JP2000212075A - 貯蔵安定な放出様相を有する徐放性トラマド―ル調合物及びその製造方法 - Google Patents

貯蔵安定な放出様相を有する徐放性トラマド―ル調合物及びその製造方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】貯蔵安定な放出様相を有する徐放性トラマドー
ル調合物及びその製造方法 【解決手段】本発明は貯蔵安定な放出様相を有するトラ
マドール又はその生理学的に相容な塩を含有する経口徐
放性調合物を製造する方法に於いて、可塑剤としてＣ6
-Ｃ40の脂肪族又は芳香族ジカルボン酸Ｃ1 - Ｃ8 の脂
肪族アルコールから成る生理学的に相容な親油性ジエス
テル少なくとも１種を含有する水性エチルセルロース分
散液で有効物質調合物をコーティングし、剤皮のコーテ
ィングの間通常の温度で乾燥し、この際これによって引
き続きの熱固定せずに貯蔵安定な有効物質放出様相がす
でに得られ、次いで場合によりその貯蔵安定性に悪影響
を与えることなく有効物質放出様相を増加するのために
選択され、増加した有効物質放出様相が達成されるまで
温度＞３５0Cで、熱固定することを特徴とする、上記調
合物の製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、好ましくは種々の
粒状経口用トラマドール調合物──その徐放性有効物質
放出様相は可塑剤含有エチルセルロース剤皮によって熱
固定(Temperung)することなくすでに貯蔵安定に調整さ
れる──に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来技術からエチルセルロースから成る
徐放性剤皮を有する種々の粒状徐放性トラマドール調合
物はすでに知られている。したがってドイツ特許公開第
１９６３００３５号公報中にエチルセルロースから成る
徐放性剤皮で処理された、ペレット形での種々の粒状ト
ラマドール調合物が記載されている。更にこの形成ペレ
ット(Aufbaupellet)はエチルセルロースから成る膜層１
種又はそれ以上──これは有機溶剤中に溶解された溶液
から施される──でコーテイングされている。この製法
は、有機溶剤が環境問題から回収されねばならないこと
が欠点であり、このことがこの製法をかなり費用のかか
るものにする。その上有機溶剤の使用は、薬剤の製造に
不利である。
【０００３】水性エチルセルロース分散液から成る徐放
性剤皮を基剤（substrate)上に施す場合、この様な剤皮
はその製造後ほとんど貯蔵安定な有機物質放出様相を保
証しないことが周知の知見である。すなわちこの様なエ
チルセルロース剤皮は、これが貯蔵の間いわゆる膜化
（Nachverfilmung) 、すなわち有効物質放出をますます
遅らせる傾向があることで知られている。この問題を除
くために及び有効物質の貯蔵安定な放出を持続するため
に、従来技術によれば高められた温度及び場合により定
められた大気湿度での費用のかかる熱固定処理(Temperp
rozesse ) がすすめられ、数ケ月の貯蔵の代りに数日以
内に貯蔵安定な放出様相が得られる（ヨーロッパ特許公
開（ＥＰ−Ａ）第０５４８４４８号及び（ＥＰ−Ａ）第
０６３０６４６号公報）。
【０００４】米国特許第５，６４５，８５８号明細書の
記載によれば、形成ペレットの形での種々の粒状トラマ
ドール調合物がエチルセルロースから成る数種の徐放性
剤皮を有し、この様にして得られたコーテイングされた
有効物質形成ペレットを１日かけて高められた温度で熱
固定処理し、安定な放出様相が得られることも提案され
ている。
【０００５】したがって水性エチルセルロース分散液か
ら徐放性剤皮の公知製造方法は、費用のかかる熱固定処
理によって初めて又は熱固定処理と組合せて多層塗布に
よって初めてトラマドール又はトラマドール塩酸塩の貯
蔵安定な有効物質放出様相が得られるという欠点を有す
る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】したがって本発明の課
題は次の様な経口トラマドール調合物を提供することに
ある。すなわちその徐放性エチルセルロース剤皮はその
製造直後水性セルロース分散液から塗布されるのにかか
わらず著しく貯蔵安定な有効物質放出様相を有し、この
様相は貯蔵安定性に影響を与えずに場合により必要に応
じて更に増加させることができる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記の
本発明の方法を提供することによってこれを達成でき
る。その方法によれば貯蔵安定な有効物質放出様相を有
する、好ましい種々の粒状経口徐放性トラマドール調合
物又はトラマドールの生理学的に相容な塩から成る調合
物を製造する。更に好ましい種々の粒状有効物質調合物
を可塑剤としてＣ 6-Ｃ40脂肪族又は芳香族ジカルボン酸
とＣ1-Ｃ8 脂肪族アルコールから成る生理学的に相容な
親油性ジエステル少なくとも１種を含有する水性エチル
セルロース分散液でコーテイングし、剤皮を通常の温度
で乾燥する。
【０００８】驚くべきことに、製造された徐放性トラマ
ドール調合物はその製造の直後にすでに、通常の乾燥に
続く熱固定を行うことなく貯蔵安定な有効物質放出様相
を示す。本発明により製造された徐放性トラマドール調
合物は、いわゆる融合された(koaleszierten)エチルセ
ルロース剤皮を有し、この剤皮で散在するエチルセルロ
ース粒子は剤皮に広がっている。
【０００９】更に本発明による徐放性有効物質調合物
は、高められた有効物質放出様相の貯蔵安定性に悪影響
を与えることなく有効物質放出様相を必要に応じて増加
させることができるという予想されなかった利点を有す
る。これは徐放性有効物質調合物がその製造直後に選択
され、増加された放出様相を達するまで、温度＞３５0C
で熱固定することで可能である。
【００１０】トラマドール又は好ましくはトラマドール
の生理学的に相容な塩、たとえばトラマドール塩酸塩
を、本発明の方法に関して好ましくは大きさ０．３〜
２．５ｍｍの錠剤、微小錠剤、顆粒、結晶、ペレット、
たとえば押出ペレット又は形成ペレットの形で使用す
る。この様な種々の粒状基剤の製造は当業者に知られて
いる。
【００１１】徐放性剤皮の製造に、水性エチルセルロー
ス分散液を使用し、これは３〜３５重量％、好ましくは
１０〜２５重量％水不溶性エチルセルロースを有する。
剤皮材料として使用される水性エチルセルロース分散液
は、可塑剤としてＣ6-Ｃ40、好ましくはＣ6-Ｃ30、特に
好ましくはＣ10- Ｃ16の脂肪族又は芳香族ジカルボン酸
及びＣ1-Ｃ8 、好ましくはＣ2-Ｃ6 、特に好ましくはＣ
2-Ｃ5 脂肪族アルコールから成る生理学的に相容な親油
性ジエステル少なくとも１種を含有する。可塑剤として
フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブ
チル又はセバシン酸ジエチル、特に好ましくはセバシン
酸ジブチルを使用するのが好ましい。可塑剤の量は、エ
チルセルロースに対して５〜５０重量％、好ましくは１
０〜４０重量％、特に好ましくは１０〜３０重量％であ
る。エチルセルロースに対して１０〜３０重量％セバシ
ン酸ジブチルを含有するエチルセルロースから成る徐放
性剤皮が特に好ましい。
【００１２】使用される水性エチルセルロース分散液
は、市販品、たとえば Aquacoat TM又は SureleaseTMで
あってよい。その際この、たとえば Sureleaseはすでに
必要な可塑剤を含有していてよい。しかし可塑剤を水性
エチルセルロース分散液中に好ましくは界面活性剤又は
乳化剤、たとえば Polysorbat 80(Tween 81(登録商標))
と共に混入させることもできる。水性エチルセルロース
分散液としてエチルセルロース分散液の製造の間成分と
して可塑剤をすでに含有する分散液、たとえば市販品 S
urelease E-7-7050 TMを使用するのが特に好ましい。
【００１３】製造直後に得られる放出様相を、当業者に
公知の方法によって、たとえば剤皮の夫々の厚さ又は剤
皮の成分としての他の助剤によって調整することができ
る。顔料、たとえば酸化鉄、二酸化チタン、滑沢剤、た
とえばタルク、アエロジル、モノステアリン酸グリセリ
ン、親水性孔形成剤、たとえば乳糖、ポリエチレングリ
コール、マンニトール及び（又は）水溶性ポリマー、た
とえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビド
ンがこれに関して挙げられる。他の剤皮分散物、たとえ
ば Endragit TM, ＲＳ３０Ｄ，ＲＬ３０Ｄ，ＮＥ３０
Ｄ，耐胃液性膜形成剤分散物、たとえば Endragit Ｌ
３０Ｄとの混合によって、有効物質の放出を、徐放が少
なくとも４時間から２４時間までの範囲に達成される様
に調整することもできる。
【００１４】エチルセルロースを主体とする徐放性剤皮
をその製造後、水性分散液を用いて好ましくは回転層状
（Wirbelschicht)処理によって噴霧してコーティング
し、同時に通常の温度で乾燥する。
【００１５】その際生成物温度は少なくとも３５0C、好
ましくは３５0C〜８０0C、特に好ましくは４０0C〜４５
0Cが望まれ、これは少なくとも５０0C、好ましくは５５
0C〜７０0Cの温度の通気によって調整される。
【００１６】製造直後に得られた、貯蔵安定な有効物質
放出様相を後にまだ変化させねばならない場合、徐放性
有効物質調合物を乾燥後、有効物質放出の望ましい増加
が得られるまで温度＞３５0Cで熱固定することができ
る。一定温度で熱固定処理の時間に依存する夫々の有効
物質放出様相の測定によって、放出様相と温度条件の間
の相互関係を決定する簡単な試験が当業者によって行わ
れている。したがって必要に応じて有効物質放出様相を
いつでも困難なく調整することができる。
【００１７】したがって本発明のもう１つの対象は、ま
た貯蔵安定な有効物質放出様相を有するトラマドール又
はその生理学的に相容な塩を含有する経口、好ましくは
種々の粒状徐放性調合物に於て、有効物質調合物は融合
されたエチルセルロース剤皮を有しており、この剤皮は
可塑剤としてＣ6-Ｃ40脂肪族又は芳香族ジカルボン酸と
Ｃ1-Ｃ8 脂肪族アルコールから成る生理学的に相容な親
油性ジエステル少なくとも１種を含有する水性エチルセ
ルロース分散液で、好ましくは種々の粒状有効物質調合
物をコーテイングすることにらって得られ、次いで通常
の温度で乾燥するだけで貯蔵安定な有効物質放出様相を
保証し、この放出様相は温度＞３５0Cで引き続き熱固定
して貯蔵安定性に影響を与えずに増加させることができ
ることを特徴とする、上記経口徐放性調合物である。
【００１８】極めて良好な水溶性トラマドール塩酸塩を
水性エチルセルロース分散液によるコーテイングの際に
保護するために、徐放性剤皮の塗布前に有効物質基剤上
に保護剤皮を施すのが有利である。保護剤皮はコーテイ
ングすべき有効物質基剤に対して１〜１０重量％、好ま
しくは２．５〜５重量％の量で単独に施すのが好まし
い。
【００１９】これは徐放に必要な塗布の著しい減少を生
じないが、水溶性有効物質の溶解をエチルセルロースで
のコーテイングの間回避し、徐放膜中への有効物質のし
み込みを阻止する。
【００２０】他の助剤、たとえばタルクあるいは有機溶
剤を用いて又は有機溶剤から融解コーテイングによって
施される親油性基剤、たとえば脂肪アルコール、脂肪
酸、脂質、ロウ、モノステアリン酸グリセロール、ベヘ
ン酸グリセロール類を含有する又はこれらを含有しない
水溶性ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、ポリビド
ンの水性溶液を、保護剤皮材料として使用することがで
きる。
【００２１】徐放性基剤の外部剤皮は、一般に貯蔵の間
基剤の膠着を阻止するために施される。しかし外部剤皮
はたとえば高められた大気湿気から又は胃酸のしみ込み
から付加的な保護によって基剤を守る機能性剤皮であっ
てもよい。その際外部剤皮の量はその機能に従い、膠着
保護剤として≦１重量％から耐胃液性の増加のために３
０重量％までを有する。
【００２２】図１〜図３に示した様に、トラマドールＨ
Ｃｌに関する３つのすべての放 出様相は、全貯蔵時間
にわたって２５〜３０0Cの通常の貯蔵条件で及び２つの
貯蔵温度で変化せずに保たれる。
【００２３】貯蔵安定性は、USP 23, 第1959頁以下参照
〔1196〕the Stability Testing ofnew drug stubstanc
es and products-The tripartite Guideline" に従って
測定される。
【００２４】この場合、これらの図は、同一の膜層厚さ
及び膜組成にもかかわらず２時間胃液ｐＨ１．２及び８
時間腸液ｐＨ７．２から成る組合せ溶解テストで相互に
完全に異なる出発放出を示す。この膜は、その製造後更
に処理することなく８時間で約７５％の放出を有する著
しい徐放を示し、一方同一膜は６０0Cで２４時間熱固定
後５時間ですでに１００％放出する。６０0Cで２時間の
熱固定は８時間で約９０％のトラマドール放出を生じ
る。この種々の放出様相は、適当な可塑剤を有する、融
合されたエチルセルロースから成る剤皮によって必要と
される貯蔵安定なトラマドール放出を可能にし、この放
出が必要に応じて製造の直後又は本発明の剤皮でコーテ
イングされたトラマドール調合物の中間貯蔵の後初めて
行われることを示す。これによって調合物の大規模製造
に対して、あまりにも遅い放出様相を有する充填物の後
処理をいつでも行うことができるのは極めて有利である
ことが分る。たとえば６０0Cでの適時の後処理によっ
て、放出様相を必要とされる放出様相にあとから一致さ
せる。その際調合物の貯蔵安定性は損なわれることがな
い。
【００２５】図４は、本発明による剤皮を有し、その製
造直後に、比較的遅い放出を有するトラマドールＨＣｌ
ペレットの放出様相が３００分後に４５％より小さいか
らあとからの加熱によって迅速な放出の方向に徐々に、
すなわち３００分で７０％までに変ることができること
を示す。
【００２６】本発明による徐放性トラマドールＨＣｌ調
合物を、２時間胃液＋６時間腸液のスタンダード溶解テ
ストの他に、更にｐＨ１．２〜７．２のｐＨ- 勾配での
８時間、１００ｍＭ ＮａＣｌ（２５０ｍＭ ＫＨ2 Ｐ
Ｏ4 ＋１００ｍＭ ＮａＣｌ）を用いて合成腸液ｐＨ
７．２中で８時間、合成腸液ｐＨ６．８（２２０ｍＭＫ
Ｃｌ＋３０ｍＭ ＫＨ2 ＰＯ4)中で８時間、合成胃液ｐ
Ｈ１．２中で８時間、緩衝液ｐＨ４．６（１００ｍＭ
ＮａＣ2 Ｈ3 Ｏ2 ＋５０ｍＭ ＮａＣｌ）中で８時間及
び５ｍＭ Ｎａ- タウロコラート(Taurocholat)(２２０
ｍＭ ＫＣｌ＋３０ｍＭ ＫＨ2 ＰＯ4)を用いて合成腸
液ｐＨ６．８中で８時間試験する。他に明記しない限
り、小かご（koerbchen)中の放出を１００分-1の回転速
度で試験する。しかしあるいは他の回転速度を試みて、
機械的負荷の放出への影響を観察する。
【００２７】図５及び図６から明らかな様に、モル濃
度、ｐＨ- 値又はイオンの種類に関して放出媒体の組成
もペレットの機械的負荷の程度も、本発明の剤皮でコー
テイングされたペレットからのトラマドール放出に大き
な影響を与えないことが分る。これによって本発明の調
合物の強力な放出挙動は試験管内テストで確認されるの
で、生体内でも確実な放出が予想される。
【００２８】
【実施例】トラマドールの試験管内放出を欧州薬局方に
従って回転速度１００分-1で小カゴ方で測定する。他に
明記しない限り、調合物を先ず２時間合成胃液ｐＨ１．
２に、次いで更に６時間合成腸液ｐＨ７．２中で試験す
る。測定時点で夫々溶液中に存在するトラマドールの量
を分光光度によって測定し、トラマドール塩酸塩の全薬
用量に対する百分率で記載する。記載された放出値及び
曲線は平均値（ｎ＝３）に相当する。 〔例１〕有効物質含有量７０重量％を有するトラマドー
ルＨＣｌ- ペレットを、微晶質セルロースと低度に置換
されたヒドロキシプロピルセルロースを用いて水性顆粒
化し、押出し、次いで球形化して製造する。篩別された
大きさ８００−１２５０μｍを有する乾燥ペレットを次
いで回転層状法に従って６０0Cの通気温度で先ずヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ＰＥＧ４００及びタル
クから成る３重量％保護剤皮でコーテイングし、次いで
保護剤皮を有するペレットの重量に対して１１重量％の
徐放性剤皮を付与する。
【００２９】 ペレット５ｋｇに対する保護剤皮製造用水性分散液の組成 ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０４．０ｇ (Pharmacoat 603/ShinEtsu) ＰＥＧ４００ １２．０ｇ 微細化されたタルク ３５．０ｇ 精製水 ２１６０．０ｇ 全量 ２３１１．０ｇ 保護剤皮を有するペレット５ｋｇをコーテイングするための水性剤皮分散液の 組成 Surelease E-7-7050 ２１１５．０ｇ （水性エチルセルロース分散液：Colorcon） 精製水 １３２３．０ｇ 全量 ３４３８．０ｇ 分散液の固体含有率＝１６重量％ ペレットのコーテイング後、熱固定を行わないか又は有
効物質- 放出調整を２時間６０0Cで行う。
【００３０】トラマドール塩酸塩１００ｍｇの薬用量に
相当するペレット１６３ｍｇを、大きさ１のカプセルに
詰め、有効物質放出を上記の様に測定する。
【００３１】 記載された放出値は平均値（ｎ＝６）に相当する（第７図） 時間 放出率 250Cで６ケ 300Cで６ケ 600Cで２時 250Cで６ケ 300Cで６ケ （分）（％） 月貯蔵後の 月貯蔵後の 間処理後の 月貯蔵後の 月貯蔵後の 放出率(%) 放出率(%) 放出率(%) 放出率(%) 放出率(%) 120 1 1 1 5 4 5 240 29 26 27 46 45 48 360 61 61 60 75 70 74 480 80 79 78 91 86 90 600 94 95 94 99 98 100 〔例２〕有効物質含有量５５重量％を有するトラマドー
ルＨＣｌ- ペレットを、微晶質セルロースと低度に置換
されたヒドロキシプロピルセルロースを用いて水性顆粒
化し、押出し、次いで球形化して製造する。篩別された
大きさ８００−１２５０μｍを有する乾燥ペレットを次
いで回転層状法に従って６０0Cの通気温度でペレットの
出発重量に対して８重量％全剤皮塗布でコーテイングす
る。
【００３２】ペレット３００ｇをコーテイングするため
の水性剤皮分散液の組成 Aquacoat ECD 30 ５３．０ｇ （水性エチルセルロース分散液） セバシン酸ブチル ４．８ｇ タルク（微細化） ３．２ｇ Polysorbat 80 ０．０２ｇ ケイ素エマルジョン ０．０２ｇ 精製水 ６５．０ｇ 全量 １２６．０ｇ 分散液の固体含有率＝１９重量％ ペレットのコーテイング及び剤皮の乾燥の後、有効物質
放出−調整は６０0Cで２〜２７時間行われる。
【００３３】トラマドール塩酸塩１００ｍｇの薬用量に
相当するペレット１９６ｍｇを、大きさ１のカプセルに
詰め、有効物質放出を上記の様に測定する。下記放出値
は平均値（ｎ＝３）に相当する（第８図） 時間（分） ６０0Cで２時間処理後の ６０0Cで２７時間処理後の 放出率（％） 放出率（％） 120 26 38 240 63 91 360 82 101 480 92 101 〔例３〕有効物質含有量５５重量％を有するトラマドー
ルＨＣｌ- ペレットを、微晶質セルロースと低度に置換
されたヒドロキシプロピルセルロースを用いて水性顆粒
化し、押出し、次いで球形化して製造する。篩別された
大きさ８００−１２５０μｍを有する乾燥ペレットを次
いで回転層状法に従って６０0Cの通気温度で先ず０．６
重量％保護剤皮でコーテイングし、次いで保護剤皮を有
するペレットの重量に対して１５重量％の徐放性剤皮を
コーテイングする。
【００３４】 ペレット３５０ｇに対する保護剤皮製造用水性分散液の組成 Opadry OY-29020 clear １．６０ｇ (=ヒドロキシプロピルメチルセルロース 及び PEG 400: Colorcon) 微細化されたタルク ０．５０ｇ 精製水 ２７．９ｇ 全量 ３０．０ｇ 保護剤皮を有するペレット３００ｇをコーテイングするための水性剤皮分散液 の組成 Aquacoat ECD 30 ８９．０ｇ （水性エチルセルロース分散液： Colorcon FMC） Opadry OY-29020 clear ３．０ｇ セバシン酸ジブチル ７．６ｇ タルク（微細化された） ７．７ｇ Polysorbat 80 ０．０３ｇ ケイ素エマルジョン ０．０３ｇ 精製水 １２９．６ｇ 全量 ２３７．０ｇ 分散液の固体含有率＝１９重量％ 徐放性剤皮をペレットに付与後、様相調整を２時間６０
0Cで熱固定によって行う。トラマドール塩酸塩２１０ｍ
ｇの薬用量に相当するペレット１００ｍｇをセルラクト
ース（Cellactose）１９２．１ｍｇ Kollidon CL(登録
商標)(＝クロスポビドン）１６．８ｍｇ及びステアリン
酸マグネシウム１．１ｍｇと共に圧縮して直径１２ｍｍ
及び重量４２０ｍｇの錠剤とする。この錠剤は個々のペ
レットに再び１〜２分以内に水中で崩壊する。有効物質
放出の測定は上述の様に行われる。
【００３５】下記放出値は平均値（ｎ＝３）に相当する
（第９図）。
【００３６】 時間（分） 放出率％（２時間、６０0Cで処理） 120 14 240 70 360 94 480 101 〔例４〕有効物質含有量３３重量％を有するトラマドー
ルＨＣｌ- ペレットを、微晶質セルロースと低度に置換
されたヒドロプロピルセルロースを用いて水性顆粒化
し、押出し、次いで球形化して製造する。篩別された大
きさ８００〜１２５０μｍを有する乾燥ペレットを次い
で回転層状法に従って６０0Cの通気温度で非コーテイン
グペレットの重量に対して全膜塗布６重量％でコーテイ
ングする。
【００３７】ペレット３５０ｇをコーテイングするため
の水性剤皮分散液の組成 Aquacoat ECD 30 ５８．３ｇ （水性エチルセルロース分散液:Colorcon) セバシン酸ジブチル ３．５ｇ Polysorbat 80 (Yween 80) ０．０１ｇ 水性ケイ素エマルジョン ０．０１ｇ 精製水 ７８．２ｇ 全量 １４０．０ｇ 消泡剤としてすべての例で水性ケイ素エマルジョンを使
用する。
【００３８】分散液の固体含有率＝１５重量％ コーテイング及び乾燥の後、ペレットを１２０0Cで６０
分間保つ。トラマドール塩酸塩１００ｍｇの薬用量に相
当するペレット３２１ｍｇを、大きさ０のカプセルに詰
め、これから有効物質放出を測定する（第１０図）。
【００３９】 時間（分） 放出率（％） 120 23 360 36 600 55 990 72 1440 83 〔例５〕直径１０ｍｍ及び下記組成を有する錠剤を打錠
機で製造する： トラマドール塩酸塩 １００．０ｍｇ 微晶質セルロース １８０．０ｍｇ (Avicel PH 101) ポリビドン K 30 １６．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ 全量 ３００．０ｍｇ トラマドール塩酸塩及び微晶質セルロースをポリビドン
Ｋ３０の水性溶液で顆粒化し、乾燥し、篩別し、ステア
リン酸マグネシウムと混合した後、圧縮して、重量３０
０ｍｇの錠剤とする。
【００４０】錠剤を Trommel-Coater 中で通気温度６０
0Cで５重量％エチルセルロース徐放膜（錠剤重量に対し
て）でコーテイングし、３１５ｍｇの錠剤重量が生じ
る。
【００４１】 錠剤６００ｇのコーテイングのための剤皮分散液の組成 Surelease E-7-7050 １１５．４ｇ （水性エチルセルロー分散液：Colorcon) 精製水 ７２．１ｇ 全量 １８７．５ｇ 分散液の固体含有率＝１６重量％ 錠剤のコーテイングの後、熱固定は行われない。有効物
質放出を上記の様に測定する。この際記載された放出値
は平均値（ｎ＝２）に相当する（第１１図） 時間（分） 放出率（％） 120 40 240 76 360 91 480 97
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、コーデイング後様相調整することなく
１１％膜塗布をした場合、本発明の剤皮を有するペレッ
トからのトラマドール放出の貯蔵安定性を示す。
【図２】図２は、１１％膜塗布及び６０0Cで２４時間様
相調整した場合、本発明の剤皮を有するペレットからの
トラマドール放出の貯蔵安定性を示す。
【図３】図３は、１１％膜塗布及び６０0Cで２時間様相
調整した場合、本発明の剤皮を有するペレットからのト
ラマドール放出の貯蔵安定性を示す。
【図４】図４は、６０0Cであとからの様相調整による本
発明の剤皮を有するペレットからのトラマドール放出の
調節を示す。
【図５】図５は、本発明の剤皮を有するペレットからの
トラマドール放出への溶解媒体組成の影響を示す。
【図６】図６は、本発明の剤皮を有するペレットからの
トラマドール放出への小カゴ回転速度の影響を示す。
【図７】図７は、本発明の剤皮（＝１１％ Surelease E
-7-7050)と３％保護剤皮を有するペレットからのトラマ
ドールの放出を示す。
【図８】図８は、本発明の剤皮（＝Aquacoat ECD30＋セ
バシン酸ジブチル（３０％）＋タルク（２０％）を有す
るペレットからのトラマドール放出を示す。
【図９】図９は、本発明の剤皮（＝Aquacoat ECD30＋Op
adry OY −29020 クリアー（９＋１部）＋セバシン酸ジ
ブチル（２５％）＋タルク（２５％）と０．６％保護剤
皮を有する、錠剤に圧縮されるペレットからのトラマド
ール放出を示す。
【図１０】図１０は、本発明の剤皮（＝Aquacoat ECD30
＋セバシン酸ジブチル（２０％))を有するペレットから
のトラマドール放出を示す。
【図１１】図１１は、本発明の剤皮（＝５％ Surelease
E-7-7050)と１％保護剤皮を有する錠剤からのトラマド
ール放出を示す。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 貯蔵安定な有効物質放出様相を有するト
    ラマドール又はその生理学的に相容な塩を含有する経口
    徐放性調合物を製造する方法に於て、可塑剤としてＣ6-
    Ｃ40の脂肪族又は芳香族ジカルボン酸とＣ1-Ｃ8 脂肪族
    アルコールから成る生理学的に相容な親油性ジエステル
    少なくとも１種を含有する水性エチルセルロース分散液
    で有効物質調合物をコーテイングし、剤皮のコーテイン
    グの間通常の温度で乾燥し、この際これによって、引き
    続きの熱固定せずに貯蔵安定な有効物質放出様相がすで
    に得られ、次いで場合によりその貯蔵安定性に悪影響を
    与えることなく有効物質放出性質を増加させるために、
    選択され、増加した有効物質放出様相が達成されるまで
    温度＞３５0Cで熱固定することを特徴とする、上記調合
    物の製造方法。
  2. 【請求項２】 可塑剤としてＣ6-Ｃ30、好ましくはＣ10
    - Ｃ16の脂肪族又は芳香族ジカルボン酸とＣ2-Ｃ6 、好
    ましくはＣ2-Ｃ5 の脂肪族アルコールから成るジエステ
    ルを使用する、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 可塑剤としてフタル酸ジブチル、フタル
    酸ジエチル、セバシン酸ジブチル又はセバシン酸ジエチ
    ル、好ましくはセバシン酸ジブチルを使用する、請求項
    ２記載の方法。
  4. 【請求項４】 可塑剤をエチルセルロースに対して５〜
    ５０重量％、好ましくは１０〜４０、特に好ましくは１
    ０〜３０重量％の量で使用する、請求項１ないし３のい
    ずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】 分散液中のエチルセルロースの濃度が３
    〜３５重量％、好ましくは１０〜３０重量％である、請
    求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
  6. 【請求項６】 徐放性剤皮の乾燥が４０〜８０0C、好ま
    しくは５０〜７０0Cの温度である、請求項１ないし５の
    いずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】 徐放性剤皮の下に水溶性ポリマー、好ま
    しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロ
    キシプロピルセルロー及びタルクから成る保護剤皮を施
    す、請求項１ないし６のいずれかに記載の方法。
  8. 【請求項８】 保護剤皮による重量増加が１〜１０重量
    ％、好ましくは２．５〜５重量％である、請求項７記載
    の方法。
  9. 【請求項９】 トラマドールの生理学的に相容な塩がト
    ラマドール塩酸塩である、請求項１ないし８のいずれか
    に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 有効物質調合物を、種々の粒状調合物
    として、好ましくは微小錠剤、顆粒、ペレット又は結晶
    として使用する、請求項１ないし９のいずれかに記載の
    方法。
  11. 【請求項１１】 粒子が平均寸法０．３〜２．５ｍｍを
    有する、請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 貯蔵安定な有効物質放出様相を有する
    トラマドール又はその生理学的に相容な塩を含有する経
    口徐放性調合物に於て、有効物質調合物が融合されたエ
    チルセルロース剤皮を有しており、この剤皮は可塑剤と
    してＣ6-Ｃ40脂肪族又は芳香族ジカルボン酸とＣ1-Ｃ8
    脂肪族アルコールから成る生理学的に相容な親油性ジエ
    ステル少なくとも１種を含有する水性エチルセルロース
    分散液で有効物質調合物をコーテイングすることによっ
    て得られ、次いで通常の温度で乾燥するだけですでに貯
    蔵安定な有効物質放出様相を保証し、この様相は温度＞
    ３５0Cで引き続き熱固定して貯蔵安定性に悪影響を与え
    ずに増加されることができることを特徴とする、上記経
    口徐放性調合物。
  13. 【請求項１３】 調合物が多種に粒状化され、好ましく
    は微小錠剤、顆粒、ペレット又は結晶の形で存在する、
    請求項１２記載の調合物。
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