s, 1H), 4,50 (t, J 7,4 Hz, 1H), 3,78 (m, 4H), 3,61 (m, 4H), 2,27 (t, J 7,4 Hz, 2H), 1,89 (quint, J 7,4 Hz, 2H), 1,52 (quint, J 7,4 Hz, 2H). MS: M+1398
Esempio 42:
Sintesi di 8-(1-(2-(idrossimetil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one (identificato come CL 64b).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (40%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 9,16 (d, J 7,4 Hz, 1H), 8,47 (br s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,55 (m , 2H), 7,33 (m, 1H), 7,03 (t, J 7,4 Hz, 1H), 6,60 (br s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,60 (m, 4H). MS: M+1 404
Esempio 43:
Sintesi di 4-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzensolfonammide (identificato come CL 75).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (95%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 8,44 (br s, 1H), 8,18-8,00 (m, 4H), 7,55 (m , 2H), 7,35 (t, J 7,7 Hz, 1H), 6,65 (br s, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,60 (m, 4H). MS: M+1453
Esempio 44:
Sintesi di 4-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(fenilsolfonil)benzammide (identificato come CL 78).
Il composto designato à ̈ stato sintetizzato seguendo la procedura descritta per l’ Esempio 6. Il prodotto à ̈ stato ottenuto come solido giallo (65%).
Dati analitici:
<1>H NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 9,41 (br s, 1H), 8,44 (br s, 1H), 8,14 (d, J 8,5 Hz, 2H), 7,98 (m , 5H), 7,58 (m, 3H), 7,37 (br s, 1H), 6,53 (br s, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,60 (m, 4H). MS: M+1557
Valutazione dell'attività di composti di formula (I) su PI3K.
La determinazione dell'attività di alcuni composti di formula (I) sui PI3K à ̈ stata effettuata mediante un certo numero di metodi di rilevazione diretti e indiretti.
Inoltre, le analisi effettuate sulle cellule sono state utilizzate per valutare eventuali effetti citotossici dei composti di formula (I) sulla vitalità e la proliferazione cellulare.
Metodi di rilevamento dell'effetto inibitorio di composti di formula (I) sui PI3K.
Al fine di valutare la proprietà inibitoria di composti di formula (I) sulla via di segnalazione di PI3K sono stati utilizzati due diversi metodi di rilevazione -a) e b).
a) Alcuni composti di formula (I) qui descritti sono stati analizzati in vitro per la loro capacità di inibire l'attività lipide chinasica dei PI3K, mediante l’uso di un metodo non radioattivo.
In dettaglio, proteine ricombinanti marcate con His e GST (acquistate presso la JenaBioscience - Germania; PI3Kα #PR-335, PI3Kβ #PR-344, PI3Kγ #PR-343, PI3KÎ ́ #PR-345) per ciascuna isoforma PI3Kα, β, γ e Î ́, sono state incubate con 10 Î1⁄4M di ATP, micelle lipidiche contenenti l’appropriato substrato, il fosfatidilinositolo, e la fosfatidilserina, e diverse concentrazioni dei composti di formula (I).
Dopo 30 minuti di incubazione a temperatura ambiente, la quantità di ADP prodotto a partire da ATP in seguito all'attivazione della chinasi à ̈ stata misurata con un saggio luminescente sulla chinasi, ADP-GloTM Kinase Assay (acquistato da Promega - USA #V9101).
Il segnale luminescente à ̈ correlato positivamente con l’ADP generato e, perciò, con l'attività della chinasi.
Ai campioni che non contenevano un composto, inibitore di PI3K di formula (I) - campioni di controllo - à ̈ stato assegnato un valore relativo di attività di PI3K di 100.
L'inibizione dell'attività lipide chinasica di PI3K si ottiene quando la quantità di ADP - che à ̈ correlata con l'attività di PI3K - in presenza del composto di formula (I) testato à ̈ inferiore al valore riscontrato nei campioni di controllo.
Per ogni composto di formula (I) saggiato e per ciascuna isoforma di PI3K di classe I Ã ̈ stato misurato uno specifico IC50.
L'IC50di un composto di formula (I) à ̈ la concentrazione del composto in grado di inibire del 50% l'attività della chinasi di ciascuna isoforma di PI3K.
L’IC50à ̈ stato determinato mediante costruzione di una curva dose-risposta ed esaminando l'effetto inibitorio delle diverse concentrazioni dei composti di formula (I), analizzati, sulla produzione di ADP.
b) L’abilità dei composti di formula (I) di inibire la via di segnalazione di PI3K in vitro à ̈ stata esaminata anche attraverso un metodo indiretto di rilevazione che misura la quantità di Akt fosforilato prodotto nella cellula dopo incubazione con insulina.
Infatti, l'insulina à ̈ un fattore di crescita in grado di attivare, attraverso il suo recettore tirosin chinasico, PI3K di classe Ia che a sua volta induce la fosforilazione di Akt generando fosfo-Akt attivo (Akt-P).
Cellule NIH-3T3 (con il codice #CRL-1658, acquistate dall’American Type Culture Collection (ATCC) - USA) sono state seminate in una piastra con 96 pozzetti in presenza di DMEM addizionato con FBS al 10%.
Le cellule sono state incubate a 37 °C e CO2al 5% per 24 ore. Le cellule sono state poi private di nutrienti in DMEM per 6-12 ore e stimolate con 1 Î1⁄4M di insulina per 5 minuti in presenza o in assenza di composti di formula (I) a differenti dosaggi.
La stimolazione à ̈ stata bloccata eliminando il terreno di coltura e aggiungendo un tampone Laemmli (2% SDS, 10% glicerolo, 5% 2-mercaptoetanolo, 0,01% blu di bromofenolo e 60 mM Tris-HCl pH 6,8) per estrarre le proteine.
Gli estratti proteici sono stati bolliti a 95 °C per 5 minuti, caricati su un gel SDS-PAGE e trasferiti su una membrana di PVDF.
Akt fosforilato attivo (P-Akt) Ã ̈ stato rilevato dopo incubazione notturna con un anticorpo anti-pAkt (Cell Signaling Technology - USA, #4060) ed un anticorpo secondario HRP-coniugato anti-coniglio.
Il segnale à ̈ stato rilevato attraverso un sistema di rivelazione chemiluminescente (Immobilon Western HRP Substrato chemiluminescente #WBKLS0050, Millipore - USA).
Il segnale luminescente à ̈ correlato positivamente con il P-Akt formato e, quindi, con l'attività della chinasi. Risultati densitometrici di P-Akt sono stati normalizzati per l’α-actina.
Alle cellule non trattate con un composto di formula (I), inibitore di PI3K, - campione di controllo - à ̈ stato assegnato un valore relativo di attività di PI3K di 100.
Per ogni composto di formula (I) testato à ̈ stato misurato un valore di EC50specifico.
L'EC50di una curva dose-risposta graduata rappresenta la concentrazione del composto di formula (I) dove si osserva il 50% del suo effetto inibitorio sulla produzione P-Akt.
Analisi degli effetti sulla vitalità cellulare dei composti di formula (I)
Saggi cellulari sono stati utilizzati per valutare i possibili effetti citotossici di alcuni composti di formula (I).
Per misurare gli effetti citotossici, à ̈ stato utilizzato un saggio di proliferazione cellulare MTT (Roche Applied Science #11465007001). Il test à ̈ basato sulla dissociazione del sale di giallo tetrazolio MTT in cristalli di formazan viola da parte delle cellule metabolicamente attive. Dal momento che la riduzione di MTT può avvenire solo in cellule metabolicamente attive, il livello di attività à ̈ una misura della vitalità delle cellule e allo stesso tempo degli effetti citotossici di differenti trattamenti.
Le cellule (NIH3T3 con il codice #CRL-1658, BT474 con il codice #HTB-20, PC3 con il codice #CRL-1435, HCT-116 con il codice #CCL-247 e DLD-1 con il codice #CCL-221, acquistate da American Type Culture Collection (ATCC) -USA) sono state piastrate ad una densità di 2 x 10<3>cellule per pozzetto in una piastra da 96 pozzetti e coltivate in presenza di DMEM FBS al 10% a 37 °C e CO2al 5% per 72 ore in presenza o assenza del composto/i di formula (I). Successivamente, le cellule sono state incubate con la soluzione di giallo MTT per circa 4 ore.
I cristalli di sale formatisi sono stati solubilizzati mediante aggiunta di una soluzione di solubilizzazione e incubando le piastre per una notte a 37 °C in atmosfera umidificata.
La piastra à ̈ stata poi letta con un lettore ELISA a 550-600 nm, con una lunghezza d'onda di riferimento > 650 nm. Ogni valore ottenuto à ̈ correlato con lo stato metabolico della cellula e allo stesso tempo con la vitalità cellulare.
Ai valori di assorbanza ottenuti da cellule che non contengono un composto PI3K inibitorio di formula (I) -campione di controllo - Ã ̈ stato assegnato un valore relativo di crescita di 100. Effetti citotossici si ottengono quando i valori ottenuti per ciascun inibitore sono inferiori a quelli di controllo.
Per ogni composto di formula (I) à ̈ stato generata una curva dose-risposta e calcolato un EC50per gli effetti sulla vitalità e la proliferazione cellulare. L’EC50definirà la concentrazione a cui i composti sono in grado di indurre effetti citotossici.
Esempio a: analisi delle proprietà inibitorie dei composti di formula (I) su PI3K (saggio su micelle lipidiche)
Per valutare la capacità di ciascun composto di formula (I) di inibire l'attività lipidica di ciascuna isoforma di PI3K, le proteine PI3Kα, β, γ e Î ́ ricombinanti (30 ng per ogni saggio) sono state incubate per circa 30 minuti con differenti concentrazioni dei composti .
Le micelle lipidiche sono generate mediante sonicazione di una miscela di 1 mg di fosfatidilinositolo e 1 mg di fosfatidilserina. Le micelle lipidiche sono state utilizzate come substrato per l’attività lipide chinasica di PI3K. La reazione à ̈ stata iniziata con l'aggiunta di 10 Î1⁄4M di ATP e 10 Î1⁄4M di micelle per ogni reazione.
Dopo 30 minuti di incubazione a temperatura ambiente, la reazione à ̈ stata bloccata e la quantità di ADP prodotta à ̈ stata misurata mediante il test ADP-glo (vedi sopra).
Diversi composti, elencati di seguito, hanno mostrato valori di IC50compresi tra 10 nM e 10Î1⁄4M:
8-(1-(2-idrossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, TP714
2-morfolino-8-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one, CL1
8-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, CL5
8-(1-(3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, CL6
2-morfolino-8-(1-(piridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one, CL8
8-(1-(4-(benzilossi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, CL9
2-(4-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)acetonitrile, CL12
8-iodo-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, TP687
metil 3-((4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoato, CL27c
acido 3-((4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoico, CL27e
acido 4-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico, CL29a
Esempio b: analisi delle proprietà inibitorie di composti di formula (I) su PI3K (test cellulari).
Una selezione di composti esemplificativi di formula (I) e stata analizzata per la capacità di inibire l'attivazione di Akt dopo stimolazione con insulina.
Com’à ̈ descritto in precedenza, le cellule sono state incubate con i composti di formula (I) elencati nel seguito, a diverse dosi e successivamente stimolate con 1 Î1⁄4M di insulina.
La quantità di P-Akt prodotta à ̈ stata misurata mediante analisi Western blotting ed à ̈ stato calcolato un valore di EC50.
I composti esemplificativi qui elencati hanno mostrato valori di EC50tra 100 nM e 10Î1⁄4M.
8-(1-(2-idrossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, TP714
2-morfolino-8-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one, CL1
8-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, CL5
8-(1-(3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, CL6
8-(1-(4-(benzilossi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, CL9
2-(4-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)acetonitrile, CL12
8-iodo-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, TP687
metil 3-((4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoato, CL27c
Esempio c: analisi degli effetti sulla vitalità cellulare Gli effetti dei composti di formula (I) sulla vitalità delle cellule sono stati misurati mediante il test MTT su linee cellulari tumorali (NIH3T3, BT474, PC3, HCT-116 e DLD-1).
Composti di formula (I) sono stati aggiunti al mezzo di coltura a diverse dosi per un periodo di 72 ore e la vitalità cellulare à ̈ stata misurata.
I seguenti composti hanno mostrato citotossicità cellulare in un intervallo di concentrazione di 10-1 Î1⁄4M.
metil 3-((4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoato, CL27c
8-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, CL5
Naturalmente, mentre il principio dell'invenzione rimane lo stesso, i dettagli di costruzione e le forme di realizzazione possono variare ampiamente in relazione a quanto à ̈ stato descritto ed illustrato a titolo meramente esemplificativo, senza allontanarsi dal campo di applicazione della presente invenzione.

Claims (14)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composto di formula (I): O 54 6 3 7 2 8N 1 N m R N1O N N R2 (I) dove R<1>à ̈ H, o C1-8alchile lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, R<2>à ̈ H, C1-8alchile lineare o ramificato, sostituito o non sostituito, C3-6cicloalchile sostituito o non sostituito, Ar<2>, (CH2)n-C1-8alchile, o (CH2)n-Ar<2>, dove n à ̈ un numero intero compreso tra 1 e 4, m à ̈ un numero intero compreso tra 1 e 2, Ar<2>à ̈ un gruppo arile o eteroarile sostituito o non sostituito, tautomeri e/o idrati e/o solvati e/o sali e/o profarmaci farmaceuticamente accettabili.
  2. 2. Composto in accordo con la rivendicazione 1, in cui quando R<1>à ̈ un C1-8alchile sostituito, il o i sostituenti sono indipendentemente selezionati tra atomi di alogeno, – NH2, -NHR<3>, -NR<3>R<4>, -OH, -OR<3>, -S(O)R<3>, -S(O)2R<3>, -NHCOR<3>, -NHSO2R<3>, -CONHR<3>, -CONR<3>R<4>, -SO2NHR<3>, -COOH, -COOR<3>, dove R<3>e R<4>sono identici o differenti l’uno dall’altro e indipendentemente selezionati tra –H, gruppi C1-8alchile lineari o ramificati, sostituiti o non sostituiti, gruppi C3-6cicloalchile, sostituiti o non sostituiti, gruppi Ar<3>e Ar<4>, Ar<3>e Ar<4>sono indipendentemente un gruppo arile o eteroarile sostituito o non sostituito.
  3. 3. Composto in accordo con una qualsiasi delle rivendicazioni 1 oppure 2, dove quando R<2>à ̈ selezionato tra C1-8alchile sostituito, C3-C6cicloalchile sostituito, e (CH2)n-C1-8alchile sostituito, il o i sostituenti sono indipendentemente selezionati tra atomi di alogeno, tetrazolo, -COOH, -OH, -NH2, -COOR<5>, -NO2, -CF3, -CN, -OR<5>, -CONH2, -CONHR<5>, -CONR<5>R<6>, -NHR<5>,-NR<5>R<6>, -NHCOR<5>, -NHSO2R<5>, -SO2NHR<5>, -SO2NR<5>R<6>, -NHCONHR<5>, -NHCONR<5>R<6>, -NHCOR<5>, dove R<5>e R<6>sono identici o differenti l’uno dall’altro e indipendentemente selezionati tra –H, gruppi C1-8alchile lineari o ramificati, sostituiti o non sostituiti, gruppi C3-6cicloalchile sostituiti o non sostituiti, gruppi Ar<5>e Ar<6>, Ar<5>e Ar<6>sono indipendentemente un gruppo arile o eteroarile sostituito o non sostituito.
  4. 4. Composto in accordo con una qualsiasi delle rivendicazioni 2 oppure 3, dove quando qualsiasi R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, se presente, à ̈ indipendentemente selezionato tra C1-8alchile sostituito e C3-6cicloalchile sostituito, il o i sostituenti sono indipendentemente selezionati tra atomi di alogeno, tetrazolo, -COOH, -OH, -NH2, -COOR<7>, -NO2, -CF3, -CN, -OR<7>, -CONH2, -CONHR<7>, -CONR<7>R<8>, -NHR<7>,-NR<7>R<8>, -NHCOR<7>, -NHSO2R<7>, -SO2NHR<7>, -SO2NR<7>R<8>, -NHCONHR<7>, -NHCONR<7>R<8>, -NHCOR<7>, dove R<7>e R<8>sono identici o differenti l’uno dall’altro e indipendentemente selezionati tra –H, gruppi C1-8alchile lineari o ramificati, sostituiti o non sostituiti, gruppi C3-6cicloalchile sostituiti o non sostituiti, gruppi Ar<7>e Ar<8>, Ar<7>e Ar<8>sono indipendentemente un gruppo arile o eteroarile sostituito o non sostituito.
  5. 5. Composto in accordo con una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, dove quando qualsiasi gruppo Ar<2>, Ar<3>, Ar<4>, Ar<5>, Ar<6>, Ar<7>, Ar<8>, se presente, à ̈ indipendentemente selezionato tra un gruppo arile o eteroarile sostituito, il o i sostituenti sono indipendentemente selezionati tra atomi di alogeno, tetrazolo, -COOH, -OH, -NH2, -COOR<9>, -NO2, -CF3, -OCF3, -CN, -OR<9>, -CONH2, -CONHR<9>, -CONR<9>R<10>, -NHR<9>, -NHCOR<9>, -NHSO2R<9>, -SO2NHR<9>, dove R<9>e R<10>sono identici o differenti l’uno dall’altro e indipendentemente selezionati tra –H, gruppi C1-8alchile lineari o ramificati, sostituiti o non sostituiti, gruppi C3-6cicloalchile sostituiti o non sostituiti, gruppi Ar<9>e Ar<10>, Ar<9>e Ar<10>sono indipendentemente un gruppo arile o eteroarile sostituito o non sostituito.
  6. 6. Composto in accordo con una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, dove qualsiasi gruppo Ar<2>, Ar<3>, Ar<4>, Ar<5>, Ar<6>, Ar<7>, Ar<8>, Ar<9>, Ar<10>, se presente, Ã ̈ indipendentemente selezionato tra benzene, furano, tiofene, pirrolidina, pirrolo, pirazolo, immidazolo, ossazolo, isoossazolo, tiazolo, isotiazolo, 1,2,3-ossadiazolo, 1,2,4 ossadiazolo, 1,2,5-ossadiazolo, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, naftalene, indolo, isoindolo, indolizina, benzofurano, benzotiofene, chinolina, isochinolina, chinossalina, carbazolo, 1,2,3-triazolo, 1H-indazolo, 1H-benzo[d]immidazolo, benzo[d]tiazol-2-ammina.
  7. 7. Composto in accordo con una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, selezionato tra: 8-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, 2-morfolino-8-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one, 2-(4-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)acetonitrile, 8-(1-(3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, 2-morfolino-8-(1-(piridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one, 8-(1-(2-idrossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, 8-(1-(4-(benzilossi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, metil 4-((4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoato, 2-((4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzonitrile, metil 3-((4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoato, 8-(1-(2-(1H-indol-3-il)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, acido 3-((4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoico, 8-(1-(4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, acido 4-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico, 8-(1-(3-idrossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, 8-(1-(3-idrossi-4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, 8-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, 8-(1-(4-metossi-3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, 8-(1-(3,5-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, metil 4-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoato, 8-(1-(benzo[d][1,3]diossol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, N-(4-metossi-3-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)acetammide, 8-(1-(4-idrossi-2-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, 2-morfolino-8-(1-(chinolin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one, 2-morfolino-8-(1-(4-(trifluorometossi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one, 2-morfolino-8-(1-(naftalen-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one, 2-morfolino-8-(1-(naftalen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one, 8-(1-(4-amminofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, 8-(1-(3-metossi-5-(trifluorometossi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, 8-(1-(2-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, acido 3-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico, 8-(1-(3,4-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, acido 4-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)butanoico, metil 3-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoato, acido 5-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pentanoico, acido 6-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)esanoico, N-(3-((4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)fenil)benzensolfonammide, 4-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzensolfonammide, 4-(4-(2-morfolino-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(fenilsolfonil)benzammide, 8-(1-(3-(1H-tetrazol-5-il)benzil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, 8-(1-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-morfolinochinolin-4(1H)-one, 8-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one, 2-(1,4-ossazepan-4-il)-8-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one, 2-(4-(4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)acetonitrile, 8-(1-(3-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one, 2-(1,4-ossazepan-4-il)-8-(1-(piridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one, 8-(1-(2-idrossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one, 8-(1-(4-(benzilossi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one, metil 4-((4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoato, 2-((4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzonitrile, metil 3-((4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoato, 8-(1-(2-(1H-indol-3-il)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one, acido 3-((4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)benzoico, 8-(1-(4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one, acido 4-(4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico, 8-(1-(3-idrossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one, 8-(1-(3-idrossi-4-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one, 8-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one, 8-(1-(4-metossi-3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one, 8-(1-(3,5-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one, metil 4-(4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoato, 8-(1-(benzo[d][1,3]diossol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one, N-(3-(4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-metossifenil)acetammide, 8-(1-(4-idrossi-2-metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one, 2-(1,4-ossazepan-4-il)-8-(1-(chinolin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one, 2-(1,4-ossazepan-4-il)-8-(1-(4-(trifluorometossi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)chinolin-4(1H)-one, 8-(1-(naftalen-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one, 8-(1-(naftalen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one, 8-(1-(4-amminofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one, 8-(1-(3-metossi-5-(trifluorometossi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one, 8-(1-(2-metossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one, acido 3-(4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico, 8-(1-(3,4-dimetossifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one, acido 4-(4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)butanoico, metil 3-(4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoato, acido 5-(4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pentanoico, acido 6-(4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)esanoico, N-(3-((4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-diidrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)fenil) benzensolfonammide, 4-(4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzensolfonammide, 4-(4-(2-(1,4-ossazepan-4-il)-4-osso-1,4-di-idrochinolin-8-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(fenilsolfonil)benzammide, 8-(1-(3-(1H-tetrazol-5-il)benzil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one, 8-(1-(4-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(1,4-ossazepan-4-il)chinolin-4(1H)-one.
  8. 8. Composto in accordo con una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, per uso come agente terapeutico.
  9. 9. Composto in accordo con una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, per l'uso nel trattamento di una malattia autoimmune, preferibilmente selezionata tra lupus eritematoso, psoriasi e artrite reumatoide.
  10. 10. Composto in accordo con una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, per l'uso nel trattamento di infiammazioni acute e/o croniche, preferibilmente selezionate tra pancreatite, colite ulcerosa, asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD), sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), rinite allergica, anafilassi, fibrosi cistica, infarto del miocardio, scompenso cardiaco, malattie ischemiche e aterosclerosi.
  11. 11. Composto in accordo con una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, per l'uso nel trattamento di patologie che coinvolgono l’aggregazione piastrinica, preferibilmente trombosi.
  12. 12. Composto in accordo con una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, per l'uso nel trattamento di un tumore solido, laddove suddetto tumore à ̈ preferibilmente scelto tra tumori della mammella, del fegato, dell’ovaio, della cervice, della prostata, del testicolo, del tratto genito-urinario, dell’esofago, della laringe, della tiroide, delle ossa, del colon, dello stomaco, del rene, del polmone, del polmone non a piccole cellule, della pelle e del pancreas, glioblastoma, neuroblastoma, cheratoacantoma, sarcoma, adenoma e seminoma.
  13. 13. Composto in accordo con una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, per l'uso nel trattamento di un tumore ematologico, laddove detto tumore ematologico à ̈ preferibilmente selezionato tra leucemia linfoblastica acuta (ALL), leucemia mieloide acuta (AML), leucemia linfocitica cronica (CLL), leucemia mieloide cronica (CML), leucemia monocitica acuta (AMOL), linfomi di Hodgkin (tutti e quattro i sottotipi), linfomi non di Hodgkin (tutti i sottotipi).
  14. 14. Composizione farmaceutica che comprende almeno uno dei composti in accordo con una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 ed un carrier e/o un veicolo farmaceuticamente accettabili.
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