ITTO20130839A1 - Composizione a base di fosfomicina trometamolo - Google Patents
Composizione a base di fosfomicina trometamoloInfo
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Description
DESCRIZIONE
“COMPOSIZIONE A BASE DI FOSFOMICINA TROMETAMOLO”
La presente invenzione è relativa ad una composizione orale a base di fosfomicina trometamolo.
La fosfomicina trometamolo, il cui nome chimico è mono(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiol)(2R,cis)-(3-metilossiranil)fosfonato, è un derivato dell’acido fosfonico ed è un antibatterico ad ampio spettro attivo nelle infezioni delle vie urinarie.
La fosfomicina trometamolo esplica il suo effetto inibendo la sintesi della parete batterica. Il meccanismo d’azione consiste nell’inibizione specifica dell’enzima enolpiruviltransferasi che determina l’assenza di resistenze crociate con altri antibatterici. Il farmaco è attivo nei confronti di microrganismi gram-positivi e gramnegativi compresi i ceppi produttori di penicillinasi e i comuni agenti patogeni delle infezioni alle vie urinarie: Escherichia coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Staphylococcus, Streptococcus e altri ceppi resistenti [Patel 1997, Roussos 2009].
La fosfomicina trometamolo è completamente assorbita nel tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale, raggiungendo concentrazioni urinarie efficaci che persistono fino a 36 ore dopo la somministrazione di una singola dose [Patel 1997, Roussos 2009]. In commercio sono disponibili varie formulazioni di fosfomicina trometamolo per somministrazione orale. Si annoverano tra i suoi eccipienti la saccarina sodica ed il saccarosio.
E’ noto che la presenza di alcuni zuccheri come saccarosio, fruttosio o glucosio in una composizione farmaceutica a base di fosfomicina trometamolo può portare ad una colorazione indesiderabile della formulazione a causa della reazione tra i gruppi aldeidici di questi zuccheri con il gruppo amminico del trometamolo o qualsiasi altro gruppo amminico primario presente nella composizione.
Inoltre, la presenza di questi zuccheri rende la composizione non adatta alla somministrazione in pazienti diabetici o con gravi intolleranze, come per esempio l’intolleranza congenita al fruttosio.
Per ovviare a questi inconvenienti è noto sostituire il saccarosio con zuccheri polialcoli o polioli, cioè carboidrati idrogenati, in particolare xilitolo, mannitolo, sorbitolo o loro miscele. Tuttavia tali composti possono causare problemi intestinali, in particolare possono avere un effetto lassativo o causare la produzione di gas intestinali [Livesey 2003].
Lo scopo della presente invenzione è pertanto quello di fornire una composizione priva degli svantaggi sopra indicati, pur mantenendo inalterate le proprietà terapeutiche della fosfomicina, e il suo assorbimento dopo somministrazione.
Tale scopo è raggiunto dalla presente invenzione, in quanto relativa ad una composizione secondo la rivendicazione 1.
In particolare viene fornita una composizione farmaceutica stabile per somministrazione orale comprendente fosfomicina trometamolo ed eritritolo. L’eritritolo (2R,3S)-butan-1,2,3,4-tetraolo, o E968) è un polialcol naturalmente presente nella frutta e nei cibi fermentati. È utilizzato come dolcificante naturale privo di calorie ma con un ottimo sapore, privo di retrogusti.
Poiché l'eritritolo non possiede solo proprietà edulcoranti, il suo impiego è stato autorizzato per le stesse applicazioni alimentari di altri polialcoli e alle stesse condizioni d'impiego.
Grazie alle ridotte dimensioni (scheletro a quattro atomi di carbonio) e al basso peso molecolare (122,12 g/mol), il profilo metabolico dell'eritritolo è unico. Oltre il 90% dell'eritritolo ingerito è assorbito prontamente nell’intestino tenue attraverso diffusione passiva. Questa frazione non viene metabolizzata e viene escreta non modificata attraverso le urine. La frazione rimanente (< 10%) raggiunge l’intestino crasso dove è solo parzialmente metabolizzata. Di conseguenza, il valore calorico complessivo dell'eritritolo è bassissimo e varia da 0 ad un massimo di 0,2 kcal/g.
I dati pre-clinici di assorbimento dimostrano che l’eritritolo è rapidamente assorbito nell’intestino tenue dopo somministrazione orale e viene escreto non modificato nelle urine. Sulla base dei dati di escrezione urinaria si può affermare che l'assorbimento negli animali varia dal 60 ad oltre il 90%. E’ riportato che nei ratti e nei cani, ma non nei topi, è presente una riduzione dose-dipendente nell’assorbimento ad alte dosi orali. Negli esseri umani, come negli animali, l’assorbimento varia fino ad oltre il 90% della dose somministrata [Munro 1998].
L’eritritolo è stato ben studiato in una serie di studi tossicologici. Gli studi coprono l'intero spettro di indagine tossicologica, compresa quella acuta, sub-cronica e cronica. Sono stati condotti anche studi di cancerogenicità, tossicità riproduttiva, teratogenicità e mutagenesi. I risultati di questi studi dimostrano che tale sostanza è ben tollerata, non presenta caratteristiche mutagene, cancerogene o teratogene.
Gli studi clinici sul profilo di sicurezza dell’eritritolo hanno coinvolto una serie di studi a dose singola e a dose ripetuta. Questi studi sono stati condotti per studiare la correlazione tra gli effetti osservati negli animali e quelli registrati nell’uomo. In totale, sono stati effettuati 11 studi clinici. In tutti i casi, gli studi dimostrano che l'eritritolo è ben tollerato e non causa alcun effetto tossico anche dopo somministrazioni di alte dosi giornaliere (fino a 60 g al giorno) [Munro 1998].
Studi clinici hanno evidenziato che l’eritritolo ha una tolleranza digestiva molto più elevata rispetto agli altri polialcoli i quali, consumati in quantità elevate, possono provocare effetti collaterali indesiderati a livello intestinale (rilassamento, crampi addominali, flatulenza, diarrea).
Nel caso dell’utilizzo dell’eritritolo come eccipiente, le sue proprietà di assorbimento nel tratto gastrointestinale, anche in confronto al diverso comportamento di questo poliolo rispetto a quello del sorbitolo, ne assimila il comportamento al saccarosio, senza però presentarne gli svantaggi. In particolare rispetto al sorbitolo e ad altri polialcoli come il mannitolo o lo xilitolo, l’eritritolo con il suo rapido assorbimento non diminuisce il transito intestinale del principio attivo e quindi non modifica la biodisponibilità della fosfomicina.
Quindi, l'eritritolo caratterizzato da valori pressoché nulli di indice glicemico (IG) e indice insulinico (II) si è rivelato quindi un valido ingrediente sostitutivo del saccarosio per ridurre l'impatto glicemico della dieta, adatto ai soggetti a rischio o affetti da diabete.
Studi recenti hanno inoltre evidenziato l'attività antiradicalica dell'eritritolo, che ha dimostrato essere un ottimo scavenger di radicali ossidrilici, con proprietà protettive per le membrane cellulari. L’eritritolo agisce quindi come antiossidante in vivo e può aiutare a ridurre l’impatto glicemico degli alimenti e delle bevande, contrastando gli effetti dei radicali liberi indotti dall’iperglicemia. Inoltre l’uso dell’eritritolo nella preparazione di una composizione di fosfomicina trometamolo consente eliminare o comunque di ridurre fortemente gli effetti collaterali a carico del sistema gastrointestinale noti per gli eccipienti finora utilizzati per la preparazione delle composizioni note nell’arte.
Vantaggiosamente inoltre l’utilizzo dell’eritritolo permette di evitare la comparsa di colorazioni indesiderate nella formulazione.
Preferibilmente la composizione dell’invenzione comprende dal 40,0% al 90,0% in peso di fosfomicina trometamolo sul peso totale della composizione, più preferibilmente dal 55,0% al 75,0%, e dal 1,25% al 75,0% in peso sul peso totale della composizione di eritritolo, più preferibilmente dal 12,5% al 37,5%.
Secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione, la composizione farmaceutica può inoltre comprendere magnesio citrato anidro, saccarina sodica e aroma.
La composizione dell’invenzione trova utilizzo nel trattamento o nella profilassi di infezioni del tratto urinario.
Ulteriori caratteristiche della presente invenzione risulteranno dalla descrizione che segue di alcuni esempi meramente illustrativi e non limitativi.
Esempio 1
Preparazione della composizione secondo l’invenzione Per la preparazione della composizione sono state utilizzate le seguenti materie prime:
nome Funzione Quantità
Fosfomicina Principio 5631,0 mg trometamolo attivo (corrispondente a 3,0g di fosfomicina) Aroma arancia aromatizzante 140,0 mg Saccarina sodica dolcificante 16,0 mg eritritolo dolcificante 2083,0 mg Magnesio Citrato regulatore pH 130,0 mg Ciascuna materia viene setacciare prima attraverso un setaccio 81 aperture/cm<2>.
Ad eccezione dell’eritritolo, la Fosfomicina Trometamolo e gli altri eccipienti sono trasferiti in un mescolatore e miscelati per circa 10 minuti.
La miscela è trasferita nel compattatore e sono impostati i seguenti parametri:
- Velocità: 1
- Pressione: 40 bar
- Setaccio: 81 openings/cm<2>
Successivamente, il granulato ottenuto è trasferito nel mescolatore, aggiungendo la quantità pesata di Eritritolo. Le polveri sono miscelate per 15 minuti.
La miscela finale è dunque trasferita nella tramoggia di carico della macchina di riempimento e sigillatura bustina.
Nel reparto di confezionamento secondario, tutte le bustine vengono confezionate in astucci litografati insieme ai fogli illustrativi in 1 o 2 bustine per astuccio.
Esempio 2
Test di stabilità della composizione secondo l’invenzione
Le formulazioni a base di Fosfomicina Trometamolo con i diversi zuccheri in esame sono state prodotte con lo stesso metodo di fabbricazione illustrato nell’Esempio 1. Tali formulazioni sono state sottoposte a studi di stabilità per dimostrare la conservazione chimico-fisica e microbiologica del prodotto finito in tempi e condizioni ambientali differenti.
Le formulazioni in esame prevedono il confronto della composizione ottenuta nell’esempio 1con le seguenti formulazioni dell’arte nota:
- Fosfomicina Trometamolo Sorbitolo
- Fosfomicina Trometamolo Mannitolo
- Fosfomicina Trometamolo Fruttosio
- Fosfomicina Trometamolo Saccarosio
Come indicato nella linea guida (Q1A (R2) “Stability testing of new drug substances and products”) le diverse formulazioni di prodotto finito sono state sottoposte ai seguenti studi di stabilità:
- Stabilità Accelerata (T=40°C±2°C – Umidità relativa 75% ±5%); Tempo 0, 2, 4 e 6 mesi;
- Stabilità a lungo termine (T=25°C±2°C – Umidità relativa 60% ±5%); Tempo 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 e 36 mesi.
I risultati ottenuti per ciascuna composizione sono i seguenti:
- Fosfomicina Trometamolo Sorbitolo:
Studi di stabilità accelerati
Aspetto del granulato: rimane invariato fino al tempo 4 mesi, successivamente la polvere manifesta un leggero imbrunimento;
Contenuto di acqua e pH: nessuna variazione significativa;
Peso medio: conforme alle specifiche;
Titolo: conforme alle specifiche;
Impurezze:
Impurezza A: conforme alle specifiche anche se evidenzia un incremento progressivo;
Impurezza B: inferiore alla minima dose quantificabile (LOQ);
Impurezza C e D: non rilevabili;
Impurezze sconosciute: si evidenziano dopo il tempo 2 mesi, ma restano inferiori alla minima dose quantificabile; Impurezze totali: non eccedono il limite stabilito; Qualità Microbiologica: il prodotto mantiene la qualità microbiologica;
Integrità delle bustine: prodotto integro.
Studi di stabilità a lungo termine dopo 36 mesi Aspetto del granulato: invariato fino al tempo 24 mesi, successivamente la polvere manifesta un leggero imbrunimento;
Contenuto di acqua e pH: nessuna variazione significativa;
Peso medio: conforme alle specifiche;
Titolo: conforme alle specifiche anche se a fine del periodo di validità mostra un leggero decremento;
Impurezze:
Impurezza A: conforme alle specifiche anche se evidenzia un incremento progressivo;
Impurezza B: non supera il valore della minima dose quantificabile;
Impurezza C e D: non rilevabili;
Impurezze sconosciute: si evidenziano dopo il tempo 18 mesi, ma restano inferiori alla minima dose quantificabile;
Impurezze totali: non eccedono il limite stabilito; Qualità Microbiologica: il prodotto mantiene la qualità microbiologica;
Integrità delle bustine: prodotto integro.
- Fosfomicina Trometamolo Mannitolo:
Studi di stabilità accelerati
Aspetto del granulato: invariato fino al tempo 4 mesi, successivamente la polvere manifesta un leggero imbrunimento;
Contenuto di acqua e pH: nessuna variazione significativa;
Peso medio: conforme alle specifiche;
Titolo: conforme alle specifiche;
Impurezze:
Impurezza A: conforme alle specifiche anche se evidenzia un incremento progressivo;
Impurezza B: inferiore alla minima dose quantificabile (LOQ);
Impurezza C e D: non rilevabili;
Impurezze sconosciute: si evidenziano dopo il tempo 4 mesi, ma restano a livello di minima dose quantificabile (LOQ);
Impurezze totali: non eccedono il limite stabilito; Qualità Microbiologica: il prodotto mantiene la qualità microbiologica;
Integrità delle bustine: prodotto integro.
Studi di stabilità a lungo termine dopo 36 mesi Aspetto del granulato: invariato fino al tempo 18 mesi, successivamente la polvere manifesta un leggero imbrunimento;
Contenuto di acqua e pH: nessuna variazione significativa;
Peso medio: conforme alle specifiche;
Titolo: conforme alle specifiche anche se a fine del periodo di validità mostra un leggero decremento;
Impurezze:
Impurezza A: conforme alle specifiche anche se evidenzia un incremento progressivo;
Impurezza B: non supera il valore della minima dose quantificabile;
Impurezza C e D: non rilevabili;
Impurezze sconosciute: si evidenziano dopo il tempo 18 mesi, ma restano al valore della minima dose quantificabile;
Impurezze totali: non eccedono il limite stabilito; Qualità Microbiologica: il prodotto mantiene la qualità microbiologica;
Integrità delle bustine: prodotto integro.
- Fosfomicina Trometamolo Fruttosio:
Studi di stabilità accelerati
Aspetto del granulato: invariato fino al tempo 4 mesi, successivamente la polvere manifesta un leggero imbrunimento;
Contenuto di acqua e pH: nessuna variazione significativa;
Peso medio: conforme alle specifiche;
Titolo: conforme alle specifiche;
Impurezze:
Impurezza A: conforme alle specifiche anche se evidenzia un incremento progressivo;
Impurezza B: inferiore alla minima dose quantificabile (LOQ);
Impurezza C e D: non rilevabili;
Impurezze sconosciute: si evidenziano dopo il tempo 2 mesi, ma restano inferiori alla minima dose quantificabile (LOQ);
Impurezze totali: non eccedono il limite stabilito; Qualità Microbiologica: il prodotto mantiene la qualità microbiologica;
Integrità delle bustine: prodotto integro.
Studi di stabilità a lungo termine dopo 36 mesi Aspetto del granulato: invariato fino al tempo 18 mesi, successivamente la polvere manifesta un leggero imbrunimento;
Contenuto di acqua e pH: nessuna variazione significativa;
Peso medio: conforme alle specifiche;
Titolo: conforme alle specifiche anche se a fine del periodo di validità mostra un leggero decremento;
Impurezze:
Impurezza A: conforme alle specifiche anche se evidenzia un incremento progressivo;
Impurezza B: non supera il valore della minima dose quantificabile;
Impurezza C e D: non rilevabili;
Impurezze sconosciute: si evidenziano dopo il tempo 12 mesi, ma restano inferiori alla minima dose quantificabile;
Impurezze totali: non eccedono il limite stabilito; Qualità Microbiologica: il prodotto mantiene la qualità microbiologica;
Integrità delle bustine: prodotto integro.
- Fosfomicina Trometamolo Eritritolo:
Studi di stabilità accelerati
Aspetto del granulato: invariato;
Contenuto di acqua e pH: nessuna variazione significativa;
Peso medio: conforme alle specifiche;
Titolo: conforme alle specifiche;
Impurezze:
Impurezza A: conforme alle specifiche;
Impurezza B: inferiore alla minima dose quantificabile (LOQ);
Impurezza C e D: non rilevabili;
Impurezze sconosciute: si evidenziano dopo il tempo 2 mesi, ma restano inferiori alla minima dose quantificabile (LOQ);
Impurezze totali: non eccedono il limite stabilito; Qualità Microbiologica: il prodotto mantiene la qualità microbiologica;
Integrità delle bustine: prodotto integro.
Studi di stabilità a lungo termine dopo 36 mesi Aspetto del granulato: invariato;
Contenuto di acqua e pH: nessuna variazione significativa;
Peso medio: conforme alle specifiche;
Titolo: conforme alle specifiche;
Impurezze:
Impurezza A: conforme alle specifiche;
Impurezza B: non supera il valore della minima dose quantificabile;
Impurezza C e D: non rilevabili;
Impurezze sconosciute: si evidenziano dopo il tempo 6 mesi, ma restano inferiori alla minima dose quantificabile;
Impurezze totali: non eccedono il limite stabilito; Qualità Microbiologica: il prodotto mantiene la qualità microbiologica;
Integrità delle bustine: prodotto integro.
- Fosfomicina Trometamolo Saccarosio:
Studi di stabilità accelerati
Aspetto del granulato: invariato;
Contenuto di acqua e pH: nessuna variazione significativa;
Peso medio: conforme alle specifiche;
Titolo: conforme alle specifiche;
Impurezze:
Impurezza A: conforme alle specifiche;
Impurezza B: inferiore alla minima dose quantificabile (LOQ);
Impurezza C e D: non rilevabili;
Impurezze sconosciute: si evidenziano dopo il tempo 4 mesi, ma restano < LOQ;
Impurezze totali: non eccedono il limite stabilito; Qualità Microbiologica: il prodotto mantiene la qualità microbiologica;
Integrità delle bustine: prodotto integro.
Studi di stabilità a lungo termine dopo 36 mesi Aspetto del granulato: invariato;
Contenuto di acqua e pH: nessuna variazione significativa;
Peso medio: conforme alle specifiche;
Titolo: conforme alle specifiche;
Impurezze:
Impurezza A: conforme alle specifiche;
Impurezza B: inferiore alla minima dose quantificabile;
Impurezza C e D: non rilevabili;
Impurezze sconosciute: si evidenziano dopo lo step time 18 mesi, ma restano inferiori alla minima dose quantificabile;
Impurezze totali: non eccedono il limite stabilito;
Qualità Microbiologica: il prodotto mantiene la qualità microbiologica;
Integrità delle bustine: prodotto integro.
Di seguito si riassumono ulteriormente in forma tabellare i risultati ottenuti dagli studi di stabilità, evidenziando per ciascuna condizione ambientale le variazioni maggiormente significative:
Studi di stabilità accelerati
T=40°C±2°C – HR 75% ±5%
Fosfomicina Specifiche
Trometamolo Aspetto Contenuto Peso Titolo Impurezze Qualità Integrità di acqua medio microbiologica delle e pH bustine Sorbitolo - - - -Mannitolo - - - -Fruttosio - - - -Eritritolo - - - - - - -Saccarosio - - - - - - -(-) : invariato
(+): variazioni significative
Studi di stabilità a lungo termine dopo 36 mesi
T=25°C±2°C – HR 60% ±5%
Fosfomicina Specifiche
Trometamolo Aspetto Contenuto Peso Titolo Impurezze Qualità Integrità di acqua medio microbiologica delle e pH bustine Sorbitolo - - - -Mannitolo - - - -Fruttosio - - - -Eritritolo - - - - - - -Saccarosio - - - - - - -(-) : invariato
(+): variazioni significative
Come si può osservare, le formulazioni contenenti Sorbitolo, Mannitolo e Fruttosio, pur mantenendo valori all’interno dei limiti di specifica prefissati, risultano essere inficiate dall’imbrunimento della polvere con conseguente aumento progressivo dell’impurezza A, probabilmente imputabile alla reazione tra i gruppi aldeidici di questi zuccheri con il gruppo amminico del trometamolo o qualsiasi altro gruppo amminico primario presente nella composizione.
La formulazione a base di Eritritolo risulta invece essere conforme alle specifiche prefissate. Tale stabilità è probabilmente da attribuire alle ridotte dimensioni (scheletro a quattro atomi di carbonio) e all’assenza di gruppi aldeidici.
A confronto della composizione contenente saccarosio, la composizione secondo l’invenzione presente stabilità paragonabile ma con il vantaggio di poter essere utilizzata anche in pazienti diabetici e con intolleranze agli zuccheri.
Esempio 3
Test di dissoluzione
Gli studi di dissoluzione sono stati effettuati per simulare in vitro il comportamento della Fosfomicina Trometamolo in associazione ad i seguenti zuccheri: Sorbitolo, Mannitolo, Fruttosio e Eritritolo. Queste composizioni sono poi state messe a confronto con i risultati di dissoluzione ottenuti per la corrispondente composizione commerciale contenente Saccarosio. I test sono stati eseguiti utilizzando tre differenti pH con diversi mezzi di dissoluzione:
• pH 1,0 (HCl 0,1N);
• pH 4,6 (6,81 g/l KH2PO4);
• pH 6,8 (6,81g/L of KH2PO4aggiustato con NaOH 2M).
La seguente formulazione con saccarosio:
Ingrediente Quantità Funzione unitaria
(mg)
Fosfomicina 5631,0 Sostanza trometamolo attiva Magnesio Citrato 130,0 regolatore pH Aroma arancia 140,0 Aromatizzante Saccarosio 2083,0 Dolcificante Saccarina sodica 16,0 Dolcificante
È stata confrontata con composizioni identiche in cui il saccarosio è stato sostituito con Sorbitolo, Mannitolo, Fruttosio ed Eritritolo.
I risultati ottenuti sono illustrati nelle Figure 1, 2 e 3.
I risultati mostrano che il mannitolo è tra gli zuccheri quello che presenta il peggiore profilo di dissoluzione a qualunque pH. L’impatto del sorbito e del mannitolo sembrerebbe essere inferiore sulla dissoluzione del principio attivo sebbene i risultati della composizione comprendente sorbitolo ad un pH 1,0 siano insoddisfacenti. Infatti in questo caso il sorbitolo influenza negativamente il rilascio del principio attivo che è del 60% dopo 15 minuti di dissoluzione.
Per quanto riguarda l’eritritolo si osserva invece come il suo profilo di dissoluzione a qualunque pH sia sovrapponibile a quello della formulazione contente saccarosio. Pertanto le formulazioni contenenti eritritolo si presentano come valida alternativa a composizioni contenenti saccarosio o altri polioli senza presentarne gli svantaggi in termini di effetti collaterali e utilizzabilità in pazienti con intolleranza agli zuccheri pur mentenendone la stessa efficacia.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1.- Composizione farmaceutica per somministrazione orale comprendente fosfomicina trometamolo ed eritritolo. 2.- Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto di comprendere dal 40,0% al 90,0% in peso di fosfomicina trometalmolo sul peso totale della composizione e dal dal 1,25% al 75,0% in peso di eritritolo sul peso totale della composizione. 3.- Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 2 caratterizzata dal fatto di comprendere dal 55,0% al 75,0% in peso sul peso totale della composizione di fosfomicina trometalmolo e 12,5% al 37,5% in peso sul peso totale della composizione di eritritolo. 4.- Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti caratterizzata dal fatto di comprendere inoltre magnesio citrato anidro, saccarina sodica e aroma. 5.- Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti per l’uso nel trattamento o nella profilassi di infezioni del tratto urinario.
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|---|---|---|---|
| IT000839A ITTO20130839A1 (it) | 2013-10-16 | 2013-10-16 | Composizione a base di fosfomicina trometamolo |
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