ITTO20120596A1 - Procedimento e sistema per assemblare una forma di dosaggio orale, e forma di dosaggio orale - Google Patents

Description

"Procedimento e sistema per assemblare una forma di dosaggio orale, e forma di dosaggio orale"

DESCRIZIONE

La presente invenzione si riferisce alla produzione di medicamenti orali, ed in particolare di medicamenti costituiti da più principi attivi combinati in una singola forma di dosaggio, le cosiddette “polypill†.

La bassa aderenza alla terapia in multiple somministrazioni giornaliere ed il suo costo limita fortemente il controllo dell’ipertensione arteriosa. La combinazione di più principi farmaceutici in una singola unità giornaliera si à ̈ rivelata utile nell’aumentare l’efficacia terapeutica nell’AIDS. Una polypill per la prevenzione cardiovascolare fu proposta da Wald e Law (BMJ 2003) ed à ̈ stata sperimentata in individui sani (Indian Polycap Study Lancet 2009) come combinazione di cinque principi. Mahmud e Feely (Hypertension 2007) proposero un approccio empirico combinando frazioni di singole pillole antiipertensive in un’unica capsula dimostrandone una maggior efficacia e minore incidenza di effetti collaterali rispetto alla cura standard. In anni recenti sono state proposte varie forme di polypill cardiovascolare, tutte connotate dalla caratteristica di rappresentare combinazioni fisse di principi terapeutici (Guglietta e Guerrero, Nature Review 2009). Altre combinazioni sono in studio (Soliman et al, Trials 2011; Mayor, BMJ 2011). Una critica maggiore consiste nella loro limitata adattabilità ai singoli pazienti, diversi per profili di rischio, metabolismo, suscettibilità ad eventi avversi, multimorbilità; basti pensare che sarebbe necessario sospendere l’intero trattamento qualora si manifestasse l’esigenza di modificare anche uno solo dei componenti, con costi aggiuntivi. Un aspetto riguarda la disponibilità di farmaci generici a basso costo e la possibilità da parte delle aziende ospedaliere di preparare prodotti galenici, con nessuna limitazione se non l’aderenza alle linee guida che sottendono anche alla terapia tradizionale.

Questi fatti hanno indotto gli operatori del settore a progettare multipillole “flessibili†di prodotti generici fabbricabili mediante un sistema informatizzato, adattabili ad ogni singolo paziente secondo prescrizione medica, ed utilizzabili in prima istanza in ambito ospedaliero. Il rapid prototyping integrato con sistemi di trasmissione dati e di modellazione possono servire a questo scopo. Un metodo per una rapida costruzione di dispositivi biomedici à ̈ la SFF (Solid Freeform Fabrication). Tale tecnologia consente la fabbricazione di dispositivi biomedici con un elevato grado di libertà di design e complessità per quanto riguarda la progettazione dimensionale e composizione del materiale, la porosità, l’architettura interna, ecc., sfruttando modelli digitali. L’applicazione di tale tecnologia per realizzare multipillole à ̈ descritta ad esempio in WO 03/030787 e WO 01/077988.

Uno scopo della presente invenzione à ̈ quello di rendere disponibile una nuova forma di dosaggio adatta per la realizzazione di multipillole.

Tale scopo à ̈ raggiunto secondo l’invenzione da un procedimento per produrre una forma di dosaggio orale, comprendente i passi seguenti:

a) con un estrusore mobile rispetto ad un piano di deposizione, erogare un materiale strutturale gelatinoso in modo tale da realizzare uno strato di contenimento comprendente una pluralità di recessi disposti a raster;

b) con un erogatore di riempimento mobile rispetto a detto strato di contenimento, erogare materiale di riempimento comprendente almeno un farmaco, in modo tale da riempire detti recessi secondo una topografia di riempimento prestabilita; c) eventualmente ripetere i passi a) e b) in modo tale da realizzare una struttura stratificata comprendente una pluralità di detti strati di contenimento impilati l’uno sull’altro, i recessi di ciascuno di essi essendo riempito con materiale di riempimento secondo una rispettiva topografia di riempimento; e

d) sigillare superiormente il singolo strato di contenimento o la struttura stratificata con uno strato di copertura di materiale strutturale gelatinoso.

Forma inoltre oggetto dell’invenzione un sistema per produrre una forma di dosaggio orale, comprendente:

un estrusore mobile rispetto ad un piano di deposizione, atto ad erogare un materiale strutturale gelatinoso;

un erogatore di riempimento mobile, atto ad erogare materiale di riempimento comprendente almeno un farmaco; ed

un sistema di controllo programmato per coordinare detti estrusore ed erogatore di riempimento in modo tale da realizzare almeno uno strato di contenimento di materiale gelatinoso comprendente una pluralità di recessi disposti a raster, e riempire detti recessi con materiale di riempimento secondo una topografia di riempimento prestabilita.

Forma altresì oggetto dell’invenzione una forma di dosaggio orale, comprendente una struttura stratificata che consiste di almeno uno strato di contenimento di materiale gelatinoso, comprendente una pluralità di recessi disposti a raster, in cui detti recessi sono riempiti con almeno un farmaco secondo una topografia di riempimento prestabilita, ed uno strato di copertura di materiale gelatinoso che sigilla da un lato lo strato di contenimento o la struttura stratificata.

Forme di realizzazione preferite dell’invenzione sono definite nelle rivendicazioni dipendenti, che sono da intendersi come parte integrante della presente descrizione.

Ulteriori caratteristiche e vantaggi dell’invenzione diverranno più chiari con la seguente descrizione dettagliata di una forma di realizzazione del trovato, fatta con riferimento ai disegni allegati, forniti a titolo puramente illustrativo e non limitativo, in cui:

- la figura 1 à ̈ uno schema a blocchi che illustra un sistema che può essere utilizzato per formare una forma di dosaggio stratificata secondo l’invenzione;

- la figura 2 à ̈ un modello geometrico di una forma di dosaggio secondo l’invenzione;

- la figura 3 rappresenta tre distinti strati della forma di dosaggio, secondo il modello geometrico di figura 2;

- la figura 4 rappresenta gli strati di figura 3, in condizione assemblata; e

- la figura 5 à ̈ una vista schematica in sezione di una forma di dosaggio stratificata secondo l’invenzione.

La figura 1 illustra in forma schematica un sistema computerizzato per la produzione flessibile di unità farmaceutiche in multipla associazione, da usare per il trattamento personalizzato di una patologia, ad esempio l’ipertensione arteriosa. Tale sistema à ̈ un dispositivo compatto assistito da computer per la produzione automatizzata e modulare e per la consegna delle unità farmaceutiche in quantità e composizioni flessibili a seconda del paziente, dei dosaggi, delle combinazioni di trattamento, e della durata dei trattamenti.

Il sistema illustrato in figura 1 comprende pertanto un computer 10 operativamente accoppiato, attraverso un sistema di comando 20, ad un carrello mobile 30 recante almeno un estrusore 31. Un serbatoio 33 di materiale strutturale gelatinoso à ̈ fluidicamente accoppiato all’estrusore 31. Un piano di deposizione 40 à ̈ disposto adiacente al carrello mobile 30, al disotto dell’estrusore 31. Ai fini della presente invenzione, il termine “materiale gelatinoso†denota in generale qualsiasi agente addensante che, disciolto in acqua calda e successivamente raffreddato, forma un solido. Il termine “strutturale†indica che il materiale gelatinoso à ̈ destinato a formare una struttura di contenimento per almeno un farmaco, come verrà chiarito nel seguito.

Il computer 10 à ̈ inoltre operativamente accoppiato, attraverso un sistema di comando 120, ad un gruppo di erogazione 130 recante una pluralità di erogatori di riempimento 131. È inoltre prevista una pluralità di serbatoi 133 di farmaci ciascuno dei quali à ̈ fluidicamente accoppiato ad uno rispettivo degli erogatori 113 suddetti. Gli erogatori 131 sono montati su una testa rotante 135. Un piano di riempimento mobile 140 à ̈ disposto adiacente al gruppo di erogazione 130, al disotto della testa rotante 135. Il piano di riempimento mobile 140 à ̈ operativamente accoppiato, attraverso un sistema di comando 150, al computer 10. In figura 1 à ̈ inoltre illustrata una struttura di contenimento commestibile 200 fatta con il materiale strutturale gelatinoso. Ai fini della presente invenzione, il termine “commestibile†denota in generale qualsiasi sostanza adatta per il consumo umano e non tossica.

Il computer 10 operativamente accoppiato ai sistemi di comando 20, 120 e 150 controlla la deposizione del materiale strutturale utilizzato per formare la struttura stratificata di contenimento 200 e l’erogazione dei farmaci nella struttura di contenimento. Secondo una forma di realizzazione dell’invenzione, una rappresentazione della struttura di contenimento 200 e la quantità desiderata o dosaggio del/i farmaco/i à ̈ generata da un’applicazione ospitata dal computer 10. La rappresentazione generata può essere quindi convertita in istruzioni contenute in un mezzo leggibile da processore (non illustrato). Una volta estratte dal computer 10, le istruzioni contenute nel mezzo leggibile da processore sono utilizzate per controllare i sistemi di comando 20, 120 e 150 in modo da provocare la deposizione dei materiali sopra indicati secondo un programma prestabilito.

Il carrello mobile 30 à ̈ un dispositivo mobile secondo tre assi cartesiani x, y, z e può essere movimentato ad esempio da un sistema ad alberi, un sistema a cinghia, un sistema a catena, ecc., facente parte del sistema di comando 20. Durante il funzionamento del carrello mobile 30 e dell’estrusore 31, il computer può informare un utente delle condizioni operative e/o rendere disponibile un’interfaccia utente.

Il computer 10 controlla il posizionamento del carrello mobile 30 e dell’estrusore 31 per depositare quantità prestabilite del materiale strutturale gelatinoso in modo da realizzare una struttura di contenimento a strati. Un modello geometrico della struttura di contenimento, indicato con P, à ̈ rappresentato in figura 2. Sapendo che dimensione tipica di una pillola à ̈ 5mm x 15mm x 5mm, ed assumendo che una multipillola da progettare sia composta di unità di dimensioni 1x1x1 mm, la pillola può essere progettata come un parallelepipedo composto da 5 strati, ciascuno dei quali à ̈ composto da 75 unità, indicate con u in figura 3.

In base ad istruzioni derivate da un modello quale quello di figura 2, il computer 10 comanda il carrello mobile 30 e l’estrusore 31 per erogare una quantità prestabilita di materiale strutturale gelatinoso sul piano di deposizione 40 e realizzare, per ciascuno strato del modello geometrico, uno strato di contenimento 201 comprendente una pluralità di recessi 203 disposti a raster. Ciascun recesso 203 corrisponde ad una rispettiva unità u del modello.

Una volta realizzato un singolo strato di contenimento 201, quest’ultimo viene prelevato dal piano di deposizione 40 e trasferito sul piano di riempimento 140. Tale trasferimento può essere effettuato tramite un’apparecchiatura di pick-andplace (non illustrata), anch’essa comandata dal computer 10.

Il piano di deposizione 140 à ̈ un dispositivo mobile secondo tre assi cartesiani x, y, z e può essere movimentato ad esempio da un sistema ad alberi, un sistema a cinghia, un sistema a catena, ecc., facente parte del sistema di comando 150. La testa rotante 135 à ̈ girevole rispetto ad un asse verticale, e tramite essa può essere selezionato uno specifico erogatore di riempimento 131 associato ad uno specifico serbatoio 133 contenente uno specifico farmaco (in forma granulare o di soluzione/emulsione), di composizione differente rispetto ai farmaci contenuti negli altri serbatoi 133. Possono inoltre essere previsti ulteriori serbatoi (non illustrati) contenenti eccipienti, fluidicamente accoppiati ad erogatori di riempimento dedicati.

Durante il funzionamento del piano mobile 140 e del singolo erogatore 131, il computer può informare un utente delle condizioni operative e/o rendere disponibile un’interfaccia utente.

Il computer 10 controlla il posizionamento del piano mobile 140 (e quindi il moto relativo fra erogatore 131 e piano mobile 140) e dell’erogatore 131 per depositare quantità prestabilite dello specifico farmaco in uno o più dei recessi 203 del singolo strato di contenimento 201 sottoposto a riempimento, secondo una specifica topografia di riempimento. Un modello della topografia di riempimento della pillola P à ̈ rappresentato nelle figure 3 e 4. Assumendo che si debba realizzare una pillola contenente 70 unità di un farmaco A, 50 unità di un farmaco B e 40 unità di un farmaco C, uno schema di riempimento della pillola può essere quello di figura 4, mentre quello dei singoli strati S1, S2, S3 à ̈ rappresentato in figura 3. Le unità riempite con i farmaci A, B, C sono rappresentate in scala di grigi. Le unità vuote, indicate con D, sono rappresentate con una tonalità più chiara.

In base ad istruzioni derivate da un modello quale quello delle figure 3 e 4, il computer 10 comanda il piano mobile 140 ed il singolo erogatore 131 per erogare una quantità prestabilita del singolo farmaco A, B, C, in modo tale da riempire i recessi 203 secondo una topografia di riempimento prestabilita, corrispondente a quella del modello virtuale. Una volta terminato il dosaggio di un singolo farmaco, ad esempio A, il computer comanda la testa rotante 135 per commutare l’erogatore 131 del farmaco A con l’erogatore 131 di un altro farmaco, ad esempio quello del farmaco B.

Una volta riempito il singolo strato di contenimento 201, o mentre avviene il riempimento di quest’ultimo, sul piano di deposizione 40 viene depositato un nuovo strato di contenimento 201. Questo viene poi prelevato dal piano di deposizione 40 ed impilato sullo strato di contenimento già riempito. Il nuovo strato di contenimento viene quindi sottoposto a riempimento secondo la procedura sopra descritta. Secondo la configurazione desiderata della pillola, si alternano quindi operazioni di deposizione di strati di contenimento ad operazioni di riempimento selettivo dei singoli strati. Si realizza pertanto una struttura stratificata comprendente una pluralità di strati di contenimento 201 impilati l’uno sull’altro, i recessi 203 di ciascuno di essi essendo riempito con materiale di riempimento (farmaco od eccipiente) secondo una rispettiva topografia di riempimento.

Una volta terminata la procedura di stratificazione, il singolo strato di contenimento 201 o la struttura stratificata vengono sigillati superiormente con uno strato di copertura di materiale strutturale gelatinoso, realizzato con un estrusore dedicato (non illustrato) presente sul carrello mobile 30, o su un’altra postazione del sistema. La forma di dosaggio orale così ottenuta à ̈ rappresenta schematicamente in sezione in figura 5, ove lo strato di copertura à ̈ indicato con 205. Gli strati di contenimento 201 assemblati e lo strato di copertura 205 vengono infine compattati fra loro con un sistema a caldo od a spruzzo di solvente (non illustrato) per compattare la pillola in un’unità singola.

Secondo una forma di realizzazione alternativa non illustrata, piano di deposizione e piano di riempimento coincidono, e pertanto estrusore e testa rotante con erogatori di riempimento sono costituiti da dispositivi intercambiabili montati sulla stessa macchina. In questo caso non à ̈ pertanto necessario un sistema di trasferimento degli strati di contenimento.

Claims (3)

1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per produrre una forma di dosaggio orale, caratterizzato dal fatto di comprendere i passi seguenti: a) con un estrusore (31) mobile rispetto ad un piano di deposizione (40), erogare un materiale strutturale gelatinoso in modo tale da realizzare uno strato di contenimento (201) comprendente una pluralità di recessi (203) disposti a raster; b) con un erogatore di riempimento (131) mobile rispetto a detto strato di contenimento, erogare materiale di riempimento comprendente almeno un farmaco, in modo tale da riempire detti recessi secondo una topografia di riempimento prestabilita; c) eventualmente ripetere i passi a) e b) in modo tale da realizzare una struttura stratificata comprendente una pluralità di detti strati di contenimento impilati l’uno sull’altro, i recessi di ciascuno di essi essendo riempito con materiale di riempimento secondo una rispettiva topografia di riempimento; e d) sigillare superiormente il singolo strato di contenimento o la struttura stratificata con uno strato di copertura (205) di materiale strutturale gelatinoso.
2. 2. Sistema per produrre una forma di dosaggio orale, caratterizzato dal fatto di comprendere: un estrusore (31) mobile rispetto ad un piano di deposizione (40), atto ad erogare un materiale strutturale gelatinoso; un erogatore di riempimento (131), atto ad erogare materiale di riempimento comprendente almeno un farmaco, ed un sistema di controllo (10, 20, 120, 150) programmato per coordinare detti estrusore ed erogatore di riempimento in modo tale da realizzare almeno uno strato di contenimento (201) di materiale gelatinoso comprendente una pluralità di recessi (203) disposti a raster, e riempire detti recessi con materiale di riempimento secondo una topografia di riempimento prestabilita.
3. 3. Forma di dosaggio orale, caratterizzata dal fatto di comprendere una struttura stratificata che consiste di almeno uno strato di contenimento (201) di materiale gelatinoso, comprendente una pluralità di recessi (203) disposti a raster, in cui detti recessi sono riempiti con almeno un farmaco secondo una topografia di riempimento prestabilita, ed uno strato di copertura (205) di materiale gelatinoso che sigilla da un lato lo strato di contenimento o la struttura stratificata.