JP2000204049A - 眼の発達の治療及び制御 - Google Patents
眼の発達の治療及び制御Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 成熟期動物の眼の軸生長を誘導するための薬
剤を提供すること。 【解決手段】 成熟期動物の眼の軸生長を誘導するため
の薬剤であって、治療上有効な量のコリン作動性アゴニ
ストを含む当該の薬剤を提供する。
剤を提供すること。 【解決手段】 成熟期動物の眼の軸生長を誘導するため
の薬剤であって、治療上有効な量のコリン作動性アゴニ
ストを含む当該の薬剤を提供する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、眼の発達の制
御、特に、近視（一般に、近眼として知られている）の
発達の制御のための眼の治療に関係する。
御、特に、近視（一般に、近眼として知られている）の
発達の制御のための眼の治療に関係する。
【０００２】地球上の約４人に１人が近視にかかってい
ると見積もられている。これらの患者の約１／２以上は
軸性近視、即ち、視軸に沿っての眼の伸長である。
ると見積もられている。これらの患者の約１／２以上は
軸性近視、即ち、視軸に沿っての眼の伸長である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】誕生時に、ヒトの眼は
成人大きさの約２／３であり、その大きさにおいてさえ
比較的軸方向に短い。結果として、幼児は遠視の傾向が
ある。幼児期を通して、眼が生長するとき、角膜及びレ
ンズの光学特性の補償的微細調整があり、眼の長さを増
す。しばしば、その全過程は、事実上完全であり、遠方
の鮮明な光景を得るのに何らの修正を必要としない（そ
の眼は正常視である）。この微細調整過程における調節
がうまく起こらない場合に、それは、通常、伸びた眼に
なる。結果として、遠方の像は網膜の面の前方に焦点を
結び、軸性近視が生じる。他方、もしこの調節の失敗が
長さの短過ぎる眼をもたらした場合には、近くの像が網
膜の面の後ろに焦点を結び、その結果、遠視となる（一
般に、遠目として知られている）。
成人大きさの約２／３であり、その大きさにおいてさえ
比較的軸方向に短い。結果として、幼児は遠視の傾向が
ある。幼児期を通して、眼が生長するとき、角膜及びレ
ンズの光学特性の補償的微細調整があり、眼の長さを増
す。しばしば、その全過程は、事実上完全であり、遠方
の鮮明な光景を得るのに何らの修正を必要としない（そ
の眼は正常視である）。この微細調整過程における調節
がうまく起こらない場合に、それは、通常、伸びた眼に
なる。結果として、遠方の像は網膜の面の前方に焦点を
結び、軸性近視が生じる。他方、もしこの調節の失敗が
長さの短過ぎる眼をもたらした場合には、近くの像が網
膜の面の後ろに焦点を結び、その結果、遠視となる（一
般に、遠目として知られている）。
【０００４】何年にもわたって、近視の発達を説明する
ために多くの学説が出され、例えば、遺伝、過度の眼の
近くでの仕事、及び日照時間、食物などの環境の影響が
ある。これらの学説から、眼鏡、目の訓練、目の休養、
毛様体筋麻痺及び他の薬物治療を含む多くの予防処置が
提案された。この主題の臨床文献は沢山ある。
ために多くの学説が出され、例えば、遺伝、過度の眼の
近くでの仕事、及び日照時間、食物などの環境の影響が
ある。これらの学説から、眼鏡、目の訓練、目の休養、
毛様体筋麻痺及び他の薬物治療を含む多くの予防処置が
提案された。この主題の臨床文献は沢山ある。
【０００５】子供が読書のために目を多大に使用すると
永久的な近眼又は近視になるという学説に基づいて、眼
の前方に焦点ができる機構に向けられた多くの治療が提
案された。それらは、主として、局所的な薬物の適用に
より近い焦点をブロックすること、又は、事実上近い焦
点の仕事をするプラスレンズの使用により近い焦点の任
意の必要性を除去することの試みであった。眼の焦点調
節用筋肉を緩ませる局所的薬物は毛様体筋麻痺薬と呼ば
れ、１世紀にわたって利用された。
永久的な近眼又は近視になるという学説に基づいて、眼
の前方に焦点ができる機構に向けられた多くの治療が提
案された。それらは、主として、局所的な薬物の適用に
より近い焦点をブロックすること、又は、事実上近い焦
点の仕事をするプラスレンズの使用により近い焦点の任
意の必要性を除去することの試みであった。眼の焦点調
節用筋肉を緩ませる局所的薬物は毛様体筋麻痺薬と呼ば
れ、１世紀にわたって利用された。
【０００６】幾つかの臨床研究は、アトロピン（作用時
間の長い毛様体筋麻痺薬）の眼への局所的適用が近視の
発達を遅らせ得るということを示唆した。しかしなが
ら、アトロピン処理は実際的でない：それは瞳孔の拡大
を引き起こして光感受性をもたらし、その眼の焦点形成
を阻止する作用は、読書等の近くの像に係る仕事を害す
る。この患者への不便に加えて、過剰の光は網膜を害す
ることが出来、且つ明るい光にさらされたときの網膜に
おけるアトロピン（又は他の強い毛様体筋麻痺薬）の長
期使用の危険に関して問題が上げられた。
間の長い毛様体筋麻痺薬）の眼への局所的適用が近視の
発達を遅らせ得るということを示唆した。しかしなが
ら、アトロピン処理は実際的でない：それは瞳孔の拡大
を引き起こして光感受性をもたらし、その眼の焦点形成
を阻止する作用は、読書等の近くの像に係る仕事を害す
る。この患者への不便に加えて、過剰の光は網膜を害す
ることが出来、且つ明るい光にさらされたときの網膜に
おけるアトロピン（又は他の強い毛様体筋麻痺薬）の長
期使用の危険に関して問題が上げられた。
【０００７】現在、眼の後部、特に、網膜における像の
質、及び、それ故、神経系の伸長を出生後の眼の生長の
制御に結びつける実質的な証拠がある。網膜の像の劣化
を受ける眼を生じる近視の重大な証拠がある。軸性近視
は鳥類又は霊長類において、網膜が、例えば、まぶたを
縫合するか又は像分散眼鏡をかけることにより、形成し
た像を奪われた眼において、実験的に誘導することが出
来るということが示された。サル等の霊長類において誘
導された実験的近視は、通常のヒトの軸性近視を正確に
まねている。
質、及び、それ故、神経系の伸長を出生後の眼の生長の
制御に結びつける実質的な証拠がある。網膜の像の劣化
を受ける眼を生じる近視の重大な証拠がある。軸性近視
は鳥類又は霊長類において、網膜が、例えば、まぶたを
縫合するか又は像分散眼鏡をかけることにより、形成し
た像を奪われた眼において、実験的に誘導することが出
来るということが示された。サル等の霊長類において誘
導された実験的近視は、通常のヒトの軸性近視を正確に
まねている。
【０００８】従って、この動物の視覚過程の現象は、明
らかに、フィードバック機構（それにより出生後の眼の
生長が正常に制御され、屈折の誤りが決定される）に貢
献する。これは、この機構が神経的であり、網膜におい
て始まるらしいことを示す。
らかに、フィードバック機構（それにより出生後の眼の
生長が正常に制御され、屈折の誤りが決定される）に貢
献する。これは、この機構が神経的であり、網膜におい
て始まるらしいことを示す。
【０００９】１９８９年４月２５日出願のR.A.Stone,
A.M.Laties 及びP.M.Iuvoneの米国出願第３４２，９４
２号（１９８８年６月３日出願の第２０２，２２０号の
部分継続出願）において、成熟期動物の眼の出生後異常
生長の制御方法が見出され、それは、神経化学物質、そ
のアゴニスト又はアンタゴニストの存在を制御すること
を含み、その神経化学物質は、異常軸長へ導く成熟の間
に変化することが見出された。そこには、普通に近視の
発達へと導く眼の像遮断を受けたヒナ又はサル等の実験
動物において、ある種の網膜の神経化学物質の代謝が変
わり、それらの網膜における濃度に変化を導くというこ
とが開示されている。特に、ドーパミンの網膜濃度は、
そのような像遮断の間減少することが見出され、ドーパ
ミン関連物質（例えば、アポモルヒネ、ドーパミンアゴ
ニスト）の眼への投与は、眼の軸伸長を、通常そのよう
な伸長へと導く条件下において、阻止又は実質的に妨げ
ることが見出された。
A.M.Laties 及びP.M.Iuvoneの米国出願第３４２，９４
２号（１９８８年６月３日出願の第２０２，２２０号の
部分継続出願）において、成熟期動物の眼の出生後異常
生長の制御方法が見出され、それは、神経化学物質、そ
のアゴニスト又はアンタゴニストの存在を制御すること
を含み、その神経化学物質は、異常軸長へ導く成熟の間
に変化することが見出された。そこには、普通に近視の
発達へと導く眼の像遮断を受けたヒナ又はサル等の実験
動物において、ある種の網膜の神経化学物質の代謝が変
わり、それらの網膜における濃度に変化を導くというこ
とが開示されている。特に、ドーパミンの網膜濃度は、
そのような像遮断の間減少することが見出され、ドーパ
ミン関連物質（例えば、アポモルヒネ、ドーパミンアゴ
ニスト）の眼への投与は、眼の軸伸長を、通常そのよう
な伸長へと導く条件下において、阻止又は実質的に妨げ
ることが見出された。
【００１０】最近、コリン作動性神経システムの理解に
おいて進歩があった。コリン作動性レセプターは、化学
的アセチルコリンに応答する細胞壁中に埋め込まれた蛋
白質である。それらは広くニコチン性及びムスカリン性
レセプターに分類される。この点において、ムスカリン
性レセプターはすべてが１つの型ではないということが
知られている。最近の発見は、少なくとも５種類（より
多くはないとしても）のコリン作動性ムスカリン性レセ
プター（Ｍ1 型からＭ5 型まで）があるということを示
している。Ｍ1 型レセプターは多量に存在するものであ
り、脳神経組織及び神経節中に豊富にあると考えられて
いる。他のレセプターは、心臓、平滑筋組織又は腺等の
他の組織において濃縮される。ムスカリン性レセプター
と相互作用する多くの薬理学的因子は幾つかの型に影響
を与えるが、幾つかは相対的選択性を伴って単一の型に
おいて主な効果を有することが知られており、他の因子
は異なる単一レセプターにおいて相対的に選択的効果を
持ち得る。それにもかかわらず、他の因子は１つ以上の
又はすべての型のレセプターにおいてさえ有意の効果を
持ち得る。この議論の目的のために、薬理学的アンタゴ
ニストは効果的にレセプターをブロックする因子であ
る。ピレンゼピン、（ガストロゼピン、ＬＳ５１９）
５，１１−ジヒドロ−１１−［４−メチル−１−ピペラ
ジニル）アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン、及びその二塩
酸化合物、は、抗コリン作動性の選択的なＭ1 アンタゴ
ニストとして知られている。更に、テレンゼピン、即
ち、４，９−ジヒドロ−３−メチル−４［（４−メチル
−（１）ピペラジン）アセチル］１ＯＨ−チエノ−
［３，４−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−１０−
オン、及びその二塩酸化合物、も又、ピレンゼピンの約
１０倍強力であると報告された抗コリン作動性の選択的
Ｍ1 アンタゴニストとして知られている。（Euro. Jou
r. of Pharmacology,165 (1989)87-96 参照。）４−Ｄ
ＡＭＰ（４−ジフェニルアセトキシ−Ｎ−メチルピペラ
ジンメチオジド）は平滑筋に対する選択的アンタゴニス
トである（通常、Ｍ3 型と呼ばれるが、現在のレセプタ
ー分類が流動的であるため、様々にＭ2 又はＭ3 と呼ば
れる）ということも知られている。アトロピンはすべて
の型のコリン作動性ムスカリン性レセプターのアンタゴ
ニストであると考えられている。
おいて進歩があった。コリン作動性レセプターは、化学
的アセチルコリンに応答する細胞壁中に埋め込まれた蛋
白質である。それらは広くニコチン性及びムスカリン性
レセプターに分類される。この点において、ムスカリン
性レセプターはすべてが１つの型ではないということが
知られている。最近の発見は、少なくとも５種類（より
多くはないとしても）のコリン作動性ムスカリン性レセ
プター（Ｍ1 型からＭ5 型まで）があるということを示
している。Ｍ1 型レセプターは多量に存在するものであ
り、脳神経組織及び神経節中に豊富にあると考えられて
いる。他のレセプターは、心臓、平滑筋組織又は腺等の
他の組織において濃縮される。ムスカリン性レセプター
と相互作用する多くの薬理学的因子は幾つかの型に影響
を与えるが、幾つかは相対的選択性を伴って単一の型に
おいて主な効果を有することが知られており、他の因子
は異なる単一レセプターにおいて相対的に選択的効果を
持ち得る。それにもかかわらず、他の因子は１つ以上の
又はすべての型のレセプターにおいてさえ有意の効果を
持ち得る。この議論の目的のために、薬理学的アンタゴ
ニストは効果的にレセプターをブロックする因子であ
る。ピレンゼピン、（ガストロゼピン、ＬＳ５１９）
５，１１−ジヒドロ−１１−［４−メチル−１−ピペラ
ジニル）アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン、及びその二塩
酸化合物、は、抗コリン作動性の選択的なＭ1 アンタゴ
ニストとして知られている。更に、テレンゼピン、即
ち、４，９−ジヒドロ−３−メチル−４［（４−メチル
−（１）ピペラジン）アセチル］１ＯＨ−チエノ−
［３，４−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン−１０−
オン、及びその二塩酸化合物、も又、ピレンゼピンの約
１０倍強力であると報告された抗コリン作動性の選択的
Ｍ1 アンタゴニストとして知られている。（Euro. Jou
r. of Pharmacology,165 (1989)87-96 参照。）４−Ｄ
ＡＭＰ（４−ジフェニルアセトキシ−Ｎ−メチルピペラ
ジンメチオジド）は平滑筋に対する選択的アンタゴニス
トである（通常、Ｍ3 型と呼ばれるが、現在のレセプタ
ー分類が流動的であるため、様々にＭ2 又はＭ3 と呼ば
れる）ということも知られている。アトロピンはすべて
の型のコリン作動性ムスカリン性レセプターのアンタゴ
ニストであると考えられている。
【００１１】この発明により、動物の眼の生長は、特に
脳、神経組織及び／又は神経節において効果的な型のム
スカリン薬理学的因子により阻止又は制御され得、その
因子は相対的に、眼の前方及び他の位置にある殆どの平
滑筋に対する効果が弱いということが見出された。この
発明は、添付の請求の範囲において一層詳細に示されて
おり、下記の記述における好ましい実施例に記載され
る。
脳、神経組織及び／又は神経節において効果的な型のム
スカリン薬理学的因子により阻止又は制御され得、その
因子は相対的に、眼の前方及び他の位置にある殆どの平
滑筋に対する効果が弱いということが見出された。この
発明は、添付の請求の範囲において一層詳細に示されて
おり、下記の記述における好ましい実施例に記載され
る。
【００１２】
【課題を解決するための手段】動物の眼の普通の視覚機
能において、像を形成する光は、レンズを通過し、網膜
（発生学的に脳と関係する神経組織）により受け取られ
る。網膜はこの情報を、それを脳に送る視神経に伝達す
る。
能において、像を形成する光は、レンズを通過し、網膜
（発生学的に脳と関係する神経組織）により受け取られ
る。網膜はこの情報を、それを脳に送る視神経に伝達す
る。
【００１３】網膜の神経化学物質（即ち、神経−活性化
学物質）は、視覚過程において主要な成分である。特
に、像を形成する光は、網膜の光レセプター、杆細胞及
び錐体細胞により感知される。これらの光レセプター
は、光エネルギーを電気及び／又は化学信号に変える変
換器として作用する。
学物質）は、視覚過程において主要な成分である。特
に、像を形成する光は、網膜の光レセプター、杆細胞及
び錐体細胞により感知される。これらの光レセプター
は、光エネルギーを電気及び／又は化学信号に変える変
換器として作用する。
【００１４】像情報を脳へ伝達する通例の過程におい
て、網膜の神経細胞は、光レセプターと共同して、神経
化学物質を放出して情報を、網膜におけるネットワーク
の一部である隣接する網膜細胞に通し、後に視神経を介
して脳へ行く信号を作り出す。
て、網膜の神経細胞は、光レセプターと共同して、神経
化学物質を放出して情報を、網膜におけるネットワーク
の一部である隣接する網膜細胞に通し、後に視神経を介
して脳へ行く信号を作り出す。
【００１５】この発明により、抗コリン作動性ムスカリ
ンアンタゴニストのピレンゼピン（神経構造において相
対的にＭ1 型レセプターに対する選択的親和性を有する
が、平滑筋ムスカリン性レセプターに対しては相対的に
低い親和性を有することが知られている）は、通常ヒナ
において眼の像遮断により生じる軸伸長性近視をブロッ
クすることにおいて効果的であり得るということが見出
された。別々の実験において、ピレンゼピンの局所的又
は全身投与は、虹彩において比較的僅かの効果（即ち、
僅かの瞳孔拡大）しか有しないということが注目され
た。同様に、ピレンゼピンは、サル又はヒトにおいて心
拍数又は食道の運動性に比較的僅かの効果しか有しな
い。
ンアンタゴニストのピレンゼピン（神経構造において相
対的にＭ1 型レセプターに対する選択的親和性を有する
が、平滑筋ムスカリン性レセプターに対しては相対的に
低い親和性を有することが知られている）は、通常ヒナ
において眼の像遮断により生じる軸伸長性近視をブロッ
クすることにおいて効果的であり得るということが見出
された。別々の実験において、ピレンゼピンの局所的又
は全身投与は、虹彩において比較的僅かの効果（即ち、
僅かの瞳孔拡大）しか有しないということが注目され
た。同様に、ピレンゼピンは、サル又はヒトにおいて心
拍数又は食道の運動性に比較的僅かの効果しか有しな
い。
【００１６】テレンゼピン（Ｍ3 平滑筋レセプターへの
僅かな親和性しか示さない一層強力な選択的Ｍ1 アンタ
ゴニスト）は、成熟期動物において軸伸長性近視をブロ
ックするために用い得る因子の他の例である。その大き
な効力の故に、より少量のテレンゼピンの使用により、
ピレンゼピン治療により生じるのと類似の効果を達成す
ることが可能である。
僅かな親和性しか示さない一層強力な選択的Ｍ1 アンタ
ゴニスト）は、成熟期動物において軸伸長性近視をブロ
ックするために用い得る因子の他の例である。その大き
な効力の故に、より少量のテレンゼピンの使用により、
ピレンゼピン治療により生じるのと類似の効果を達成す
ることが可能である。
【００１７】軸伸長性近視をブロックするための因子と
して用い得る他のムスカリンアンタゴニストは、ｏ−メ
トキシ−シラ−ヘキソサイクリウム、即ち、４−｛［シ
クロヘキシルヒドロキシ（２−メトキシフェニル）シリ
ル］メチル−１｝、１−ジメチルピペラジニウムメチル
サルフェートである。Euro. Jour. Pharm., 151 (1988)
155-156参照。この因子はしばしばｏ−ＭｅＳｉＨＣと
呼ばれ、実質的に、平滑筋レセプターにおける効果が弱
いＭ1 ムスカリン性レセプターに対するアンタゴニスト
として知られている（その点における選択性はピレンゼ
ピンより高いと報告されている）。更に、これは、一層
少量の使用により、軸伸長性近視の阻止において類似の
効果を達成することを可能にすることが出来る。
して用い得る他のムスカリンアンタゴニストは、ｏ−メ
トキシ−シラ−ヘキソサイクリウム、即ち、４−｛［シ
クロヘキシルヒドロキシ（２−メトキシフェニル）シリ
ル］メチル−１｝、１−ジメチルピペラジニウムメチル
サルフェートである。Euro. Jour. Pharm., 151 (1988)
155-156参照。この因子はしばしばｏ−ＭｅＳｉＨＣと
呼ばれ、実質的に、平滑筋レセプターにおける効果が弱
いＭ1 ムスカリン性レセプターに対するアンタゴニスト
として知られている（その点における選択性はピレンゼ
ピンより高いと報告されている）。更に、これは、一層
少量の使用により、軸伸長性近視の阻止において類似の
効果を達成することを可能にすることが出来る。
【００１８】Ｍ1 ムスカリン性レセプターに対する多く
の他の強力なアンタゴニストが知られている。しかしな
がら、アトロピンと同様に、殆どは、Ｍ3 平滑筋レセプ
ターにおいても実質的な効果を示す。もしこの効果が有
意であると、それらの使用から生じる眼の治療に対する
不便及び無力がそれらの使用を、良くて実用にならない
ものにし、恐らくは有害なものにする。通常、Ｍ3 平滑
筋ムスカリン性レセプターにおけるムスカリン因子の効
果は、眼への投与による瞳孔の拡大により観察され得
る。もし治療のために適用した因子の治療に効果的な量
が２ｍｍ以上の瞳孔の拡大を生じるならば、この副作用
がその使用を制限することはありそうなことである。
の他の強力なアンタゴニストが知られている。しかしな
がら、アトロピンと同様に、殆どは、Ｍ3 平滑筋レセプ
ターにおいても実質的な効果を示す。もしこの効果が有
意であると、それらの使用から生じる眼の治療に対する
不便及び無力がそれらの使用を、良くて実用にならない
ものにし、恐らくは有害なものにする。通常、Ｍ3 平滑
筋ムスカリン性レセプターにおけるムスカリン因子の効
果は、眼への投与による瞳孔の拡大により観察され得
る。もし治療のために適用した因子の治療に効果的な量
が２ｍｍ以上の瞳孔の拡大を生じるならば、この副作用
がその使用を制限することはありそうなことである。
【００１９】ここに述べるように、本発明において使用
するムスカリン因子は、Ｍ1 型レセプターをブロックす
ることにおいて比較的選択的なものである（それは、Ｍ
3 型平滑筋レセプターを選択しない）。一般に、適当な
因子は、Ｍ3 平滑筋レセプターに対するよりも少なくと
も５倍、好ましくは、１０倍大きいＭ1 レセプターに対
する親和性を有する。ピレンゼピン、テレンゼピン及び
ｏ−ＭｅＳｉＨＣは、好ましい因子の代表的なものであ
る。Ｍ1 −Ｍ5 レセプターに対するムスカリンアンタゴ
ニストの親和性及び相対的親和性は、当業者に知られた
方法により測定することが出来る。５つのクローン化さ
れたムスカリン性レセプターのアンタゴニスト結合特性
を測 定するための当業者に知られた技術の詳細な記述
は、Buckley ら、Molecular Pharmacology, 35: 469-47
6 (1989)を参照されたい。同様に、Ｍ1 感受性を測定す
るための機能的研究を達成する多くの方法がある。例え
ば、１つの現在普及している方法は、Ｍ1 感受性のテン
ジクネズミの精管を用いるものである。初めに、それ
を、その張力が測定出来るように固定し、そして、Ｍ 1
アゴニストＭｃＮｅｉｌ Ａ３４３等の既知の刺激剤を
与えて、予想可能な量で張力を変化させる。この条件下
で、アゴニストの予想される効果を先ず注意してプロッ
トし、次いで、１種以上のアンタゴニストがこのアゴニ
ストの効果をブロックする程度を測定する。この種の特
定の実験において、ピレンゼピンは強いブロック効果を
有し、従って、Ｍ1 アンタゴニストの性質を証明できる
ということを示した。
するムスカリン因子は、Ｍ1 型レセプターをブロックす
ることにおいて比較的選択的なものである（それは、Ｍ
3 型平滑筋レセプターを選択しない）。一般に、適当な
因子は、Ｍ3 平滑筋レセプターに対するよりも少なくと
も５倍、好ましくは、１０倍大きいＭ1 レセプターに対
する親和性を有する。ピレンゼピン、テレンゼピン及び
ｏ−ＭｅＳｉＨＣは、好ましい因子の代表的なものであ
る。Ｍ1 −Ｍ5 レセプターに対するムスカリンアンタゴ
ニストの親和性及び相対的親和性は、当業者に知られた
方法により測定することが出来る。５つのクローン化さ
れたムスカリン性レセプターのアンタゴニスト結合特性
を測 定するための当業者に知られた技術の詳細な記述
は、Buckley ら、Molecular Pharmacology, 35: 469-47
6 (1989)を参照されたい。同様に、Ｍ1 感受性を測定す
るための機能的研究を達成する多くの方法がある。例え
ば、１つの現在普及している方法は、Ｍ1 感受性のテン
ジクネズミの精管を用いるものである。初めに、それ
を、その張力が測定出来るように固定し、そして、Ｍ 1
アゴニストＭｃＮｅｉｌ Ａ３４３等の既知の刺激剤を
与えて、予想可能な量で張力を変化させる。この条件下
で、アゴニストの予想される効果を先ず注意してプロッ
トし、次いで、１種以上のアンタゴニストがこのアゴニ
ストの効果をブロックする程度を測定する。この種の特
定の実験において、ピレンゼピンは強いブロック効果を
有し、従って、Ｍ1 アンタゴニストの性質を証明できる
ということを示した。
【００２０】ヒナの近視における比較の目的のために、
４−ＤＡＭＰ（ピレンゼピンと異なる親和性プロフィル
を有するムスカリンアンタゴニスト）を用いる対の実験
を行なった。４−ＤＡＭＰは、その平滑筋レセプター、
例えば、気管支又は回腸のそれにおける効果により認識
される。４−ＤＡＭＰは、通常、ヒナにおける像遮断に
より生じる軸伸長性近視をブロックしないことが見出さ
れた。逆に、ラットとサルにおける別々の実験では、眼
への効果的な量の局所的使用の後、４−ＤＡＭＰは瞳孔
の強力な拡大因子であることが見出された。平滑筋組織
（例えば、腸及び気管支）のレセプターをブロックする
効果のある類似のムスカリンアンタゴニストは瞳孔拡大
因子として同様に効果的であるということが予想され
る。
４−ＤＡＭＰ（ピレンゼピンと異なる親和性プロフィル
を有するムスカリンアンタゴニスト）を用いる対の実験
を行なった。４−ＤＡＭＰは、その平滑筋レセプター、
例えば、気管支又は回腸のそれにおける効果により認識
される。４−ＤＡＭＰは、通常、ヒナにおける像遮断に
より生じる軸伸長性近視をブロックしないことが見出さ
れた。逆に、ラットとサルにおける別々の実験では、眼
への効果的な量の局所的使用の後、４−ＤＡＭＰは瞳孔
の強力な拡大因子であることが見出された。平滑筋組織
（例えば、腸及び気管支）のレセプターをブロックする
効果のある類似のムスカリンアンタゴニストは瞳孔拡大
因子として同様に効果的であるということが予想され
る。
【００２１】実験的近視のヒナのモデルにおけるピレン
ゼピンと４−ＤＡＭＰの間の効果の違いは、本発明の核
心にある。ピレンゼピンは、脳（及び網膜）等の中枢神
経系組織に対してより選択的であると予想され、他方、
４−ＤＡＭＰは回腸又は虹彩におけるような平滑筋に対
してより選択的であると予想される。局所投与後の眼へ
の異なる効果とこの２種の薬剤のプロフィルとの比較
は、まぶたを縫合されたヒナにおける軸性近視に対する
網膜仮説に対する独立した証拠として解釈される。要す
るに、それは、ピレンゼピン及び類似の神経のムスカリ
ン性レセプターに対する相対的選択性を有する薬剤は、
私たちのヒナの実験モデルにおいて証明されたように、
眼の軸伸長の発達を阻止し得るが、他方、他のレセプタ
ー亜類型、特に、平滑筋組織に強く向けられた選択性を
持つ薬剤は阻止し得ないと述べている請求項に対する基
礎を形成するものである。この発明を、今から、下記の
実施例により記述する：
ゼピンと４−ＤＡＭＰの間の効果の違いは、本発明の核
心にある。ピレンゼピンは、脳（及び網膜）等の中枢神
経系組織に対してより選択的であると予想され、他方、
４−ＤＡＭＰは回腸又は虹彩におけるような平滑筋に対
してより選択的であると予想される。局所投与後の眼へ
の異なる効果とこの２種の薬剤のプロフィルとの比較
は、まぶたを縫合されたヒナにおける軸性近視に対する
網膜仮説に対する独立した証拠として解釈される。要す
るに、それは、ピレンゼピン及び類似の神経のムスカリ
ン性レセプターに対する相対的選択性を有する薬剤は、
私たちのヒナの実験モデルにおいて証明されたように、
眼の軸伸長の発達を阻止し得るが、他方、他のレセプタ
ー亜類型、特に、平滑筋組織に強く向けられた選択性を
持つ薬剤は阻止し得ないと述べている請求項に対する基
礎を形成するものである。この発明を、今から、下記の
実施例により記述する：
【００２２】
【実施例】形状遮断近視が、初生ホワイトレグホンヒナ
において無菌条件及び１つの眼のまぶたを縫合すること
による他の感覚消失において誘導された。ヒナは、１２
時間の明暗サイクルに維持した。縫合した眼を表Ｉに記
載した条件にてピレンゼピン又は４−ＤＡＭＰで、又は
対照としての塩類溶液で処理した。薬剤を、明サイクル
にて、毎日、結膜下に注入した。２週齢にて、動物を殺
して、取り出した眼の軸及び赤道寸法を２人の研究者が
独立に副尺カリパスで測定した。４−ＤＡＭＰで処理し
た眼瞼縫合したヒナの眼は軸方向の伸長が発達したが、
他方、ピレンゼピンで処理したヒナは、事実上、軸伸長
がブロックされた。下記の表は、眼瞼縫合したヒナの眼
の生長における薬剤治療の効果を示している。軸長の平
均の増大は、取り出した眼と反対側の縫合してない眼と
の差である（試験した動物の個体数（ｎ）分の平均）。
において無菌条件及び１つの眼のまぶたを縫合すること
による他の感覚消失において誘導された。ヒナは、１２
時間の明暗サイクルに維持した。縫合した眼を表Ｉに記
載した条件にてピレンゼピン又は４−ＤＡＭＰで、又は
対照としての塩類溶液で処理した。薬剤を、明サイクル
にて、毎日、結膜下に注入した。２週齢にて、動物を殺
して、取り出した眼の軸及び赤道寸法を２人の研究者が
独立に副尺カリパスで測定した。４−ＤＡＭＰで処理し
た眼瞼縫合したヒナの眼は軸方向の伸長が発達したが、
他方、ピレンゼピンで処理したヒナは、事実上、軸伸長
がブロックされた。下記の表は、眼瞼縫合したヒナの眼
の生長における薬剤治療の効果を示している。軸長の平
均の増大は、取り出した眼と反対側の縫合してない眼と
の差である（試験した動物の個体数（ｎ）分の平均）。
【００２３】
【表１】
【００２４】変動の１方向分析に基づいて、軸長に有意
の効果があり（３．５μｇ／日のピレンゼピンに対して
ｐ＜０．００１であり、０．３５μｇ／日のピレンゼピ
ンに対してはｐ＜０．０２である）、且つ４−ＤＡＭＰ
で処理した２つの群は有意の差がない。
の効果があり（３．５μｇ／日のピレンゼピンに対して
ｐ＜０．００１であり、０．３５μｇ／日のピレンゼピ
ンに対してはｐ＜０．０２である）、且つ４−ＤＡＭＰ
で処理した２つの群は有意の差がない。
【００２５】既知のムスカリンアンタゴニスト（テレン
ゼピン及びｏ−ＭｅＳｉＨＣ）は、上記の実施例におい
てピレンゼピンの代わりに用いてヒナの成熟の間の軸生
長の阻止において類似の結果を得ることが可能であると
予想される。それらの報告された一層強力なＭ1 レセプ
ター活性の故に、これら２つの因子は、低い投与量にお
いて、ピレンゼピンと同程度に効果的であると予想され
る。
ゼピン及びｏ−ＭｅＳｉＨＣ）は、上記の実施例におい
てピレンゼピンの代わりに用いてヒナの成熟の間の軸生
長の阻止において類似の結果を得ることが可能であると
予想される。それらの報告された一層強力なＭ1 レセプ
ター活性の故に、これら２つの因子は、低い投与量にお
いて、ピレンゼピンと同程度に効果的であると予想され
る。
【００２６】動物の成熟間の軸伸長性近視を阻止するた
めの治療は、点眼による因子の使用により行なうことが
出来る。実際、多くの主要な症例において、治療因子は
点眼によりヒトの眼に投与されている。点眼薬は、典型
的に、活性因子の眼用媒質中での約０．５〜２パーセン
トの濃度にて製造される。ピレンゼピン（又は他の因
子）の水中での１パーセント溶液は臨床使用のための適
当な濃度である。配合において、ｐＨ及び防腐剤を伴う
ように、幾つかの束縛が存在して良い。点眼薬として受
け入れられるために、及び、既知のピレンゼピンの溶解
度及び安定性の点から実用的であるために、約６．５の
ｐＨが予想される。ピレンゼピン及びテレンゼピンは、
生理的塩類溶液中で非常に酸性の溶液を作ることが知ら
れているので、既知の相溶性の塩基で処理してｐＨを約
４．５〜７．５（好ましくは、６〜６．５）にすること
を勧める。リン酸緩衝も又点眼薬に対して普通に用いら
れ、ピレンゼピン及びテレンゼピンと相溶性である。他
の添加剤及び成分は存在して良い［例えば、Chiou の米
国特許第４，８６５，５９９号の３欄、７〜５０行に開
示されているもの（この開示は、本明細書中に参考とし
て援用する）］。点眼薬の適用の一般的規則は、１日当
り２〜３回、目が覚めている時間に一定の間隔で行な
う。一層効果的な因子は一層少ない適用しか必要とせ
ず、もっと希釈した溶液の使用を可能にする。或は、軟
膏、固体挿入物及び粉薬の局所的付着が、現在、臨床実
施において使用が増加しつつある。それらは、薬剤の所
定量を加えるときに、薬剤の分解の問題を回避する。上
記の活性因子を治療に効果的な量で、及び、丸薬、カプ
セル又はその他の全身投与のための製剤で投与すること
も、当然、可能である。
めの治療は、点眼による因子の使用により行なうことが
出来る。実際、多くの主要な症例において、治療因子は
点眼によりヒトの眼に投与されている。点眼薬は、典型
的に、活性因子の眼用媒質中での約０．５〜２パーセン
トの濃度にて製造される。ピレンゼピン（又は他の因
子）の水中での１パーセント溶液は臨床使用のための適
当な濃度である。配合において、ｐＨ及び防腐剤を伴う
ように、幾つかの束縛が存在して良い。点眼薬として受
け入れられるために、及び、既知のピレンゼピンの溶解
度及び安定性の点から実用的であるために、約６．５の
ｐＨが予想される。ピレンゼピン及びテレンゼピンは、
生理的塩類溶液中で非常に酸性の溶液を作ることが知ら
れているので、既知の相溶性の塩基で処理してｐＨを約
４．５〜７．５（好ましくは、６〜６．５）にすること
を勧める。リン酸緩衝も又点眼薬に対して普通に用いら
れ、ピレンゼピン及びテレンゼピンと相溶性である。他
の添加剤及び成分は存在して良い［例えば、Chiou の米
国特許第４，８６５，５９９号の３欄、７〜５０行に開
示されているもの（この開示は、本明細書中に参考とし
て援用する）］。点眼薬の適用の一般的規則は、１日当
り２〜３回、目が覚めている時間に一定の間隔で行な
う。一層効果的な因子は一層少ない適用しか必要とせ
ず、もっと希釈した溶液の使用を可能にする。或は、軟
膏、固体挿入物及び粉薬の局所的付着が、現在、臨床実
施において使用が増加しつつある。それらは、薬剤の所
定量を加えるときに、薬剤の分解の問題を回避する。上
記の活性因子を治療に効果的な量で、及び、丸薬、カプ
セル又はその他の全身投与のための製剤で投与すること
も、当然、可能である。
【００２７】ピレンゼピンは他の３環化合物と同じ優れ
た安全性プロフィルを有するということは注目すべきで
ある。殆どの患者の全身使用において、副作用は最小で
あり、十分許容性があることが報告されている。
た安全性プロフィルを有するということは注目すべきで
ある。殆どの患者の全身使用において、副作用は最小で
あり、十分許容性があることが報告されている。
【００２８】４−ＤＡＭＰは主としてその平滑筋におけ
る機能的効果について認められているが、ピレンゼピン
は脳及び他の神経部位に対して著しく選択性であると一
般に認められているので、この２種の薬剤の適用からの
異なる結果は、軸伸長のブロックの原因としての神経性
の、恐らくは網膜への効果を示唆している。更に、４−
ＤＡＭＰは眼のその他の部分において一層強い生理学的
効果を有するが、他方、ピレンゼピンはこの点において
一層弱い効果を有するということが見出された。この根
拠に基づいて、軸伸長の発生における前方の反対の眼の
後部における出来事が強調される。私たちの現在の結果
は、如何なる方法によっても予め予想する事は出来なか
った。このピレンゼピン（ときには、Ｍ1 アンタゴニス
トと呼ばれる）の予想される軸伸長のブロックに対する
選択的作用は本発明を構成する。ピレンゼピンが網膜以
外の場所での作用によりその観察される効果を発揮する
ということはあり得る。例えば、それは、眼の外被、鞏
膜の成分の合成に、直接、影響を与える事が出来た。
る機能的効果について認められているが、ピレンゼピン
は脳及び他の神経部位に対して著しく選択性であると一
般に認められているので、この２種の薬剤の適用からの
異なる結果は、軸伸長のブロックの原因としての神経性
の、恐らくは網膜への効果を示唆している。更に、４−
ＤＡＭＰは眼のその他の部分において一層強い生理学的
効果を有するが、他方、ピレンゼピンはこの点において
一層弱い効果を有するということが見出された。この根
拠に基づいて、軸伸長の発生における前方の反対の眼の
後部における出来事が強調される。私たちの現在の結果
は、如何なる方法によっても予め予想する事は出来なか
った。このピレンゼピン（ときには、Ｍ1 アンタゴニス
トと呼ばれる）の予想される軸伸長のブロックに対する
選択的作用は本発明を構成する。ピレンゼピンが網膜以
外の場所での作用によりその観察される効果を発揮する
ということはあり得る。例えば、それは、眼の外被、鞏
膜の成分の合成に、直接、影響を与える事が出来た。
【００２９】前述に加えて、私たちは、ある状況におい
て、両眼の開いている（視覚が妨げられていない）ヒナ
の１つの眼への薬剤の局所的投与が処理した眼の選択的
な軸伸長を引き起こすという事をも見出した。特に、私
たちは、既知のコリン作動性アゴニスト、カルバコール
（カルバミルコリンクロリド、即ち、２−［（アミノカ
ルボニル）］−Ｎ，Ｎ，Ｎ，−トリメチルエタンアンモ
ニウムクロリド）、ピロカルピン（３−エチルジヒドロ
−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル
［メチル］−２（３Ｈ）−フラノン、及びＭ1 ムスカリ
ンアゴニストＭｃＮｅｉｌ−Ａ−３４３（化合物（４−
ヒドロキシ−２−ブチニル）−１−トリメチルアンモニ
ウムｍ−クロロカルバニレートクロリド）を１日１回の
規則で下記の表ＩＩに示したように投与した。それぞれ
の薬剤処理した眼は、そのベヒクルで処理したものより
長かった。
て、両眼の開いている（視覚が妨げられていない）ヒナ
の１つの眼への薬剤の局所的投与が処理した眼の選択的
な軸伸長を引き起こすという事をも見出した。特に、私
たちは、既知のコリン作動性アゴニスト、カルバコール
（カルバミルコリンクロリド、即ち、２−［（アミノカ
ルボニル）］−Ｎ，Ｎ，Ｎ，−トリメチルエタンアンモ
ニウムクロリド）、ピロカルピン（３−エチルジヒドロ
−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル
［メチル］−２（３Ｈ）−フラノン、及びＭ1 ムスカリ
ンアゴニストＭｃＮｅｉｌ−Ａ−３４３（化合物（４−
ヒドロキシ−２−ブチニル）−１−トリメチルアンモニ
ウムｍ−クロロカルバニレートクロリド）を１日１回の
規則で下記の表ＩＩに示したように投与した。それぞれ
の薬剤処理した眼は、そのベヒクルで処理したものより
長かった。
【００３０】これらの因子をそれらの塩の形態、例え
ば、塩酸塩又は硝酸塩、或は一般性はより低いがそれら
のエステルの形態で投与する事は一般的なことである。
Ｍ1 ムスカリンアゴニスト、例えば、ＭｃＭｅｉｌ−Ａ
−３４３の使用は、恐らく、眼の前方のコリン作動感受
性の平滑筋のもっと弱い刺激を生じるであろう。
ば、塩酸塩又は硝酸塩、或は一般性はより低いがそれら
のエステルの形態で投与する事は一般的なことである。
Ｍ1 ムスカリンアゴニスト、例えば、ＭｃＭｅｉｌ−Ａ
−３４３の使用は、恐らく、眼の前方のコリン作動感受
性の平滑筋のもっと弱い刺激を生じるであろう。
【００３１】
【表２】 表ＩＩ 開いた眼の成長におけるムスカリンの効果 眼の寸法（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．） （ベヒクル処理した眼を引いた薬剤処理した眼） 毎日の 増加した 赤道の薬剤 投与量 (μg) 軸長 (mm) 直径(mm) ｎカルハ゛コール 0.15 0.20±0.03 0.07±0.04 ９ヒ゜ロカルヒ゜ン 2.0 0.09±0.04 -0.004±0.03 ７ 0.2 0.11±0.03 -0.02±0.03 10 0.02 0.18±0.08 0.05±0.04 ９ McN-A- 0.3 0.18±0.08 -0.04±0.02 10 343 １．５μｇのカルバコールでの処理は、６処理において
約０．１４ｍｍの軸性増大を生じた。
約０．１４ｍｍの軸性増大を生じた。
【００３２】前述に加えて、アゴニスト（０．１５μｇ
のカルバコール）及びＭ1 アンタゴニスト（０．３μｇ
のピレンゼピン）の組合せを用いて試験を行なった。そ
の結果は、軸及び赤道の長さにおいて有意の処理効果が
ないことを示した。これは、Ｍ1 ムスカリン性レセプタ
ーが眼の生長の刺激及び阻止に関係するという発見を支
持する証拠である。
のカルバコール）及びＭ1 アンタゴニスト（０．３μｇ
のピレンゼピン）の組合せを用いて試験を行なった。そ
の結果は、軸及び赤道の長さにおいて有意の処理効果が
ないことを示した。これは、Ｍ1 ムスカリン性レセプタ
ーが眼の生長の刺激及び阻止に関係するという発見を支
持する証拠である。
【００３３】この開いた眼の実験で観察された軸長の増
加は、異常に小さい眼へと導かれる条件を持つ子供の治
療、及び不十分な眼の軸長に基づく遠目（遠視）の個人
にとって重要であり得た。
加は、異常に小さい眼へと導かれる条件を持つ子供の治
療、及び不十分な眼の軸長に基づく遠目（遠視）の個人
にとって重要であり得た。
【００３４】コリン作動性アゴニストの記載は、Goodma
n 及びGilman編 Pharmaceutical Basis of Therapeutic
s （７版）（Macmillan 出版）の、Palmer Taylor によ
る、第５章 "Cholinergic Agonists" に含まれている。
n 及びGilman編 Pharmaceutical Basis of Therapeutic
s （７版）（Macmillan 出版）の、Palmer Taylor によ
る、第５章 "Cholinergic Agonists" に含まれている。
【００３５】前述したような、網膜から形成された像を
奪う事により軸性近視が実験的に誘導される動物での実
験において、他の霊長類により、弱視も又実験的に且つ
一致して誘導されるという事が注目された。弱視は、弱
い視覚能力の結果の眼における鋭さの弱い視覚により証
明される。普通、視覚の鋭さは成熟する間に改善され
る。弱視は、ヒトにおいて、未知の原因又は部分的には
斜視により生じ得ることが知られている。Ｍ1 コリン作
動性レセプターをブロックする事に比較的選択的である
が、平滑筋細胞におけるコリン作動性レセプターをブロ
ックする事には選択性がもっと弱いムスカリンアンタゴ
ニスト（例えば、ピレンゼピン、テレンゼピン及びｏ−
メトキシ−シラ−ヘキソサイクリウム）の治療上有効な
量の投与は、ヒトの成熟において永久的又は持続性の弱
視の発達を防止又は阻止する事が出来るということはあ
り得る。他の又は未知の理由によってさえ既に発達した
弱視を有するヒトが上述の因子を用いた類似の治療処理
により助けられ得ることも又あり得る。
奪う事により軸性近視が実験的に誘導される動物での実
験において、他の霊長類により、弱視も又実験的に且つ
一致して誘導されるという事が注目された。弱視は、弱
い視覚能力の結果の眼における鋭さの弱い視覚により証
明される。普通、視覚の鋭さは成熟する間に改善され
る。弱視は、ヒトにおいて、未知の原因又は部分的には
斜視により生じ得ることが知られている。Ｍ1 コリン作
動性レセプターをブロックする事に比較的選択的である
が、平滑筋細胞におけるコリン作動性レセプターをブロ
ックする事には選択性がもっと弱いムスカリンアンタゴ
ニスト（例えば、ピレンゼピン、テレンゼピン及びｏ−
メトキシ−シラ−ヘキソサイクリウム）の治療上有効な
量の投与は、ヒトの成熟において永久的又は持続性の弱
視の発達を防止又は阻止する事が出来るということはあ
り得る。他の又は未知の理由によってさえ既に発達した
弱視を有するヒトが上述の因子を用いた類似の治療処理
により助けられ得ることも又あり得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ストーン，リチャード エイ. アメリカ合衆国 19083 ペンシルベニア, ヘイバタウン，スー エレン ドライブ 1720
Claims (4)
- 【請求項１】 成熟期動物の眼の軸生長を誘導するため
の薬剤であって、治療上有効な量のコリン作動性アゴニ
ストを含む当該薬剤。 - 【請求項２】 コリン作動性アゴニストがカルバミルコ
リンクロリドである、請求項１に記載の薬剤。 - 【請求項３】 コリン作動性アゴニストがピロカルピン
である、請求項１に記載の薬剤。 - 【請求項４】 コリン作動性アゴニストがＭ1 ムスカリ
ンアゴニストＭｃＮｅｉｌ−Ａ−３４３である、請求項
１に記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36929389A | 1989-06-21 | 1989-06-21 | |
| US369293 | 1990-05-11 | ||
| US07/522,241 US5122522A (en) | 1989-06-21 | 1990-05-11 | Treatment and control of ocular development |
| US522241 | 1990-05-11 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51011290A Division JP3165436B2 (ja) | 1989-06-21 | 1990-06-14 | 眼の発達の治療及び制御 |
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|---|---|
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Family
ID=27004525
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|---|---|---|---|
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