JPH0925268A - ２−ニトロイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 優れた血管新生阻害作用及び放射線増感作用
を示す新規化合物を提供する。 【構成】 一般式（１）で表される２−ニトロイミダゾ
ール誘導体及びその光学活性体。 【化１】 （式中、Ｒは低級アルキル基、アラルキル基、ヒドロキ
シアルキル基、アルコキシアルキル基、置換もしくは非
置換アミノアルキル基又は低級アルキル置換アリール基
を示す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血管新生阻害作用
及び放射線増感作用を有し、各種炎症疾患、糖尿性網膜
症又は癌治療に有効な２−ニトロイミダゾール誘導体お
よびその光学活性体に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明の２−ニトロイミダゾール誘導体
に類似する化合物としては、本願化合物の臭素原子の部
分が塩素原子で置換された化合物が特開平７−３３６５
８号公報及び日本薬学会第１１５年会講演要旨集２〔平
成７年３月５日（社）日本薬学会発行〕に血管新生阻害
作用を有する化合物として開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は特開平
７−３３６５８号公報に記載された化合物より更に優れ
た血管新生阻害作用及び放射線増感作用を示す新規化合
物を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式（１）で
表される２−ニトロイミダゾール誘導体及びその光学活
性体に係る。

【化２】 （式中、Ｒは低級アルキル基、アラルキル基、ヒドロキ
シアルキル基、アルコキシアルキル基、置換もしくは非
置換アミノアルキル基又は低級アルキル置換アリール基
を示す。）

【０００５】本発明者らは一般式（２）で表される２−
ニトロイミダゾール化合物が優れた血管新生阻害作用を
有することを特開平７−３３６５８号公報に明らかにす
るとともに、更に効力の優れた化合物を見出すべく鋭意
研究を行ったところ、驚嘆すべきことに、上記化合物の
塩素原子を臭素原子に置き換えることにより血管新生阻
害作用及び放射線増感作用が飛躍的に高まることを見出
した。

【化３】 （式中Ｒ₃は低級アルキル基、低級アルキル基で置換さ
れることのあるフェニル基を示す。）

【０００６】上記一般式中、Ｒは下記のごとく定義され
る。 低級アルキル基：炭素数１〜６までの直鎖状あるいは分
枝状のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等） アラルキル基：フェニル、ナフチル等のアリ−ル基１〜
３個で置換された炭素数１〜４の低級アルキル基（フェ
ニル置換低級アルキル基：ベンジル、ベンツヒドリル、
フェネチル、フェニルプロピル等、ナフチル置換低級ア
ルキル基：α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、
β−ナフチルメチル等） ヒドロキシアルキル基：炭素数１〜６の直鎖状あるいは
分枝状のヒドロキシアルキル基（ヒドロキシメチル、ヒ
ドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロ
キシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ
−２−メチルプロピル、５−ヒドロキシペンチル等） アルコキシアルキル基：炭素数１〜６の低級アルコキシ
基が炭素数１〜６のアルキル基に置換した基（メトキシ
メチル、エトキシメチル、プロピルオキシメチル、tert
−ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、
iso−プロピルオキシエチル、ブトキシエチル、ｎ−ヘ
キシルオキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロ
ピル、２,２−ジメチル−３−エトキシプロピル、プロ
ピルオキシプロピル、ｎ−ブトキシプロピル、メトキシ
ブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、tert
−ブトキシブチル等）

【０００７】置換又は非置換アミノアルキル基：炭素数
１〜６の低級アミノアルキル基のアミノ基が置換された
基、当該置換基としては炭素数１〜６の低級アルキル基
［メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等］ 炭素数１〜６のアシル基［ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ピバロイル等］ アリール基［フェニル、ナフチル等］ 具体的な例示 （１）アミノ低級アルキル基：（アミノメチル、アミノ
エチル、アミノプロピル、アミノブチル等） （２）モノ、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基：
（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチルアミノプ
ロピル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノブチル等） （３）低級アシルアミノアルキル基：（アセチルアミノ
メチル、ブチリルアミノエチル、バレリルアミノブチル
等） （４）アリールアミノ低級アルキル基：（フェニルアミ
ノメチル、フェニルアミノブチル等） 低級アルキル置換アリール基：低級アルキル基がフェニ
ル又はナフチルであるアリール基に１〜３個置換したモ
ノアルキルアリール基、ジアルキルアリール基、トリア
ルキルアリール基（トルイル、キシリル、２,４,６−ト
リメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニ
ル、イソプロピルフェニル、tert−ブチルフェニル、２
−メチル−１−ナフチル、３−エチル−１−ナフチル、
１−メチル−２−ナフチル等）

【０００８】本発明化合物は＊で表される不斉炭素を有
しており、これに基づく光学異性体を全て包含する。

【化４】

【０００９】本発明化合物のより具体的な例示としては ・２−ブロモアセチルカルバモイル−１−（２−ニトロ
イミダゾリル）−３−メトキシプロパン（ＴＸ−１８４
４） ・Ｒ−（＋）−２−ブロモアセチルカルバモイル−１−
（２−ニトロイミダゾリル）−３−メトキシプロパン
（ＴＸ−１８６６） ・２−ブロモアセチルカルバモイル−１−（２−ニトロ
イミダゾリル）−３−エトキシプロパン ・２−ブロモアセチルカルバモイル−１−（２−ニトロ
イミダゾリル）−３−プロピルオキシプロパン ・Ｒ−（＋）−２−ブロモアセチルカルバモイル−１−
（２−ニトロイミダゾリル）−３−ベンジルオキシプロ
パン（ＴＸ−１８６７） ・Ｓ−（−）−２−ブロモアセチルカルバモイル−１−
（２−ニトロイミダゾリル）−３−ベンジルオキシプロ
パン（ＴＸ−１８６８） ・２−ブロモアセチルカルバモイル−１−（２−ニトロ
イミダゾリル）−３−tert−ブトキシプロパン（ＴＸ−
１８４５） ・２−ブロモアセチルカルバモイル−１−（２−ニトロ
イミダゾリル）−３−（２−メチルフェノキシ）プロパ
ン ・２−ブロモアセチルカルバモイル−１−（２−ニトロ
イミダゾリル）−３−（４−エチルフェノキシ）プロパ
ン ・２−ブロモアセチルカルバモイル−１−（２−ニトロ
イミダゾリル）−３−（４−tert−ブチルフェノキシ）
プロパン（ＴＸ−１８４６） 等が例示される。

【００１０】本発明化合物は例えば下記方法によって製
造される。

【化５】 即ち、一般式（２）で表される３−アルコキシ−１−
（２−ニトロイミダゾリル）−２−プロパノール誘導体
に一般式（３）で示されるブロモアセチルイソシアネー
トを反応させることにより製造される。本反応は溶媒の
存在下、又は非存在下いずれの場合でも反応は進行する
が、通常ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等の溶媒を使用するのが好ましい。化合物（２）及
び（３）の使用割合は、通常、化合物（２）１モルに対
し化合物（３）を１.５〜３モル使用する。反応温度は
３５℃〜６５℃であり、通常溶媒中で加熱還流させる。
反応は使用する溶媒、温度によって一定ではないが通常
０.５〜８時間で完結する。化合物（２）は公知化合物
であり、特公昭４３−１６３８４号公報及び特開昭６３
−３１０８７３号公報にその製造方法が記載されてい
る。又、光学活性な化合物（２）を用いて上記と同様に
反応させることにより光学活性な本発明化合物を合成す
ることができる。光学活性な化合物（１'）は下記反応
工程式により製造される。

【００１１】

【化６】 一般式（４）で表される２−ニトロイミダゾールと一般
式（５）で表されるキラルなグリシジルエーテルを溶媒
の存在下、あるいは非存在下、反応させることにより光
学活性である化合物（２'）が製造される。上記化合物
の反応割合は通常、２−ニトロイミダゾール（４）１モ
ルに対し、グリシジルエーテル（５）を９〜６３モルで
ある。反応温度及び反応時間は通常、２５〜６０℃、５
〜６５時間である。溶媒としては本反応に影響を与えな
いものであればいずれでも良く、例えば、メタノール、
エタノール等のアルコール類が例示できる。（１'）は
前述したごとく一般式（３）で示されるブロモアセチル
イソシアネートと一般式（２'）を反応させることによ
り製造される。かくして得られたキラルな化合物
（１'）は、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の通
常の分離精製手段で単離することができる。又、化合物
（５）は市販されており容易に入手可能である。

【００１２】本発明の２−ニトロイミダゾール誘導体は
優れた血管新生阻害作用及び放射線増感作用を有し、血
管新生の異常増殖に基づく多くの疾患、例えば糖尿病性
網膜剥離、リューマチ関節炎、癌等の治療薬並びに悪性
腫瘍の放射線療法において放射線の殺細胞効果を高める
放射線増感剤として有用である。当該化合物は経口、非
経口的にヒトを含むほ乳動物に投与することができる。
本発明製剤の投与単位形態は特に限定されず、治療目的
に応じて適宜選択でき、具体的には錠剤、丸剤、散剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射
剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤、点鼻剤等を例示できる。
ここで用いられる製剤担体としては通常の薬剤に汎用さ
れる各種のもの、例えば充填剤、増量剤、結合剤、崩壊
剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤ないし賦形剤等を例
示できる。

【００１３】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン
酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促
進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤
は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、
二重錠、多層錠等とすることができる。

【００１４】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。カプ
セル剤は２−ニトロイミダゾール誘導体を上記で例示し
た各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カ
プセル等に充填して調製される。坐剤の形態に成形する
に際しては、担体として例えばポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。注射剤として
調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且
つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形
するに際しては、希釈剤として例えば水、乳酸水溶液、
エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化
イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類等を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を
調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリン
を医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補
助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。軟膏剤、
例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際
には、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、
グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコー
ル、シリコン、ベントナイト等を使用できる。更に上記
各製剤には必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤等や他の医薬品を配合してもよい。

【００１５】本発明製剤中に含まれる２−ニトロイミダ
ゾール誘導体の量は特に限定されず適宜選択すればよい
が、いずれも通常製剤中１〜７０重量％程度とするのが
よい。本発明製剤の投与方法は特に限定されず、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の
程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与
される。坐剤は直腸内投与される。注射剤は単独で又は
ブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投
与され、更に必要に応じ単独で動脈内、筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔
内粘膜等に塗布される。上記の各投与単位形態中に配合
されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者
の症状により或いはその剤型等により一定でないが、一
般に投与単位形態当り経口剤では約１００〜２０００m
g、注射剤では約１０〜５００mg、坐剤では約１００〜
２０００mgとするのが好ましい。

【００１６】本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、
患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適
宜選択できる。通常、本発明化合物を０.１〜１００mg/
kg/日程度、好ましくは０.５〜５０mg/kg/日程度の範囲
となる量を目安とするのがよい。これら本発明製剤は１
日に１回又は２〜４回程度に分けて投与することができ
る。

【００１７】

【発明の実施の形態】以下に実施例を挙げて本発明を更
に詳しく説明する。

【００１８】実施例１ ２−ブロモアセチルカルバモイル−１−（２−ニトロイ
ミダゾリル）−３−tert−ブトキシプロパン（ＴＸ−１
８４５）の合成 （１）３−tert−ブトキシ−１−（２−ニトロイミダゾ
リル）−２−プロパノールの合成 tert−ブチルグリシジルエーテル（２.０９g、１６.４m
mol）を２−ニトロイミダゾール（９０４mg、８mmol）
の無水エタノール懸濁液（３０ml）に加え、７時間還流
撹拌した。反応混合物は濾過し、更に濾過物を少量ジク
ロロメタンで洗浄した。得られた濾液と洗液は減圧で溶
媒を留去させ、半固形の残渣を得た。この残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン
−メタノールで溶出させ、融点７５〜７７℃の薄黄色結
晶の標記化合物（１.０８g、収率５５.５％）を得た。 ＩＲ（ＫＢr）ν：３３４１，２９７２，１５３２，１
４８９，１３６０，１２８０，１１９０，１１６２，１
１００，９１８，８３６，７９８cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.１５，１.１９（ｓ，
９Ｈ，tert−Ｂutyl−ＣＨ ₃)，１.６３（s，１Ｈ，Ｏ
Ｈ），３.３６，３.５１（each s，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：２７.３（tert−Ｂutyl
−ＣＨ₃)， ７３.８（tert−Ｂutyl−Ｃ），５２.７
（Ｃ−１），６２.６（Ｃ−３），６９.４（Ｃ−２），
１２７.２，１２８.０（imidazol−Ｃ＝Ｃ−）

【００１９】（２）ＴＸ−１８４５の合成 ３−tert−ブトキシ−１−（２−ニトロイミダゾリル）
−２−プロパノール（２３４mg，１mmol）の無水ジクロ
ロメタン溶液（１０ml）にブロモアセチルイソシアナー
ト（３２８mg，２mmol）を加え、２時間還流撹拌した。
反応混合物は減圧で溶媒を留去させ、半固形の残渣を得
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ジクロロメタン−酢酸エチルで溶出させ、融点９８
〜９９℃の薄黄色結晶の標記化合物（２８４mg、収率７
０.０％）を得た。 ＩＲ（ＫＢr）ν：３４２７，２９７７，１７２０，１
５３９，１４８８，１３６２，１２８７，１２１９，１
１９０，１０９２，１０２６，８３９，７７０cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.１９，１.２０（each
ｓ，６Ｈ，３Ｈ，tert−Ｂutyl−ＣＨ ₃）， ３.５１，
３.６０（dd，２Ｈ，Ｈ−１），４.２２，４.９２（d
d，２Ｈ，Ｂr−ＣＨ ₂），５.２５（m，１Ｈ，ＣＨ），
５.３０（s，１Ｈ，ＮＨ），７.１６，７.２８（each d
d，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：２７.３（tert−Ｂutyl
−ＣＨ₃)，７３.９（tert−Ｂutyl−Ｃ），２８.０（Ｂ
r−ＣＨ₂)，４９.７（Ｃ−１），６０.０（ＯＣＨ₂)，
７４.１（Ｃ−２），１２６.８，１２８.４（ＣＨ＝Ｃ
Ｈ），１５０.３（Ｃ−ＮＯ₂)

【００２０】実施例２ ２−ブロモアセチルカルバモイル−１−（２−ニトロイ
ミダゾリル）−３−メトキシプロパン（ＴＸ−１８４
４）の合成 ブロモアセチルイソシアナート（９８３mg，６mmol）を
ミソニダゾール（４０２mg，２mmol）を溶解した無水ジ
クロルメタン（２０ml）に加えた。８時間還流後、溶媒
を留去して得られるオレンジの半固形残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ジクロルメタン−酢酸エチ
ル）にて分離精製し融点１０８〜１１０℃、薄黄色結晶
の標記化合物（６１６mg、収率８４.４％）を得た。 ＩＲ（ＫＢr）ν cm^-1:３１７７，２９８９，１７８
３，１７１９，１５４２，１４８４，１３６０，１２３
１，１００８，８３７，７６１，５９６cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：３.３２（s，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ ₃），３.６２（m，２Ｈ，ＯＣＨ ₂)，４.１３（d，２
Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈz，Ｂr−ＣＨ ₂），４.５９，４.９３
（each dd，each １Ｈ，Ｊ＝１４.４，１４.８Ｈz、Ｎ
−ＣＨ ₂），５.３２（m，１Ｈ，ＣＨ），７.１４，７.
２４（each s，each １Ｈ，imidazole−Ｈ） ＭＳ（ＨＲＦＡＢ） m／z：３６５.００７９〔calcd f
or Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＢrＮ₄Ｏ₆（Ｍ⁺）：３６５.００９７〕

【００２１】実施例３ ２−ブロモアセチルカルバモイル−１−（２−ニトロイ
ミダゾリル）−３−（４−tert−ブチルフェノキシ）プ
ロパン（ＴＸ−１８４６）の合成 ３−（４−tert−ブチルフェノキシ）−１−（２−ニト
ロイミダゾリル）−２−プロパノール（４７８mg、１.
５mmol）の無水ジクロロメタン溶液（１５ml）にブロモ
アセチルイソシアナート（４９２mg，３mmol）を加え、
１０時間還流した。反応混合物を濾過し、ジクロルメタ
ンで洗浄する。溶媒を減圧で留去させ、半固形の残渣を
得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ジクロロメタン−酢酸エチルで溶出させ、融点９４
〜９５℃の薄黄色結晶の標記化合物（６７２mg、収率９
２.７％）を得た。 ＩＲ（ＫＢr）ν：３４３５，２９６２，１７８４，１
７０２，１５３９，１５１３，１４８８，１３６４，１
２１１，８３４，７６６，５５３cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃／ＣＤ₃ＯＤ）δ：１.３１（s，
９Ｈ，tert−Ｂutyl−ＣＨ ₃），４.１５（s，２Ｈ，Ｏ
−ＣＨ ₂），４.２０（s，２Ｈ，Ｂr−ＣＨ ₂），４.７
７，５.０５（each d，each １Ｈ，Ｊ＝１４.４，１４.
４Ｈ_z，Ｎ−ＣＨ ₂），５.３４（s，１Ｈ，ＮＨ），５.
４８（m，１Ｈ，ＣＨ），６.８３，７.３２（each d，e
ach ２Ｈ，Ｊ＝８.８，８.８Ｈz，arom−Ｈ）、７.１
４，７.４０（each s，each １Ｈ，imidazole−Ｈ） ＭＳ（ＨＲＦＡＢ） m／z：４８３.０８９２〔calcd f
or Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＢrＮ₄Ｏ₆（Ｍ⁺）：４８３.０８７９〕

【００２２】実施例４ Ｒ−（＋）−２−ブロモアセチルカルバモイル−１−
（２−ニトロイミダゾリル）−３−ベンジルオキシプロ
パン（ＴＸ−１８６７）の合成 Ｒ−（−）−３−ベンジロキシ−１−（２−ニトロイミ
ダゾリル）−２−プロパノール（２７７mg，１mmol）の
無水ジクロロメタン溶液（８ml）にブロモアセチルイソ
シアナート（４９２mg，３mmol）を加え、３０分間還流
した。反応混合物は減圧で溶媒を留去させ、半固形の残
渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ジクロロメタン−酢酸エチルで溶出させ、黄色
吸湿性半固形の標記化合物（２７８mg，収率６３％）を
得た。 ［α］_D ²⁸＝＋４９.３９９°（c＝０.３，ＣＨ₃ＯＨ） ＩＲ（ＫＢr）ν：３４２３，２９２５，１７８２，１
７１７，１５４０，１４９０，１３６３，１２１９，１
０９９，８３８，７４２，６９９，５９７cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃／ＣＤ₃ＯＤ）δ：３.３７，３.
７２（each dd，each １Ｈ，Ｊ＝３.６，４.４Ｈz，Ｏ
ＣＨ ₂），４.１１（d，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈz，Ｂr−ＣＨ
₂），４.５８（s，２Ｈ，Ａr−ＣＨ ₂），４.６１，４.
９４（each dd，each １Ｈ，Ｊ＝１２.８，１４.８Ｈ
z，Ｎ−ＣＨ ₂），５.３５（m，１Ｈ，ＣＨ），７.１
２，７.２４（each s，each １Ｈ，imidazole−Ｈ），
７.３７（m，４Ｈ，arom−Ｈ） ＭＳ（ＨＲＦＡＢ） m／z：４４１.０４３４〔calcd f
or Ｃ₁₆Ｈ₁₈ＢrＮ₄Ｏ₆（ＭＨ⁺）：４４１.０４１０〕

【００２３】実施例５ Ｓ−（−）−２−ブロモアセチルカルバモイル−１−
（２−ニトロイミダゾリル）−３−ベンジルオキシプロ
パン（ＴＸ−１８６８）の合成 ブロモアセチルイソシアネート（４９２mg，３mmol）及
びＳ−（＋）−ベンジロキシ−１−（２−ニトロイミダ
ゾリル）−２−プロパノール（２２７mg，１mmol）を用
いた他は実施例４と同様にして黄色吸湿性半固形の標記
化合物（２８３mg，収率６４％）を得た。 ［α］_D ²⁸＝−５０.６６６°（c＝０.３ ＣＨ₃ＯＨ） ＩＲ（ＫＢr）ν：３４４９，２９６３，１７８５，１
７１７，１５４０，１４８９，１３６３，１２１９，８
３８，７４０，６９９，５９７cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃／ＣＤ₃ＯＤ）δ：３.６８，３.
７３（each dd，each １Ｈ，Ｊ＝６.４，６.８Ｈz，Ｏ
ＣＨ ₂），４.１０（d，２Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈz、Ｂr−ＣＨ
₂），４.５４（s，２Ｈ，Ａr−ＣＨ ₂），４.５７，４.
９３（each dd，each １Ｈ，Ｊ＝１３.６，１４.４Ｈ
z，Ｎ−ＣＨ ₂），５.３５（m，１Ｈ，ＣＨ），７.１
１，７.２４（each s，each １Ｈ，imidazole−Ｈ），
７.３６（m，４Ｈ，arom−Ｈ） ＭＳ（ＨＲＦＡＢ） m／z：４４１.０４３０〔calcd f
or Ｃ₁₆Ｈ₁₈ＢrＮ₄Ｏ₆（ＭＨ⁺）：４４１.０４１０〕

【００２４】実施例６ Ｒ−（＋）−２−ブロモアセチルカルバモイル−１−
（２−ニトロイミダゾリル）−３−メトキシプロパン
（ＴＸ−１８６６）の合成 ブロモアセチルイソシアネート及びＲ−（＋）−メトキ
シ−１−（２−ニトロイミダゾリル）−２−プロパノー
ルを用いた他は実施例４と同様にして半固形の標記化合
物（収率７２％）を得た。 ［α］_D ²⁸＝３７.１９９°（c＝０.３ ＣＨ₃ＯＨ） ＩＲ（ＫＢr）ν：３４３９，２９３４，１７８３，１
７１９，１５４２，１４９０，１３６３，１２２０，１
１０２，８３９，６６８cm^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃／ＣＤ₃ＯＤ）δ：３.３９（m，
３Ｈ，−ＯＣＨ ₃），３.６３（m，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ ₂），
４.１２（dd，２Ｈ，Ｊ＝４.４０Ｈz、Ｂr−ＣＨ ₂），
４.６０，４.９２（each dd，each １Ｈ，Ｊ＝１４.
４，１４.８Ｈz，Ｎ−ＣＨ ₂），５.３３（m，１Ｈ，Ｃ
Ｈ），７.１３，７.２９（each s，each １Ｈ，imidazo
le−Ｈ） ＭＳ（ＨＲＦＡＢ） m／z：３６５.００９７〔calcd f
or Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＢrＮ₄Ｏ₆（ＭＨ⁺）：３６５.００８０〕 以下に薬理試験例および処方例を挙げる。

【００２５】薬理試験１（血管新生阻害活性の測定） 授精卵を飽湿３７℃のふ卵器に入れ、４日後、卵の気室
側の穴から注射器で卵白を上にして上部と下側部にキリ
で穴を開け、下側部の穴から注射器で卵白を２ｍｌ抜き
取った。次いで、上部の穴から卵内の空気をピペットの
ゴムキャップを用いて吸引して卵殻膜を剥しやすくし、
下側部の穴を無菌粘着フィルム ＯpＳite（Ｓmith Ｎep
hew社製）でふさぎ、卵の上部に約２cm²の窓を開けて卵
殻膜を取り去った。サンプルは１％メチルセルロースを
含有する生理食塩水に溶解し、直径１〜２mmに成長した
ＣＡＭ上にのせたシリコン製リング（直径３mm、内径２
mm）内に１０μlずつ滴下した。そして卵にキャップを
して再びふ卵した。ふ卵開始後６日目に、血管が鮮明に
見えるようにＣＡＭ内に適量のＩntraliposを注入後、
写真撮影して血管形成度を判定した。判定はＣＡＭ上の
無血管領域が直径３mm以上のものを阻害活性陽性とし、
阻害物質を処理した群の血管新生阻害の陽性率を算定し
た。対照薬としてアクチノニンのデータを示した。結果
を下記表１に示す。

【００２６】

【表１】 ※比較１−３（特開平７−３３６５８号） 本願化合物は特開平７−３３６５８号に記載された比較
１−３の化合物に比して低用量で優れた血管新生阻害作
用を示した。

【００２７】薬理試験２（放射線増感効果） ＢalbＣ／マウス由来 ＭＴ６／ＫＵ細胞を使用しスクリ
ーニングを行った。 ａ）single cele による一次スクリーニング 各々、毒性を発現しない濃度の薬剤溶液に対数増殖期の
細胞を使用し試験管内に浮遊の状態で照射を行った。低
酸素条件の場合には混合チッ素ガス（５％ＣＯ₂）を試
験管内に６０分間流した後⁶⁰Ｃo−γ線（線量率；１.１
７Ｇy／min）照射した。照射後薬液を取り除き希釈後シ
ャーレにまきコロニー形成法により生存率を求めた。増
感効果（ＥＲ）は１％の生存率を得るに要する線量によ
り算定した。 ｂ）spheroidによる二次スクリーニング 対数増殖期の細胞を３日間軟寒天上で培養し、その後ス
ピンナーカルチャーボトルに移してspheroidを形成し
た。２１〜２５日間培養後spheroidの直径が６００〜７
００μmになった時点で実験に使用した。照射（⁶⁰Ｃo−
γ線；線量率０.８５Ｇy／min）は三角フラスコで行っ
た。照射後spheroidに０.２４％トリプシン液を１５〜
２０分間作用させsingle cellにし細胞数を計測後シャ
ーレにまきコロニー形成法により生存率を求めた。結果
を表２に示す。

【００２８】

【表２】 ※比較１−３（特開平７−３３６５８号） 本発明化合物は比較１−３に対し、約１／１０−１／１
００の濃度で同等な放射線増感作用を示した。

【００２９】処方例１ 錠剤 ＴＸ−１８４４ ４０mg デンプン １００mg マグネシウムステアレート １５mg 乳 糖 ４５mg 合 計 ２００mg 上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり２００mgの錠
剤を調製した。 処方例２ 顆粒剤 ＴＸ−１８４５ ２００mg 乳 糖 ３４０mg コーンスターチ ４５０mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０mg 合 計 １０００mg 上記配合割合で、常法に従い、顆粒剤を調製した。 処方例３ カプセル剤 ＴＸ−１８４５ １００mg 乳 糖 １７０mg 結晶セルロース ７７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 合 計 ３５０mg 上記配合割合で、常法に従い、カプセル剤を調製した。 上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。

【００３０】

【発明の効果】本発明の２−ニトロイミダゾール誘導体
及びその光学活性体は優れた血管新生阻害作用及び放射
線増感作用を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＧＺ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＧＺ Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）で表される２−ニトロイミ
   ダゾール誘導体及びその光学活性体。 【化１】 （式中、Ｒは低級アルキル基、アラルキル基、ヒドロキ
   シアルキル基、アルコキシアルキル基、置換もしくは非
   置換アミノアルキル基又は低級アルキル置換アリール基
   を示す。）
2. 【請求項２】 Ｒが低級アルキル基、フェニル置換低級
   アルキル基、低級アルキル置換フェニル基である請求項
   １記載の誘導体及びその光学活性体。
3. 【請求項３】 Ｒが低級アルキル基、ベンジル基、低級
   アルキル置換フェニル基である請求項１記載の誘導体及
   びその光学活性体。
4. 【請求項４】 Ｒがメチル基、tert−ブチル基、ベンジ
   ル基又はtert−ブチルフェニル基である請求項１記載の
   誘導体及びその光学活性体。
5. 【請求項５】 ２−ブロモアセチルカルバモイル−１−
   （２−ニトロイミダゾリル）−３−メトキシプロパン、
   ２−ブロモアセチルカルバモイル−１−（２−ニトロイ
   ミダゾリル）−３−ベンジルオキシプロパン、２−ブロ
   モアセチルカルバモイル−１−（２−ニトロイミダゾリ
   ル）−３−tert−ブトキシプロパン又は２−ブロモアセ
   チルカルバモイル−１−（２−ニトロイミダゾリル）−
   ３−（４−tert−ブチルフェノキシ）プロパンである請
   求項１記載の誘導体及びその光学活性体。