ITTO950126A1 - Nuovi derivati poliammidici dell'ornitina, della lisina ed analoghi ad attivita' cck-b e gastrina, procedimento per la loro preparazione - Google Patents
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Abstract
Composti che possono essere rappresentati dalla formula generale (I) sotto indicata ed in cui: (FORMULA I) r1 è un gruppo fenile semplice oppure mono o disostituito con cloro; R2 è H oppure CH3; R3 è uno spiro gruppo eterociclico rappresentato da: (FORMULA II) in cui Y è scelto indipendentemente tra CH2 ed O (ossigeno) oppure1: s è un numero intero compreso tra 1 e 4; m, r e t sono numeri interi scelti indipendentemente e compresi tra O (zero) oppure e 2; z è uguale a O (zero) 1; R4 è scelto indipendentemente tra un gruppo fenilico semplice oppure mono o disostituito con metile oppure con cloro, un gruppo 1 (oppure2)-naftile, un gruppo 2 (oppure3)-indolile, un gruppo 2 (oppure3)-chinolinile. La configurazione del centro chirale segnato con * nella formula generale (I) può essere indipendentemente R o racemica, mentre quella del centro chirale indicato con ** può essere indipendentemente R, racemica o S.
Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:
" NUOVI DERIVATI POLIAMMIDICI DELL ' ORNITINA DELLA LISINA ED ANALOGHI AD ATTIVIT?' CCK-B E GASTRINA? ANTAGONISTA , PROCEDIMENTO PER LA LORO
PREPARAZIONE E LORO OSO FARMACEUTICO
DESCRIZIONE
La presente invenzione ha per oggetto nuovi derivati poliammidici che possono essere rappresentati dalla formula generale (I) sotto indicata ed in cui:
in cui Y ? scelto indipendentemente tra CH2 ed O (ossigeno) ed n ? 0 (zero) oppure 1;
s ? un numero intero compreso tra 1 e 4;
m, r e t sono numeri interi scelti indipendentemente e compresi tra 0 (zero) e 2;
z ? uguale a 0 (zero) oppure 1;
? scelto indipendentemente tra un gruppo fenilico semplice oppure mono o disostituito con metile oppure con cloro, un gruppo 1 (oppure 2)-naftile, un gruppo 2 (oppure 3)-indoliIe, un gruppo 2 (oppure 3)-chinolinile.
La configurazione del centro chirale segnato con * nella formula generale (I) pu? essere, indipendentemente, R (Rectus), oppure racemico (RS) mentre la configurazione del centro chirale segnato con ** nella formula generale (I) pu? essere, indipendentemente, R (Rectus), racemico (RS) oppure S (Sinister). Preferibilmente R1 ? un fenile sostituito con il cloro nelle posizioni 3 e 5, R3 ? il gruppo 8-azaspiro[4.5]decan-8-il, s ? 2, R* ? il gruppo 1-naf?ile, e se z ? 0 (zero) contemporaneamente m ed r sono entrambi 1 mentre t ? 0 (zero) oppure 1, mentre quando z ? 1, m e t sono entrambi 0 (zero) ed r ? 2.
I composti della presente invenzione dimostrano di essere dei potenti antagonisti recettoriali della gastrina a livello periferico, cio? a livello del sistema gastrointestinale, e dei potenti antagonisti recettoriali della colecistochinina (CCK) a livello del sistema nervoso centrale (CCK-B-antagonisti). Si pu? pertanto ritenere che essi possono essere usati con vantaggio nella terapia di diverse malattie dell'uomo legate a scompensi dei livelli fisiologici della gastrina e della CCK o di altri polipeptidi bioattivi ad esse correlati, sia a livello dell'apparato gastrointestinale che a livello del sistema nervoso centrale (CNS) o di altri organi od apparati nei quali tali peptidi bioattivi giocano un ruolo fisiologico o patologico. Cos?, ad esempio si pu? preconizzare un vantaggioso impiego di questi composti per il trattamento, a livello gastrointestinale, di malattie legate a disturbi della motilit? e del trofismo mucoso quali ad esempio gastriti, ulcera peptica, coliti o di certe forme tumorali gastro-intestinali sostenute da gastrina o ormoni polipeptidici ad essa correlati, ed a livello del CNS, per il trattamento di disturbi psichici quali ad esempio ansia, attacchi di panico, psicosi, come ad esempio schizofrenia, anoressia, etc. Un altro loro impiego potrebbe essere quello del trattamento e la prevenzione di alcune patologie dell'occhio quali ad esempio la miosi indotta nel corso di trattamenti chirurgici della cataratta o da infiammazioni oculari croniche od altre affezioni degli organi di senso.
Forme farmaceutiche dei composti oggetto dell'invenzione possono essere preparate secondo tecniche convenzionali come ad esempio compresse, capsule, sospensioni, soluzioni e suppositori e possono essere somministrate per via orale, parenterale, rettale, oculare o transdermica od altre forme adeguate per ottenere l'effetto terapeutico.
L'ingrediente attivo viene somministrato al paziente tipicamente con una dose di riferimento variabile da 0,01 a 10 mg/kg di peso corporeo per dose. Per la somministrazione per via parenterale ed oculare ? preferibile l'impiego di una sale idrosolubile dei composti in oggetto come il sale sodico oppure un altro sale non tossico e farmaceuticamente accettabile. Come ingredienti inattivi si possono usare sostanze comunemente impiegate in tecnica farmaceutica come eccipienti, leganti, aromatizzanti, disaggreganti, coloranti, umettanti ecc. Il procedimento per la preparazione dei derivati poliammidici secondo l?invenzione consiste in una reazione di ammidazione dei derivati basici di formula (II):
Alternativamente al posto delle anidridi di formula (III) e specificatamente nel caso in cui m ed r siano entrambi 0 (zero) si impiegano preferibilmente i corrispondenti cloruri monoacidi.
I derivati basici di partenza di formula (II) aventi il centro chiralico segnato con (*) nella configurazione racemica (R,S) sono stati preparati con metodi convenzionali partendo rispettivamente dall'acido diamminopropionico, diamminobutirrico, dalla omitina e dalla lisina, tutti nella configurazione (R,S) a dare le rispettive basi di formula (I) in cui "s" assume rispettivamente il valore di 1, 2 , 3 e 4 (Composti H-l - II-4 di tabella 2).
I derivati basici di partenza di formula (?) aventi il centro chiralico segnato con (*) nella configurazione (R) possono essere convenientemente preparati dai corrispondenti acidi, come ad esempio nel caso dell'acido (R)-4-(3,5-diclorobenzoilammino)-5-(8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-5-oxopentanoico, il composto di riferimento tra i CCK-B-antagonisti derivati dell'acido 2-amminopentandioico [CR 2194, Makovec et al., J. Med. Chem., 1992 (35), 28-38], Questo composto ? stato convertito nell'acilazide corrispondente, che per mezzo di una trasposizione di Curtius, dava il corrispondente isocianato, che dopo idrolisi, formava il composto basico ?-5 desiderato (vedi tabella 2). Nello stesso modo si ? ottenuto il corrispondente enanziomero (S) II6 sintetizzato a fini comparativi. Alcuni dati chimico-fisici degli intermedi basici di formula utilizzati nella sintesi dei composti di formula (I) oggetto dell'invenzione, sono riportati in tabella 2. Le anidridi di formula (IH) sono reperibili in commercio, oppure sono descritte in letteratura o sono state preparate con metodi convenzionali. I seguenti esempi vengono riportati per meglio illustrare l'invenzione.
Esempio. 1
l-(8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-l-oxo-2-(RS)-(3,5-diclorobenzoilammino)-5 amminopentano [Composto ?-3 - Tabella 2]
7 g di (RS)-N<a>-Z-N<e>-BOC-omitina (0.0172 moli) preparata secondo Scott J. W. et al. [Synth. Comm., 1981 (11). 303-314] sono sciolti in 100 mL di tetraidrofurano (THF); a questa soluzione, si aggiungono 2.5 mL di trietilammina (0.0181 moli) ed il tutto viene raffreddato a -5?C. A questa temperatura si gocciolano 1.7 mL di etile cloroformiato (0.0181 moli) sciolti in 20 mL di THF. La reazione ? tenuta in agitazione a -5?C per 20 minuti e dopo questo periodo, sempre tenendo la temperatura a -5?C, si gocciolano 2.9 g (0.0189 moli) di 8-azaspiro[4.5]decano preparato secondo Najer H. et al. [Bull. Soc. Chim. Fr. 1964 (IQ), 2572-2581], sciolti in 30 mL di THF. La reazione viene lasciata poi per 30 minuti sempre a -5?C e per una notte a temperatura ambiente. Si filtra il precipitato (trietilammonio cloruro) e si evapora il THF; il residuo oleoso ? sciolto in etile acetato ed ? lavato prima con HC12N e poi con NaOH 2N; dopo lavaggio al neutro, il solvente viene anidrificato ed evaporato recuperando 7 g di olio (0.0144 moli) che sono sciolti in 150 mL di alcol metilico ed idrogenati a temperatura e pressione ambiente, in presenza di 0.2 g di palladio su carbone al 10%. Dopo 5 ore il catalizzatore ? filtrato ed il solvente evaporato; si ottengono 4.1 g di olio (0.0116 moli) che vengono sciolti in 100 mL di THF. A questa soluzione si aggiungono 6.1 mL di NaOH 2N (0.0122 moli) e 40 mL di acqua; a20?C si gocciolano, contemporaneamente, 2.5 g di 3,5-diclorobenzoil cloruro (0.0116 moli) e 6.1 mL di NaOH 2N (0.0122 moli). Dopo una notte a temperatura ambiente la soluzione ? acidificata e l?olio separatosi viene estratto con etile acetato. La fase organica ? lavata con HC12N ed acqua al neutro. Il solvente ? anidrificato ed evaporato, recuperando 6.1 g di olio (0.0115 moU) che vengono sciolti in 100 mL di etile acetato; la soluzione viene raffreddata a 0?C e saturata con HC1 gassoso. Dopo un?ora a 0?C la soluzione ? trattata con eccesso di etere isopropilico. Il solido che precipita viene filtrato, lavato con etere isopropilico e seccato in vuoto, ottenendo 4.4 g (0.0096 moli) di composto II-3 cloridrato. Resa 56% (C21H29C12N302-HC1) .
Punto di fusione 206-210?C; TLC (ButOH-Ac. Acetico-H20 5:2:2): Rf 0.75. Potere rotatorio [aD] = 0 (C = 1% in cloroformio)
Con la stessa procedura sono stati preparati i composti ?-l, 11-2 e II-4 di tabella 2.
Esempio 2
l-(8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-l-oxo-2-(R)-(3,5-diclorobenzoilammino)-4 -amminobutano [Composto II-5 - Tabella 2]
5 g (0.0113 moli) di acido (R)-4-(3,5-diclorobenzoilammino)-5-(8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-pentanoico (CR2194), sono sciolti in 100 mL di diossano; a questa soluzione si aggiungono 1.58 mL di trietilammina (0.0113 moli) e si raffredda il tutto a -5?C. Vi si gocciolano 1.08 mL di etile cloroformiato sciolti in 25 mL di THF e quindi, dopo circa 15 minuti, 1.8 mL di trimetilsililazide sciolti in 25 mL di THF. Al termine si lascia salire la temperatura a quella ambiente e si procede per similitudine con quanto descritto da Altman Y. et al. [Tetrahedron: Asymmetry 1994 (5), pag. 891, composto 9].
Con la stessa procedura ? stato preparato il composto II-6 di Tabella 2, sintetizzato per scopi comparativi.
Esempio 3
Acido-4-(RS)-(l-naftoilammino)-5N-[[3-(R)-(3,5-diclorobenzoilammino)-4-(8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-4-oxo]-l-amminobutile]-5-oxo-pentanoico [Composto 10 - Tabella 1]
7 g del composto II-5 di Tabella 2 (0.017 moli) sono sciolti in 200 mL di acetonitrile e a questa soluzione sono aggiunti 6 mL di trietilammina (0.0373 moli); si raffredda la miscela a -5?C e si aggiungono 6 g (0.020 moli) di anidride (RS)-N-(l-naftoil)-glutammica (composto III-5 di Tabella 3). Dopo 20 minuti a freddo si lascia a temperatura ambiente per una notte. Si diluisce la miscela di reazione con acqua e si acidifica con HC12N. L?olio che si ottiene ? estratto con etile acetato che viene successivamente lavato al neutro con acqua, anidrificato ed evaporato. H residuo ottenuto viene precipitato per trattamento con ligroina e successivamente purificato per trattamento con etere isopropilico.
Secondo questa procedura sono stati preparati tutti i derivati della tabella 1 ad eccezione dei derivati 3, 4 e 8 che sono stati sintetizzati utilizzando rispettivamente l'acido fenil o benzilmalonico secondo quanto descritto nell'esempio seguente.
Esempio 4
Acido-2-(RS)-benzil-3N-[[5-(R,S)-(3,5-diclorobenzoilammino)-6-(8-azaspiro [4.5]dec-8-il)-6-oxo]-l-amminoesile]-3-oxo-propionico [Composto 8-Tabella I] 8 g (0.04 moli) di acido benzilmalonico sono stati convertiti nel monocloruro corrispondente per trattamento con donile cloruro in analogia con quanto descritto da Rumar G.N. et al. [Drug Des. and Discovery, 1993 (10V pag. 13]. Il cloruro sciolto in THF ? poi gocciolato a circa 10?C in una soluzione contenente 18 g (0.04 moli) del composto II-4 e 10.1 mi (0.08 moli) di trietilammina sciolti in 400 mi di THF. Dopo 12 h di reazione la soluzione ? evaporata sotto vuoto ed il residuo oleoso ? ripreso con etile acetato ed H20, la fase organica ? lavata con HC1 diluito ed H20 e tirata a secchezza sotto vuoto. Il residuo ? precipitato per ripetuti lavaggi con etere di petrolio e successivamente purificato per trattamento con etere isopropilico.
Nella seguente tabella 1 vengono riportati alcuni derivati di formula (I) cos? ottenuti con alcune caratteristiche chimico-fisiche che li identificano. In tabella 2 vengono riportati alcuni dati chimico-fisici riguardanti gli intermedi basici di formula (II) impiegati nella preparazione dei derivati descritti in tabella 1, mentre in tabella 3 sono riportati dei dati di letteratura riguardanti le anidridi di formula (III) gi? precedentemente descritte nonch? alcune caratteristiche chimico-fisiche delle anidridi (III) non precedentemente note.
DESCRIZIONE DELL' ATTIVIT? FARMACOLOGICA
1) Attivit? anticolecistochininica fanti CCK-B 1 in vitro
Per valutare la capacit? di interagire da parte dei composti oggetto dell'invenzione con il recettore CCK-B centrale, si ? utilizzato la [3-H][N-metil-N-leucina]CCK-8. Questo ligando ha dimostrato di essere selettivo per i recettori CCK-B, avendo un'affinit? circa 4000 volte pi? elevata per i recettori della corteccia (CCK-B) rispetto a quelli del pancreas (CCK-A) nella cavia [Knapp et. al; J. Pharmacol. and Exp. Therap. 255 (3) (1990), 1278-1286], Si sono pertanto utilizzate cortecce cerebrali di cavia albina maschio, seguendo il metodo sopra citato, leggermente modificato [Makovec et al.; Bioorgani c & Med. Chem. Letters 3 (5) (1993), 861-866] ed in modo da ottenere un contenuto di membrane corrispondenti a circa 300 mcg di proteine/ml. I risultati ottenuti sono mostrati in tabella 4, in cui viene riportata la IC50, cio? la concentrazione (in micromoli/litro) dell'antagonista capace di spiazzare per il 50% la [3-H][N-metil-N-leucina]CCK-8 dal recettore.
Dai dati riportati in tabella 4 si osserva che molti dei composti oggetto dell'invenzione, come ad esempio i composti 2 e 10 sono dei potenti inibitori del binding della [N-metil-N-leucina]CCK-8 ai recettori delle membrane corticali di cavia, essendo solamente 4-8 volte meno attivi dell'antagonista specifico pentagastrina e 100-200 volte pi? potenti del composto di riferimento CR 2194. L'attivit? spiazzante ? fortemente condizionata dalla stereochimica dell'atomo di carbonio indicato con (*) nella formula generale (I). Infatti, ad esempio, il composto 2 ? circa 30 volte pi? attivo del suo diastereoisomero S, il composto 17.
2) Attivit? antigastrinica (periferica) in cellule di mucosa gastrica di coniglio in vitro
Le cellule parietali della mucosa gastrica sono responsabili della secrezione di HC1. Esse presentano recettori di membrana specifici che possono essere attivati dalla gastrina e che sono stati definiti come recettori gastrinici o colecistochininici di tipo B (CCK-B).
Poich? ? stato osservato che l'attivazione dei recettori CCK-B da parte della gastrina porta ad un innalzamento dei livelli di calcio ione citosolico, ? stata utilizzata una tecnica di misurazione dell'aumento di calcio intracellulare indotto da gastrina, in presenza ed in assenza dei composti oggetto dell'invezione, come indice dell'attivit? antigastrinica dei composti stessi.
Sospensioni (0.8 x 106/ml) di cellule di mucosa gastrica di coniglio sono state preparate mediante tecniche convenzionali utilizzando come enzimi digestivi collagenasi e pronasi; la stima dei valori di [Ca2*];, basali o raggiunti dopo stimolazione del sistema cellulare, ? stata condotta in accordo con Grynkiewicz et al [J. Biol. Chem. 260 (1985), 3440], Nei campioni controllo le cellule sono state stimolate con gastrina 5x10-8, mentre nei campioni in cui ? stato valutato l'effetto dei composti in oggetto, le cellule sono state con essi incubate prima della stimolazione con gastrina. I risultati sono stati espressi come incrementi di [Ca<2+>]i percentuali rispetto al valore controllo. L'attivit? antigastrinica dei composti ? stata espressa come IC?, cio? la concentrazione (in micormoli/litro) alla quale la risposta allo stimolo indotto dalla gastrina ? ridotta del 50%. I risultati cos? ottenuti per alcuni composti oggetto dell'invenzione sono riportati in tabella 5, in cui viene anche riportato un indice ricavato dal rapporto tra l'attivit? antigastrinica periferica ora descritta e l'attivit? spiazzante ricavata dallo studio di binding ai recettori corticali di cavia descritta precedentemente.
Dai dati riportati in tabella 5 si osserva che molti dei composti oggetto dell'invenzione sono dei potenti inibitori dell'aumento di calcio citosolico indotto da gastrina nelle cellule della mucosa gastrica di coniglio.
Sostanzialmente l'attivit? antigastrinica periferica ? in buon accordo con l'attivit? antigastrinica ottenuta centralmente con gli studi di binding illustrati precedentemente in tabella 4. Infatti i composti 2 e 10 risultano essere anche in questo caso i pi? potenti tra i composti descritti, esibendo delle ICS0 dell'ordine di grandezza nanomolare (5 e 3 nM rispettivamente). Generalmente i composti in oggetto, esplicano l'attivit? antigastrinica su questo modello a concentrazioni 2-8 volte inferiori di quelle ottenute centralmente.
3) Attivit? anticolecistochininica fanti CCK-A1
Onde verificare l'ipotesi che i composti in oggetto fossero degli antagonisti CCK-B specifici, si ? saggiata per tutti i composti illustrati nelle tabelle 4 e 5 anche una eventuale attivit? CCK-A antagonista. Come modello sperimentale si ? utilizzato la cistifellea di cavia stimolata in vitro da CCK-8 secondo il metodo descritto da Makovec et al. [(Arzneim. Forsch. / Drug. Res. 35 (7), 1048-1051 (1985)].
Nessuno dei composti saggiati ha dimostrato di possedere un'attivit? CCK-A antagonista pi? potente di 10 x 10<-6 >M.
Confrontando queste attivit? con quella CCK-B antagonista precedentemente illustrata in tabella 5 si pu? concludere che i composti in oggetto sono degli antagonisti specifici per il recettore CCK-B, esibendo i composti pi? potenti come i composti 2 e 10, una affinit? almeno 1000 volte pi? elevata per il recettore gastrinico (CCK-B) che non per quello colecistochininico (CCK-A).
4) Attivit? ansiolitica
Fra le possibili attivit? terapeutiche dei composti in oggetto sul Sistema Nervoso Centrale, legate a scompensi dei livelli fisiologici neuronali di gastrina O di altri peptidi ad essa correlati, appare particolarmente interessante la loro potenziale attivit? ansiolitica.
E' stato infatti recentemente postulato un importante ruolo per il recettore centrale CCK-B nell'ansiet?. Questo in accordo con studi condotti anche sull'uomo che hanno dimostrato che i meccanismi CCK-B centrali hanno una funzione importante nella mediazione degli attacchi di panico [Bradwejn, J. et al; J. Psychopharmacology 6 (1992), 345], Onde confermare questa ipotesi, si ? valutata l'attivit? ansiolitica di alcuni tra i pi? potenti CCK-B antagonisti oggetto dell'invenzione liti lizzando il metodo del "elevated plus-maze" nel ratto, condotto in accordo con Pellow et al. [J. ofNeurosc. Meth. 14 (1985), 149-167], Si ? usato un labirinto la cui lunghezza delle braccia a croce era di 45 cm e posto ad una altezza da terra di 70 cm. Un composto dotato di attivit? ansiolitica produce su questo modello sperimentale un aumento % del tempo di permanenza nelle braccia aperte ed un aumento % del numero di entrate nelle braccia aperte.
1 risultati ottenuti sono mostrati nella seguente tabella 6, dove sono riportate le attivit? ottenute con diverse dosi del composto 10 somministrato per via intraperitoneale (IP) in confronto con un gruppo di animali trattati con soluzione fisiologica per la stessa via.
Dall'esame della tabella 6 si nota come il composto 10 esplichi un potente effetto ansiolitico.
Si vede infatti che alle dosi 0.1 e 1.0 mg/kg IP il composto aumenta per circa il 50-60% ed in modo significativo vs i controlli la % di ingressi nelle braccia aperte sul numero di ingressi totali.
Il composto 10 inoltre aumenta a tutte le dosi la % del tempo di permanenza nelle braccia aperte; tale aumento ? significativo per le dosi 0.1 e 1 mg/kg IP rispetto al gruppo degli animali controllo, trattati con la sola soluzione fisiologica.
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1) Composti che possono essere rappresentati dalla formula generale (I) sotto indicata ed in cui:in cui Y ? scelto indipendentemente tra CH2 ed 0 (ossigeno) ed n ? 0 (zero) oppure 1; s ? un numero intero compreso tra 1 e 4; m, r e t sono numeri interi scelti indipendentemente e compresi tra 0 (zero) e 2; z ? uguale a 0 (zero) oppure 1; R4 ? scelto indipendentemente tra un gruppo fenilico semplice oppure mono o disostituito con metile oppure con cloro, un gruppo 1 (oppure 2)-naftile, un gruppo 2 (oppure 3 bindolile, un gruppo 2 (oppure 3)-chinolinile; la configurazione del centro chirale segnato con * nella formula generale (I) pu? essere, indipendentemente, R (Rectus), oppure racemico (RS) mentre la configurazione del centro chirale segnato con ** nella formula generale (I) pu? essere, indipendentemente, R (Rectus), racemico (RS) oppure S (Sinister)j preferibilmente R1 ? un fenile sostituito con il clorq nelle posizioni 3 e 5, R3 ? il gruppo 8-azaspiro[4.5]decan-8-il, s ? 2, R4 ? il gruppo l-naftile e se z ? 0 (zero) contemporaneamente m ed r sono entrambi 1 mentre t ? 0 (zero) oppure 1, mentre se z ? 1, m e t sono entrambi 0 (zero) ed r ? 2.
- 2) Composti secondo la rivendicazione 1 di formula generale (I) in cui Rj ? il gruppo 3,5-diclorofenile, R2 ? H oppure CH3, R3 ? il gruppo 8-azaspiro[4.5]decan-8-yl, R4 ? il gruppo l-naftile, s ? 2 oppure 3, m, r, t sono indipendentemente 0 (zero) oppure 1, z ? 0 (zero) e la stereochimica del centro chiralico segnato con (*) in (I) ? R (Rectus) oppure (RS).
- 3) Composti secondo la rivendicazione 1 di formula generale (I) in cui Rj ? il gruppo 3,5-diclorofenile, R2 ? H oppure CH3, R3 ? il gruppo 8-azaspiro[4.5]decan-8-yl, R4 ? il gruppo I-naftile, s ? 2 oppure 3, m e t sono 0 (zero), r ? 2, z ? 1 e la stereochimica del centro chiralico segnato con (*) in (I) ? R (Rectus) oppure (RS).
- 4) Preparato farmaceutico comprendente come sostanza attiva almeno uno dei composti secondo la rivendicazione 1 o un loro sale farmaceuticamente accettabile.
- 5) Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 4 per l'impiego in terapia in finizione della sua attivit? antiulcera.
- 6) Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 4 per l'impiego nella terapia delle affezioni tumorali sostenute dalla gastrina ed altri polipeptidi bioattivi ad essa correlati.
- 7) Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 4 per l'impiego nella terapia delle affezioni dell'apparato gastrointestinale quali dispepsia non ulcerosa e colon irritabile.
- 8) Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 4 per il trattamento di situazioni patologiche del SNC legati a scompensi dei livelli fisiologici neuronali della gastrina o di altri polipetidi bioattivi ad essa correlati, quali ad esempio ansia, attacchi di panico, psicosi, anoressia etc. o ad altre cause correlate al meccanismo d'azione dei composti secondo la rivendicazione 1.
- 9) Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 4 per l'impiego nella terapia e nella prevenzione di patologie dell'occhio quali la miosi indotta da trattamenti chirurgici della cataratta o da infiammazioni oculari croniche o per la prevenzione della patologia di altri organi di senso collegati al meccanismo d'azione dei composti secondo la rivendicazione 1.
- 10) Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 4 comprendente inoltre ingredienti inattivi farmaceuticamente accettabili, scelti dal gruppo che consiste di veicoli, leganti, aromatizzanti disgreganti, conservanti, umettanti, e miscele di questi, od ingredienti che facilitano l'assorbimento transdermico.
- 11) Procedimento per la preparazione di un derivato di formula generale (I), in cui R1, R2, R3 R4, s, m, z, r, t hanno il significato riportato nella rivendicazione 1 ed in cui i sostituenti sul centro chiralico asteriscato con (*) hanno la configurazione R oppure (RS), ed i sostituenti sul centro chiralico asteriscato con (**) hanno la configurazione R, (RS) oppure S, che consiste in una reazione di ammidazione dei derivati basici di formula (II)in cui R*, m, r, t, z ed (**) hanno il significato precedentemente indicato, in rapporto molare da 1 a 3, in presenza od in assenza di una base terziaria, ad una temperatura tra -15?C e 20?C, oppure con altri metodi sintetici convenzionali equivalenti, impiegando ad esempio i monocloruri degli opportuni acidi bicarbossilici con le stesse modalit? precedentemente indicate per le corrispondenti anidridi, nel recuperare i composti (I) dalla massa di reazione come tali oppure come sali farmaceuticamente accettabili e purificarli con metodi convenzionali.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95TO000126A IT1278380B1 (it) | 1995-02-22 | 1995-02-22 | Derivati poliammidici dell'ornitina, della lisina ed analoghi ad attivita' cck-b e gastrina-antagonista, procedimento per la loro |
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| IT95TO000126A IT1278380B1 (it) | 1995-02-22 | 1995-02-22 | Derivati poliammidici dell'ornitina, della lisina ed analoghi ad attivita' cck-b e gastrina-antagonista, procedimento per la loro |
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| ITTO950126A0 ITTO950126A0 (it) | 1995-02-22 |
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1995
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