JP2000212087A - ニトロ―５―デアザフラビン誘導体を有効成分とする放射線増感剤。 - Google Patents
ニトロ―５―デアザフラビン誘導体を有効成分とする放射線増感剤。Info
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- JP2000212087A JP2000212087A JP11051373A JP5137399A JP2000212087A JP 2000212087 A JP2000212087 A JP 2000212087A JP 11051373 A JP11051373 A JP 11051373A JP 5137399 A JP5137399 A JP 5137399A JP 2000212087 A JP2000212087 A JP 2000212087A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 放射線制癌において低酸素性細胞に対し勝れ
た放射線増感作用を有する低毒性化合物を有効成分とす
る放射線増感剤を提供する。 【構成】 一般式 （ 式中Ｒ１は低級アルキル基、置換あるいは非置換フ
ェニル基又は水素原子を表し、Ｒ２は炭素数６〜１６の
直鎖状の飽和アルキル基を表し、Ｒ３は６位、７位、８
位又は９位の置換基でニトロ基を表す）で示されるニト
ロ−５−デアザフラビン誘導体及びその薬理学的に許容
される溶媒和物を有効成分とする放射線増感剤。 【効果】本発明放射線増感剤は放射線照射を受けた標的
分子から酸素分子に代わって電子を捕獲する能力に優れ
ている。そのため、放射線療法に対して抵抗性を示す低
酸素性癌細胞に対しても、その放射線感受性を増強する
効果に優れ、各種悪性腫瘍に対する放射線療法の放射線
増感剤として有用である。
た放射線増感作用を有する低毒性化合物を有効成分とす
る放射線増感剤を提供する。 【構成】 一般式 （ 式中Ｒ１は低級アルキル基、置換あるいは非置換フ
ェニル基又は水素原子を表し、Ｒ２は炭素数６〜１６の
直鎖状の飽和アルキル基を表し、Ｒ３は６位、７位、８
位又は９位の置換基でニトロ基を表す）で示されるニト
ロ−５−デアザフラビン誘導体及びその薬理学的に許容
される溶媒和物を有効成分とする放射線増感剤。 【効果】本発明放射線増感剤は放射線照射を受けた標的
分子から酸素分子に代わって電子を捕獲する能力に優れ
ている。そのため、放射線療法に対して抵抗性を示す低
酸素性癌細胞に対しても、その放射線感受性を増強する
効果に優れ、各種悪性腫瘍に対する放射線療法の放射線
増感剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ニトロ−５−デアザフ
ラビン誘導体を有効成分とする放射線増感剤に関する。
ラビン誘導体を有効成分とする放射線増感剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来から、悪性腫瘍に対する治療として
外科的療法、化学療法、免疫療法、温熱療法等と共に、
放射線療法が行われている。なかでも放射線療法は、多
くの悪性腫瘍において高い局所制御率を示しており、有
効な治療法として使用されている。また、放射線化学、
放射線生物学の最近の進歩に伴って、放射線抵抗性腫瘍
の治療に放射線の作用を増強する薬剤が併用されるよう
になってきた。
外科的療法、化学療法、免疫療法、温熱療法等と共に、
放射線療法が行われている。なかでも放射線療法は、多
くの悪性腫瘍において高い局所制御率を示しており、有
効な治療法として使用されている。また、放射線化学、
放射線生物学の最近の進歩に伴って、放射線抵抗性腫瘍
の治療に放射線の作用を増強する薬剤が併用されるよう
になってきた。
【０００３】この場合、制癌化学療法剤を含む薬剤が併
用されるが、放射線増感剤とは通常細胞レベルの放射線
感受性を高めるが、それ自体制癌作用の無いものが多
く、その薬剤自体は制癌剤とは称さない（小野山靖人
ら，癌と化学療法，１３，８９４−９０３（１９８
６））。
用されるが、放射線増感剤とは通常細胞レベルの放射線
感受性を高めるが、それ自体制癌作用の無いものが多
く、その薬剤自体は制癌剤とは称さない（小野山靖人
ら，癌と化学療法，１３，８９４−９０３（１９８
６））。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】近年、癌の放射線療法
において、腫瘍の増殖に血管の成長が追いつかなくなる
ことから生じる低酸素性癌細胞が、放射線に対し常圧酸
素性癌細胞の２〜３倍の抵抗性を示し、これが治癒率低
下、再発の一因になっている。よって、この低酸素性癌
細胞の放射線に対する感受性を増強し、放射線治療時に
併用することによって、治癒率を向上させることを目標
とした低酸素性細胞放射線増感剤の開発が強く求めら
れ、１９６０年代後半から世界中で進められてきた。
において、腫瘍の増殖に血管の成長が追いつかなくなる
ことから生じる低酸素性癌細胞が、放射線に対し常圧酸
素性癌細胞の２〜３倍の抵抗性を示し、これが治癒率低
下、再発の一因になっている。よって、この低酸素性癌
細胞の放射線に対する感受性を増強し、放射線治療時に
併用することによって、治癒率を向上させることを目標
とした低酸素性細胞放射線増感剤の開発が強く求めら
れ、１９６０年代後半から世界中で進められてきた。
【０００５】その１つに、ニトロイミダゾール誘導体が
あり、その代表的な化合物の１つであるミソニダゾール
（Ｊ．Ｃ．Ａｓｑｕｉｔｈ，ｅｔ ａｌ，Ｒａｄｉａ
ｔ．Ｒｅｓ．，６０，１０８（１９７４））が開発され
たが、神経に対する毒性が強く、その増感効果が発現で
きるまで薬用量を投与できないことがわかり、開発は断
念されている（Ｔ．Ｍｏｒｉ，ｅｔ ａｌ，Ｒａｄｉｏ
ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ，
２，１（１９８３））。また、毒性を抑えたニトロイミ
ダゾール誘導体として、エタニダゾール（米国特許４３
７１５４０，Ｊ．Ｍ．Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ ａｌ，Ｉｎ
ｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．，Ｐｈ
ｙｓ．，７，５９５（１９８５））が開発されたが、こ
れは人での許容用量はミソニダゾールより優れている
が、増感活性を得るにはやはりｇオーダーの大量投与が
必要で、十分な効果発現にまで達し得なかった。
あり、その代表的な化合物の１つであるミソニダゾール
（Ｊ．Ｃ．Ａｓｑｕｉｔｈ，ｅｔ ａｌ，Ｒａｄｉａ
ｔ．Ｒｅｓ．，６０，１０８（１９７４））が開発され
たが、神経に対する毒性が強く、その増感効果が発現で
きるまで薬用量を投与できないことがわかり、開発は断
念されている（Ｔ．Ｍｏｒｉ，ｅｔ ａｌ，Ｒａｄｉｏ
ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ，
２，１（１９８３））。また、毒性を抑えたニトロイミ
ダゾール誘導体として、エタニダゾール（米国特許４３
７１５４０，Ｊ．Ｍ．Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ ａｌ，Ｉｎ
ｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．，Ｐｈ
ｙｓ．，７，５９５（１９８５））が開発されたが、こ
れは人での許容用量はミソニダゾールより優れている
が、増感活性を得るにはやはりｇオーダーの大量投与が
必要で、十分な効果発現にまで達し得なかった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来から
放射線制癌における低酸素性細胞増感剤として、より低
毒性で有効な増感活性を示す化合物の合成研究を続けて
いた。そして、ミソニダゾールに代表されるイミダゾー
ル誘導体にかわる母核として、低毒性で様々な薬理作用
を持つフラビン類に着目し、特に５−デアザフラビン誘
導体に増感効果を見つけるべく、各種誘導体の合成検討
を鋭意重ねてきた。その結果、本発明者らは、ニトロ−
５−デアザフラビン誘導体が、ミソニダゾール等の従来
化合物の１０００分の１のオーダーという微量で、低酸
素性細胞に対する勝れた放射線増感作用を有することを
見いだした。よって、その微量故に非常に毒性が低く副
作用がほとんどないことを見いだし本発明を完成させる
に至った。
放射線制癌における低酸素性細胞増感剤として、より低
毒性で有効な増感活性を示す化合物の合成研究を続けて
いた。そして、ミソニダゾールに代表されるイミダゾー
ル誘導体にかわる母核として、低毒性で様々な薬理作用
を持つフラビン類に着目し、特に５−デアザフラビン誘
導体に増感効果を見つけるべく、各種誘導体の合成検討
を鋭意重ねてきた。その結果、本発明者らは、ニトロ−
５−デアザフラビン誘導体が、ミソニダゾール等の従来
化合物の１０００分の１のオーダーという微量で、低酸
素性細胞に対する勝れた放射線増感作用を有することを
見いだした。よって、その微量故に非常に毒性が低く副
作用がほとんどないことを見いだし本発明を完成させる
に至った。
【０００７】本発明化合物の一部は、公知の化合物であ
り本発明者によって制癌剤として初めて合成され開示さ
れているが（特開平３−８１２７６）、本発明化合物の
放射線増感作用は全く未知であった。また、本発明化合
物からニトロ基を除いた化合物も上記特許に開示されて
いるが、これらには全く放射線増感作用がない。
り本発明者によって制癌剤として初めて合成され開示さ
れているが（特開平３−８１２７６）、本発明化合物の
放射線増感作用は全く未知であった。また、本発明化合
物からニトロ基を除いた化合物も上記特許に開示されて
いるが、これらには全く放射線増感作用がない。
【０００８】すなわち、本発明化合物は、式Ｉ、
【０００９】
【化１】
【００１０】（式中、Ｒ１は低級アルキル基、置換或い
は非置換フェニル基又は水素原子を表し、Ｒ２は炭素数
６〜１６の直鎖状の飽和アルキル基を表し、Ｒ３は６
位、７位、８位又は９位の置換基でニトロ基を表す）で
示されるニトロ−５−デアザフラビン誘導体及びその薬
学的に許容される溶媒和物を有効成分とする放射線増感
剤である。
は非置換フェニル基又は水素原子を表し、Ｒ２は炭素数
６〜１６の直鎖状の飽和アルキル基を表し、Ｒ３は６
位、７位、８位又は９位の置換基でニトロ基を表す）で
示されるニトロ−５−デアザフラビン誘導体及びその薬
学的に許容される溶媒和物を有効成分とする放射線増感
剤である。
【００１１】ここで溶媒和物としての溶媒は、製薬上許
容されうるものが好ましく、水、エチルアルコール等が
具体例として挙げられる。低級アルキル基は、炭素数１
〜４のアルキル基で、例えばメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基及びｔｅｒｔ−ブチル基である。置換フェニルにお
ける置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ
基等が挙げられ置換は任意の位置であってよい。また、
飽和アルキル基は、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、デシル基、ドデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデ
シル基等が挙げらる。
容されうるものが好ましく、水、エチルアルコール等が
具体例として挙げられる。低級アルキル基は、炭素数１
〜４のアルキル基で、例えばメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基及びｔｅｒｔ−ブチル基である。置換フェニルにお
ける置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ
基等が挙げられ置換は任意の位置であってよい。また、
飽和アルキル基は、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、デシル基、ドデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデ
シル基等が挙げらる。
【００１２】式Ｉの特に好ましい化合物は次の通りであ
る；１０−ドデシル−９−ニトロ−５−デアザフラビ
ン、１０−ドデシル−８−ニトロ−５−デアザフラビ
ン、１０−ドデシル−７−ニトロ−５−デアザフラビ
ン、１０−ドデシル−３−メチル−９−ニトロ−５−デ
アザフラビン、１０−ドデシル−３−メチル−８−ニト
ロ−５−デアザフラビン、１０−ドデシル−３−メチル
−７−ニトロ−５−デアザフラビン、１０−オクチル−
３−フェニル−９−ニトロ−５−デアザフラビン、１０
−オクチル−３−フェニル−８−ニトロ−５−デアザフ
ラビン、１０−オクチル−３−フェニル−７−ニトロ−
５−デアザフラビン。
る；１０−ドデシル−９−ニトロ−５−デアザフラビ
ン、１０−ドデシル−８−ニトロ−５−デアザフラビ
ン、１０−ドデシル−７−ニトロ−５−デアザフラビ
ン、１０−ドデシル−３−メチル−９−ニトロ−５−デ
アザフラビン、１０−ドデシル−３−メチル−８−ニト
ロ−５−デアザフラビン、１０−ドデシル−３−メチル
−７−ニトロ−５−デアザフラビン、１０−オクチル−
３−フェニル−９−ニトロ−５−デアザフラビン、１０
−オクチル−３−フェニル−８−ニトロ−５−デアザフ
ラビン、１０−オクチル−３−フェニル−７−ニトロ−
５−デアザフラビン。
【００１３】本発明の化合物は、例えば次の方法により
製造することができる。すなわち、式ＩＩ
製造することができる。すなわち、式ＩＩ
【００１４】
【化２】
【００１５】（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記の式Ｉと同じも
のを意味する）で表されるウラシル誘導体と、式ＩＩ
Ｉ、
のを意味する）で表されるウラシル誘導体と、式ＩＩ
Ｉ、
【００１６】
【化３】
【００１７】（式中、Ｒ３は３位、４位、５位或いは６
位の置換基で前記の式Ｉと同じニトロ基を意味し、Ｘは
ハロゲン原子、低級アルコキシ基を意味する）で表され
るベンズアルデヒド誘導体を、通常非プロトン性の溶媒
中、室温から還流下に１〜４８時間反応させて製造され
る。この場合、Ｘはハロゲン原子では塩素又は臭素、低
級アルコキシ基ではメトキシ基又はエトキシ基が好まし
く、非プロトン性の溶媒はＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエ
ン、ＤＭＦ、ＴＨＦが好ましい。そして、このようにし
て得られた５−デアザフラビン誘導体およびその溶媒和
物は、常温で精製することによって純品を得ることが出
来る。
位の置換基で前記の式Ｉと同じニトロ基を意味し、Ｘは
ハロゲン原子、低級アルコキシ基を意味する）で表され
るベンズアルデヒド誘導体を、通常非プロトン性の溶媒
中、室温から還流下に１〜４８時間反応させて製造され
る。この場合、Ｘはハロゲン原子では塩素又は臭素、低
級アルコキシ基ではメトキシ基又はエトキシ基が好まし
く、非プロトン性の溶媒はＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエ
ン、ＤＭＦ、ＴＨＦが好ましい。そして、このようにし
て得られた５−デアザフラビン誘導体およびその溶媒和
物は、常温で精製することによって純品を得ることが出
来る。
【００１８】本発明化合物及びその溶媒和物は、低酸素
性細胞への放射線増感作用の薬理効果の結果として、各
種悪性腫瘍に対する放射線療法に医薬として使用するこ
とができる。
性細胞への放射線増感作用の薬理効果の結果として、各
種悪性腫瘍に対する放射線療法に医薬として使用するこ
とができる。
【００１９】すなわち、放射線療法における標的分子は
ＤＮＡや酵素蛋白であり、これらは放射線照射を受ける
ことによりラジカルが発生する。生成したラジカルは、
グルタチオンやシステインといった非蛋白性ＳＨ化合物
により修復されるが、好気的条件下では更に酸素分子に
より電子が奪われるため、細胞内の求核剤の攻撃による
修復が不可能となり、結果として細胞に損傷を与える。
しかしながら、悪性腫瘍のような低酸素状態の細胞では
嫌気的条件下となり、このような酸素効果が期待できな
い。
ＤＮＡや酵素蛋白であり、これらは放射線照射を受ける
ことによりラジカルが発生する。生成したラジカルは、
グルタチオンやシステインといった非蛋白性ＳＨ化合物
により修復されるが、好気的条件下では更に酸素分子に
より電子が奪われるため、細胞内の求核剤の攻撃による
修復が不可能となり、結果として細胞に損傷を与える。
しかしながら、悪性腫瘍のような低酸素状態の細胞では
嫌気的条件下となり、このような酸素効果が期待できな
い。
【００２０】本発明化合物は、放射線照射を受けた標的
分子から酸素分子に代わって電子を捕獲する能力（酸素
効果）に優れており、これは上記修復に関与する非蛋白
性ＳＨ化合物を捕獲する能力によるものと考えられ、そ
の結果として優れた放射線増感作用を示すといえる。
分子から酸素分子に代わって電子を捕獲する能力（酸素
効果）に優れており、これは上記修復に関与する非蛋白
性ＳＨ化合物を捕獲する能力によるものと考えられ、そ
の結果として優れた放射線増感作用を示すといえる。
【００２１】本発明化合物及びその薬学的に許容される
溶媒和物を上記医薬として用いる場合、投与形態には特
に制約はないが、通常担体、賦形剤、希釈剤、溶解補助
剤等と混合して、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注
射剤などの形態で経口的または非経口的に安全に投与さ
れ得る。投与量は患者の症状、年齢、体重、及び腫瘍の
種類、化合物により変わり得るが、通常成人の経口投与
で２０〜１００ｍｇ、注射剤で０．５〜２０ｍｇ、或い
は坐剤で２０〜１００ｍｇの範囲で、１回または数回に
分けて投与することができる。
溶媒和物を上記医薬として用いる場合、投与形態には特
に制約はないが、通常担体、賦形剤、希釈剤、溶解補助
剤等と混合して、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注
射剤などの形態で経口的または非経口的に安全に投与さ
れ得る。投与量は患者の症状、年齢、体重、及び腫瘍の
種類、化合物により変わり得るが、通常成人の経口投与
で２０〜１００ｍｇ、注射剤で０．５〜２０ｍｇ、或い
は坐剤で２０〜１００ｍｇの範囲で、１回または数回に
分けて投与することができる。
【００２２】以下に、本発明化合物について具体的に説
明するが、本発明がこれらに限定されないことは言うま
でもない。
明するが、本発明がこれらに限定されないことは言うま
でもない。
【００２３】
【実施例１】１０−ドデシル−６−ニトロ−５−デアザ
フラビンの製造 ６−Ｎ−ドデシルアミノウラシル０．７４ｇ（２．５ｍ
ｍｏｌ）と２−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド
０．５６ｇ（３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）２０ｍｌに溶解した液を５時間還流した。反応終
了後、混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ
から再結晶し黄色粉末性結晶を０．８３ｇ得た。収率７
８％。 融 点 ２１０〜２１３ ℃ 元素分析 Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ４として 理論値 Ｃ：６４．７７，Ｈ：７．０９， Ｎ：１３．
１４（％） 実測値 Ｃ：６４．６１，Ｈ：６．８７， Ｎ：１３．
２０（％）
フラビンの製造 ６−Ｎ−ドデシルアミノウラシル０．７４ｇ（２．５ｍ
ｍｏｌ）と２−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド
０．５６ｇ（３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）２０ｍｌに溶解した液を５時間還流した。反応終
了後、混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ
から再結晶し黄色粉末性結晶を０．８３ｇ得た。収率７
８％。 融 点 ２１０〜２１３ ℃ 元素分析 Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ４として 理論値 Ｃ：６４．７７，Ｈ：７．０９， Ｎ：１３．
１４（％） 実測値 Ｃ：６４．６１，Ｈ：６．８７， Ｎ：１３．
２０（％）
【００２４】以下同様に、６−Ｎ−アルキルウラシル誘
導体と２−ハロゲノ−若しくは２−メトキシ−ニトロベ
ンズアルデヒド誘導体を実施例１と同様の操作で反応さ
せ、対応する５−デアザフラビン誘導体を得た（表
１）。
導体と２−ハロゲノ−若しくは２−メトキシ−ニトロベ
ンズアルデヒド誘導体を実施例１と同様の操作で反応さ
せ、対応する５−デアザフラビン誘導体を得た（表
１）。
【００２５】
【表１】
【００２６】
【実施例１３】細胞レベルでの低酸素性細胞に対する放
射線増感活性の評価は、下記の方法でおこなった。すな
わち、ＥＭＴ６マウス腫瘍細胞の懸濁液を試験管に入
れ、１μＭの濃度に調製した本発明化合物の１％ＤＭＳ
Ｏ溶液を加え、軽く攪拌しながら室温で窒素／二酸化炭
素（９５：５）の混合ガスを１時間流した。こうして得
た低酸素状態の腫瘍細胞に、６０Ｃｏのγ線を線量を０
〜３５Ｇｙと変化させ室温で照射した。照射後、細胞を
トリプシン処理し、得られた単細胞を希釈してシャーレ
にまき、３７℃で１週間ＣＯ２インキュベーターで培養
し、培養後ギムザ染色してコロニー数をカウントした。
カウント数から各線量に対する生存率をグラフにプロッ
トし、線量−生存率曲線を求めた。同様に、化合物を含
有しないコントロルにおける線量−生存率曲線を求めた
（図１）。
射線増感活性の評価は、下記の方法でおこなった。すな
わち、ＥＭＴ６マウス腫瘍細胞の懸濁液を試験管に入
れ、１μＭの濃度に調製した本発明化合物の１％ＤＭＳ
Ｏ溶液を加え、軽く攪拌しながら室温で窒素／二酸化炭
素（９５：５）の混合ガスを１時間流した。こうして得
た低酸素状態の腫瘍細胞に、６０Ｃｏのγ線を線量を０
〜３５Ｇｙと変化させ室温で照射した。照射後、細胞を
トリプシン処理し、得られた単細胞を希釈してシャーレ
にまき、３７℃で１週間ＣＯ２インキュベーターで培養
し、培養後ギムザ染色してコロニー数をカウントした。
カウント数から各線量に対する生存率をグラフにプロッ
トし、線量−生存率曲線を求めた。同様に、化合物を含
有しないコントロルにおける線量−生存率曲線を求めた
（図１）。
【００２７】
【図１】
【００２７】このグラフから各化合物の平均致死線量
（線量−生存率曲線において曲線の肩を越えた指数関数
減少部分で生存率を３７％に減少させる線量）Ｄｏを求
め、下式より増感率を計算した。
（線量−生存率曲線において曲線の肩を越えた指数関数
減少部分で生存率を３７％に減少させる線量）Ｄｏを求
め、下式より増感率を計算した。
【００２７】
【数１】
【００２８】本発明化合物、及び比較のために用いたミ
ソニダゾールとエタニダゾールの増感率を表２にそれぞ
れ示した。表２より本発明化合物のほとんどすべてにお
いて増感活性が観察され、特に実施例７、８、１２の化
合物は非常に勝れた活性を示した。また表より、勝れた
増感作用を持つミソニタゾール、エタニダゾール及びニ
トロ基を除いた対応化合物は、この実験のμＭオーダー
の用量では全く効果を示さなかった。
ソニダゾールとエタニダゾールの増感率を表２にそれぞ
れ示した。表２より本発明化合物のほとんどすべてにお
いて増感活性が観察され、特に実施例７、８、１２の化
合物は非常に勝れた活性を示した。また表より、勝れた
増感作用を持つミソニタゾール、エタニダゾール及びニ
トロ基を除いた対応化合物は、この実験のμＭオーダー
の用量では全く効果を示さなかった。
【００２９】
【表２】
【００３０】尚、嫌気的条件下で各種濃度で実施例化合
物を投与すると、濃度依存性の増感活性が見られ、本化
合物の濃度を上昇させるにつれて同一線量照射時の生存
率が減少し、好気的条件下での値に近づくことが観察さ
れた。この実験から、本発明物質は、嫌気性条件下で放
射線照射した時の腫瘍細胞の生存率を下げ、すなわち、
腫瘍細胞に対する放射線増感作用をあげ、結果として酸
素効果と同じ効果を示すことが判明した。
物を投与すると、濃度依存性の増感活性が見られ、本化
合物の濃度を上昇させるにつれて同一線量照射時の生存
率が減少し、好気的条件下での値に近づくことが観察さ
れた。この実験から、本発明物質は、嫌気性条件下で放
射線照射した時の腫瘍細胞の生存率を下げ、すなわち、
腫瘍細胞に対する放射線増感作用をあげ、結果として酸
素効果と同じ効果を示すことが判明した。
【００３１】
【実施例１４】製剤例 １）以下の成分を常法により混合した後打錠し、直径７
ｍｍ、１錠重量１４０ｍｇの錠剤を製造した。（１錠中
５０ｍｇ含有） 本発明化合物 ２００ｇ 乳糖 ２１０ｇ コーンスターチ ６４ｇ 結晶セルロース ６４ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １２ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ ――――――――――――――――――――――――― 合計 ５６０ｇ
ｍｍ、１錠重量１４０ｍｇの錠剤を製造した。（１錠中
５０ｍｇ含有） 本発明化合物 ２００ｇ 乳糖 ２１０ｇ コーンスターチ ６４ｇ 結晶セルロース ６４ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １２ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ ――――――――――――――――――――――――― 合計 ５６０ｇ
【００３２】２）以下の成分を常法により混合した後、
１カプセル当たり１８５ｍｇを３号ゼラチンカプセルに
充填し、カプセル剤を製造した。（１カプセル中５０ｍ
ｇ含有） 本発明化合物 ２００ｇ 乳糖 ３５０ｇ 結晶セルロース １７０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １２ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １２ｇ 軽質無水ケイ酸 ８ｇ ――――――――――――――――――――――――― 合計 ７４０ｇ
１カプセル当たり１８５ｍｇを３号ゼラチンカプセルに
充填し、カプセル剤を製造した。（１カプセル中５０ｍ
ｇ含有） 本発明化合物 ２００ｇ 乳糖 ３５０ｇ 結晶セルロース １７０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １２ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １２ｇ 軽質無水ケイ酸 ８ｇ ――――――――――――――――――――――――― 合計 ７４０ｇ
【００３３】３）以下の成分を湿式造粒法により顆粒剤
に調製した。（１ｇ中２５０ｍｇ含有） 本発明化合物 １００ｇ 乳糖 ２４０ｇ コーンスターチ ５６ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ｇ ――――――――――――――――――――――――― 合計 ４００ｇ
に調製した。（１ｇ中２５０ｍｇ含有） 本発明化合物 １００ｇ 乳糖 ２４０ｇ コーンスターチ ５６ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ｇ ――――――――――――――――――――――――― 合計 ４００ｇ
【００３４】
【発明の効果】以上の説明から明らかな如く、本発明化
合物は非常に微量で優れた放射線増感作用を有し、この
作用により癌治療における医療への寄与ははかり知れ
ず、おおいに期待できる。
合物は非常に微量で優れた放射線増感作用を有し、この
作用により癌治療における医療への寄与ははかり知れ
ず、おおいに期待できる。
【図１】 ＥＭＴ６マウス腫瘍細胞における線量−生存
率曲線である。
率曲線である。
フロントページの続き (72)発明者 栄 雅敏 大阪府松原市西大塚１丁目３番40号 藤本 製薬株式会社・創薬研究所内 (72)発明者 大出 博功 大阪府松原市西大塚１丁目３番40号 藤本 製薬株式会社・創薬研究所内 (72)発明者 米田 文郎 大阪府松原市西大塚１丁目３番40号 藤本 製薬株式会社・創薬研究所内 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB10 CC01 DD03 EE02 HH01 KK05 LL04 PP01 4C086 AA01 AA02 CB09 MA02 MA04 NA06 NA07 NA14 ZB26
Claims (3)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ１は低級アルキル基、置換或いは非置換フェ
ニル基又は水素原子を表し、Ｒ２は炭素数６〜１６の直
鎖状の飽和アルキル基を表し、Ｒ３は６位、７位、８位
又は９位の置換基でニトロ基を表す）で示されるニトロ
−５−デアザフラビン誘導体及びその薬学的に許容され
る溶媒和物を有効成分とする放射線増感剤。 - 【請求項２】 ニトロ−５−デアザフラビン誘導体が、
１０−ドデシル−９−ニトロ−５−デアザフラビン、１
０−ドデシル−８−ニトロ−５−デアザフラビン、１０
−ドデシル−７−ニトロ−５−デアザフラビン、１０−
ドデシル−３−メチル−９−ニトロ−５−デアザフラビ
ン、１０−ドデシル−３−メチル−８−ニトロ−５−デ
アザフラビン、１０−ドデシル−３−メチル−７−ニト
ロ−５−デアザフラビン、１０−オクチル−３−フェニ
ル−９−ニトロ−５−デアザフラビン、１０−オクチル
−３−フェニル−８−ニトロ−５−デアザフラビン又は
１０−オクチル−３−フェニル−７−ニトロ−５−デア
ザフラビンのいずれかである請求項１記載の放射線増感
剤。 - 【請求項３】 ニトロ−５−デアザフラビン誘導体が、
１０−ドデシル−３−メチル−８−ニトロ−５−デアザ
フラビン、１０−ドデシル−３−メチル−８−ニトロ−
５−デアザフラビン、１０−ドデシル−３−メチル−９
−ニトロ−５−デアザフラビン又は１０−オクチル−３
−フェニル−９−ニトロ−５−デアザフラビンのいずれ
かである請求項１記載の放射線増感剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11051373A JP2000212087A (ja) | 1999-01-20 | 1999-01-20 | ニトロ―５―デアザフラビン誘導体を有効成分とする放射線増感剤。 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11051373A JP2000212087A (ja) | 1999-01-20 | 1999-01-20 | ニトロ―５―デアザフラビン誘導体を有効成分とする放射線増感剤。 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000212087A true JP2000212087A (ja) | 2000-08-02 |
Family
ID=12885151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11051373A Pending JP2000212087A (ja) | 1999-01-20 | 1999-01-20 | ニトロ―５―デアザフラビン誘導体を有効成分とする放射線増感剤。 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000212087A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006001374A1 (ja) | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Toyo Suisan Kaisha, Ltd. | 放射線治療増感剤 |
| EP1704870A1 (en) | 2005-03-25 | 2006-09-27 | Nipro Corporation | Use of iron compounds as radiosensitizers |
| CN109153683A (zh) * | 2015-12-29 | 2019-01-04 | 免疫目标公司 | 作为NF-κB抑制剂的2H-色烯并[2,3-D]嘧啶-2,4(3H)-二酮 |
| WO2019151516A1 (ja) | 2018-02-05 | 2019-08-08 | テラ・ストーン株式会社 | 細胞内でのａｔｐ産生を賦活するための補酵素因子の使用 |
| US11439644B2 (en) | 2018-02-05 | 2022-09-13 | Tera Stone Co., Ltd | Use of coenzyme factor for activation of ATP production in cell |
| WO2023112975A1 (ja) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | 一般社団法人ファルマバレープロジェクト支援機構 | リンパ球機能亢進剤、リンパ球介在型がん治療法の治療剤との併用剤、及びリンパ球のミトコンドリア機能亢進剤 |
-
1999
- 1999-01-20 JP JP11051373A patent/JP2000212087A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006001374A1 (ja) | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Toyo Suisan Kaisha, Ltd. | 放射線治療増感剤 |
| EA010292B1 (ru) * | 2004-06-24 | 2008-08-29 | Тойо Суйсан Кайся, Лтд. | Радиосенсибилизатор |
| EP1704870A1 (en) | 2005-03-25 | 2006-09-27 | Nipro Corporation | Use of iron compounds as radiosensitizers |
| CN109153683A (zh) * | 2015-12-29 | 2019-01-04 | 免疫目标公司 | 作为NF-κB抑制剂的2H-色烯并[2,3-D]嘧啶-2,4(3H)-二酮 |
| US11266648B2 (en) | 2015-12-29 | 2022-03-08 | ImmuneTarget, Inc. | Substituted chromeno[2,3-d]pyrimidines as NF-κB inhibitors |
| WO2019151516A1 (ja) | 2018-02-05 | 2019-08-08 | テラ・ストーン株式会社 | 細胞内でのａｔｐ産生を賦活するための補酵素因子の使用 |
| US11439644B2 (en) | 2018-02-05 | 2022-09-13 | Tera Stone Co., Ltd | Use of coenzyme factor for activation of ATP production in cell |
| EP4324528A2 (en) | 2018-02-05 | 2024-02-21 | Tera Stone Co., Ltd | Use of coenzyme factor for activation of atp production in cell |
| WO2023112975A1 (ja) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | 一般社団法人ファルマバレープロジェクト支援機構 | リンパ球機能亢進剤、リンパ球介在型がん治療法の治療剤との併用剤、及びリンパ球のミトコンドリア機能亢進剤 |
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