JP2000212159A - Ｃｃｒ５モジュレ―タ― - Google Patents

Ｃｃｒ５モジュレ―タ―

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JP2000212159A JP11363578A JP36357899A JP2000212159A JP 2000212159 A JP2000212159 A JP 2000212159A JP 11363578 A JP11363578 A JP 11363578A JP 36357899 A JP36357899 A JP 36357899A JP 2000212159 A JP2000212159 A JP 2000212159A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ＣＣＲ５モジュレーターを提供すること。 【解決手段】 ケモカイン活性のモジュレーターとして
有用である下記式（１） ［領域α］−［領域β］−［領域γ］−［領域δ］
（Ｉ） を有する化合物及びこれら化合物を用いる医薬製剤およ
び治療方法。上記化合物の具体的一例を示すと、Ｎ−
（１−フェニル−３−｛４−［（２−フェニルアセチ
ル）アミノ］−１−ピペリジニル｝プロピル）シクロブ
タンカルボキサミドになる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規化合物に関す
る。これら化合物は、制限されるわけではないが特に薬
剤として、具体的にはＣＣＲ５アンタゴニストおよびア
ゴニストとして用いられる。
【０００２】本発明は、更に、これら化合物を含めた製
剤または剤形、医薬製剤または剤形の製造におけるこれ
ら化合物の使用、および治療、特に、抗炎症疾患および
異常の治療、およびＨＩＶ−１および遺伝的に関連した
レトロウイルス感染の治療および予防の方法に関する。
【０００３】本発明の問題の組成物は、ケモカインＣＣ
Ｒ５受容体の活性のモジュレーター、特に、ヒト体内の
ある種の細胞の表面上にあるものでありうる。ＣＣＲ５
受容体活性のモジュレーターは、様々な炎症性疾患およ
び異常の治療および予防において並びにＨＩＶ−１およ
び遺伝的に関連したレトロウイルスによる感染の治療お
よび予防において有用でありうる。
【０００４】
【従来の技術】“ケモカイン（chemokine）”という名
称は、“化学走性サイトカイン（chemotactic cytokine
s）”の短縮形である。ケモカインは、共通して重要な
構造的特徴を有するおよび白血球を引きつける能力を有
するタンパク質のラージファミリーを含む。白血球化学
走性因子として、ケモカインは、炎症にも感染への身体
の応答にも必須の過程である身体の各種組織への白血球
の誘引において必要不可欠な役割を果たしている。ケモ
カインおよびそれらの受容体は、炎症性疾患および感染
症の病態生理学の中心であるので、ケモカインおよびそ
れらの受容体の活性である調節、例えば、アゴニズム
（ａｇｏｎｉｓｍ）または拮抗作用において活性である
物質は、治療的処置において有用である。
【０００５】ケモカイン受容体ＣＣＲ５は、炎症性疾患
および感染症を治療する場合に特に重要である。ＣＣＲ
５は、ケモカインの、特に、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ
−１βと称されるマクロファージ炎症性タンパク質（Ｍ
ＩＰ）の、および活性化によって調節され、しかも正常
Ｔ細胞で発現され且つ分泌されるタンパク質（ＲＡＮＴ
ＥＳ）の受容体である。モジュレーター、特に、ＣＣＲ
５活性のアンタゴニストと、炎症およびＨＩＶ感染を治
療する場合の治療的有用性との関係、およびこのような
関係を証明しうる方法は、以下に更に詳細に説明され
る。
【０００６】当該技術分野では、ケモカイン受容体活性
のモジュレーターのいろいろなクラスについてのかなり
の研究、特に、ＣＣＲ５ケモカイン受容体の研究が進行
中である。代表的な開示は、ケモカイン受容体活性のモ
ジュレーターとしての置換アリールピペラジンに関する
Ｍｉｌｌｓら，ＷＯ９８／２５６１７号である。しかし
ながら、そこに記載されている組成物は、本発明の組成
物と同様でもないし、それらを示唆するものでもない。
更に別の開示は、ＷＯ９８／０２５６０５号；ＷＯ９８
／０２５６０４号；ＷＯ９８／００２１５１号；ＷＯ９
８／００４５５４号；およびＷＯ９７／０２４３２５号
である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、式（Ｉ） ［領域α］−［領域β］−［領域γ］−［領域δ］ （Ｉ） を有する化合物の左側から右側へ読取られる４個の独立
して変化しうる領域：領域α、領域β、領域γおよび領
域δを有すると好都合に考えられうる化合物およびそれ
らの薬学的に許容しうる塩およびプロドラッグ誘導体に
関する。本発明の化合物は、選択的ＣＣＲ５受容体モジ
ュレーターでありうるが、非ペプチジル構造である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】式（Ｉ）で示される化合
物は、１個またはそれ以上の立体形成中心を含有しうる
ので、本発明は、分離した形および非分離の形両方の上
記化合物を包含する。分離した形は、慣用的な手段によ
って、例えば、不斉合成によって、キラル固定相を用い
る高性能液体クロマトグラフィーを用いることによっ
て、または適当な塩または誘導体の形成による化学分割
によって得ることができる。本発明の組成物の別々の光
学活性体並びにそれらのラセミ混合物は、通常、酵素、
受容体等の活性部位のキラリティー依存コンホメーショ
ンのために、それらの生物学的性質に関して異なるとい
うことは理解されるであろう。
【０００９】次の説明は、これら領域それぞれを含む具
体的な残基の詳細を与える。これら詳細を規則正しい且
つ省スペースの様式で与えるために、各領域中の主要な
基をそれぞれ１個のダッシュ（“−”）で示し、それぞ
れのその基中の連続した細分それぞれを、必要に応じて
順次、２個、３個等のダッシュで示す。
【００１０】本明細書および請求の範囲において、ある
範囲またはクラスの基、例えば、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
の意味は、異性体を含めたその範囲またはクラスの各メ
ンバーの正確な開示および意味として理解されるべきで
ある。
【００１１】本発明により、式（Ｉ） ［領域α］−［領域β］−［領域γ］−［領域δ］ （Ｉ） ｛式中、［領域α］は、 −Ａ．アリールヘテロシクリル置換基成分であって、 −−１．部分式（１．０．０）を有するヘテロフェニル
メチレン残基：
【００１２】
【化２２】
【００１３】［式中、−−−記号“*”は、部分式
（１．０．０）を有する残基の以下に定義の領域βへの
結合点を示し；−−−Ｒ5は、直接結合；−Ｏ−；−Ｃ
（＝Ｏ）；−ＮＲ4−；および−Ｓ（＝Ｏ）p−から成る
群より選択されるメンバーであり；但し、−−−−Ｒ4
は、水素または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；−−−Ｒ
6は、水素；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ2）アル
コキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2か
ら成る群より選択されるメンバーであり；−−−ｊは、
０、１および２より選択される整数であり；−−−ｍ
は、０、１および２より選択される整数であり；−−−
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；
−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b−；
−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；
−ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシか
ら成る群より選択されるメンバーであり、ここにおい
て、該アルキルおよびアルコキシはそれぞれ、Ｆおよび
Ｃｌ；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−
Ｃ2）アルキルカルボニル；および（Ｃ1−Ｃ2）アルキ
ルカルボニルオキシより独立して選択される０〜３個の
置換基で置換され；但し、−−−−ｐは、０、１および
２より選択される整数であり；−−−−Ｒ4 aおよびＲ4 b
はそれぞれ、水素および（Ｃ1−Ｃ2）アルキルより独立
して選択され；−−−部分式（１．０．０）中の部分式
（１．０．１）
【００１４】
【化２３】
【００１５】によって示される残基は、単環式複素環式
基、または該複素環式基を含有する二環式ベンゾ縮合環
系であり、ここにおいて、該複素環式基は、メンバーの
内１個または２個が窒素である合計５個または６個のメ
ンバーを含有し、任意の第二窒素原子の存在は
“［Ｎ］”で示されていて、ここにおいて、該複素環式
基または環系は、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリ
ル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジ
ニル；ピペラジニル；インドリル；インダゾリニル；ベ
ンゾイミダゾリル；キノリニル；イソキノリニル；およ
びキナゾリニルから成る群より選択され；ここにおい
て、−−−−Ｒ12 aは、水素；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；
オキソ；−ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ2；ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2）アル
キル；Ｎ（Ｃ1−Ｃ2）2ジアルキル；−ＣＦ3；（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ 7）シクロアルキル；およ
びフェニルから成る群より選択されるメンバーであり；
ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、
シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ
9で置換され；但し、−−−−−Ｒ9は、−Ｆ；−Ｃｌ；
−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；シアノ；−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b；−Ｎ
Ｒ4 aＲ4 b−；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝
Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）p
ＮＲ4 aＲ4 b；ジメチルを含めた（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
および（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから成る群より独立して
選択されるメンバーであり、ここにおいて、該アルキル
およびアルコキシは、それぞれ独立して、ＦおよびＣ
ｌ；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）
アルキルカルボニル；および（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカル
ボニルオキシより独立して選択される０〜３個の置換基
で置換され；そして−−−−Ｒ12 bは、不存在であるか
または、水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）ア
ルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シク
ロアルキル；およびフェニルから成る群より選択される
メンバーであり；ここにおいて、該アルキル、アルケニ
ル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０
〜２個の置換基Ｒ9で置換され、ここにおいて、Ｒ9は、
上記から独立して選択されること以外は上記と同様の意
味を有する］；および −−２．部分式（１．１．０）を有するヘテロフェニル
メチレン残基：
【００１６】
【化２４】
【００１７】［式中、−−−記号“*”；Ｒ5；Ｒ6；
Ｒ7；Ｒ8；ｊおよびｍは、上記の置換基の全てが、上の
それらの選択から独立して選択されること以外は上にも
定義の通りであり；−−−部分式（１．１．０）中の部
分式（１．１．１）
【００１８】
【化２５】
【００１９】によって示される残基は、 −−−−ａ．合計５個または６個のメンバーを含有する
単環式複素環式基であって、該メンバーの１個は窒素で
あり、ＱはＯおよびＳより選択され、但し、該Ｓは、ス
ルホネートの形−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよく；ここに
おいて、該複素環式基は、オキサゾリル；オキサゾリジ
ニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；チアゾリジニ
ル；イソチアゾリル；モルホリニル；およびチオモルホ
リニルから成る群より選択されるもの；または −−−−ｂ．合計５個または６個のメンバーを含有する
単環式複素環式基であって、メンバーの２個は窒素であ
り、第三または第四のメンバーはＮ、ＯおよびＳより独
立して選択され、但し、該Ｓは、スルホネートの形−Ｓ
（＝Ｏ）2であってもよく；ここにおいて、該複素環式
基は、トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オ
キサジアゾリル；チアジアゾリルから成る群より選択さ
れるものであり；そして−−−−Ｒ13 aは、水素；Ｆ；
Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；オキソ；−ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ2；Ｎ
Ｈ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；Ｎ（Ｃ1−Ｃ2）2ジアルキ
ル；−ＣＦ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）ア
ルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ 7）シク
ロアルキル；およびフェニルから成る群より選択され；
ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、
シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ
11で置換され；但し、−−−−−Ｒ11は、−Ｆ；−Ｃ
ｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b；
−ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ
（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝
Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；ジメチルを含めた（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル、および（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから成る群より独
立して選択されるメンバーであり、ここにおいて、該ア
ルキルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、Ｆおよ
びＣｌ；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−
Ｃ2）アルキルカルボニル；および（Ｃ1−Ｃ2）アルキ
ルカルボニルオキシより独立して選択される０〜３個の
置換基で置換され；そして−−−−Ｒ13 bは、水素；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ
1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；Ｃ
（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ
4）アルキル；およびフェニルから成る群より選択され
るメンバーであり；ここにおいて、該アルキル、アルケ
ニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、
０〜２個の置換基Ｒ11で置換され、ここにおいて、Ｒ11
は、独立して選択されること以外は上記と同様の意味を
有する］を含むもの； −Ｂ．（置換）−アミドアリールまたは−ヘテロシクリ
ル残基であって、 −−１．部分式（２．０．０）を有するアルキル−、ア
ルケニル−およびアルキニル置換アミドアリール残基：
【００２０】
【化２６】
【００２１】［式中、−−−記号“*”；Ｒ4およびＲ6
は、上記の置換基の全てが、上のそれらの選択より独立
して選択されること以外は上にも定義の通りであり；−
−−Ａは、 −−−−１．部分式（２．０．３）を有する残基
【００２２】
【化２７】
【００２３】（式中、−−−−−記号Ｒ7；Ｒ8およびｍ
は、上記の置換基の全てが、上のそれらの選択より独立
して選択されること以外は上に定義の通りであり；そし
て記号“*”は、部分式（２．０．０）の残りの部分へ
の残基Ａの結合点を示す）； −−−−２．部分式（２．０．４）
【００２４】
【化２８】
【００２５】を有する残基であって、ピロリル；ピラゾ
リル；イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミ
ジニルから成る群より選択される単環式複素環式基を示
し；記号Ｒ12 aおよびＲ12 bは、上記の置換基の全てが上
のそれらの選択より独立して選択されること以外は上に
定義の通りであり；そして記号“*”が、部分式（２．
０．０）の他の残りの部分への残基Ａの結合点を示して
いるもの； −−−−３．部分式（２．０．５）
【００２６】
【化２９】
【００２７】を有する残基であって、 −−−−−ａ．合計５個のメンバーを含有する単環式ヘ
テロ芳香族基であって、該メンバーの１個は窒素であ
り、ＱはＯおよびＳより選択され、但し、該Ｓは、スル
ホネートの形−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよい；オキサゾ
リル；イソオキサゾリル；チアゾリル；およびイソチア
ゾリルから成る群より選択されるもの；または −−−−−ｂ．合計５個または６個のメンバーを含有す
る単環式複素環式基であって、該メンバーの２個は窒素
であり、第三または第四のメンバーはＮ、ＯおよびＳよ
り独立して選択され、但し、該Ｓは、スルホネートの形
−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよい；トリアゾリル；トリア
ジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；およびチア
ジアゾリルから成る群より選択されるものであり；そし
てここにおいて、−−−−−−Ｒ13 a、Ｒ13 bおよびｊ
は、上記の置換基の全てが上のそれらの選択より独立し
て選択されること以外は上に定義の通りであり；そして
記号“*”が、部分式（２．０．２）の他の残りの部分
への残基Ａの結合点を示しているものから成る群より選
択されるメンバーであり；−−−Ｒ5 aは、直接結合；−
Ｃ（＝Ｏ）−；および−Ｓ（＝Ｏ）2−から成る群より
選択されるメンバーであり；−−−Ｗ1は、（１）直接
結合であり；（２）Ｒ5 aが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ
（＝Ｏ）2−である場合、Ｗ1は、直接結合または−（Ｃ
1−Ｃ3）アルキレン−であり、ここにおいて、そのいず
れか１個の炭素原子は０〜２個の置換基Ｒ23で置換さ
れ、但し、Ｒ23は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−Ｏ
Ｈ；−ＣＮ；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキル；およびフェニルから成る群より選択され
るメンバーであり；ここにおいて、該アルコキシ、シク
ロアルキルおよびフェニルは０〜２個の置換基Ｒ11で置
換され、ここにおいて、該Ｒ11は、上記の置換基の全て
が上のそれらの選択より独立して選択されること以外は
上に定義の通りであり；または（３）部分式（２．０．
６）〜（２．０．１６）までの残基：
【００２８】
【化３０】
【００２９】（式中、−−−−記号“→”は、部分式
（２．０．０）中の窒素原子への残基Ｗ1の結合点を示
し、記号“*”は、部分式（２．０．０）中の他の残り
の部分への残基Ｗ1の結合点を示し；そしてＲ4は上にも
定義の通りであるが、独立した基準で選択され；−−−
−−−−−Ｒ24は、水素および（Ｃ1−Ｃ4）アルキルか
ら成る群より選択され；そして−−−−Ｒ25およびＲ26
はそれぞれ、−ＯＨ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであって、
ＦおよびＯＨより選択される０〜３個の置換基で置換さ
れたもの；および（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシから成る群よ
り選択される）から成る群より独立して選択されるメン
バーであり；そして−−−Ｒ27は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；および（Ｃ2−Ｃ6）アル
キニルから成る群より選択され；ここにおいて、Ｒ27を
含む該アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基
は、０〜３個の置換基Ｒ28で置換され、但し、−−−−
Ｒ28は、フェニル；ＦまたはＣｌ；オキソ；ヒドロキ
シ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ29；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル；−Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−Ｃ（＝
Ｏ）ＯＲ29Ｒ 30；−ＮＲ29Ｒ30；−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
30；−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ30；−ＮＲ29Ｓ（＝Ｏ）p
Ｒ30；および−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ29Ｒ30から成る群より
選択され、但し、−−−−−Ｒ29およびＲ30はそれぞ
れ、水素；および（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、Ｆお
よびＣｌから成る群より選択される０〜３個の置換基で
置換されたものから成る群より独立して選択されるメン
バーである］； −−２．部分式（２．１．０）を有するシクロアルキル
置換アミドアリール残基：
【００３０】
【化３１】
【００３１】［式中、−−−Ａ；Ｗ1；記号“*”；
Ｒ4；Ｒ5 a；およびＲ6は、上記の置換基の全てが上のそ
れらの選択より独立して選択されること以外は上記と同
様の意味を有し；そして−−−Ｒ32は、−（ＣＨ2）n−
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルから成る群より選択される
メンバーであり、但し、ｎは０、１および２より選択さ
れる整数であり；ｎが０である場合、該（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキルのα−炭素原子は、０または１個の（Ｃ1
−Ｃ4）アルキルまたはフェニルで置換され、但し、該
アルキルまたはフェニルは、０、１個または２個のＣＨ
3、ＯＣＨ3、ＯＨまたはＮＨ2で置換され；そしてｎが
１または２である場合、得られるメチレンまたはエチレ
ンは、０または１個のＦ；ＮＨ2；Ｎ（ＣＨ3）2；Ｏ
Ｈ；ＯＣＨ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；またはフェニル
で置換され；但し、該アルキルおよびフェニルは、０、
１個または２個のＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＨおよびＮＨ2で
置換され；そして更に、該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル
は、０〜３個の置換基Ｒ28で置換され、但し、Ｒ28は上
にも定義の通りであるが、独立して選択される］； −−３．部分式（２．２．０）を有するアリールおよび
複素環式置換アミドアリール残基：
【００３２】
【化３２】
【００３３】［式中、−−−Ａ；Ｗ1；記号“*”；
Ｒ4；Ｒ5 a；およびＲ6は、上記の置換基の全てが上のそ
れらの選択より独立して選択されること以外は上記と同
様の意味を有し；そして−−−Ｒ35は、フェニル；フリ
ル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；オ
キセタニル；チエニル；ピロリル；ピロリジニル；オキ
サゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾ
リル；イミダゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；
チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニ
ル；ピリダジニル；ピペラジニル；ピリミジニル；ピラ
ニル；アゼチジニル；モルホリニル；パラチアジニル；
インドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；
２；３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾチエニル；１
Ｈ−インダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾオキサ
ゾリル；ベンゾイソオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；
キノリニル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリ
ニル；およびキノキサリニルから成る群より選択され；
ここにおいて、（１）該基Ｒ35は、そのいずれか１個ま
たはそれ以上の炭素原子上に０〜３個の置換基Ｒ28で置
換され、但し、Ｒ28は、独立して選択されること以外は
上に定義の通りであり；（２）該基Ｒ35は、該アリール
または複素環残基の結合点ではないそのいずれか１個ま
たはそれ以上の窒素原子に関して、０〜３個の置換基Ｒ
13 bで置換され、但し、Ｒ13 bは、独立して選択されるこ
と以外は上に定義の通りであり；そして（３）該基Ｒ35
は、該複素環残基の結合点ではないそのいずれかの硫黄
原子に関して、０または２個の酸素原子で置換される］
から成る群より選択されるものから成る群より選択さ
れ；［領域β］は、部分式（３．０．０）を有するアル
キル架橋要素：
【００３４】
【化３３】
【００３５】［式中、−−“*”は、領域αへの部分式
（３．０．０）の残基の結合点を示す記号であり；−−
“→”は、部分式（３．０．０）を有する残基の領域γ
への結合点を示す記号であり；−−Ｒ40およびＲ41は共
に、水素；ジメチルを含めた（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；ヒ
ドロキシ；および（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシから成る群よ
り選択される］であり；［領域γ］は、部分式（４．
０．０）を有するアザ単環式残基：
【００３６】
【化３４】
【００３７】［式中、−−“*”は、式（Ｉ）の化合物
の領域βへの部分式（４．０．０）の残基の結合点を示
す記号であり；−−“→”は、部分式（４．０．０）の
該アザ単環式残基のいずれかの炭素原子を結合している
共有結合を示す記号であり；−−部分式（４．０．０）
中の部分式（４．０．１）
【００３８】
【化３５】
【００３９】を有する残基は、１個のメンバーが窒素で
ある合計４−７個のメンバーを含有する単環式複素環式
基であり、ここにおいて、該複素環式基は、アゼチジニ
ル；ピロリジニル；ピペリジニル；およびアゼピニルか
ら本質的に成る群より独立して選択されるメンバーであ
り；−−Ｒ45は不存在であるかまたは、ジメチルを含め
た（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキ
ル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；ＣＦ3；−ＣＯ2Ｒ4（但
し、Ｒ4は上にも定義の通りである）；オキソ；−Ｏ
Ｈ；シアノ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b；
−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ 4 b；
−ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）ｐＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ
4 aＲ4 b；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−
Ｃ2）アルキルカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカル
ボニルオキシおよび（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ（Ｃ1−
Ｃ2）アルキルから本質的に成る群より独立して選択さ
れるメンバーであり；部分式（４．０．０）の残基中に
おいて、Ｒ45が、その１個の炭素原子に結合した置換基
であるということは理解され；但し、−−−Ｒ4 aおよび
Ｒ4 bは、それぞれ独立して、水素および（Ｃ1−Ｃ2）ア
ルキルより選択され；−−Ｒ46は不存在であるかまた
は、水素；および（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、（Ｃ
1−Ｃ2）アルコキシおよび−ＣＯ2Ｒ4（但し、Ｒ4は上
にも定義の通りである）より独立して選択される０また
は１個の置換基で置換されたもの；および→Ｏから本質
的に成る群より独立して選択されるメンバーであり；Ｒ
46が存在する場合、それが該窒素原子をもたらし、部分
式（４．０．０）の該残基が第四級の形であるというこ
とは理解される］であり；［領域δ］は、−部分式
（５．１．０）を有するアリールおよびヘテロシクリル
−（置換）アミド、カルバメートまたは尿素残基：
【００４０】
【化３６】
【００４１】［式中、−−−記号“*”は上に定義の通
りであり；−−−Ｒ73は、水素および（Ｃ1−Ｃ2）アル
キルから成る群より選択されるメンバーであり；−−−
Ｗ5は、部分式（５．１．１）〜（５．１．１２）まで
の残基：
【００４２】
【化３７】
【００４３】（式中、−−−−記号“→”は、部分式
（５．１．１）〜（５．１．１２）までで示される残基
Ｗ5の部分式（５．１．０）中の窒素原子への結合点を
示し、そして記号“*”は、以下にも定義されるＲ82へ
の残基Ｗ5の結合点を示し；−−−−Ｒ74およびＲ75は
それぞれ、水素；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであって、ＯＨ
より独立して選択される０または１個の置換基で置換さ
れたもの；および（Ｃ 1−Ｃ2）アルコキシから成る群よ
り選択される）から成る群より選択され；そして−−−
Ｒ82は、フェニル；シンノリニル；フリル；チエニル；
ピロリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリ
ル；イソチアゾリル；イミダゾリル；イミダゾリニル；
ピラゾリル；ピラゾリニル；オキサジアゾリル；チアジ
アゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリ
ダジニル；ピリミジニル；パラチアジニル；インドリ
ル；イソインドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラ
ニル；２；３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］
チオフェニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンゾイミダゾリ
ル；ベンゾチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；
フタラジニル；キナゾリニル；キノキサリニルから成る
群より選択されるメンバーであり；ここにおいて、−−
−−該アリールまたはヘテロシクリル残基は、０〜３個
の置換基Ｒ78で置換され、但し、−−−−Ｒ78は、オキ
ソ；−Ｃｌ；−Ｆ；−ＯＨ；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；
−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；−ＣＦ3；−ＣＮ；−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＮＲ79；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ79Ｒ80；−ＮＲ
79Ｒ80；−ＮＲ79Ｃ（＝Ｏ）Ｒ80；−ＮＲ79Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ80；−ＮＲ79Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ80；および−Ｓ（＝
Ｏ）2ＮＲ79Ｒ80から成る群より選択されるメンバーで
あり、但し、−−−−−Ｒ79およびＲ80はそれぞれ、水
素；および（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから成る群より独立し
て選択されるメンバーである］から成るメンバーであ
る｝を有する化合物を提供する。本出願人の同時係属出
願番号［弁理士事件整理番号Ｐ６０１６２ＷＯおよびＰ
６０１９０ＷＯ］は注目される。
【００４４】本発明の重要な態様は、領域δへの制限で
ある。それら同時係属の場合は、式（Ｉ）の別の制限に
関する。本発明は、更に、式Ｉの化合物を活性成分とし
て含む医薬製剤および剤形を提供する。製剤または剤形
の製造および治療方法における式Ｉの化合物の使用も提
供する。
【００４５】［領域α］は、本発明のＣＣＲ５受容体モ
ジュレーターの左側末端である。領域αと称される領域
は、いずれも互いにアイソスターでありうるいくつか異
なったクラスの置換基成分から選択される残基を含んで
よい。
【００４６】領域α置換基成分の第一のクラス（Ａとし
て）は、以下にも記載されるヘテロシクリルフェニルメ
チレン残基である。ヘテロシクリルフェニルメチレン残
基実施態様の好ましい群（Ａ．１．として）は、部分式
（１．０．０）
【００４７】
【化３８】
【００４８】を有するヘテロフェニルメチレン残基から
成る群を含む。置換基Ｒ5は、直接結合；−Ｏ−；−Ｃ
（＝Ｏ）；−ＮＲ4−；および−Ｓ（＝Ｏ）p−から成る
群より独立して選択されるメンバーであり；但し、Ｒ4
は、水素または（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである。
【００４９】置換基Ｒ6は、水素；（Ｃ1−Ｃ2）アルキ
ル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2；−
ＣＮ；および−ＯＨから成る群より独立して選択される
メンバーである。最も好ましくは、Ｒ6は水素であり、
この位置に置換基は存在しない。
【００５０】部分式（１．０．０）中に含まれるのは、
示されてはいないが、任意の置換基Ｒ7およびＲ8が異な
る場合に生じる位置異性体変化である。置換基Ｒ7およ
びＲ8は、“（Ｒ7）m”および“（Ｒ8）m”（但し、ｍ
は０、１および２より選択される整数であると定義され
る）のようなそれらの式で示されるように、１回若しく
は２回存在するかまたは全く存在しない。本発明の最も
好ましい実施態様において、ｍは０であるが、別の実施
態様において、ｍは１である。
【００５１】置換基Ｒ7およびＲ8は、−Ｆ；−Ｃｌ；−
ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ
4 aＲ4 b−；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝
Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）p
ＮＲ4 aＲ4 b；ジメチルを含めた（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
および（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシを含み、ここにおいて、
このアルキルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、
−Ｆおよび−Ｃｌ；（Ｃ 1−Ｃ2）アルコキシカルボニ
ル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；および（Ｃ 1−
Ｃ2）アルキルカルボニルオキシより独立して選択され
る０〜３個の置換基で置換される。置換基Ｒ4 aおよびＲ
4 bは、順に、水素および（Ｃ1−Ｃ2）アルキルより選択
される。Ｒ7およびＲ8置換基群に関して、それらは不存
在である（ｍ＝０）；またはそれらが存在するならば、
それらはメチル；シクロプロピル、シクロブチル；メト
キシ；−ＣＯＯＨ；−ＯＨ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯＯ
（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；または−ＣＦ3であるのが好ま
しい。これら選択の内、Ｒ7およびＲ 8についてより好ま
しい置換基選択は、それらが不存在であるまたはそれら
が−ＦまたはＣｌであることである。
【００５２】式（１．０．０）によって定義されるＲ5
は、好ましくは直接結合である。残基Ｒ5は、他に、−
Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）；−ＮＲ4−（但し、Ｒ4は水素また
は（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである）；および−Ｓ（＝Ｏ）
p−より選択されてよい。
【００５３】部分式（１．０．０）中、置換基Ｒ12 aの
存在は、０、１および２より独立して選択される整数で
ある下付き文字“ｊ”によって決定される。ｊが０であ
る場合、したがって、置換基Ｒ12 aは不存在であろう。
ｊが１または２である場合、１個または２個の置換基Ｒ
12 aが存在してよく、これらは、部分式（１．０．０）
中の任意の利用可能な炭素原子に結合していてよい。
【００５４】Ｒ12 aは、水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ
4（但し、Ｒ4は、既に上に定義されたように水素または
（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである）；−オキソ；−ＯＨ；−
ＣＮ；−ＮＨ2；−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；−Ｎ
（Ｃ1−Ｃ2）2ジアルキル；−ＣＦ3；（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；およびフェニルから
成る群より独立して選択されるメンバーであり；ここに
おいて、このアルキル基、アルケニル基、アルコキシ
基、シクロアルキル基およびフェニル基は、０〜２個の
置換基Ｒ9で置換され、ここにおいて、Ｒ9は、−Ｆ；−
Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4（但し、Ｒ4は水素または（Ｃ1−
Ｃ2）アルキルである）；−ＯＨ；シアノ；−ＣＯＮＲ4
aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−Ｎ
Ｒ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；−
Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；ジメチルを含めた（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、および（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから成
る群より独立して選択されるメンバーであり、ここにお
いて、このアルキルおよびアルコキシは、それぞれ独立
して、ＦおよびＣｌ；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニ
ル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；および（Ｃ1−
Ｃ2）アルキルカルボニルオキシより独立して選択され
る０〜３個の置換基で置換される。
【００５５】置換基Ｒ12 aが存在し且つアルキル基、ア
ルケニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基またはフ
ェニル基から成る場合、それは、順に、別の置換基Ｒ9
で一または二置換されていてもよく、これは、上記の基
より独立して選択される。これには、特に、ＦおよびＣ
ｌより独立して選択される１−３個の置換基で置換され
た（Ｃ1−Ｃ4）アルキルが含まれる。したがって、置換
基−ＣＦ3は、部分式（１．０．０）の化合物中のＲ9の
好ましい定義である。
【００５６】置換基Ｒ12 bは、部分式（１．０．０）中
に示される複素環式基の窒素原子に直接結合していて、
その存在は、０、１および２より独立して選択される整
数である下付き文字“ｊ”によって決定される。その場
合、その窒素原子は、部分式（１．０．０）中に示され
る複素環式基中の隣接する原子に共有結合によって結合
している。ｊが１または２である場合、部分式（１．
０．０）中に示される複素環式基の窒素原子に結合した
１個または２個の置換基Ｒ12 bが存在するであろう。こ
のような２個の置換基Ｒ12 bが結合している場合、その
窒素原子は第四級の形である。置換基Ｒ12 bは、水素；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ
1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；お
よびフェニルから成る群より独立して選択され；ここに
おいて、このアルキル、アルケニル、アルコキシ、シク
ロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ9で
置換され、ここにおいて、Ｒ9は、上に定義されたＲ9よ
り独立して選択されること以外はそれと同様の意味を有
する。
【００５７】部分式（１．０．１）
【００５８】
【化３９】
【００５９】によって示される基は、単環式複素環式
基、または該複素環式基を含有する二環式ベンゾ縮合環
系であり、ここにおいて、該複素環式基は、メンバーの
内１個または２個が窒素である合計５個または６個のメ
ンバーを含有し、任意の第二窒素原子の存在は
“［Ｎ］”で示されていて、ここにおいて、該複素環式
基または環系は、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリ
ル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジ
ニル；インドリル；インダゾリニル；ベンゾイミダゾリ
ル；キノリニル；イソキノリニル；およびキナゾリニル
から成る群より選択される。
【００６０】部分式（１．０．０）を有するＮ含有複素
環式残基は、次の部分式（１．０．４）〜（１．０．１
０）まで
【００６１】
【化４０】
【００６２】によって示される領域αの若干の好ましい
実施態様をもたらす。Ｎ含有複素環式フェニルメチレン
残基（Ａ．２．として）のもう一つの群は、部分式
（１．１．０）中にいくつかの部分包括的基を含む。
【００６３】
【化４１】
【００６４】式中、記号“*”およびＲ5；Ｒ6；Ｒ7；Ｒ
8；ｊおよびｍは、上に定義の通りであり；そしてＲ13 a
は、水素；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；オキソ；−ＯＨ；Ｃ
Ｎ；ＮＨ2；ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；Ｎ（Ｃ1−
Ｃ2）2ジアルキル；−ＣＦ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；およびフェニルから成る
群より選択されるメンバーであり；ここにおいて、この
アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルお
よびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ11で置換され、こ
こにおいて、Ｒ11は、Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；
−ＣＮ；−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＣ
（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ
（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；ジメチルを
含めた（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、および（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシから成る群より独立して選択されるメンバーであ
り、ここにおいて、このアルキルおよびアルコキシは、
それぞれ独立して、ＦおよびＣｌ；（Ｃ1−Ｃ2）アルコ
キシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；お
よび（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシより独立し
て選択される０〜３個の置換基で置換され；そしてＲ13
bは、水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アル
ケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；Ｓ（＝
Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；およびフェニルから成る
群より選択され；ここにおいて、このアルキル、アルケ
ニル、アルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、
０〜２個の置換基Ｒ11で置換され、ここにおいて、Ｒ11
は、上記から独立して選択されること以外は上記と同様
の意味を有する。
【００６５】部分式（１．１．１）
【００６６】
【化４２】
【００６７】を有する残基は、特に、合計５個または６
個のメンバーを含有する単環式複素環式基であって、該
メンバーの１個が窒素であり、ＱがＯおよびＳより選択
されるものである。
【００６８】その複素環式基は、オキサゾリル；オキサ
ゾリジニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；チアゾリ
ジニル；イソチアゾリル；モルホリニルおよびチオモル
ホリニルから成る群より選択されてよい。
【００６９】部分式（１．１．１）の基を含有する部分
式（１．１．０）の残基は、次の部分式（１．１．３）
〜（１．１．９）まで
【００７０】
【化４３】
【００７１】によって示される領域αの好ましい実施態
様をもたらす。別の好ましい実施態様において、複素環
式基は、トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；
オキサジアゾリル；およびチアジアゾリルから成る群よ
り選択されてよい。
【００７２】領域αのもう一つ好ましい実施態様は、部
分式（１．１．２０）〜（１．１．２４）まで
【００７３】
【化４４】
【００７４】によって示される。領域α残基のもう一つ
のクラス（Ｂとして）は、以下により詳細に記載される
ような、いくつかの基より独立して選択されてよい（置
換）−アミドアリールまたは−ヘテロシクリル残基であ
る。
【００７５】領域αの（置換）−アミドアリールまたは
−ヘテロシクリル残基の第一のこのようなクラスは、部
分式（２．０．０）
【００７６】
【化４５】
【００７７】（式中、記号“*”およびＲ4およびＲ6；
およびＡの詳しい定義中のｍ、Ｒ7およびＲ8は、上記の
置換基の全てが独立して選択されること以外は上の部分
式中に定義の通りである）によって示されるように、そ
の基のアミドアリールまたは−ヘテロシクリル部分が、
アルキル−、アルケニル−またはアルキニルで置換され
ているものである。
【００７８】部分式（２．０．０）中の残基Ａは、以下
で論評されるいくつか異なったクラスの残基から成る群
より独立して選択されるメンバーである。部分式（２．
０．３）
【００７９】
【化４６】
【００８０】（式中、記号Ｒ7；Ｒ8およびｍは、上記の
置換基の全てが上にもあるこの部分式中のそれらの選択
より独立して選択されること以外は上にもあるこの部分
式中に定義の通りであり；そして記号“*”は、部分式
（２．０．０）の他の残りの部分への残基Ａの結合点を
示す）によって示される第一のクラスは、本発明の好ま
しい実施態様である。
【００８１】残基Ａのもう一つの実施態様は、部分式
（２．０．４）および（２．０．５）によって示され
る。部分式（２．０．４）は次である。
【００８２】
【化４７】
【００８３】これは、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾ
リル；ピリジニル；ピラジニル；およびピリミジニルか
ら成る群より選択される単環式複素環式基を示す。部分
式（２．０．３）の残基中、記号Ｒ12 aおよびＲ12 b、お
よびそれらの存在を決定する下付き文字“ｊ”は、
“ｊ”が０または１であり且つ上記の置換基の全てが上
にもあるそれらの選択より独立して選択されること以外
は上にもあるこの部分式中に定義の通りであり；そして
記号“*”が、部分式（２．０．０）の他の残りの部分
への残基Ａの結合点を示すということは留意される。
【００８４】残基Ａのもう一つの実施態様は、部分式
（２．０．５）
【００８５】
【化４８】
【００８６】によって示される。これは、合計５個のメ
ンバーを含有する単環式ヘテロ芳香族基であって、該メ
ンバーの１個は窒素であり、ＱはＯおよびＳより選択さ
れ、但し、このＳは、スルホネートの形−Ｓ（＝Ｏ）2
であってもよい。この複素環式基は、オキサゾリル；イ
ソオキサゾリル；チアゾリル；およびイソチアゾリル；
トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジ
アゾリル；およびチアジアゾリルから成る群より選択さ
れてよい。記号Ｒ13 aおよびＲ13 b、およびそれらの存在
を決定する下付き文字“ｊ”は、“ｊ”が０または１で
あり且つ上記の置換基の全てが上にもある部分式中のそ
れらの選択より独立して選択されること以外は上にもあ
る部分式中に定義の通りであり；そして記号“＊”が、
部分式（２．０．０）の他の残りの部分への残基Ａの結
合点を示すということは留意される。
【００８７】基Ｒ5 aは、直接結合；−Ｃ（＝Ｏ）−；お
よび−Ｓ（＝Ｏ）2−より選択される。本発明の好まし
い実施態様において、Ｒ5 aは直接結合である。しかしな
がら、Ｒ5 aが−ＣＯ−または−ＳＯ2−である場合、二
価の残基Ｗ１は、直接結合である意味を更に含むように
定義されるということが定められる。
【００８８】部分式（２．０．０）中において、Ｒ
27は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニ
ル；および（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルから成る群より選択
されるメンバーであり；ここにおいて、Ｒ27を含むこの
アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、０〜
３個の置換基Ｒ28で置換されてよく、但し、Ｒ28は、
Ｆ；Ｃｌ；オキソ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキ
ル；（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ29；−
Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ29Ｒ30；−ＮＲ29
Ｒ30；−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）Ｒ30；−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ30；−ＮＲ29Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ30；および−Ｓ（＝Ｏ）2
ＮＲ29Ｒ30から成る群より選択され、但し、Ｒ29および
Ｒ30は、水素；および（Ｃ1−Ｃ4）アルキルより独立し
て選択される。
【００８９】残基Ｗ1は、部分式（２．０．６）〜
（２．０．１６）まで
【００９０】
【化４９】
【００９１】（式中、記号“→”は、部分式（２．０．
０）中の窒素原子への残基Ｗ1の結合点を示し、そして
記号“*”は、部分式（２．０．０）中の残りの部分を
示す残基Ｒ27への残基Ｗ1の結合点を示し；そしてＲ25
およびＲ26は、それぞれ独立して、水素；（Ｃ1−Ｃ2）
アルキルであって、ＦおよびＯＨより独立して選択され
る０または１個の置換基で置換されたもの；および（Ｃ
1−Ｃ2）アルコキシから成る群より選択されるメンバー
である）を有する二価の残基から成る群より独立して選
択されるメンバーである。
【００９２】架橋要素−Ｎ（Ｒ4）Ｗ1−は、二者択一的
に、いくつか異なった官能基を構成してよいしまたは含
有してよい。これらの最初のおよび最も好ましいものは
アミド官能基であり、これは、−ＮＲ4−Ｃ（＝Ｏ）−
と示すことができる。他の官能基種類には、部分式
（２．０．６）〜（２．０．１６）までの範囲内のスル
ホンアミド残基およびウレイド残基が含まれる。
【００９３】好ましいアルキルおよびアルケニル基Ｒ27
には、メチル；エチル；イソプロピル；ｔ−ブチル；お
よびプロペニル（アリル）が含まれる。これらアルキル
基およびアルケニル基は、０〜３個の置換基Ｒ28で置換
されていてよい。置換基が存在する場合、それは、Ｆ；
Ｃｌ；ＯＨ；ＣＦ3；ＣＨ3；ＯＣＨ3；ＣＮ；ＮＨ2；Ｎ
Ｈ（ＣＨ3）；Ｎ（ＣＨ3）2；ＮＨＣＯＣＨ3；およびＮ
ＣＨ3（ＣＯＣＨ3）より独立して選択される１個の置換
基であるのが好ましい。したがって、領域αを構成する
本発明の好ましい実施態様である部分式（２．０．０）
の基には、次の部分式（２．０．３０）〜（２．０．３
６）まで
【００９４】
【化５０】
【００９５】を有する残基が含まれる。領域αを含む
（置換）−アミドアリール残基の第二のクラスは、部分
式（２．１．０）によって示されるような、その基のア
ミドアリール部分が−（シクロアルキル）または−アル
キル（シクロアルキル）によって置換されているもので
ある。
【００９６】
【化５１】
【００９７】式中、Ａ；Ｗ1；記号“*”およびＲ4；Ｒ5
a；Ｒ6；およびＡの詳しい定義中のｍ、Ｒ7およびＲ
8は、上記の置換基の全てが上にもあるそれらの選択よ
り独立して選択されること以外は上にもある部分式中に
示されたのと同様の意味を有する。Ｒ32は、−（Ｃ
Ｈ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（但し、ｎは０、
１および２より選択される整数である）から成る群より
独立して選択されるメンバーであり；ｎが０である場
合、この（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルのα−炭素原子は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニルで置換されてよ
く、但し、このアルキルまたはフェニルは、１個または
２個のＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＨまたはＮＨ2で置換されて
よく；そしてｎが１または２である場合、得られるメチ
レン基またはエチレン基は、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＮＨ2；
Ｎ（ＣＨ3）2；ＯＨ；ＯＣＨ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル；またはフェニルで置換されてよい。Ｒ32を含む塩基
性（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基は、０〜３個の置換基
Ｒ28で置換されてもよく、但し、Ｒ28は、部分式（２．
０．０）の下で基Ｒ27の置換基に関して上にも定義され
たのと同じ意味を有するが、独立して選択されるという
ことも留意されるであろう。
【００９８】Ｒ32の範囲内の代表的なシクロアルキル基
およびアルキルシクロアルキル基には、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；
シクロプロピルメチル；シクロブチルエチル；シクロペ
ンチルプロプメチル；およびシクロペンチルメチルが含
まれる。これらシクロアルキル基およびアルキルシクロ
アルキル基のより好ましい単一置換基には、Ｆ、Ｃｌお
よびＣＮ、特に、ＯＨ；ＯＣＨ3；およびＮＨ2が含まれ
る。したがって、領域αの好ましい実施態様である部分
式（２．１．０）の基には、部分式（２．１．３）〜
（２．１．１０）が含まれる。
【００９９】
【化５２】
【０１００】領域αの（置換）−アミドアリール残基の
第三のクラスは、その基のアミドアリール部分が、部分
式（２．２．０）
【０１０１】
【化５３】
【０１０２】（式中、Ａ；Ｗ1；記号“*”およびＲ4；
Ｒ5 a；Ｒ6；およびＡの定義中のｍ、Ｒ７およびＲ８
は、上記の置換基の全てが独立して選択されること以外
は上に示されたのと同様の意味を有する）を有するアリ
ール−およびヘテロシクリル−（置換）−アミドアリー
ル残基によって置換されているものである。
【０１０３】残基Ｒ35は、フェニル；フリル；テトラヒ
ドロピラニル；テトラヒドロフラニル；オキセタニル；
チエニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；イ
ソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダ
ゾリル；イミダゾリニル；ピラゾリル；ピラゾリニル；
オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピ
リジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；ピ
リミジニル；ピラニル；アゼチジニル；モルホリニル；
パラチアジニル；インドリル；イソインドリル；３Ｈ−
インドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；
２；３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾチエニル；１
Ｈ−インダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾオキサ
ゾリル；ベンゾイソオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；
ベンゾオキサジアゾリル；キノリニル；イソキノリニ
ル；フタラジニル；キナゾリニル；およびキノキサリニ
ルから成る群より選択されてよい。
【０１０４】Ｒ35の好ましい意味は、フェニル；ピロリ
ル；オキサゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピリミ
ジニル；トリアゾリル；インドリル；ベンゾイミダゾリ
ル；ベンゾトリアゾリル；キノリニル；チエニル；フル
フリル；ベンゾフラニル；チアゾリル；オキサゾリル；
イソオキサゾリル；オキサジアジリル；およびベンゾオ
キサゾリル；およびベンゾオキサジアゾリルである。最
も好ましいのは、テトラヒドロピラニル；オキセタニ
ル；アゼチジニルおよびテトラヒドロフラニルである。
基Ｒ35は、０〜３個の置換基Ｒ28で置換されてよく、但
し、Ｒ28は、上に定義されたのと同様の意味を有する
が、独立して選択される。
【０１０５】Ｒ35の範囲内にある別のアリール基および
ヘテロシクリル基には、フェニル；ピロリル；イミダゾ
リル；ピリジル；オキサゾリル；フリル；およびベンゾ
フラニルが含まれる。これら基の好ましい単一または二
重置換基には、−ＣＮ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯＮＨ2；
−ＣＨ3；−ＣＦ3；および−ＯＣＨ3が含まれる。
【０１０６】したがって、領域αの好ましい実施態様で
ある部分式（２．２．０）の基には、部分式（２．２．
３）〜（２．２．１４）までが含まれる。
【０１０７】
【化５４】
【０１０８】［領域β］は、示されている本発明の分子
の左手末端であると考えることができ、上記の領域αと
下記の領域γとの間の架橋要素を含む。［領域β］のア
ルキル架橋要素は、部分式（３．０．０）を有する残基
を含む。
【０１０９】
【化５５】
【０１１０】式中、記号“*”は、式（Ｉ）のアンタゴ
ニスト化合物の領域αへの部分式（３．０．０）のアル
キル架橋要素残基の結合点を示し；そして記号“→”
は、式（Ｉ）のアンタゴニスト化合物の領域γへの部分
式（３．０．０）のアルキル架橋要素残基の結合点を示
す。置換基Ｒ40およびＲ41は共に、水素；ジメチルを含
めた（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；ヒドロキシ；および（Ｃ1
−Ｃ3）アルコキシから成る群より独立して選択され；
但し、Ｒ40およびＲ41の一方だけが（Ｃ1−Ｃ3）アルコ
キシまたはヒドロキシであってよく、Ｒ40またはＲ41の
もう一方は水素、およびジメチルを含めた（Ｃ1−Ｃ2）
アルキルより選択されるという条件付きである。
【０１１１】したがって、Ｒ40およびＲ41は、水素；メ
チル；エチル；ジメチル、すなわち、Ｒ40またはＲ41が
結合している１個の炭素原子に結合した２個のメチル
基；ヒドロキシ；メトキシ；エトキシ；またはプロポキ
シであってよい。
【０１１２】部分式（３．０．０）を有するアルキル架
橋要素の若干の代表的な実施態様には、次の部分式
（３．０．１）〜（３．０．７）までの残基が含まれ
る。
【０１１３】
【化５６】
【０１１４】本発明のアンタゴニスト化合物の最も好ま
しい実施態様において、Ｒ40およびＲ41は両方とも水素
であり、部分式（３．０．０）のアルキル架橋要素は非
置換エチレンである。好ましい実施態様において、単一
メチル、ヒドロキシまたはメトキシ置換基が存在してよ
く、部分式（３．０．８）〜（３．０．１０）までのよ
うなアルキル架橋要素を生じる。
【０１１５】
【化５７】
【０１１６】［領域γ］は、部分式（４．０．０）を有
する残基から成る群より選択されるメンバーを含む。
【０１１７】
【化５８】
【０１１８】式中、“*”は、部分式（４．０．０）を
有するアザ単環式残基の領域βへの結合点を示す記号で
あり；“→”は、領域δへの結合点を示す記号である。
部分式（４．０．０）の残基中において、その窒素原子
が、これら複素環式残基を領域βへ共有結合していると
いうことは留意されるであろう。
【０１１９】部分式（４．０．０）の一部分を構成して
いる部分式（４．０．１）
【０１２０】
【化５９】
【０１２１】を有する複素環式残基は、１個のメンバー
が窒素である合計４−７個のメンバーを含有する単環式
複素環式基であり、ここにおいて、この複素環式基は、
アゼチジニル；ピロリジニル；ピペリジニル；およびア
ゼピニルから本質的に成る群より独立して選択されるメ
ンバーであり、ホモピペリジニルとも称されうる。領域
χを規定する部分式（４．０．０）の残基に関して、次
の部分式（４．０．２）〜（４．０．５）によって示さ
れる基が含まれる。
【０１２２】
【化６０】
【０１２３】上に定義された部分式（４．０．０）の残
基は、Ｒ45によって一置換されていてよく、但し、Ｒ45
は不存在であるかまたは、ジメチルを含めた（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシ；−ＣＦ3；−ＣＯ2Ｒ4（但し、Ｒ4は
上にも定義の通りである）；オキソ；−ＯＨ；−ＣＮ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＣ
（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ
（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b（但し、Ｒ4 a
およびＲ4 bは、それぞれ独立して、水素；（Ｃ1−Ｃ2）
アルキルより独立して選択される）；（Ｃ1−Ｃ2）アル
コキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；
（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシおよび（Ｃ1−
Ｃ2）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから本質的に成
る群より独立して選択されるメンバーである。部分式
（４．０．０）の残基中、置換基Ｒ45が上記の複素環式
基の１個の炭素原子に結合していることは理解されるで
あろう。更に、Ｒ45が（Ｃ1）アルキルと定義される場
合、そのメチル置換基は複素環式基の１個の炭素原子上
に２回存在してよい、すなわち、ジメチル置換基であっ
てよいということは理解されるであろう。
【０１２４】置換基Ｒ46は不存在であるかまたは、水
素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、（Ｃ1−Ｃ2）アル
コキシおよび−ＣＯ2Ｒ4（但し、Ｒ4は上にも定義の通
りである）より独立して選択される０または１個の置換
基で置換されたもの；→Ｏから本質的に成る群より独立
して選択されるメンバーである。置換基Ｒ46が不存在以
外であると選択される場合、それは、第四級の形である
部分式（１．０．０）の残基および窒素原子を生じると
いうことは理解されるであろう。しかしながら、概し
て、本発明の化合物の第四級形は、非第四級相対物より
もあまり好ましくないが、当業者は、若干の具体的な実
施態様が、その非第四級形よりも第四級形において多く
の好都合な性質を有することができるということを容易
に予見できる。
【０１２５】部分式（４．０．０）の残基は非置換のま
まである、すなわち、Ｒ45は不存在であるのが好ましい
が、本発明の好ましい実施態様の範囲内に含まれる置換
された残基の若干の例は、部分式（４．０．６）〜
（４．０．１３）までで示されるものである。
【０１２６】
【化６１】
【０１２７】［領域δ］は、式（Ｉ）の化合物の右側末
端を構成し、上記の領域γに直接結合している。［領域
δ］は、部分式（５．１．０）を有するアリールおよび
ヘテロシクリル−（置換）アミド、カルバメートまたは
尿素を有する亜種を含む式（Ｉ）の化合物から成る。
【０１２８】
【化６２】
【０１２９】式中、記号“*”は上にも定義されたのと
同様の意味を有し；Ｒ73は、水素または（Ｃ1−Ｃ2）ア
ルキルであり；そしてＷ5は、部分式（５．１．１）〜
（５．１．１２）までの残基より選択される。
【０１３０】
【化６３】
【０１３１】式中、記号“→”は、部分式（５．１．
１）〜（５．１．１２）までによって示される残基Ｗ5
の、部分式（５．１．０）中の窒素原子への結合点を示
し、そして記号“*”はＲ82への残基Ｗ5の結合点を示
す。置換基Ｒ74およびＲ75は、水素；（Ｃ1−Ｃ2）アル
キルであって、ＯＨより独立して選択される０または１
個の置換基で置換されたもの；および（Ｃ1−Ｃ2）アル
コキシより独立して選択される。
【０１３２】基Ｒ82は、フェニル；シンノリニル；フリ
ル；チエニル；ピロリル；オキサゾリル；イソオキサゾ
リル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；イ
ミダゾリニル；ピラゾリル；ピラゾリニル；オキサジア
ゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピ
ラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニ
ル；インドリル；イソインドリル；インドリニル；ベン
ゾ［ｂ］フラニル；２；３−ジヒドロベンゾフラニル；
ベンゾ［ｂ］チオフェニル；１Ｈ−インダゾリル；ベン
ゾイミダゾリル；ベンゾチアゾリル；キノリニル；イソ
キノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；およびキノ
キサリニルより選択されてよい。Ｒ82を含むアリール基
またはヘテロシクリル基は、０〜３個の置換基Ｒ78で置
換されてよく、但し、Ｒ78は、オキソ；−Ｃｌ；−Ｆ；
−ＯＨ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ3）アルコキ
シ；−ＣＦ3；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ79；−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＮＲ79Ｒ80；−ＮＲ79Ｒ80；−ＮＲ79Ｃ（＝
Ｏ）Ｒ80；−ＮＲ79Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ80；−ＮＲ79Ｓ（＝
Ｏ）2Ｒ80；および−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ79Ｒ80より選択さ
れ、但し、Ｒ79およびＲ80はそれぞれ、水素または（Ｃ
1−Ｃ4）アルキルである。
【０１３３】式（５．１．０）を有する好ましい基に
は、尿素およびアミドが含まれる。カルバメートが最も
好ましい。したがって、本発明の化合物の好ましい実施
態様には、部分式（５．１．１）〜（５．１．１０）が
含まれる。
【０１３４】
【化６４】
【０１３５】本発明の化合物は、酸、エステルまたは他
の化学誘導体の形で用いることができる。それら化合物
を当該技術分野において周知の手順にしたがって種々の
有機および無機の酸および塩基から誘導される薬学的に
許容しうる塩の形で用いることも本発明の範囲内であ
る。本明細書中で用いられる“薬学的に許容しうる塩”
という表現は、塩の形で用いられる式（Ｉ）の化合物を
含む活性成分であって、具体的には、その塩の形が、そ
の活性成分の遊離形または他の従来開示された塩の形と
比較して改善された薬動学的性質をその活性成分に与え
る場合のその活性成分を意味するものである。
【０１３６】その活性成分の薬学的に許容しうる塩の形
は、最初は、その活性成分に従来はなかった望ましい薬
動学的性質を与えることもできるし、体内でのその治療
的活性に関して、その活性成分の薬力学に積極的に影響
を与えることさえもできる。
【０１３７】好ましく影響を受けることがありうるその
活性成分の薬動学的性質には、例えば、その活性成分を
細胞膜を越えて輸送する方法が含まれ、これは、順次、
その活性成分の吸収、分布、生物変換または排出に直接
的に且つ積極的に影響することがありうる。医薬組成物
の投与経路は重要であり、様々な解剖学的、生理学的お
よび病理学的因子が生物学的利用能に臨界的に影響を与
えることがありうるが、その活性成分の溶解度は、通
常、その用いられる具体的な塩の形の特性に依存する。
更に、水溶液は、治療される患者の体内へ活性成分を最
も速やかに吸収させることができるが、脂質溶液および
懸濁液、並びに固形剤形は、あまり速やかに吸収されな
いことがありうる。その活性成分の経口摂取は、安全
性、便利さおよび経済性の理由で最も好ましい投与経路
であるが、このような経口用剤形の吸収は、極性、胃腸
粘膜の刺激によって引起こされる嘔吐、消化酵素および
低ｐＨによる分解、食物または他の薬物の存在下の不規
則な吸収または推進、および粘膜、腸内細菌叢または肝
臓の酵素による代謝などの物理的特性によって悪影響を
受けることがありうる。その活性成分を種々の薬学的に
許容しうる塩の形に製剤化することは、経口用剤形の吸
収で遭遇する上記の問題の一つまたはそれ以上を克服す
るまたは軽減させる場合に有効でありうる。
【０１３８】周知の薬学的に許容しうる塩には、酢酸
塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸
塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシレイト、
重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルス
ルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコ
ン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル
酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グリセロリ
ン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、
ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸
塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレ
イン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナ
フタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、オレイン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫
酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピ
クリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸
塩、リン酸ナトリウム塩、ステアリン酸塩、コハク酸
塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオシア
ン酸塩、チオリンゴ酸塩、トシラートおよびウンデカン
酸塩が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０１３９】本発明の化合物の塩基塩には、アンモニウ
ム塩；ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属
塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類
金属塩；ジシクロヘキシルアミン、メグルミン、Ｎ−メ
チル−Ｄ−グルカミン、トリス−（ヒドロキシメチル）
−メチルアミン（トロメタミン）などの有機塩基との
塩；およびアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との
塩が含まれるが、これらに制限されるわけではない。塩
基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルハライド、例えば、メチル、エチル、イソプロ
ピルおよびｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨ
ウ化物；ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル硫酸塩、例えば、硫酸
ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジアミル；（Ｃ10−
Ｃ18）アルキルハライド、例えば、ドデシル、ラウリ
ル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およ
びヨウ化物；およびアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルハ
ライド、例えば、ベンジルクロリドおよびフェネチルブ
ロミドのような物質を用いて第四級化することができ
る。このような塩は、水溶性および油溶性両方の本発明
の化合物の製造を可能にする。
【０１４０】上記医薬塩の中で好適であるものには、酢
酸塩、ベシレイト、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン
酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩化水素酸塩、臭化
水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミ
ン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸
塩、リン酸ナトリウム塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、ス
ルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシラ
ートおよびトロメタミンが含まれるが、これらに制限さ
れるわけではない。
【０１４１】多重塩の形は、本発明の化合物がこのよう
な薬学的に許容しうる塩を形成することができる２個以
上の基を含有する場合、本発明の範囲内に含まれる。典
型的な多重塩形の例には、重酒石酸塩、二酢酸塩、ジフ
マル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムお
よび三塩酸塩が含まれるが、これらに制限されるわけで
はない。
【０１４２】本発明の化合物は、単独で投与できるが、
概して、予定の投与経路および標準的な医薬慣例に関し
て選択される１種類またはそれ以上の適当な医薬賦形
剤、希釈剤または担体との混合物で投与されるであろ
う。
【０１４３】例えば、式（Ｉ）の化合物は、即時または
制御放出用途のために、着香剤または着色剤を含有する
錠剤、カプセル剤、小卵剤、エリキシル剤、液剤または
懸濁剤の形で経口によってまたは舌下に投与することが
できる。
【０１４４】このような錠剤は、微結晶性セルロース、
ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リ
ン酸二カルシウムおよびグリシンなどの賦形剤；デンプ
ン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピ
オカデンプン）、アルギン酸および若干の錯ケイ酸塩な
どの崩壊剤；およびポリビニルピロリドン、スクロー
ス、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの造粒結合剤を含
有してよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤も含まれて
よい。
【０１４５】類似した種類の固形組成物は、ゼラチンカ
プセル剤中の充填剤として用いることもできる。これに
関して好ましい賦形剤には、ラクトースすなわち乳糖並
びに高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性
懸濁剤および／またはエリキシル剤には、式（Ｉ）の化
合物を、様々な甘味剤または着香剤、着色剤若しくは染
料と、乳化剤および／または懸濁化剤と、および水、エ
タノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、お
よびそれらの組合せなどの希釈剤と一緒に混合してよ
い。
【０１４６】式（Ｉ）の化合物は、非経口で、例えば、
静脈内、腹腔内、クモ膜下腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋
内、筋肉内または皮下に注射することもできるし、また
はそれらを注入技法によって投与してもよい。それら
は、他の物質、例えば、血液と等張の溶液にするのに充
分な塩類またはグルコースを含有しうる滅菌水溶液の形
で最もよく用いられる。それら水溶液は、必要ならば適
当に（好ましくは、３〜９のｐＨに）緩衝化されるべき
である。無菌条件下での適当な非経口製剤の製造は、当
業者に周知の標準的な製剤技術によって容易に行なわれ
る。
【０１４７】ヒト患者への経口および非経口投与に関し
て、式（Ｉ）の化合物の１日用量レベルは、通常、１マ
イクログラム／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ（１回または分割
投与で）であろう。
【０１４８】したがって、式（Ｉ）の化合物の錠剤また
はカプセル剤は、適宜、１個だけまたは一度に２個若し
くはそれ以上投与するために０．０５ｍｇ〜１．０ｇの
活性化合物を含有してよい。いずれにせよ、医師が、い
ずれの個々の患者にも最も適している実際の用量を決定
するであろうが、それは、特定の患者の年齢、体重およ
び反応によって異なるであろう。上の用量は、平均的な
場合を例示するものである。当然ながら、それより高い
またはより低い用量範囲が正当な個々の場合がありうる
が、これらも本発明の範囲内である。
【０１４９】式（Ｉ）の化合物は、鼻腔内にまたは吸入
によって投与することもでき、好都合には、適当な噴射
剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフ
ルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，
１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４
ａ）などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または
他の適当なガスを用いて加圧式容器またはネブライザー
から乾燥粉末吸入器またはエアゾルスプレー提示の形で
与えられる。加圧エアゾルの場合、その用量単位は、一
定の計測量を供給するバルブを与えることによって決定
することができる。加圧式容器またはネブライザーは、
例えば、エタノールおよび溶媒としての噴射剤の混合物
を用いた活性化合物溶液または懸濁液を含有でき、これ
には、更に、滑沢剤、例えば、ソルビタントリオレエー
トが含まれてよい。吸入器または吹入器で用いるための
カプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから製
造される）は、式（Ｉ）の化合物およびラクトースまた
はデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末混合物を含有す
るように製剤化することができる。
【０１５０】エアゾル剤または乾燥粉末製剤は、好まし
くは、患者に供給するためにそれぞれの計測量すなわち
“一吹き”が２０μｇ〜２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を
含有するように用意される。エアゾル剤を用いる全１日
量は、２０μｇ〜２０ｍｇの範囲であろうが、これは、
１回量で、またはより通常は、当日中に分割量で投与さ
れてよい。
【０１５１】或いは、式（Ｉ）の化合物は、坐剤または
ペッサリーの形で投与することができるし、またはそれ
らをローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散
布剤の形で局所に適用してよい。式（Ｉ）の化合物は、
皮膚パッチの使用によって経皮投与してもよい。それら
は、特に、眼の神経障害を治療するために眼経路によっ
て投与してもよい。
【０１５２】眼用には、それら化合物は、等張のｐＨ調
整された滅菌食塩水中の超微粉懸濁剤として、または好
ましくは、等張のｐＨ調整された滅菌食塩水中液剤とし
て、場合により、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存
剤と組合せて製剤化することができる。或いは、それら
をワセリン剤のような軟膏剤中に製剤化してよい。
【０１５３】皮膚への局所適用のために、式（Ｉ）の化
合物は、例えば、次の、鉱油、流動ワセリン、白色ワセ
リン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリ
オキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水の１種類ま
たはそれ以上を用いた混合物中に懸濁したまたは溶解し
た活性化合物を含有する適当な軟膏剤として製剤化する
ことができる。或いは、それらを、例えば、次の、鉱
油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコ
ール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエ
ステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチ
ルドデカノール、ベニルアルコールおよび水の１種類ま
たはそれ以上の混合物中に懸濁したまたは溶解した適当
なローション剤またはクリーム剤として製剤化すること
ができる。
【０１５４】式（Ｉ）の化合物は、本明細書中におい
て、ＣＣＲ５ケモカイン受容体活性並びにそのＣＣＲ５
受容体およびそのリガンドによって引続き媒介される結
果としてのまたは関連した病原性過程をそれら化合物が
調節できるような生物学的活性を有すると記載されてい
る。本明細書中で用いられる“ＣＣＲ５ケモカイン受容
体活性を調節する”という表現は、ＣＣＲ５ケモカイン
受容体およびそれらのリガンドを必要とする基本的な生
理学的過程および作用の操作を意味するものである。こ
の指定された意味の範囲内に含まれるのは、ＣＣＲ５受
容体の全種類および亜種である。特定の患者のどんな組
織中にも、それらは見出されるし、それら組織に含まれ
る細胞のどんな成分中または上にも、それらは位置しう
る。最も一般的には、ＣＣＲ５受容体は、単球などの特
定の細胞種の細胞膜上にある。ＣＣＲ５受容体は、自然
に結合している種々の内因性リガンドと一緒に、それら
がケモカインなどの物質の細胞および組織内外への移動
に及ぼす影響力によって重要な細胞および組織の機能を
制御するシグナリング経路に関与し且つそれを決定す
る。
【０１５５】ＣＣＲ５受容体およびそれらのリガンドの
基本的機能性は、多数の方法によって調節されることが
でき、本発明の範囲は、それに関して、いずれの特定の
既存のまたは過程の経路または過程にも制限されるわけ
ではない。したがって、ＣＣＲ５ケモカイン受容体活性
の調節の指定された意味の範囲内に含まれるのは、本明
細書中に記載の式（Ｉ）の化合物のような、治療される
患者に導入される合成によって誘導されたモジュレータ
ーの使用である。これら外因性物質は、天然のリガンド
が置き換えられ、それらの固有の機能が破壊される競合
的結合のような周知の機序によってＣＣＲ５受容体活性
を調節できる。しかしながら、本発明は、このような特
異的機序または作用様式のいずれにも制限されるわけで
はない。したがって、本明細書中で用いられる“調節
（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）”は、好ましくは、アゴニズ
ムを包含するが、拮抗作用、部分アゴニズムおよび／ま
たは部分拮抗作用も包含する意味である。対応して、
“治療的に有効な量”という用語は、探求される組織、
系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引出
すであろう対象化合物の量を意味する。
【０１５６】本明細書中の“患者”という用語は、具体
的にはヒトを意味する。しかしながら、本発明の化合
物、方法および医薬組成物は、動物の治療で用いること
ができる。
【０１５７】本発明の範囲内に更に含まれるのは、ＣＣ
Ｒ５ケモカイン受容体活性並びにそのＣＣＲ５受容体お
よびそのリガンドによって引続き媒介される結果として
のまたは関連した病原性過程を調節できるような生物学
的活性を有する式（Ｉ）の化合物の代謝産物または残留
物である。いったん合成されると、本発明による式
（Ｉ）の化合物のＣＣＲ５ケモカイン受容体調節活性お
よび特異性は、以下にも詳細に記載されるｉｎ ｖｉｔ
ｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ検定を用いて測定することが
できる。
【０１５８】式（Ｉ）の化合物の所望の生物学的活性
は、その化合物の既存の生物学的性質を増強し、既存の
生物学的活性に関するその化合物の選択性を改善し、ま
たはそれら既存の生物学的活性に更に別の望ましい生物
学的活性を付加する適当な機能性をそれらに付加するこ
とによって改善されることもできる。このような変更は
当該技術分野において知られており、それらには、ある
与えられた生物系、例えば、血液、リンパ系および中枢
神経系中への生体浸透性を増加させる；経口利用可能性
を増加させる；注射による投与を可能にする溶解度を増
加させる；代謝を変化させる；そして式（Ｉ）の化合物
の排出速度を変化させるものが含まれる。
【０１５９】本発明の治療方法であって、本明細書中に
記載のＣＣＲ５ケモカイン受容体活性の調節によって媒
介されるまたはそれに関連した疾患および異常のある患
者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを
含む上記方法によって、その患者の疾患および異常を治
療するまたは予防するのに、更には、その患者における
その結果に好ましい影響を与えるのに有効な式（Ｉ）の
化合物の用量および薬剤投与率は、活性成分の性質、患
者の体格、治療の目的、治療される病因の性質、用いら
れる具体的な医薬組成物、その患者が受けるかもしれな
い同時治療、および治療を行なう医師の知見および判断
などの様々な因子に依るであろう。
【０１６０】しかしながら、概して、患者に投与される
式（Ｉ）の化合物の有効な治療的用量は、１日当り約１
０μｇ（０．０１ｍｇ）／ｋｇ〜約６０．０ｍｇ／ｋｇ
（体重）、好ましくは、１日当り約１００μｇ（０．１
ｍｇ）／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好まし
くは、１日当り約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約６．０ｍｇ／ｋ
ｇ（体重）、そして最も好ましくは、１日当り約２．０
ｍｇ／ｋｇ〜約４．０ｍｇ／ｋｇ（体重）の式（Ｉ）の
活性成分であろう。
【０１６１】本発明の範囲内に含まれるのは、活性成分
としての本発明の化合物の他に、更に別の治療薬および
活性成分の同時投与を含む実施態様およびそれらを含有
する組成物である。しばしば併用療法と称されるこのよ
うな多重薬物治療法は、ＣＣＲ５ケモカイン受容体調節
によって媒介されるまたはそれに関連した疾患または異
常のいずれか、特に、ヒト免疫欠損ウイルスＨＩＶによ
る感染の治療および予防で用いることができる。このよ
うな治療薬組合せの使用は、ヒト免疫欠損ウイルスＨＩ
Ｖおよび関連病原性レトロウイルスの、治療を必要とし
ている患者またはこのような患者になる危険がある者の
体内での感染および増殖の治療および予防に関して特に
適切である。この患者に投与されているいずれかの単一
療法に耐性の株に比較的短時間の内に進化するこのよう
なレトロウイルス病原体の能力は、技術文献で周知であ
る。
【０１６２】式（Ｉ）のＣＣＲ５ケモカイン受容体調節
化合物の他に活性物質の使用を必要とすることがありう
る治療的効力の必要条件に加えて、補助療法である、す
なわち、本発明のＣＣＲ５ケモカイン受容体調節化合物
によって得られる機能を完全にし且つ補足する活性成分
を含む薬物の組合せの使用を強制するまたは大いに勧め
る他の理由が存在してよい。補助的治療の目的に用いら
れるこのような補足治療薬には、ＣＣＲ５ケモカイン受
容体調節によって媒介されるまたはそれに関連した疾患
異常を直接的に治療するまたは予防する代わりに、根本
的なすなわち潜伏性のＣＣＲ５ケモカイン受容体で調節
された疾患または異常によって直接的に生じるまたは間
接的に伴う疾患または異常を治療する薬物が含まれる。
例えば、根本的なＣＣＲ５ケモカイン受容体で調節され
た疾患または異常がＨＩＶ感染および増殖である場合、
日和見感染、新生物、および治療されている患者の免疫
に欠陥がある状態の結果として起こる他の異常を治療す
ることは必要でありうるしまたは少なくとも望ましいこ
とがありうる。他の活性物質は、例えば、免疫刺激を与
えるためにまたは初期のおよび根本的なＨＩＶ感染に伴
う痛みおよび炎症を治療するために、式（Ｉ）の化合物
と一緒に用いることができる。
【０１６３】したがって、本発明の治療方法および医薬
組成物は、式（Ｉ）の化合物を単一療法の形で用いるこ
とができるが、これら方法および組成物は、式（Ｉ）の
化合物の１種類またはそれ以上を、本明細書中でも詳細
に記載されているものなどの１種類またはそれ以上の既
知の治療薬と組合せて同時投与する多重療法の形で用い
ることもできる。
【０１６４】本発明は、これら医薬組成物を患者に投与
する治療方法も提供する。このような方法は、ＣＣＲ５
ケモカイン受容体活性並びにそのＣＣＲ５受容体および
それが相互作用するまたは結合する活性リガンドによっ
て引続き媒介される結果としてのまたは関連した病原性
過程を調節することによって疾患または異常を治療する
ことまたは予防することに関する。ＣＣＲ５および他の
化学走性サイトカイン、すなわちケモカイン受容体は、
動物体内で起こる多数の過程の制御において重要な役割
を果たしている。４種類のファミリーに分類される４０
種類を越える異なった種が存在することが現在知られて
いるケモカイン受容体は、化学シグナリングによって作
用する多数の構造特性を共通して有するタンパク質であ
る。αファミリーのケモカインでは、一つのアミノ酸
（Ｘ）が最初の２個のシステイン（Ｃ）残基を隔ててい
るが、β−ケモカインでは、最初の２個のシステイン残
基が互いに隣接している（Ｃ−Ｃ）。したがって、これ
ら二つのファミリーは、それぞれＣＸＣおよびＣＣケモ
カインとして識別される。それらケモカインは、それら
が結合するケモカインのクラスによって“Ｒ”および番
号を伴って命名される、いわゆる“ケモカイン受容体”
である、Ｇ−プロテインを結合した７回膜貫通ドメイン
タンパク質のファミリーに属する特異的細胞表面受容体
を結合する。したがって、“ＣＣＲ５”はＣ−Ｃケモカ
イン受容体である。更に詳細については、Ｈｏｒｕｋ，
Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１５，１５９−
１６５（１９９４）を参照されたい。したがって、ＣＣ
Ｒ５は、β−ケモカイン受容体ファミリーに属し、これ
は、現在、ＣＣＲ１〜ＣＣＲ８の８種類のメンバーを含
有することが知られている。
【０１６５】ケモカイン受容体のＣＣ型は、単球化学誘
引タンパク質ＭＣＰ−１、−２、−３、−４および−
５；エオタキシン−１；マクロファージ炎症性タンパク
質ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β；および正常Ｔ細胞
に発現され且つ分泌される活性化によって調節されるタ
ンパク質ＲＡＮＴＥＳを含めた種々のシグナリングタン
パク質と相互作用する。特に、ＣＣＲ５型のケモカイン
受容体は、単球、活性Ｔ細胞、樹状細胞およびナチュラ
ルキラー細胞中のＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β；および
ＲＡＮＴＥＳと相互作用することが知られている。これ
らβ−ケモカインは、好中球には作用しないがむしろ、
単球、好酸球、好塩基球およびリンパ球を様々な選択度
で誘引する。
【０１６６】本発明は、ＨＩＶ感染を治療するまたは予
防する場合に有用である式（Ｉ）の化合物並びに治療方
法およびこのような化合物を活性成分として含有する医
薬組成物に関する。本明細書中で用いられる“ＨＩＶ”
という用語が、免疫系の進行性破壊並びに中枢および末
梢神経系の変性をもたらす疾患であるＡＩＤＳ（後天性
免疫不全症候群）の病因物質であるヒト免疫欠損ウイル
ス（ＨＩＶ）を意味するということは理解されるであろ
う。最近、数種類のＨＩＶ複製阻害剤がＡＩＤＳに対す
る治療薬または予防薬として用いられているが、現在、
他にも多数探求中である。
【０１６７】細胞表面ＣＤ４の他に、標的細胞中へ侵入
するために、ヒト免疫欠損ウイルスは、ケモカイン受容
体、特に、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ−４、更には、ウイ
ルスの一次受容体ＣＤ４を必要とするということが最近
になって分っている。ＨＩＶ−１の一次マクロファージ
親和性株のエンベロープ糖タンパク質によって媒介され
る侵入の主な補助因子はＣＣＲ５であり、これは、既に
述べられているように、β−ケモカインＲＡＮＴＥＳ、
ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βの受容体である。ＣＣ
Ｒ５によって媒介されるＨＩＶ侵入の追加の説明につい
ては、Ｄｅｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ，３８１，６６１−６
６６（１９９６）を参照されたい。
【０１６８】ＨＩＶは、細胞上のＣＤ４分子に、そのエ
ンベロープタンパク質の領域ｇｐ１２０によって結合す
るが、ｇｐ１２０は、ｇｐ１６０、すなわち、ｇｐ１２
０＋ｇｐ４１の三量体と考えられる多重サブユニット複
合体の一部分である。ＨＩＶのＧＰ１２０上のＣＤ４結
合部位は、その細胞表面上のＣＤ４分子と相互作用し、
その三量体全体にわたるコンホメーション変化を引起こ
して、ＣＣＲ５などの別の細胞表面受容体にそれを結合
させると考えられる。これは、順次、ｇｐ４１に、細胞
膜との融合およびウイルスコアの細胞中への侵入を引起
こさせる。更に、マクロファージ親和性ＨＩＶおよびＳ
ＩＶエンベロープタンパク質は、ＣＤ４＋細胞上のＣＣ
Ｒ５によってシグナルを誘導することが分っており、こ
れは、ウイルスの複製を促進しうる。この現象の説明に
ついては、Ｗｅｉｓｓｍａｎら，Ｎａｔｕｒｅ，３８
９，９８１−９８５（１９９７）を参照されたい。更
に、Ｗｕら，Ｎａｔｕｒｅ，３８４，１７９−１８３
（１９９６）；およびＴｒｋｏｌａら，Ｎａｔｕｒｅ，
３８４，１８４−１８７（１９９６）に記載されている
ように、ｇｐ１２０および可溶性ＣＤ４の複合体は、Ｃ
ＣＲ５と特異的に相互作用し且つ天然ＣＣＲ５リガンド
の結合を阻害することが分っている。更に、Ｄｒａｇｉ
ｃら，Ｎａｔｕｒｅ，３８１，６６７−６７３（１９９
６）で記載のようにｉｎ ｖｉｔｒｏで、そして動物モ
デルにおいても、β−ケモカインおよび関連分子、例え
ば、（ＡＯＰ）−ＲＡＮＴＥＳは、細胞膜へのＨＩＶ融
合および引続きの感染を妨げることが示されている。最
後に、ＣＣＲ５の不存在は、Ｎａｔｕｒｅ，３８２，６
６８−６６９（１９９６）で記載のように、ＨＩＶ−１
感染からの防御を与えると考えられる。特に、ＣＣＲ５
遺伝子Δ３２の遺伝性フレームシフト突然変異は、ｉｎ
ｖｉｔｒｏでの遺伝子の機能性発現を無効にすること
が分っており、突然変異に関してホモ接合の個体は、Ｈ
ＩＶ感染に明らかに感受性ではなく、同時に、それら
は、この変異体によって免疫に欠陥を生じさせるとは考
えられない。更に、ＨＩＶに感染しているそれらヘテロ
接合個体は、末期症状のＡＩＤＳまでもっと徐々に進行
する。ＨＩＶの感染サイクルにおけるＣＣＲ５の役割を
確認することに加えて、上の知見は、ＣＣＲ５が成体で
は重要でないことを示唆している。
【０１６９】これまでに研究された大部分のＨＩＶ−１
単離物は、ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ−４を利用するが、
少なくとも９種類の他のケモカイン受容体、または構造
的に関連した分子は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨＩＶ−１
ｅｎｖに媒介された膜融合またはウイルス侵入を支持
すると記載されてもいる。これらには、ＣＣＲ２ｂ、Ｃ
ＣＲ３、ＢＯＢ／ＧＰＲ１５、Ｂｏｎｚｏ／ＳＴＲＬ３
３／ＴＹＭＳＴＲ、ＧＰＲ１、ＣＣＲ８、ＵＳ２８、Ｖ
２８／ＣＸ３ＣＲ１、ＬＴＢ−４およびＡＰＪが含まれ
る。ＣＣＲ３は、このタンパク質がトランスフェクショ
ンされた細胞中で過発現されるという条件ならば、ＨＩ
Ｖ−１単離物の有意の画分によってｉｎｖｉｔｒｏで効
率よく用いることができるという充分な証拠がある。そ
れにもかかわらず、首尾一貫した証拠は、ケモカイン受
容体に集中するその抗ＨＩＶ薬物がこの変動性に影響さ
れないかもしれないことを示している。実際に、ケモカ
インＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＳＤ
Ｆ−１は、主要ＨＩＶ単離物の複製を抑制することが分
っている。ＲＡＮＴＥＳの誘導体（ＡＯＰ）−ＲＡＮＴ
ＥＳは、単球中のＣＣＲ５機能のナノモル以下のアンタ
ゴニストである。ＣＣＲ５への単クローン性抗体は、ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏでのＨＩＶによる細胞の感染を阻止する
ことが報告されている。ＡＭＤ３１００と識別されるＣ
ＸＣＲ４の小分子アンタゴニストは、ＣＸＣＲ４依存性
の主要なおよび実験に適合したＨＩＶウイルスによる感
受性培養物の感染を阻害すると報告されているが、別の
小分子いわゆるＴＡＫ７７９は、ＣＣＲ５親和性株の侵
入を阻止する（Ｂａｂａら，ＰＮＡＳ，９６（１０），
５６９８−５７０３（１９９９）。更に、初期および後
期疾患状態からの主要株の大部分は、ＣＣＲ５を独占的
にまたは他のケモカイン受容体に加えて利用し、ＣＣＲ
５依存性感染が宿主中の生産性ＨＩＶ感染の開始および
維持に本質的な役割を果たしているかもしれないことが
示される。したがって、正常ケモカイン受容体を有する
哺乳動物、特にヒトを含めた患者においてＣＣＲ５をブ
ロッキングする物質は、健康な個体での感染を妨げ、感
染した患者でのウイルスの進行を遅らせるまたは停止さ
せると合理的に考えることができる。
【０１７０】したがって、本発明は、ヒト免疫欠損ウイ
ルスの標的細胞中への侵入を阻害し、したがって、ＨＩ
Ｖによる感染の予防および／または治療、並びに結果と
して生じた後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の予防お
よび／または治療において価値がある式（Ｉ）の化合物
に関する。本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物は、Ｃ
ＣＲ５依存性融合の選択的妨害によってウイルスの侵入
を阻害するという事実を立証する証拠を得ることができ
る。その結果、本発明は、式（Ｉ）の化合物を活性成分
として含有する医薬組成物、更には、スタンドアロン
（ｓｔａｎｄ−ａｌｏｎｅ）物質としての、またはＨＩ
Ｖによる感染および結果として生じたＡＩＤＳの予防お
よび治療のための他の物質と一緒になった式（Ｉ）の化
合物の該当する使用方法に関する。
【０１７１】ＨＩＶ感染の阻害剤としての本発明の式
（Ｉ）の化合物の有用性は、Ｄｉｍｉｔｒｏｖら，Ｊ．
Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２８，７３４−７３７
（１９９０）に記載のＨＩＶ微量培養検定、およびＣｏ
ｎｎｏｒら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ２０６（２）９３５−４
４（１９９５）に記載の偽型ＨＩＶ受容体検定などの当
該技術分野において知られているいずれか１種類または
それ以上の方法によって示すことができる。特に、好ま
しい実施態様として本明細書中に開示される式（Ｉ）の
具体的な化合物は、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ−４双方に
親和性のウイルス、例えば、ＰＭ−１およびＭＯＬＴ４
−クローン８の複製を支持することが知られている主要
血液リンパ球（ＰＢＬ）およびクローン細胞系中におい
て実験室に適合したおよび主要ＨＩＶ株の複製後のｐ２
４生産を阻害することが示される。ＣＣＲ５を用いるこ
とが知られているそれらウイルス株のみが阻害されるこ
とが分っていることも留意されるが、ＣＸＣＲ−４親和
性ウイルスの複製は影響を受けないことが分っており、
本明細書中で開示される式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ５
依存性融合の選択的妨害によってウイルス侵入を妨げる
ことができるということが示される。更に、式（Ｉ）の
化合物は、ＣＣＲ５依存性株（ＡＤＡ）からのエンベロ
ープを用いて偽型にされたキメラＨＩＶ受容体ウイルス
の侵入を阻害することが示される。最後に、式（Ｉ）の
化合物は、感染患者血液から単離されたＨＩＶによる主
要細胞の感染を阻害することが示される。この抗ＨＩＶ
機序は、以下に概説される実験によって更に確認され
る。
【０１７２】ケモカイン受容体活性を調節する式（Ｉ）
の化合物の能力は、Ｃｏｍｂａｄｉｅｒｅら，Ｊ．Ｌｅ
ｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．６０，１４７−５２（１９９６）
に開示された手順に従うＣＣＲ５結合に関する検定；お
よび／または同著者によって記載の細胞内カルシウム動
態化検定などの当該技術分野において知られている方法
によって示される。目的の受容体を発現する細胞系に
は、ＰＭ−１、またはＩＬ−２刺激末梢血リンパ球（Ｐ
ＢＬ）、またはＣＨＯ、３００．１９、Ｌ１．２若しく
はＨＥＫ−２９３のような組換え受容体を発現するよう
に遺伝子操作された細胞などの受容体を自然に発現する
ものが含まれる。特に、本明細書中で開示される式
（Ｉ）の化合物は、上述の結合検定において既知のケモ
カインリガンド全てのＣＣＲ５への結合を妨げる場合に
活性を有することが示される。更に、本明細書中で開示
される式（Ｉ）の化合物は、内因性アゴニストに反応し
て細胞内カルシウム動態化を妨げることが示され、これ
は、ＣＣＲ５アンタゴニストとしてのそれらの機能性と
一致する。ＨＩＶによる感染の治療並びに結果として生
じた後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の予防および／
または治療に関して、アンタゴニストであることが示さ
れる式（Ｉ）の化合物は、アゴニストであることが示さ
れる式（Ｉ）の化合物に好適である。
【０１７３】本発明の好ましい実施態様の一つにおける
発明は、レトロウイルス、特に、ヒト免疫欠損ウイルス
（ＨＩＶ）による感染の予防または治療、およびＡＩＤ
Ｓが含まれるがこれに制限されるわけではない結果とし
ての病理学的異常の治療および／または開始の遅延のた
めの、本明細書中で開示される式（Ｉ）の化合物の使用
に関する。本明細書中で用いられる“ＡＩＤＳを治療す
るまたは予防する”および“ＨＩＶによる感染を予防す
るまたは治療する”という表現は、ＨＩＶ感染の広範囲
の状態：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合体）、症
候性および無症候性両方の実際のまたは潜在性のＨＩＶ
への暴露の治療を意味するものである。しかしながら、
引用された表現は、挙げられた処置に制限されるもので
はないがむしろ、ＡＩＤＳ原因物質に起因する異常に関
する有益な用途を全て含むと考えられる。例えば、式
（Ｉ）の化合物は、例えば、輸血、臓器移植、体液交
換、性交、咬傷、注射針刺傷、または患者血液への暴露
によるＨＩＶへの疑わしい暴露歴後のＨＩＶによる感染
を治療する場合に有用である。更に、式（Ｉ）の化合物
は、性交前または後予防法において、または誕生時であ
れ、授乳期間中であれ、または上記のいずれかの他の方
法であれ、胎児または幼児へのＨＩＶウイルスの母体感
染の予防などにおいて、ＨＩＶによる感染の予防および
ＡＩＤＳの予防に用いることができる。
【０１７４】本発明の好ましい実施態様において、式
（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ５などのケモカイン受容体へ
のヒト免疫欠損ウイルスの結合を阻害する方法であっ
て、ケモカイン受容体へのウイルスの結合を阻害するの
に有効である治療的有効量の式（Ｉ）の化合物と標的細
胞を接触させることを含む上記方法で用いることができ
る。本発明のこれら好ましい方法によって治療される対
象は、ケモカイン受容体活性の調節が望まれ且つ有効で
あると考えられる哺乳動物、好ましくは、ヒトの男性ま
たは女性である。既に指摘されているように、本明細書
中で用いられる“調節”という用語は、好ましくは拮抗
作用であるが、アゴニズム、部分拮抗作用および／また
は部分アゴニズムも包含する意味である。更に、本明細
書中で用いられる“治療的有効量”という表現は、本明
細書中で開示される式（Ｉ）の化合物の、探求されてい
る組織、系または動物、特にヒトの生物学的または医学
的応答を引出すであろう量を意味するものである。
【０１７５】本発明のもう一つの好ましい実施態様にお
いて、式（Ｉ）の化合物は、本明細書中で開示される式
（Ｉ）の化合物を含めた抗ＨＩＶ治療薬に耐性であると
考えられる推定上のレトロウイルス、特にＨＩＶ突然変
異体を評価するのに用いることができる。突然変異ウイ
ルスは、当該技術分野において知られている方法によっ
てｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物から単離できるが、当該技術
分野において開示されているｉｎ ｖｉｖｏ動物感染モ
デルからも単離できる。一層有意には、突然変異ウイル
スは、最適であれ最適以下であれ、式（Ｉ）の化合物ま
たはそれらと他の既知の若しくは将来発見されるはずの
治療薬との任意の組合せの投与を含む治療を受けている
患者の試料から単離することができる。このような突然
変異ウイルスまたはそれらの成分、特に、それらのエン
ベロープタンパク質は、次の（ｉ）新規ケモカインモジ
ュレーターまたはこのような突然変異ウイルスに対して
改善された活性を有する他の物質の評価および／または
開発；および（ｉｉ）患者のための治療計画の選択およ
び／または結果予測において医師または他の臨床医を助
けることができる診断法の開発が含まれるがそれらに制
限されるわけではないいくつか好都合な目的に用いるこ
とができる。
【０１７６】本発明の更に好ましい実施態様において、
本明細書中で開示される式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶお
よびＳＩＶを含めたレトロウイルスまたはそれらの成
分、特に、それらのエンベロープタンパク質の補助受容
体親和性を決定する手段として用いられる。この親和性
データは、例えば、抗レトロウイルス療法の投与前のあ
る与えられたウイルス集団の表現型決定が含まれるがこ
れに制限されるわけではないいくつかの好都合な目的に
用いることができる。その親和性データは、関与するウ
イルス集団による感染の進行および結果を予測するのに
も用いることができる。
【０１７７】本発明のもう一つの好ましい実施態様にお
いて、式（Ｉ）の化合物は、ケモカイン、特に、ＣＣＲ
５受容体の活性を調節する化合物についてのスクリーニ
ング検定の作成および実行で用いられる。例えば、本明
細書中で開示される式（Ｉ）の化合物は、受容体突然変
異体を単離するのに有用であり、次に、それらを、当該
技術分野において周知の手順にしたがって、なお一層強
力な化合物の発見のためのスクリーニング手段にするこ
とができる。更に、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化
合物以外の化合物およびウイルスエンベロープタンパク
質を含めた他のリガンドのケモカイン受容体への結合部
位を、例えば、拮抗阻害によって決定するまたは特徴付
ける場合に有用である。式（Ｉ）の化合物は、種々のケ
モカイン受容体の推定上の特異的モジュレーターの評価
にも有用である。当業者によって理解されるように、上
記ケモカイン受容体の特異的アゴニストおよびアンタゴ
ニストの充分な評価は、非ペプチジル、すなわち、これ
ら受容体への高い結合親和性を有する代謝耐性化合物の
欠損によって妨げられている。したがって、式（Ｉ）の
化合物は、これらおよび他の有益な目的のために商業的
に開発されうる製品として有用である。
【０１７８】本発明の範囲内に含まれるのは、ＡＩＤＳ
の予防または治療に有用な１種類またはそれ以上の治療
薬と式（Ｉ）の化合物の組合せである。例えば、本発明
の化合物は、ＨＩＶへの暴露前および／または暴露後の
期間に、治療的有効量の既知のＡＩＤＳ抗ウイルス薬で
あれ、イムノモジュレーターであれ、抗感染薬または当
業者に公知のワクチンであれ、組合せて有効に投与する
ことができる。式（Ｉ）の化合物を含むこのような組合
せの範囲は上記リストに制限されないが、ＨＩＶおよび
ＡＩＤＳの予防または治療に有用である別の薬学的活性
物質とのいずれの組合せも含まれることは理解されるで
あろう。
【０１７９】本発明の好ましい組合せには、式（Ｉ）の
化合物と、好ましくは、ネビラピン、デラビルジンおよ
びエファビレンツが含まれるがこれらに制限されるわけ
ではない非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴ
Ｉ）のクラスから；ジドブジン、ジダノシン、ザルシタ
ビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビルおよびアデ
フォビルジピボキシルが含まれるがこれらに制限される
わけではないヌクレオシド／ヌクレオチド阻害剤の中か
ら；そしてインジナビル、リトナビル、サキナビル、ネ
ルフィナビルおよびアンプレナビルが含まれるがこれら
に制限されるわけではないプロテアーゼ阻害剤の中から
選択される１種類またはそれ以上のＨＩＶプロテアーゼ
阻害剤および／またはＨＩＶ逆転写酵素阻害剤とを用い
る同時または逐次的治療が含まれる。本発明の上記好ま
しい実施態様組合せにおいて有用な他の物質には、ＦＴ
Ｃ、ＰＭＰＡ、フォジブジンチドキシル、タルビラリ
ン、Ｓ−１１５３、ＭＫＣ−４４２、ＭＳＣ−２０４、
ＭＳＨ−３７２、ＤＭＰ４５０、ＰＮＵ−１４０６９
０、ＡＢＴ−３７８およびＫＮＩ−７６４が含まれるが
それらに制限されるされるわけではない上のクラスの阻
害剤のいずれかから現行のおよび将来発見されるはずの
探求中の薬物が含まれる。本発明の好ましい実施態様の
範囲内には、式（Ｉ）の化合物を補助的治療の目的に用
いられる補足治療薬と一緒に用いる組合せも含まれ、こ
こにおいて、その補足治療薬は、増殖阻害剤、例えば、
ヒドロキシ尿素；イムノモジュレーター、例えば、サル
グラモスチム、および様々な形のインターフェロンまた
はインターフェロン誘導体；融合阻害剤、例えば、ＡＭ
Ｄ３１００、Ｔ−２０、ＰＲＯ−５４２、ＡＤ−３４
９、ＢＢ−１００１０および他のケモカイン受容体アゴ
ニスト／アンタゴニスト；インテグラーゼ阻害剤、例え
ば、ＡＲ１７７；ＲＮアーゼＨ阻害剤；ウイルス転写お
よびＲＮＡ複製の阻害剤；およびウイルス感染を阻害す
るまたはＨＩＶ感染個体の異常または結果をいろいろな
機序によって改善する他の物質から成る群より独立して
選択される１種類またはそれ以上のメンバーを含む。
【０１８０】ＨＩＶ感染の予防、またはＨＩＶに潜在的
にまたは実際に感染した非ウイルス血症および無症候性
の対象の治療のための本発明の好ましい治療方法には、
（ｉ）本明細書で開示される式（Ｉ）の範囲内の化合
物；（ｉｉ）（ｉ）の化合物の他に１種類のＮＮＲＴ
Ｉ；（ｉｉｉ）（ｉ）の化合物の他に２種類のＮＲＴ
Ｉ；（ｉｖ）（ｉｉ）の組合せの他に１種類のＮＲＴ
Ｉ；および（ｖ）（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の組合せに
おいてＮＲＴＩの代わりに用いられるプロテアーゼ阻害
剤のクラスより選択される化合物から成る群より独立し
て選択されるメンバーの投与が含まれるがこれらに制限
されるわけではない。
【０１８１】検出可能なウイルス血症または異常に低い
ＣＤ４計数を有するＨＩＶ感染個体の療法のための本発
明の好ましい方法には、選択されるべきメンバーとし
て、（ｖｉ）例えば、Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｊ．Ｇ．，
“１９８８ Ｍｅｄｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ
ｏｆ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎｓ Ｈ
ｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｐｕｂｌｉｓｈ
ｅｒｓ，ＩＳＢＮ ０−９２４４−２８０９−０に記載
のような慢性のＨＩＶ感染の療法のための標準的な推奨
された初期治療法の他に上の（ｉ）による処置が更に含
まれる。このような標準的な治療法には、２種類のＮＲ
ＴＩとの組合せのプロテアーゼ阻害剤のクラスからの物
質；および（ｖｉｉ）例えば、Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｊ．
Ｇ．，“１９８８ Ｍｅｄｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅ
ｎｔ ｏｆ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ
ｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｐｕｂｌ
ｉｓｈｅｒｓ，ＩＳＢＮ ０−９２４４−２８０９−０
に記載のような慢性のＨＩＶ感染の療法のための標準的
な推奨された初期治療法が含まれるがこれらに制限され
るわけではなく、この場合、プロテアーゼ阻害剤成分か
またはＮＲＴＩの一方若しくは両方を、本明細書中で開
示される式（Ｉ）の範囲内の化合物で置き換える。
【０１８２】抗ウイルス療法に失敗したＨＩＶ感染個体
の治療のための本発明の好ましい方法には、選択される
べきメンバーとして、（ｖｉｉｉ）例えば、Ｂａｒｔｌ
ｅｔｔ，Ｊ．Ｇ．，“１９８８ Ｍｅｄｉｃａｌ ｍａ
ｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏ
ｎ”，Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉ
ｔｙ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＩＳＢＮ ０−９２４４
−２８０９−０に記載のような、このような患者の療法
のための標準的な推奨された治療法に加えて上の（ｉ）
による処置；および（ｉｘ）例えば、Ｂａｒｔｌｅｔ
ｔ，Ｊ．Ｇ．，“１９８８ Ｍｅｄｉｃａｌ ｍａｎａ
ｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”，
Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＩＳＢＮ ０−９２４４−２８
０９−０に記載のような、抗レトロウイルス療法に失敗
した患者の療法のための標準的な推奨された初期治療法
が含まれ、この場合、プロテアーゼ阻害剤成分の一つか
またはＮＲＴＩの一方若しくは両方を、本明細書中で開
示される式（Ｉ）の範囲内の化合物で置き換える。
【０１８３】本発明の上記好ましい実施態様組合せにお
いては、式（Ｉ）の化合物および他の治療的活性物質
を、単独でかまたは互いに一緒にした剤形によって、お
よび連続してかまたは同時の投与時間によって投与する
ことができる。したがって、一つの成分物質の投与は、
他の１種類または複数の成分物質の投与の前、と同時、
または投与後であってよい。
【０１８４】式（Ｉ）の化合物は、１日１〜４回、好ま
しくは、１日１回または２回の投与計画によって投与し
てよい。任意の特定の患者に具体的な用量レベルおよび
投与回数は異なってよく、用いられる具体的な化合物の
活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年
齢、体重、全身の健康状態、性別、治療食、投与の方式
および時間、排出速度、薬物組合せ、特定の異常の重症
度、および療法を受けている宿主を含めた様々な因子に
依るであろう。しかしながら、具体的には、レトロウイ
ルス感染、より詳しくはＨＩＶ感染の治療は、治療薬の
投与中にまたは投与開始前にウイルスの遺伝子型および
表現型を決定することによって指標を得ることができ
る。この方法では、レトロウイルス、特に、ヒト免疫欠
損ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防または治療のた
めに式（Ｉ）の化合物を投与する場合、投与計画および
効力を最適にすることが可能である。
【０１８５】本発明の化合物は、成人呼吸促進症候群
（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺
疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎および慢性副鼻
腔炎を含めた呼吸器疾患の治療に用いることができる。
【０１８６】本発明を実施例によって更に詳しく記載す
るが、制限するものでは全くない。次の一般的な合成経
路を用いることができる。本発明の化合物を製造する方法 合成Ｉ
【０１８７】
【化６５】
【０１８８】Ｐが適当な保護基（好ましくは、ＢＯＣ）
であるアミノ酸誘導体Ｉからの式ＩＩの化合物の製造
は、例えば、水性水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下
のテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中においてジ炭
酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応によって行なうことが
できる。
【０１８９】式ＩＩＩの化合物は、適当な還元剤、好ま
しくは、ジクロロメタン中において−７８℃で水素化ジ
イソブチルアルミニウムを用いる式ＩＩの化合物の還元
によって製造することができる。
【０１９０】一般式ＩＶの化合物は、式ＩＩＩのアルデ
ヒドを用いる式Ｖの適当なアミンの還元的アルキル化に
よって製造することができる。その反応は、過剰の適当
な還元剤（例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリ
ウム）の存在下のプロトン性溶媒系（ジクロロメタンま
たは１，１，１−トリクロロエタン中酢酸）中において
室温で行なうことができる。
【０１９１】引続きの窒素保護基の除去は、ジオキサン
またはジクロロメタンなどの溶媒中のトリフルオロ酢酸
または塩酸を室温で１〜６０時間用いて行なわれ、式Ｖ
Ｉの化合物を生じることができる。一般式ＶＩＩの化合
物は、慣用的なアミド結合形成法を用いて、式ＶＩのア
ミンを式ＶＩＩＩの酸（Ｚ＝ＯＨ）または酸誘導体（例
えば、Ｚ＝Ｃｌ）とカップリングさせることによって製
造できる。例えば、酸ＶＩＩＩは、３−（３−ジメチル
アミノ−１−プロピル）−１−エチルカルボジイミドな
どのカルボジイミドを、場合により、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物の存在下で用いて活性化させる
ことができる。これら反応は、ジクロロメタンなどの適
当な溶媒中、場合により、トリエチルアミンまたはＮ−
エチルジイソプロピルアミンなどの第三アミンの存在下
においてほぼ室温で行なうことができる。
【０１９２】或いは、式ＶＩＩＩの塩化アシルを、トリ
エチルアミンまたはＮ−ジイソプロピルエチルアミンな
どの第三アミンの存在下のジクロロメタンなどの適当な
溶媒中において室温で式ＶＩのアミンと反応させること
ができる。
【０１９３】更に別の変法において、式ＶＩＩの化合物
は、以前に記載された方法を用いて、式ＩＶの化合物の
脱保護および得られた式ＶＩのアミンと式ＶＩＩＩの酸
誘導体とのカップリングによる“ワンポット法”で形成
することができる。
【０１９４】式Ｉの化合物を単一鏡像異性体として必要
である場合、それは、Ｄａｖｉｓら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｐｅｒｋ．Ｔｒａｎｓ．１；９；１９９４；１１
２９）の方法によって得ることができる。合成ＩＩ
【０１９５】
【化６６】
【０１９６】ｎ＝０または１ 式Ｘの化合物は、合成Ｉに記載の慣用的なアミド結合形
成法を用いて、式ＶＩＩＩのアミノ酸誘導体を式ＩＸの
酸（Ｚ＝ＯＨ）または酸誘導体（例えば、Ｚ＝Ｃｌ）と
カップリングさせることによって製造できる。Ｒ3は、
水素またはＯＨであってよい。Ｒ3＝ＯＨの場合、Ｒ3＝
ＯＣＨ3へのメチレン化は、例えば、還流中のアセトニ
トリル中においてヨードメタンおよび酸化銀を用いて行
なうことができる。式ＸＩの化合物は、合成Ｉに記載の
方法によって、式Ｘの化合物の還元によって製造するこ
とができる。合成Ｉに記載の方法によって式ＸＩのアル
デヒドを用いる式ＸＩＩのアミンの還元的アルキル化
は、式ＸＩＩＩの化合物を生じることができる。
【０１９７】式ＶＩＩＩの化合物を単一鏡像異性体とし
て必要である場合、それは、Ｄａｖｉｓら（Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋ．Ｔｒａｎｓ．１；９；１９９
４；１１２９）の方法によって得ることができる。合成ＩＩＩ
【０１９８】
【化６７】
【０１９９】一般式ＸＶＩの化合物は、式ＸＩのアルデ
ヒドを用いて、Ｐが適当な保護基（好ましくは、トリフ
ルオロアセチル）である式ＸＶの適当なアミンの還元的
アルキル化によって製造することができる。その反応
は、過剰の適当な還元剤（例えば、水素化トリアセトキ
シホウ素ナトリウム）の存在下のプロトン性溶媒系
（１，１，１−トリクロロエタン中酢酸）中において室
温で行なうことができる。
【０２００】“ワンポット法”での引続きの窒素保護基
の除去は、例えば、過剰の水性水酸化ナトリウムをエタ
ノールなどの溶媒中において室温で１時間用いて行なわ
れ、式ＸＶＩの化合物を生じることができる。
【０２０１】式ＸＶＩＩの化合物は、合成Ｉに記載の慣
用的なアミド結合形成法を用いて、式ＸＶＩのアミンを
式ＸＶＩＩＩの酸（Ｚ＝ＯＨ）または酸誘導体（例え
ば、Ｚ＝Ｃｌ）とカップリングさせることによって製造
できる。合成ＩＶ
【０２０２】
【化６８】
【０２０３】式ＸＸ（Ｒ7は、好ましくは、低級アルキ
ル、例えばメチルである）の化合物は、式ＩＶの保護ア
ミン（但し、Ｐ1は、好ましくはベンジルである）およ
び式ＸＩＸのアルデヒドを反応させることによって製造
することができる。典型的に、その反応は、ギ酸中のホ
ルムアルデヒドを用い、その反応混合物を１００℃で１
時間撹拌後、Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅ法で
行なうことができる。
【０２０４】引続きの窒素保護基の除去は、転移水素化
条件下において、Ｐｅａｒｌｍａｎ′ｓ触媒などの触媒
を用い、過剰のギ酸アンモニウムの存在下、還流中のエ
タノールなどの適当な溶媒条件で行なわれて、式ＸＸＩ
の化合物を生じることができる。
【０２０５】式ＸＸＩＩの化合物は、合成Ｉに記載の慣
用的なアミド結合形成法を用いて、式ＸＸＩのアミン誘
導体を式ＶＩＩＩの酸（Ｚ＝ＯＨ）または酸誘導体（例
えば、Ｚ＝Ｃｌ）とカップリングさせることによって製
造できる。合成Ｖ
【０２０６】
【化６９】
【０２０７】一般式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＩＶの保
護アミンから、合成Ｉに記載のような窒素保護基の除去
後、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒および塩
基、好ましくは、イミダゾールを０℃〜室温で１時間に
わたって用いるアシル誘導体（好ましくは、Ｙ＝Ｚ＝イ
ミダゾリル）とのカップリングによって製造することが
できる。次に、その中間体を式ＸＸＶのアミン、例え
ば、ピロリドンを用いて室温で処理して、一般的な構造
ＸＸＩＩＩの尿素を生じることができる。合成ＶＩ
【０２０８】
【化７０】
【０２０９】一般式Ｖの中間体、例えば、ＸＸＩＸおよ
びＸＸＸＩＩなどの部分構造を有する化合物の製造は、
合成ＶＩおよびＶＩＩにより詳細に記載されている。式
ＸＸＶＩＩのアミンは、Ｐ１が適当な保護基（好ましく
はベンジル）である式ＸＸＶＩの化合物から、塩化カル
バモイル、例えば、クロロギ酸ベンジルを用いて約０℃
で処理後、その中間体を、水素化アルミニウムリチウム
などの適当な還元剤を用いてエーテルまたはテトラヒド
ロフランなどの適当な溶媒中において還流しながら１２
時間還元することによって製造することができる。
【０２１０】式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、合成Ｉに記載
の慣用的なアミド結合形成法を用いて、式ＸＸＶＩＩの
アミン誘導体を式ＸＶＩＩＩの酸（Ｚ＝ＯＨ）または酸
誘導体（例えば、Ｚ＝Ｃｌ）とカップリングさせること
によって製造できる。
【０２１１】引続きの窒素保護基の除去は、転移水素化
条件下において、Ｐｅａｒｌｍａｎ′ｓ触媒などの触媒
を用い、過剰のギ酸アンモニウムの存在下、還流中のエ
タノールなどの適当な溶媒条件で行なわれて、式ＸＸＩ
Ｘの化合物を生じることができる。合成ＶＩＩ
【０２１２】
【化７１】
【０２１３】式ＸＸＸＩのアミド誘導体は、合成Ｉに記
載の慣用的なアミド結合形成法を用いて、Ｐ1が適当な
保護基（好ましくはベンジル）である化合物ＸＸＸか
ら、式ＸＶＩＩＩの酸（Ｚ＝ＯＨ）または酸誘導体（例
えば、Ｚ＝Ｃｌ）とカップリングさせることによって製
造することができる。
【０２１４】引続きの窒素保護基の除去は、転移水素化
条件下において、Ｐｅａｒｌｍａｎ′ｓ触媒などの触媒
を用い、過剰のギ酸アンモニウムの存在下、還流中のエ
タノールなどの適当な溶媒条件で行なわれて、式ＸＸＸ
ＩＩの化合物を生じることができる。
【０２１５】
【実施例】実験部分 製造例１ Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−フェニ
ルアセトアミド
【０２１６】
【化７２】
【０２１７】塩化フェナセチル（７．２９ｍｌ，５５．
２ミリモル）を、１−ベンジル−４−ピペリジンアミン
（１０．０ｇ，５２．６ミリモル）およびトリエチルア
ミン（１．６０ｍｌ，１１．５ミリモル）のジエチルエ
ーテル（１００ｍｌ）溶液に０℃で滴加した。その反応
混合物を３０分間撹拌した。その溶液を飽和重炭酸ナト
リウム溶液、水およびブラインで洗浄後、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過し、その溶媒を減圧下で除去して、標
題化合物を白色固体１６．２ｇとして生じた。
【０２１８】
【化７３】
【０２１９】製造例２ ２−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アセトアミド
【０２２０】
【化７４】
【０２２１】製造例１の標題化合物（１６ｇ，５２ミリ
モル）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液に、水酸化パ
ラジウム（５ｇ）を加えた後、ギ酸アンモニウム（１
６．３ｇ，２５９ミリモル）を少量ずつ加えた。その反
応を加熱して３０分間還流した後、冷却し、Ａｒｂｏｃ
ｅｌ（登録商標）のパッドを介して濾過した。その溶媒
を減圧下で除去して、標題生成物を白色泡状物８ｇとし
て生じた。
【０２２２】
【化７５】
【０２２３】製造例３ Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−（４−
フルオロフェニル）アセトアミド
【０２２４】
【化７６】
【０２２５】１−ベンジル−４−ピペリジニルアミン
（５ｇ，２６．１ミリモル）、２−（４−フルオロフェ
ニル）酢酸（４ｇ，２６ミリモル）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール一水和物（３．８９ｇ，２８．６ミリ
モル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（６ｇ，３１．２ミリモル）
およびトリエチルアミン（４．４ｍｌ，３１．２ミリモ
ル）を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中で一緒に１８
時間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させ、残留物
を酢酸エチル中に溶解させた後、水（×３）で洗浄し
た。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減
圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体９ｇとして生
じた。
【０２２６】
【化７７】
【０２２７】製造例４ ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジニ
ル）アセトアミド
【０２２８】
【化７８】
【０２２９】製造例３の標題化合物（２．８５ｇ，８．
７３ミリモル）、ギ酸アンモニウム（２．８５ｇ，４
５．２ミリモル）および炭素上２０％水酸化パラジウム
（６００ｍｇ）を、エタノール（５０ｍｌ）中において
還流しながら、気体の発生が止むまで加熱した。室温ま
で冷却後、その混合物を、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）
を介して濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させて、標題
生成物をガム２．２ｇとして生じた。
【０２３０】
【化７９】
【０２３１】製造例５ Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−（４−
メトキシフェニル）アセトアミド
【０２３２】
【化８０】
【０２３３】１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．４２ｇ，１２．６
ミリモル）を、１−ベンジル−４−ピペリジンアミン
（２．０ｇ，１０．５ミリモル）、４−メトキシフェニ
ル酢酸（１．８３ｇ，１１．０ミリモル）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物（１．５６ｇ，１１．５
ミリモル）およびトリエチルアミン（２．７０ｍｌ，２
６．２ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶
液に加えた。その反応混合物を１８時間撹拌し、その
後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を酢酸エチ
ル中に溶解させ、水（×３）で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合
物を白色固体３．４４ｇとして生じた。
【０２３４】
【化８１】
【０２３５】製造例６ ２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−ピペリジニ
ル）アセトアミド
【０２３６】
【化８２】
【０２３７】製造例５の標題化合物から、製造例２の場
合と同様の手順を用いて、透明油状物として９２％収率
で得られた。
【０２３８】
【化８３】
【０２３９】製造例７ １−ベンジル−Ｎ−メチル−４−ピペリジンアミン塩酸
塩
【０２４０】
【化８４】
【０２４１】エーテル（１０ｍｌ）中のクロロギ酸ベン
ジル（４．４４ｇ，２６．０ミリモル）を、Ｎ−ベンジ
ル−４−ピペリジンアミン（４．５０ｇ，２３．６ミリ
モル）および水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）のエ
ーテル（５０ｍｌ）溶液に０℃で滴加した。添加を完了
後、その反応を室温まで暖め、層を分離し、有機層をブ
ラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そ
の溶媒を減圧下で除去した。その残留物をテトラヒドロ
フラン（８０ｍｌ）中に溶解させ、水素化アルミニウム
リチウム（２．６９ｇ，７０．８ミリモル）を少量ずつ
加え、その反応を還流下で１２時間加熱した。０℃まで
冷却したら、水（４ｍｌ）、次に２Ｎ水酸化ナトリウム
（４ｍｌ）を注意深く加え、沈殿を濾過によって除去し
た。その溶媒を減圧下で除去して黄色油状物を生じ、こ
れをエーテル（１００ｍｌ）中に溶解させ、塩化水素ガ
スを通気して白色沈殿を生じた。濾過により、標題化合
物が白色固体４．３０ｇとして得られた。
【０２４２】
【化８５】
【０２４３】製造例８ Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−（４−
メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２４４】
【化８６】
【０２４５】４−メトキシフェニル酢酸（８９５ｍｇ，
５．３９ミリモル）、トリエチルアミン（２．４０ｍ
ｌ，１７．１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．
１２ｇ，５．８８ミリモル）を、製造例７の標題化合物
（１．００ｇ，４．９０ミリモル）のジクロロメタン
（２０ｍｌ）中溶液に加えた。その混合物を室温で１２
時間撹拌後、ジクロロメタンと水とに分配した。水性層
を分離し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせ
た有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留する黄色油状
物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り、酢酸エチル：メタノール（９０：１０）を溶離剤と
して用いて精製して、標題化合物を透明油状物１．２６
ｇとして生じた。
【０２４６】
【化８７】
【０２４７】製造例９ ２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４
−ピペリジニル）アセトアミド
【０２４８】
【化８８】
【０２４９】製造例８の標題化合物から、製造例２の場
合と同様の手順を用いて、透明油状物として８２％収率
で得られた。
【０２５０】
【化８９】
【０２５１】製造例１０ Ｎ−［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジニル］−２−
（４−メトキシフェニル）アセトアミド
【０２５２】
【化９０】
【０２５３】４−メトキシフェニル酢酸（５１９ｍｇ，
３．１３ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６５１ｍｇ，
３．３９ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（４５８ｍｇ，３．３９ミリモル）を、
（３Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン（５０
０ｍｇ，２．８３ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）中溶液に加えた。その混合物を室温で１２時間撹拌
後、ジクロロメタンと水とに分配した。水性層を分離
し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機
抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を淡桃色固体
６００ｍｇとして生じた。
【０２５４】
【化９１】
【０２５５】製造例１１ ２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロ
リジニル］アセトアミド
【０２５６】
【化９２】
【０２５７】製造例１０の標題化合物から、製造例２の
場合と同様の手順を用いて、白色固体として９８％収率
で得られた。 ＲF＝０．２３（８０：２０：１のジクロロメタン：メ
タノール：０．８８アンモニア） ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２３５（ＭＨ+）製造例１２ Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジニル］−２−
（４−メトキシフェニル）アセトアミド
【０２５８】
【化９３】
【０２５９】４−メトキシフェニル酢酸（５１９ｍｇ，
３．１３ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６５１ｍｇ，
３．３９ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（４５８ｍｇ，３．３９ミリモル）を、
（３Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン（５０
０ｍｇ，２．８３ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）中溶液に加えた。その混合物を室温で１２時間撹拌
後、ジクロロメタンと水とに分配した。水性層を分離
し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機
抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
濾過し、減圧下で蒸発させた。残留する桃色固体を、シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロ
ロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：
５：０．５）を溶離剤として用いて精製して、標題化合
物を白色固体７６０ｍｇとして生じた。
【０２６０】
【化９４】
【０２６１】製造例１３ ２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロ
リジニル］アセトアミド
【０２６２】
【化９５】
【０２６３】製造例１２の標題化合物から、製造例２の
場合と同様の手順を用いて、白色固体として９２％収率
で得られた。 ＲF＝０．２３（８０：２０：１のジクロロメタン：メ
タノール：０．８８アンモニア） ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２３５（ＭＨ+）製造例１４ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジニル）
アセトアミド
【０２６４】
【化９６】
【０２６５】濃硫酸（３ｍｌ）を、１−ベンジル−４−
メチル−４−ピペリジノール（６４０ｍｇ，２．５６ミ
リモル）のアセトニトリル（４ｍｌ）中溶液に０℃で滴
加した。１時間後、その反応を注意深く２Ｎ水酸化ナト
リウム（２０ｍｌ）上に注ぎ、層を分離し、水性層をジ
クロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物
を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、濾
過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を透明油状物６
００ｍｇとして生じた。
【０２６６】
【化９７】
【０２６７】製造例１５ １−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジンアミン
【０２６８】
【化９８】
【０２６９】製造例１４の標題化合物（６７０ｍｇ，
３．２８ミリモル）の濃塩酸（１５ｍｌ）中溶液を、還
流下で２４時間加熱した後、冷却した。その反応混合物
を注意深く２Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）溶液上に
注ぎ、その水溶液をジクロロメタン（３×）で抽出し
た。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化
合物を褐色油状物４９０ｍｇとして生じた。
【０２７０】
【化９９】
【０２７１】製造例１６ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチル−４−ピペリジニル）
−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
【０２７２】
【化１００】
【０２７３】４−メトキシフェニル酢酸（３９０ｍｇ，
２．３６ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３０ｍ
ｇ，１．７３ミリモル）を、製造例１５の標題化合物
（３２０ｍｇ，１．５７ミリモル）のジクロロメタン
（１０ｍｌ）中溶液に加えた。その混合物を室温で１２
時間撹拌後、ジクロロメタンと水とに分配した。水性層
を分離し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせ
た有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留する黄色油状
物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（１
００：０：０〜９５：５：０．５）の溶離勾配を用いて
精製して、標題化合物を白色固体２７０ｍｇとして生じ
た。
【０２７４】
【化１０１】
【０２７５】製造例１７ ２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチル−４
−ピペリジニル）アセトアミド
【０２７６】
【化１０２】
【０２７７】製造例１６の標題化合物から、製造例２の
場合と同様の手順を用いて、黄色油状物として９４％収
率で得られた。
【０２７８】
【化１０３】
【０２７９】製造例１８ ３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェ
ニルプロパン酸
【０２８０】
【化１０４】
【０２８１】ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１７．１ｇ，７
８．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中
溶液を、ＤＬ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸
（１０．０ｇ，６０．５ミリモル）の２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（１４５ｍｌ）中溶液に加え、その反応を室
温で１８時間撹拌した。その反応を水で希釈し、酢酸エ
チル（２×）で洗浄した後、濃塩酸を用いてｐＨ３まで
酸性にした。この酸性溶液を酢酸エチル（２×）で抽出
し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾
過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物をオフホワイト
固体１５．３ｇとして生じた。
【０２８２】
【化１０５】
【０２８３】製造例１９ メチル−３−アミノ−３−フェニルプロパノエート塩酸
塩
【０２８４】
【化１０６】
【０２８５】３−フェニル−β−アラニン（１３．０
ｇ，７８．８ミリモル）を、メタノール性塩酸（２００
ｍｌ，２．２５Ｍ）中に溶解させた。その反応混合物を
還流下で１８時間加熱した後、冷却した反応混合物を減
圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油状物１６．９ｇと
して生じた。
【０２８６】
【化１０７】
【０２８７】製造例２０ メチル−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−
３−フェニルプロパノエート
【０２８８】
【化１０８】
【０２８９】塩化シクロブタンカルボニル（６．９１ｍ
ｌ，８６．７ミリモル）を、製造例１９の標題化合物
（１７．０ｇ，７８．８ミリモル）およびトリエチルア
ミン（２４．２ｍｌ，１７３．４ミリモル）のジクロロ
メタン（２００ｍｌ）中溶液に０℃で滴加した。その反
応混合物を室温で５６時間撹拌し、その後、その混合物
を水で、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、その溶媒を減圧下で除去して、標題化
合物を黄色油状物２０．８ｇとして生じた。
【０２９０】
【化１０９】
【０２９１】製造例２１ Ｎ−（３−オキソ−１−フェニルプロピル）シクロブタ
ンカルボキサミド
【０２９２】
【化１１０】
【０２９３】水素化ジイソブチルアルミニウム（４２．
１ｍｌのジクロロメタン中１．０Ｍ溶液，４２．１ミリ
モル）を、製造例２０の標題化合物（５．０ｇ，１９．
１ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液に
−７８℃で滴加した。その反応混合物をこの温度で更に
１時間撹拌した後、予め−７８℃に冷却されたメタノー
ル（５ｍｌ）を加えた。その混合物を室温まで加温し、
２Ｎ塩酸、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、濾過し、その溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化
合物を黄色油状物３．３ｇとして生じた。
【０２９４】
【化１１１】
【０２９５】製造例２２ （３Ｒ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］
−３−フェニルプロパン酸
【０２９６】
【化１１２】
【０２９７】（３Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロ
パン酸から、製造例１８の場合と同様の手順を用いて、
白色固体として９８％収率で得られた。
【０２９８】
【化１１３】
【０２９９】製造例２３ （３Ｒ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］
−３−フェニルプロパン酸メチル
【０３００】
【化１１４】
【０３０１】製造例２２の標題化合物（３．１ｇ，１
１．７ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．
１１ｇ，０．９０ミリモル）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（２．５ｇ，１２．１ミリモル）お
よび乾燥メタノール（１．８ｍｌ，４４ミリモル）のジ
クロロメタン（８０ｍｌ）中混合物を、室温で１８時間
撹拌した。その混合物を濾過し、その濾液を減圧下で蒸
発させ、固体をエーテル中に再懸濁させた。この懸濁液
を濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。その粗生成
物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによっ
て、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９５：
５）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物３．２ｇ
を生じた。
【０３０２】
【化１１５】
【０３０３】製造例２４ メチル−（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパノ
エート
【０３０４】
【化１１６】
【０３０５】（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロ
パン酸ｔ−ブチル（１．０ｇ，４．９７ミリモル）を、
メタノール性塩酸（２．２５Ｍ，２５ｍｌ）中に溶解さ
せた。その反応混合物を還流下で３時間加熱し、その
後、溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物を飽和炭酸ナ
トリウム水溶液で塩基性にした。次に、その生成物を、
ジクロロメタン（×２）を用いて抽出し、合わせた有機
層を乾燥させ（ＭｇＳＯ 4）、濾過し、その溶媒を減圧
下で除去して、標題化合物を白色固体７７８ｍｇとして
生じた。
【０３０６】
【化１１７】
【０３０７】製造例２５ メチル−（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）
アミノ］−３−フェニルプロパノエート
【０３０８】
【化１１８】
【０３０９】製造例２４の標題化合物から、製造例２０
の場合と同様の手順を用いて、褐色固体として８２％収
率で得られた。
【０３１０】
【化１１９】
【０３１１】製造例２６ Ｎ−［（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル］
シクロブタンカルボキサミド
【０３１２】
【化１２０】
【０３１３】製造例２５の標題化合物から、製造例２１
の場合と同様の手順を用いて、褐色油状物として８２％
収率で得られた。
【０３１４】
【化１２１】
【０３１５】製造例２７ （Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペン
酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１６】
【化１２２】
【０３１７】３−フルオロベンゾアルデヒド（１０ｇ，
８０ミリモル）のテトラヒドロフラン（３７０ｍｌ）中
溶液に、２−（トリフェニルホスホロアニリデン）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル（２７．６ｇ，７３．３ミリモル）を
１ｇずつ３０分間にわたって加えた。最後の添加時に、
その混合物を加熱して１０分間還流させた。その溶媒を
減圧下で除去した。白色ろう状残留物をペンタン（×
２）で研和した。それらペンタン抽出物を一緒にし、減
圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲルの栓を介
する濾過によって、ジエチルエーテル：ヘキサン（１：
２）の溶離剤を用いて精製して、標題化合物を無色油状
物１６．２ｇとして生じた。
【０３１８】
【化１２３】
【０３１９】製造例２８ （３Ｓ）−３−｛ベンジル［（１Ｒ）−１−フェニルエ
チル］アミノ｝−３−（３−フルオロフェニル）プロパ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３２０】
【化１２４】
【０３２１】（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニル−
１−エタンアミン（２３．１ｇ，１０９．３ミリモル）
の窒素ガス雰囲気下で−１０℃のテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）中溶液に、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブ
チルリチウム（６６ｍｌ，１０５．７ミリモル）を滴加
した。その紫色溶液を１５分間撹拌し、−７８℃まで冷
却した。テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の製造例
２７の標題化合物の溶液を滴加した。３０分間撹拌後、
その混合物を１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液で
急冷し、室温まで撹拌した。その混合物をジエチルエー
テル（×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残
留物をジエチルエーテル中に溶解させ、１Ｎクエン酸
（×２）で、次に水で洗浄した。その有機層を乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。淡黄色
油状残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーによって、ジエチルエーテル：ヘキサン（０：１００
〜５：９５）の勾配溶離を用いて精製して、標題化合物
を無色油状物２３．０ｇとして生じた。
【０３２２】
【化１２５】
【０３２３】製造例２９ （３Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）
プロパン酸メチル
【０３２４】
【化１２６】
【０３２５】製造例２８の標題化合物（２３．０ｇ，５
３．１ミリモル）、ギ酸アンモニウム（３３．５ｇ，５
３１ミリモル）および炭素上２０％水酸化パラジウム
（１２．５ｇ）の混合物を、エタノール（３００ｍｌ）
中で加熱して３０分間還流させた。室温まで冷却後、そ
の混合物を、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を介して濾過
し、その濾液を減圧下で蒸発させた。その残留物（１
６．３ｇ，６８．１ミリモル）を、無水塩化水素のメタ
ノール（１５０ｍｌ）中２．２５Ｍ溶液中で再度１．５
時間還流させた。その混合物を減圧下で蒸発させ、残留
物を酢酸エチルで研和して、標題化合物を白色固体４．
４ｇとして生じた。
【０３２６】
【化１２７】
【０３２７】製造例３０ （３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ］−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸メチ
ル
【０３２８】
【化１２８】
【０３２９】製造例２９の標題化合物（３．８ｇ，１
６．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（５５ｍｌ）中
懸濁液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．２６ｇ，
１９．５ミリモル）および１８ｍｌの２Ｎ水性水酸化ナ
トリウムを加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌し
た。その混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（×
３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をヘキ
サンから再結晶させることによって精製して、標題化合
物を白色固体４．１ｇとして生じた。
【０３３０】
【化１２９】
【０３３１】製造例３１ メチル−３−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）プロパノエート
【０３３２】
【化１３０】
【０３３３】マロン酸（７．６１ｇ，７３．１ミリモ
ル）、３，４−ジクロロベンゾアルデヒド（１２．５
ｇ，７１．４ミリモル）および酢酸アンモニウム（１
１．２ｇ，１４６．３ミリモル）を、エタノール（１５
ｍｌ）中において５５℃で１５時間加熱した。その溶媒
を減圧下で除去し、得られた白色固体をメタノール性塩
酸（２．２５Ｍ，１００ｍｌ）中に懸濁させ、還流下で
５時間加熱した。冷却したら、その溶媒を減圧下で除去
し、その残留物を水中に懸濁させ、飽和炭酸ナトリウム
溶液を用いてｐＨ８まで塩基性にした。その水溶液をジ
クロロメタン（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物を
ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、
減圧下で蒸発させた。残留する褐色油状物を、シリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチルを
溶離剤として用いて精製して、標題化合物をクリーム色
固体５．７２ｇとして生じた。
【０３３４】
【化１３１】
【０３３５】製造例３２〜３４ 次に表示される製造例の一般式
【０３３６】
【化１３２】
【０３３７】を有する化合物は、製造例３１の場合と同
様の手順を用いて該当するアルデヒドから得られた。
【０３３８】
【化１３３】
【０３３９】製造例３５ ３−（４−クロロフェニル）−β−アラニン
【０３４０】
【化１３４】
【０３４１】マロン酸（７．２９ｇ，７０．０ミリモ
ル）、４−クロロベンゾアルデヒド（９．８４ｇ，７
０．０ミリモル）および酢酸アンモニウム（１０．９
ｇ，１４０ミリモル）を、エタノール（１５ｍｌ）中に
おいて５５℃で１５時間加熱した。冷却したら、その溶
媒を減圧下で除去し、その残留物を水中に懸濁させ、飽
和炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ８まで塩基性にし
た。その水性物をジクロロメタン（３×）で抽出し、合
わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を
クリーム色固体３．４８ｇとして生じた。
【０３４２】
【化１３５】
【０３４３】製造例３６ メチル−３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロ
パノエート
【０３４４】
【化１３６】
【０３４５】製造例３５の標題化合物（３．４８ｇ，１
７．４７ミリモル）を、メタノール性塩酸（２．２５
Ｍ，１００ｍｌ）中に懸濁させ、還流下で５時間加熱し
た。冷却したら、その溶媒を減圧下で除去し、残留物を
水中に懸濁させ、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ
８まで塩基性にした。その水性物をジクロロメタン（３
×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発さ
せた。残留する褐色油状物を、シリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによって酢酸エチル：ヘキサン（８
０：２０）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物
をクリーム色固体２．６２ｇとして生じた。
【０３４６】
【化１３７】
【０３４７】製造例３７ メチル−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−
３−（４−メトキシフェニル）プロパノエート
【０３４８】
【化１３８】
【０３４９】ジクロロメタン（５ｍｌ）中のジ炭酸ジ−
ｔ−ブチル（２．３０ｇ，１０．５ミリモル）を、トリ
エチルアミン（１．５２ｍｌ，１０．５ミリモル）およ
び製造例３４の標題化合物（２．００ｇ，９．５７ミリ
モル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に０℃で滴
加した。その反応を室温まで暖め、１２時間撹拌した。
その溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水と
に分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧下で除去
してクリーム色固体を生じ、これをヘキサンから再結晶
させて、標題化合物を白色固体２．１５ｇとして生じ
た。
【０３５０】
【化１３９】
【０３５１】製造例３８ メチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−
｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニ
ル］アミノ｝プロパノエート
【０３５２】
【化１４０】
【０３５３】Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ルオキシ）スクシンイミド（７．０７ｇ，２０．９ミリ
モル）を、製造例３１の標題化合物（５．７２ｇ，２
３．０ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１．９４
ｇ，２３．０ミリモル）の水（１４０ｍｌ）中懸濁液に
加えた。その反応を室温で１２時間撹拌した。その反応
混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水と
に分配し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧下で除去
して、標題化合物をクリーム色固体７．６８ｇとして生
じた。
【０３５４】
【化１４１】
【０３５５】製造例３９ メチル−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−
３−（４−クロロフェニル）プロパノエート
【０３５６】
【化１４２】
【０３５７】ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１１．６ｇ，５
３．２ミリモル）を、２Ｎ水酸化ナトリウム（２５ｍ
ｌ）および製造例３６の標題化合物（８．７８ｇ，４
１．１ミリモル）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中
混合物に室温で加え、１２時間撹拌した。その反応混合
物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水とに分
配し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標
題化合物を白色固体１２．５１ｇとして生じた。
【０３５８】
【化１４３】
【０３５９】製造例４０〜４１ 次に表示される製造例の一般式
【０３６０】
【化１４４】
【０３６１】を有する化合物は、製造例３９の場合と同
様の手順を用いて該当するアミンから得られた。
【０３６２】
【化１４５】
【０３６３】製造例４２ ｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−オキ
ソプロピルカルバメート
【０３６４】
【化１４６】
【０３６５】製造例３７の標題化合物から、製造例２１
の場合と同様の手順を用いて、透明油状物として８８％
収率で得られた。
【０３６６】
【化１４７】
【０３６７】製造例４３〜４５ 次に表示される実施例の一般式
【０３６８】
【化１４８】
【０３６９】を有する化合物は、製造例２１の場合と同
様の手順を用いて該当するメチルエステルから得られ
た。
【０３７０】
【化１４９】
【０３７１】製造例４６ ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル−１−（３，４−ジ
クロロフェニル）−３−オキソプロピルカルバメート
【０３７２】
【化１５０】
【０３７３】製造例３８の標題化合物から、製造例２１
の場合と同様の手順を用いて、透明油状物として６２％
収率で得られた。
【０３７４】
【化１５１】
【０３７５】製造例４７ （２Ｒ，３Ｒ）−３−｛ベンジル［（１Ｒ）−１−フェ
ニルエチル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−フェニル
プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３７６】
【化１５２】
【０３７７】（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニル−
１−エタンアミン（１６．６ｇ，７９ミリモル）の−１
０℃のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液に、ｎ
−ブチルリチウム（４６ｍｌのヘキサン中１．６Ｍ溶
液，７４ミリモル）を滴加した。その紫色溶液を１５分
間撹拌し、−７８℃まで冷却し、ケイ皮酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（１０．０ｇ，４９ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン（１００ｍｌ）中溶液を滴加した。２時間撹拌後、
（−）−樟脳スルホニルオキサジリジン（１８ｇ，７９
ミリモル）を滴加し、その反応を−７８℃で１時間撹拌
した。その反応を室温まで加温し、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、その溶媒を減圧下で除去した。残留す
る水性混合物をジクロロメタン（×２）で抽出し、合わ
せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下
で蒸発させた。その残留物をジエチルエーテル中に溶解
させ、濾過し、その濾液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。淡黄色油状残
留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
って、ジエチルエーテル：ヘキサン（０：１００〜１
０：９０）の勾配溶離を用いて精製して、標題化合物を
無色油状物１０．０ｇとして生じた。
【０３７８】
【化１５３】
【０３７９】製造例４８ （２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３８０】
【化１５４】
【０３８１】製造例４７の標題化合物（６５０ｍｇ，
１．５０ミリモル）、ギ酸アンモニウム（４８１ｍｇ，
７．５２ミリモル）および炭素上２０％水酸化パラジウ
ム（５００ｍｇ）の混合物を、エタノール中において還
流下で３０分間加熱した（１０ｍｌ）。その反応を冷却
し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を介して濾過し、その
濾液を減圧下で蒸発させて、標題生成物を褐色油状物３
５５ｍｇとして生じた。
【０３８２】
【化１５５】
【０３８３】製造例４９ （２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルプロパン酸メチル塩酸塩
【０３８４】
【化１５６】
【０３８５】製造例４８の標題化合物（１．００ｇ，
４．２１ミリモル）を、メタノール性塩酸（５０ｍｌ，
２．２５Ｍ）中において還流下で１時間加熱した。その
混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合
物を褐色油状物９５０ｍｇとして生じた。
【０３８６】
【化１５７】
【０３８７】製造例５０ （２Ｒ，３Ｒ）−３−［（シクロブチルカルボニル）ア
ミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸メチ
ル
【０３８８】
【化１５８】
【０３８９】塩化シクロブタンカルボニル（０．６５ｍ
ｌ，５．１９ミリモル）を、製造例４９の標題化合物
（９２０ｍｇ，４．７２ミリモル）およびトリエチルア
ミン（１．５８ｍｌ，１１．３ミリモル）のジクロロメ
タン（２０ｍｌ）中溶液に０℃で滴加した。その反応混
合物を室温で２時間撹拌し、その後、その混合物を水
で、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
濾過し、その溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を黄
色油状物１．２３ｇとして生じた。
【０３９０】
【化１５９】
【０３９１】製造例５１ （２Ｒ，３Ｒ）−３−［（シクロブチルカルボニル）ア
ミノ］−２−メトキシ−３−フェニルプロパン酸メチル
【０３９２】
【化１６０】
【０３９３】製造例５０の標題化合物（１．００ｇ，
３．６１ミリモル）、酸化銀（９１７ｍｇ，３．９７ミ
リモル）およびヨードメタン（１．７９ｍｌ，２８．８
ミリモル）を、アセトニトリル（２０ｍｌ）中において
還流下で２４時間加熱した。その反応を冷却し、Ａｒｂ
ｏｃｅｌ（登録商標）を介して濾過し、その濾液を減圧
下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：
ヘキサン（７０：３０）を溶離剤として用いて精製し
て、標題化合物を白色固体４７０ｍｇとして生じた。
【０３９４】
【化１６１】
【０３９５】製造例５２ ｔ−ブチル−３−（４−｛［２−（４−メトキシフェニ
ル）アセチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−
（４−メトキシフェニル）プロピルカルバメート
【０３９６】
【化１６２】
【０３９７】製造例６の標題化合物（４４４ｍｇ，１．
７９ミリモル）を、ジクロロメタン／酢酸（２０ｍｌ，
１０％溶液）中に溶解させ、製造例４２の標題化合物
（５００ｍｇ，１．７９ミリモル）、次に水素化トリア
セトキシホウ素ナトリウム（５７０ｍｇ，２．６９ミリ
モル）を加えた。その反応混合物を１８時間撹拌し、そ
の後、その溶液を、飽和水性炭酸ナトリウムを用いて塩
基性にし、その生成物を、ジクロロメタン（×３）を用
いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、溶媒を減圧下で蒸発させて褐色油状物を生じ
た。これを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
によって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アン
モニア（９８：２：０．２５）を溶離剤として用いて精
製して、標題化合物を透明油状物８００ｍｇとして生じ
た。
【０３９８】製造例５３〜５５ 次に表示される実施例の一般式
【０３９９】
【化１６３】
【０４００】を有する化合物は、製造例５２の場合と同
様の手順を用いて該当するアルデヒドから得られた。
【０４０１】
【化１６４】
【０４０２】製造例５６ （１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−｛４−
［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１−ピペリジニ
ル｝プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４０３】
【化１６５】
【０４０４】製造例３０の標題化合物（１．６４ｇ，
５．５２ミリモル）の窒素雰囲気下で−７８℃のジクロ
ロメタン（３０ｍｌ）中溶液に、水素化ジイソブチルア
ルミニウムのジクロロメタン中１Ｍ溶液（１１．６ｍ
ｌ，１１．６ミリモル）を滴加した。３０分後、その混
合物を−７８℃のメタノール（４ｍｌ）で急冷した。そ
の混合物を３０ｍｌの２Ｍ水性塩酸中に注ぎ、ジクロロ
メタン（×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残
留物（７３５ｍｇ，２．７５ミリモル）、製造例２の標
題化合物（６００ｍｇ，２．７５ミリモル）および水素
化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８７５ｍｇ，４．
１２ミリモル）を、氷酢酸：ジクロロメタン（１：１
０）の３０ｍｌ混合物中で一緒に２０分間撹拌した。そ
の溶媒を減圧下で除去し、その残留物を飽和炭酸ナトリ
ウム溶液で塩基性にした後、ジクロロメタン（×２）で
抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白
色泡状物１．２０ｇとして生じた。
【０４０５】
【化１６６】
【０４０６】製造例５７ （１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−（４−
｛［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝
−１−ピペリジニル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチル
【０４０７】
【化１６７】
【０４０８】製造例３０の標題化合物（２．５２ｇ，
８．４８ミリモル）の窒素雰囲気下で−７８℃のジクロ
ロメタン（５０ｍｌ）中溶液に、水素化ジイソブチルア
ルミニウムのジクロロメタン中１Ｍ溶液（１７．８ｇ，
１７．８ミリモル）を滴加した。３０分後、その混合物
を−７８℃のメタノール（７ｍｌ）で急冷した。その混
合物を４０ｍｌの２Ｍ水性塩酸中に注ぎ、ジクロロメタ
ン（×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物
（１．１３ｇ，４．２３ミリモル）、製造例４の標題化
合物（１ｇ，４．２３ミリモル）および水素化トリアセ
トキシホウ素ナトリウム（１．３５ｇ，６．３７ミリモ
ル）を、氷酢酸：ジクロロメタン（１：１０）の２０ｍ
ｌ混合物中で一緒に３０分間撹拌した。その混合物を減
圧下で蒸発させ、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし
た後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、
標題化合物を泡状物１．７３ｇとして生じた。
【０４０９】
【化１６８】
【０４１０】製造例５８ （１Ｒ）−３−（４−｛［２−（４−メトキシフェニ
ル）アセチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−フ
ェニルプロピルカルバミン酸ｔ−ブチル
【０４１１】
【化１６９】
【０４１２】水素化ジイソブチルアルミニウム（２４．
０ｍｌのジクロロメタン中１．０Ｍ溶液，２４．０ミリ
モル）を、製造例２３の標題化合物（３．２ｇ，１１．
１ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液に
−７８℃で滴加した。その反応混合物をこの温度で更に
１時間撹拌した。次に、予め−７８℃に冷却されたメタ
ノール（５ｍｌ）を加え、その混合物を室温まで加温
し、２Ｎ塩酸、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過し、その溶媒を減圧下で除去して黄色油
状物を生じた。その油状物をジクロロメタン／酢酸（５
ｍｌ，１０％溶液）中に溶解させ、そして製造例９の標
題化合物（３．０ｇ，１２．２ミリモル）、次に水素化
トリアセトキシホウ素ナトリウム（３．５ｇ，１６．７
ミリモル）を加えた。その反応混合物を３０分間撹拌
し、その後、その溶液を、飽和水性炭酸ナトリウムを用
いて塩基性にし、その生成物をジクロロメタン（×３）
を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で蒸発させて褐色油状物を生
じた。これを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８ア
ンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤として用いて精
製して、標題化合物を透明油状物４．２ｇとして生じ
た。
【０４１３】ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ４８２（ＭＨ+）製造例５９ １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−｛［２
−（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝−１−
ピペリジニル）プロピルカルバミン酸９Ｈ−フルオレン
−９−イルメチル
【０４１４】
【化１７０】
【０４１５】製造例４６および製造例９の標題化合物か
ら、製造例５２の場合と同様の手順を用いて、透明油状
物として９％収率で得られた。
【０４１６】
【化１７１】
【０４１７】製造例６０ Ｎ−｛１−［（３Ｓ）−３−［ベンジル（メチル）アミ
ノ］−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−４−
ピペリジニル｝−２−（４−フルオロフェニル）アセト
アミド
【０４１８】
【化１７２】
【０４１９】製造例５７の標題化合物（１．７３ｇ，
３．５５ミリモル）を、トリフルオロ酢酸：ジクロロメ
タンの混合物（３４ｍｌ，１：１）中で３０分間撹拌し
た。その混合物を減圧下で蒸発させ、飽和炭酸ナトリウ
ム溶液で塩基性にした後、ジクロロメタン（×３）で抽
出した。それら有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジク
ロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：
１０：１）の溶離剤を用いて精製した。その残留物（２
５０ｍｇ，０．６５ミリモル）、ベンゾアルデヒド（７
０ｍｇ，０．６５ミリモル）および水素化トリアセトキ
シホウ素ナトリウム（１７５ｍｇ，０．７８ミリモル）
を、氷酢酸：ジクロロメタンの混合物（１０ｍｌ，１：
１０）中で一緒に１５分間撹拌した。その混合物を減圧
下で蒸発させ、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした
後、ジクロロメタン（×３）で抽出した。それら有機層
を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下
で蒸発させた。その残留物を、ギ酸：ホルムアルデヒド
（１：２）の６ｍｌ混合物中において１００℃で１時間
加熱した。その混合物を減圧下で蒸発させ、飽和炭酸ナ
トリウム溶液で塩基性にした後、ジクロロメタン（×
３）で抽出した。それら有機層を一緒にし、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残
留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
って、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニ
ア（９８：２：０．２５〜９５：５：０．５）の溶離勾
配を用いて精製して、標題化合物をガム２６０ｍｇとし
て生じた。
【０４２０】
【化１７３】
【０４２１】製造例６１ Ｎ−｛１−［（３Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロ
ピル］−４−ピペリジニル｝−２−（４−メトキシフェ
ニル）アセトアミド
【０４２２】
【化１７４】
【０４２３】トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、製造例５
８の標題化合物（６７０ｍｇ，１．３９ミリモル）のジ
クロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に滴加した。その反応
を室温で０．５時間撹拌後、加熱して１５分間還流させ
た。室温まで冷却後、追加のトリフルオロ酢酸（２ｍ
ｌ）を加え、その反応を更に１０分間還流させた。室温
まで冷却後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。その
残留物をジクロロメタン中に溶解させた後、炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジ
クロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９
５：５：０．５〜９０：１０：１）の溶離勾配を用いて
精製して、標題化合物を白色固体２００ｍｇとして生じ
た。
【０４２４】
【化１７５】
【０４２５】製造例６２〜６５ 次に表示される実施例の一般式
【０４２６】
【化１７６】
【０４２７】を有する化合物は、製造例６１の場合と同
様の手順を用いて該当するカルバミン酸ｔ−ブチルから
得られた。
【０４２８】
【化１７７】
【０４２９】製造例６６ Ｎ−｛１−［３−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）プロピル］−４−ピペリジニル｝−２−（４−メ
トキシフェニル）アセトアミド
【０４３０】
【化１７８】
【０４３１】製造例５９の標題化合物（２０３ｍｇ，
０．３０２ミリモル）を、ピペリジン／ジメチルホルム
アミド（０．６５ｍｌ，１５％溶液）およびジクロロメ
タン（３ｍｌ）中に溶解させ、反応を室温で１８時間撹
拌した。その溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水とジ
クロロメタンとに分配した。水性層をジクロロメタン
（×２）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過し、その溶媒を減圧下で除去した。粗
生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
よって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモ
ニア（９８：２：０．２５）を溶離剤として用いて精製
して、標題化合物を透明油状物８０ｍｇとして生じた。
【０４３２】
【化１７９】
【０４３３】製造例６７ ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［（３Ｓ）
−３−（３−フルオロフェニル）−３−（メチルアミ
ノ）プロピル］−４−ピペリジニル｝アセトアミド
【０４３４】
【化１８０】
【０４３５】製造例６０の標題化合物（２６０ｍｇ，
０．５３ミリモル）、ギ酸アンモニウム（２６０ｍｇ，
４．１２ミリモル）および炭素上２０％水酸化パラジウ
ム（５０ｍｇ）を、１０ｍｌのエタノール中で、ガス発
生が止むまで一緒に還流した。室温まで冷却後、その定
着液を、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）のパッドを介して
濾過して触媒を除去し、その濾液を減圧下で蒸発させ
て、標題化合物をガム２００ｍｇとして生じた。
【０４３６】
【化１８１】
【０４３７】製造例６８ （３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ］−３−フェニルプロパン酸メチル
【０４３８】
【化１８２】
【０４３９】テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）および２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）中の製造例２４の
標題化合物（５．３８ｇ，３０ミリモル）およびジ炭酸
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．７２ｇ，４０ミリモル）
を、室温で２時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×）
で抽出した。合わせた有機溶液を水、ブラインで洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発さ
せて、標題化合物を白色固体８．３９ｇとして生じた。
【０４４０】
【化１８３】
【０４４１】製造例６９ （１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルプロピルカルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４４２】
【化１８４】
【０４４３】水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロ
ロメタン中１Ｍ，６０ｍｌ，６０ミリモル）を−７８℃
まで冷却し、製造例６８の標題化合物（８．３９ｇ，３
０ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中溶液に
−７８℃で滴加した。その反応を９０分間撹拌後、メタ
ノール（予め−７８℃に冷却された，４０ｍｌ）を加え
た。その混合物を室温まで暖め、２Ｍ塩酸（２００ｍ
ｌ）中に注いだ。層を分離し、水性相をジクロロメタン
（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を
白色固体６．７２ｇとして生じた。
【０４４４】
【化１８５】
【０４４５】製造例７０ Ｎ−｛１−［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロ
ピル］−４−ピペリジニル｝−２−（４−フルオロフェ
ニル）アセトアミド
【０４４６】
【化１８６】
【０４４７】製造例６９の標題化合物（１．４ｇ，５．
６２ミリモル）、製造例４の標題化合物（１．４５ｇ，
５．６２ミリモル）および水素化トリアセトキシホウ素
ナトリウム（１．９ｇ，８．４３ミリモル）を、氷酢
酸：ジクロロメタン（１：１０）の５０ｍｌ混合物中で
一緒に１８時間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発さ
せた後、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした後、ジ
クロロメタン（×３）で抽出した。それら有機層を一緒
にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発
させた。その残留物を、トリフルオロ酢酸：ジクロロメ
タン（１：２）の３０ｍｌ混合物中で２時間撹拌した。
その混合物を減圧下で蒸発させ、飽和炭酸ナトリウムで
塩基性にした後、ジクロロメタン（×５）で抽出した。
それら有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾
過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をメチルｔ−ブ
チルエーテルからの再結晶によって精製して、標題化合
物を結晶性固体１．５５ｇとして生じた。
【０４４８】
【化１８７】
【０４４９】製造例７１ Ｎ−［３−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−１−フ
ェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０４５０】
【化１８８】
【０４５１】水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
（３．０２ｇ，１４．２ミリモル）および酢酸（０．５
４ｍｌ，９．５２ミリモル）を、２，２，２−トリフル
オロ−Ｎ−（４−ピペリジニル）アセトアミド（１．８
６ｇ，９．５２ミリモル）［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
（１９９１），３４（２），６５６−６６３］および製
造例２１の標題化合物（２．２０ｇ，９．５２ミリモ
ル）の１，１，１−トリクロロエタン（３０ｍｌ）中溶
液に加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌し、
その後、２Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）およびエタ
ノール（３０ｍｌ）をその混合物に加え、撹拌を１時間
続けた。次に、その溶媒を減圧下で除去し、残留物を水
とジクロロメタンとに分配し、水性層を分離し、ジクロ
ロメタン（×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、その溶媒を減圧下で除去し
た。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．
８８アンモニア（９０：１０：１）を溶離剤として用い
て精製して、標題化合物を黄色油状物１．５０ｇとして
生じた。
【０４５２】
【化１８９】
【０４５３】製造例７２ Ｎ−（１Ｓ）−［３−（４−アミノ−１−ピペリジニ
ル）−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサ
ミド
【０４５４】
【化１９０】
【０４５５】製造例２６の標題化合物および２，２，２
−トリフルオロ−Ｎ−（４−ピペリジニル）アセトアミ
ドから、製造例７１でラセミ体について記載されたのと
同様の手順を用いて得られた。
【０４５６】実施例１ Ｎ−（１−フェニル−３−｛４−［（２−フェニルアセ
チル）アミノ］−１−ピペリジニル｝プロピル）シクロ
ブタンカルボキサミド
【０４５７】
【化１９１】
【０４５８】塩化ベンゾイル（７０μｌ，０．５３ミリ
モル）を、製造例７１の標題化合物（１４０ｍｇ，０．
４４ミリモル）およびトリエチルアミン（７４μｌ，
０．５３ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶
液に加えた。その反応混合物を１時間撹拌し、そして直
接的に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
ってジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア
（９５：５：０．５）を溶離剤として用いて精製して、
標題化合物を白色泡状物４９ｍｇとして生じた。
【０４５９】
【化１９２】
【０４６０】実施例２ Ｎ−［３−（４−｛［２−（４−メトキシフェニル）ア
セチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−（４−メ
トキシフェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０４６１】
【化１９３】
【０４６２】塩化シクロブタンカルボニル（４２μｌ，
０．３７ミリモル）を、製造例６２の標題化合物（１５
０ｍｇ，０．３６ミリモル）およびトリエチルアミン
（５４μｌ，０．３９ミリモル）のジクロロメタン（６
ｍｌ）中溶液に氷冷下で加えた。その反応混合物を室温
まで暖め、１時間撹拌後、ジクロロメタンおよび水で希
釈した。層を分離し、水性層をジクロロメタンで数回抽
出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾
過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール：
０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いる精製
により、標題化合物が白色固体として得られ、これを酢
酸エチル／イソプロピルアルコールから再結晶させた。
４９ｍｇ。
【０４６３】
【化１９４】
【０４６４】実施例３〜６ 次に表示される実施例の一般式
【０４６５】
【化１９５】
【０４６６】を有する化合物は、実施例２と同様の方法
を用いて、塩化シクロブタンカルボニルおよび該当する
アミンから製造した。
【０４６７】
【化１９６】
【０４６８】
【化１９７】
【０４６９】実施例７ Ｎ−［３−（４−｛［２−（４−メトキシフェニル）ア
セチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−フェニル
プロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０４７０】
【化１９８】
【０４７１】１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０９ｍｇ，０．５７
ミリモル）を、製造例７１の標題化合物（１５０ｍｇ，
０．４７ミリモル）、２−（４−メトキシフェニル）酢
酸（７．９ｍｇ，０．４７ミリモル）および１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物（８０ｍｇ，０．５２ミ
リモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に加え
た。その反応混合物を５６時間撹拌し、その後、その混
合物を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させた（Ｍｇ
ＳＯ4）。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール：
０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離剤とし
て用いて精製して、標題化合物を白色泡状物６０ｍｇと
して生じた。
【０４７２】
【化１９９】
【０４７３】実施例８〜９ 次に表示される実施例の一般式
【０４７４】
【化２００】
【０４７５】を有する化合物は、実施例７と同様の方法
を用いて、製造例７１の標題化合物および該当する酸か
ら製造した。
【０４７６】
【化２０１】
【０４７７】実施例１０ Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−｛［２−（４−メトキシフ
ェニル）アセチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１
−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０４７８】
【化２０２】
【０４７９】標題化合物は、製造例７１と同様の方法を
用いて、製造例２６および６の標題化合物から製造し
た。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーによってジクロロメタン：メタノール：０．８
８アンモニア（９８：２：０．２５）を溶離剤として用
いて精製した後、酢酸エチルから再結晶して、標題化合
物を固体９０ｍｇとして生じた。
【０４８０】
【化２０３】
【０４８１】実施例１１〜１２ 次に表示される実施例の一般式
【０４８２】
【化２０４】
【０４８３】を有する化合物は、実施例１０と同様の方
法を用いて、製造例２６の標題化合物および該当するア
ミンから製造した。
【０４８４】
【化２０５】
【０４８５】実施例１３〜１４ 次に表示される実施例の一般式
【０４８６】
【化２０６】
【０４８７】を有する化合物は、実施例１０と同様の方
法を用いて、製造例２１の標題化合物および該当するア
ミンから製造した。
【０４８８】
【化２０７】
【０４８９】実施例１５ Ｎ−［（１Ｒ）−３−（４−｛［２−（４−メトキシフ
ェニル）アセチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１
−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０４９０】
【化２０８】
【０４９１】標題化合物は、製造例２と同様の方法を用
いて、製造例６１の標題化合物および塩化シクロブタン
カルボニルから製造した。５６％。
【０４９２】
【化２０９】
【０４９３】実施例１６ Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−
｛４−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１−ピペ
リジニル｝プロピル）−１−ピロリジンカルボキサミド
【０４９４】
【化２１０】
【０４９５】製造例５６の標題化合物（１４０ｍｇ，
０．３０ミリモル）を、トリフルオロ酢酸：ジクロロメ
タンの５ｍｌ混合物中で３０分間撹拌した。溶媒を減圧
下で除去し、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした
後、ジクロロメタン（×３）で抽出した。それら有機層
を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下
で蒸発させた。１ｍｌのジクロロメタン中の残留物（１
００ｍｇ，０．２７ミリモル）を、１ｍｌのジクロロメ
タン中の１，１′−カルボニルジイミダゾール（４４ｍ
ｇ，２．７１ミリモル）およびイミダゾール（１８ｍ
ｇ，２．７１ミリモル）の混合物に０℃で加えた。その
混合物を１５分間撹拌後、室温まで１時間にわたって徐
々に加温した。１ｍｌのジクロロメタン中のピロリジン
（２６ｍｇ，２．７１ミリモル）の溶液を加え、その混
合物を１８時間撹拌した。その混合物をジクロロメタン
で希釈し、水で洗浄した。その有機層を乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物
を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって
ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９
５：５：０．５）の溶離剤を用いて精製して、標題化合
物を無色ガラス３９ｍｇとして生じた。
【０４９６】
【化２１１】
【０４９７】実施例１７ Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−
｛４−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１−ピペ
リジニル｝プロピル）−１−ヒドロキシシクロペンタン
カルボキサミド
【０４９８】
【化２１２】
【０４９９】製造例５６の標題化合物（１４０ｍｇ，
０．３０ミリモル）を、トリフルオロ酢酸：ジクロロメ
タンの混合物（５ｍｌ，１：１）中で３０分間撹拌し
た。それら溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸ナトリウム
溶液で塩基性にした後、ジクロロメタン（×３）で抽出
した。それら有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物（１
００ｍｇ，２．７１ミリモル）、１−ヒドロキシシクロ
ペンタンカルボン酸（３９ｍｇ，２．９８ミリモル）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４４ｍ
ｇ，３．２５ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６７ｍ
ｇ，３．５２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．
０５ｍｌ，３．５２ミリモル）を、ジクロロメタン（６
ｍｌ）中で一緒に１８時間撹拌した。その溶媒を減圧下
で除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解させた後、水
（×２）で洗浄した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロ
ロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：
５：０．５）の溶離剤を用いて精製して、標題化合物を
白色泡状物９３ｍｇとして生じた。
【０５００】
【化２１３】
【０５０１】実施例１８ Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−
｛４−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１−ピペ
リジニル｝プロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−カルボキサミド
【０５０２】
【化２１４】
【０５０３】標題化合物を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−カルボン酸から実施例１７で記載されたのと同
様の手順を用い、酢酸エチルからの再結晶によって精製
して、５１％収率，６６ｍｇで製造した。
【０５０４】
【化２１５】
【０５０５】実施例１９ Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニル）
−３−｛４−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１
−ピペリジニル｝プロピル）シクロブタンカルボキサミ
ド
【０５０６】
【化２１６】
【０５０７】水素化ジイソブチルアルミニウム（３．４
７ｍｌのジクロロメタン中１．０Ｍ溶液，３．４７ミリ
モル）を、製造例５１の標題化合物（４６０ｍｇ，１．
５８ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に
−７８℃で滴加した。その反応混合物をこの温度で更に
１時間撹拌後、予め−７８℃に冷却されたメタノール
（２ｍｌ）を加えた。その混合物を室温まで加温し、そ
して２Ｍ塩酸、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、濾過し、その溶媒を減圧下で蒸発させ
て、アルデヒドを透明油状物４００ｍｇとして生じた。
この油状物（４００ｍｇ，１．５３ミリモル）、製造例
２の標題化合物（３３４ｍｇ，１．５３ミリモル）およ
び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４８３ｍ
ｇ，２．２８ミリモル）を、ジクロロメタン：酢酸（３
０ｍｌ，１０％）中で一緒に室温で３時間撹拌した。溶
媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解さ
せ、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液で、次に水で洗浄
した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧
下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタ
ン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．
５）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を白色
固体１１７ｍｇとして生じた。
【０５０８】
【化２１７】
【０５０９】実施例２０ Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−｛［（２Ｒ）−２−メトキ
シ−２−フェニルエタノイル］アミノ｝−１−ピペリジ
ニル）−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキ
サミド
【０５１０】
【化２１８】
【０５１１】製造例７２の標題化合物（１００ｍｇ，
０．３２ミリモル）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）中
溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ，０．３２ミリモ
ル）、（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸（５３ｍｇ，
０．３２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（５０ｍｇ，０．３３ミリモル）およびジイソ
プロピルエチルアミン（５５μｌ，０．３２ミリモル）
のジクロロメタン（２．５ｍｌ）中溶液に加えた。その
反応混合物を３０時間撹拌後、ジクロロメタンで希釈
し、１０％炭酸ナトリウムで洗浄した。層を分離し、水
性層をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。有
機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。その粗生成物を、
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジ
クロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９
５：５：０．５）を溶離剤として用いて精製して、標題
生成物６０ｍｇを生じた。
【０５１２】
【化２１９】
【０５１３】実施例２１ Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−３−（４−｛［２−
（２−ピリジニル）アセチル］アミノ｝−１−ピペリジ
ニル）プロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０５１４】
【化２２０】
【０５１５】標題化合物を、実施例２０に記載されたの
と同様の方法を用いて、製造例７２の標題化合物および
２−ピリジル酢酸塩酸塩から製造した。３５％。
【０５１６】
【化２２１】
【０５１７】実施例２２ １−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−｛［２−
（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１−ピ
ペリジニル）−１−フェニルプロピル］−３−アゼチジ
ンカルボキサミド
【０５１８】
【化２２２】
【０５１９】製造例７０の標題化合物（７５ｍｇ，０．
２ミリモル）、１−アセチル−３−アゼチジンカルボン
酸（２９ｍｇ，０．２ミリモル）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール一水和物（３０ｍｇ，０．２２ミリモ
ル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（４７ｍｇ，０．２４ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（０．０３４ｍｌ，０．２
４ミリモル）を、５ｍｌのジクロロメタン中で一緒に４
時間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させ、残留物
を酢酸エチル中に溶解させた後、水で、飽和炭酸ナトリ
ウム溶液で、次に水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物
を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによっ
て、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア
（９５：５：０．５）の溶離剤を用いて精製して、標題
化合物を白色泡状物４５ｍｇとして生じた。
【０５２０】
【化２２３】
【０５２１】実施例２３ Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフ
ェニル）アセチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１
−フェニルプロピル］−２，２−ジメチルプロパンアミ
ド
【０５２２】
【化２２４】
【０５２３】標題化合物を、実施例１に記載されたのと
同様の方法を用いて、製造例７０の標題化合物および塩
化トリメチルアセチルから、ジイソプロピルエチルアミ
ンを塩基として用いて製造した。４３％。
【０５２４】
【化２２５】
【０５２５】実施例２４ ＵＫ−３８６７３９ Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−
（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］ア
ミノ｝−１−ピペリジニル）プロピル］−Ｎ−メチルシ
クロブタンカルボキサミド
【０５２６】
【化２２６】
【０５２７】５ｍｌのジクロロメタン中の製造例６７の
標題化合物（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）およびト
リエチルアミン（０．０４ｍｌ，０．２８ミリモル）の
混合物に、塩化シクロブチルカルボニル（０．０３ｍ
ｌ，０．２５ミリモル）を加えた。その混合物を減圧下
で蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解させた後、飽
和炭酸ナトリウム溶液で、次に水で洗浄した。有機層を
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させ
た。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８
８アンモニア（９８：２：０．２５）の溶離剤を用いて
精製して、標題化合物をガム２０ｍｇとして生じた。
【０５２８】
【化２２７】
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１２年３月１日（２０００．３．１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、−−−記号“*”は、部分式（１．０．０）を
有する残基の以下に定義の領域βへの結合点を示し；−
−−Ｒ5は、直接結合；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｎ
Ｒ4−；および−Ｓ（＝Ｏ）p−から成る群より選択され
るメンバーであり；但し、−−−−Ｒ4は、水素または
（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；−−−Ｒ6は、水素；
（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；−Ｃ
Ｎ；−ＯＨ；および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から成る群より
選択されるメンバーであり；−−−ｊは、０、１および
２より選択される整数であり；−−−ｍは、０、１およ
び２より選択される整数であり；−−−Ｒ7およびＲ8は
それぞれ、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−Ｃ
Ｎ；−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b−；−ＮＲ4 aＣ
（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ
（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから成る
群より選択されるメンバーであり、ここにおいて、該ア
ルキルおよびアルコキシはそれぞれ、ＦおよびＣｌ；
（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アル
キルカルボニル；および（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニ
ルオキシより独立して選択される０〜３個の置換基で置
換され；但し、−−−−ｐは、０、１および２より選択
される整数であり；−−−−Ｒ4 aおよびＲ4 bはそれぞ
れ、水素および（Ｃ1−Ｃ2）アルキルより独立して選択
され；−−−部分式（１．０．０）中の部分式（１．
０．１）
【化２】 によって示される残基は、単環式複素環式基、または該
複素環式基を含有する二環式ベンゾ縮合環系であり、こ
こにおいて、該複素環式基は、メンバーの内１個または
２個が窒素である合計５個または６個のメンバーを含有
し、第二窒素原子が存在しうることは“［Ｎ］”で示さ
れていて、ここにおいて、該複素環式基または環系は、
ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピ
ラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピペラジニ
ル；インドリル；インダゾリニル；ベンゾイミダゾリ
ル；キノリニル；イソキノリニル；およびキナゾリニル
から成る群より選択され；ここにおいて、−−−−Ｒ12
aは、水素；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；オキソ；−ＯＨ；
ＣＮ；ＮＨ2；ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；Ｎ（Ｃ1−Ｃ
2）2ジアルキル；−ＣＦ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；
（Ｃ3−Ｃ 7）シクロアルキル；およびフェニルから成る
群より選択されるメンバーであり；ここにおいて、該ア
ルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよ
びフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ9で置換され；但
し、−−−−−Ｒ9は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−
ＯＨ；シアノ；−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b−；−
ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−
ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；ジ
メチルを含めた（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、および（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシから成る群より独立して選択されるメ
ンバーであり、ここにおいて、該アルキルおよびアルコ
キシは、それぞれ独立して、ＦおよびＣｌ；（Ｃ1−
Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカ
ルボニル；および（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキ
シより独立して選択される０〜３個の置換基で置換さ
れ；そして−−−−Ｒ12 bは、不存在であるかまたは、
水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニ
ル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアル
キル；およびフェニルから成る群より選択されるメンバ
ーであり；ここにおいて、該アルキル、アルケニル、ア
ルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個
の置換基Ｒ9で置換され、ここにおいて、Ｒ9は、上記か
ら独立して選択されること以外は上記と同様の意味を有
する］；および −−２．部分式（１．１．０）を有するヘテロフェニル
メチレン残基：
【化３】 ［式中、−−−記号“*”；Ｒ5；Ｒ6；Ｒ7；Ｒ8；ｊお
よびｍは、上記の置換基の全てが、上のそれらの選択か
ら独立して選択されること以外は上に定義の通りであ
り；−−−部分式（１．１．０）中の部分式（１．１．
１）
【化４】 によって示される残基は、 −−−−ａ．合計５個または６個のメンバーを含有する
単環式複素環式基であって、該メンバーの１個は窒素で
あり、ＱはＯおよびＳより選択され、但し、該Ｓは、ス
ルホネートの形−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよく；ここに
おいて、該複素環式基は、オキサゾリル；オキサゾリジ
ニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；チアゾリジニ
ル；イソチアゾリル；モルホリニル；およびチオモルホ
リニルから成る群より選択されるもの；または −−−−ｂ．合計５個または６個のメンバーを含有する
単環式複素環式基であって、メンバーの２個は窒素であ
り、第三または第四のメンバーはＮ、ＯおよびＳより独
立して選択され、但し、該Ｓは、スルホネートの形−Ｓ
（＝Ｏ）2であってもよく；ここにおいて、該複素環式
基は、トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オ
キサジアゾリル；チアジアゾリルから成る群より選択さ
れるものであり；そして−−−−Ｒ13 aは、水素；Ｆ；
Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；オキソ；−ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ2；Ｎ
Ｈ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；Ｎ（Ｃ1−Ｃ2）2ジアルキ
ル；−ＣＦ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）ア
ルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ 7）シク
ロアルキル；およびフェニルから成る群より選択され；
ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、
シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ
11で置換され；但し、−−−−−Ｒ11は、−Ｆ；−Ｃ
ｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b；
−ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ
（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝
Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；ジメチルを含めた（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル、および（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから成る群より選
択されるメンバーであり、ここにおいて、該アルキルお
よびアルコキシは、それぞれ独立して、ＦおよびＣｌ；
（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アル
キルカルボニル；および（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニ
ルオキシより独立して選択される０〜３個の置換基で置
換され；そして−−−−Ｒ13 bは、水素；（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アル
コキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ
1−Ｃ4）アルキル；Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル；およびフェニルから成る群より選択されるメンバー
であり；ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アル
コキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の
置換基Ｒ11で置換され、ここにおいて、Ｒ11は、独立し
て選択されること以外は上記と同様の意味を有する］を
含むもの； −Ｂ．（置換）−アミドアリールまたは−ヘテロシクリ
ル残基であって、 −−１．部分式（２．０．０）を有するアルキル−、ア
ルケニル−およびアルキニル置換アミドアリール残基：
【化５】 ［式中、−−−記号“*”；Ｒ4およびＲ6は、上記の置
換基の全てが、上のそれらの選択より独立して選択され
ること以外は上に定義の通りであり；−−−Ａは、 −−−−１．部分式（２．０．３）を有する残基
【化６】 （式中、−−−−−記号Ｒ7；Ｒ8およびｍは、上記の置
換基の全てが、上のそれらの選択より独立して選択され
ること以外は上に定義の通りであり；そして記号“*”
は、部分式（２．０．０）の残りの部分への残基Ａの結
合点を示す）； −−−−２．部分式（２．０．４）
【化７】 を有する残基であって、ピロリル；ピラゾリル；イミダ
ゾリル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニルから成
る群より選択される単環式複素環式基を示し；記号Ｒ12
aおよびＲ12 bは、上記の置換基の全てが上のそれらの選
択より独立して選択されること以外は上に定義の通りで
あり；そして記号“*”が、部分式（２．０．０）の他
の残りの部分への残基Ａの結合点を示しているもの； −−−−３．部分式（２．０．５）
【化８】 を有する残基であって、 −−−−−ａ．合計５個のメンバーを含有する単環式ヘ
テロ芳香族基であって、該メンバーの１個は窒素であ
り、ＱはＯおよびＳより選択され、但し、該Ｓは、スル
ホネートの形−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよい；オキサゾ
リル；イソオキサゾリル；チアゾリル；およびイソチア
ゾリルから成る群より選択されるもの；または −−−−−ｂ．合計５個または６個のメンバーを含有す
る単環式複素環式基であって、該メンバーの２個は窒素
であり、第三または第四のメンバーはＮ、ＯおよびＳよ
り独立して選択され、但し、該Ｓは、スルホネートの形
−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよい；トリアゾリル；トリア
ジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；およびチア
ジアゾリルから成る群より選択されるものであり；そし
てここにおいて、−−−−−−Ｒ13 a、Ｒ13 bおよびｊ
は、上記の置換基の全てが上のそれらの選択より独立し
て選択されること以外は上に定義の通りであり；そして
記号“*”が、部分式（２．０．２）の他の残りの部分
への残基Ａの結合点を示しているものから成る群より選
択されるメンバーであり；−−−Ｒ5 aは、直接結合；−
Ｃ（＝Ｏ）−；および−Ｓ（＝Ｏ）2−から成る群より
選択されるメンバーであり；−−−Ｗ1は、（１）直接
結合であるか；（２）Ｒ5 aが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ
（＝Ｏ）2−である場合、Ｗ1は、直接結合または−（Ｃ
1−Ｃ3）アルキレン−であり、ここにおいて、そのいず
れか１個の炭素原子は０〜２個の置換基Ｒ23で置換さ
れ、但し、Ｒ23は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−Ｏ
Ｈ；−ＣＮ；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキル；およびフェニルから成る群より選択され
るメンバーであり；ここにおいて、該アルコキシ、シク
ロアルキルおよびフェニルは０〜２個の置換基Ｒ11で置
換され、ここにおいて、該Ｒ11は、上記の置換基の全て
が上のそれらの選択より独立して選択されること以外は
上に定義の通りであり；または（３）部分式（２．０．
６）〜（２．０．１６）までの残基：
【化９】 （式中、−−−−記号“→”は、部分式（２．０．０）
中の窒素原子への残基Ｗ1の結合点を示し、記号“*”
は、部分式（２．０．０）中の他の残りの部分への残基
Ｗ1の結合点を示し；そしてＲ4は上に定義の通りである
が、独立した基準で選択され；−−−−Ｒ24は、水素お
よび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから成る群より選択され；そ
して−−−−Ｒ25およびＲ26はそれぞれ、−ＯＨ；（Ｃ
1−Ｃ2）アルキルであって、ＦおよびＯＨより選択され
る０〜３個の置換基で置換されたもの；および（Ｃ1−
Ｃ2）アルコキシから成る群より選択される）から成る
群より独立して選択されるメンバーであり；そして−−
−Ｒ27は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケ
ニル；および（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルから成る群より選
択され；ここにおいて、Ｒ27を含む該アルキル基、アル
ケニル基およびアルキニル基は、０〜３個の置換基Ｒ28
で置換され、但し、−−−−Ｒ28は、フェニル；Ｆまた
はＣｌ；オキソ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ29；−Ｃ
（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ29Ｒ 30；−ＮＲ29Ｒ
30；−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）Ｒ30；−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
30；−ＮＲ29Ｓ（＝Ｏ）pＲ30；および−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ
Ｒ29Ｒ30から成る群より選択され、但し、−−−−−Ｒ
29およびＲ30はそれぞれ、水素；および（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキルであって、ＦおよびＣｌから成る群より選択され
る０〜３個の置換基で置換されたものから成る群より独
立して選択されるメンバーである］； −−２．部分式（２．１．０）を有するシクロアルキル
置換アミドアリール残基：
【化１０】 ［式中、−−−Ａ；Ｗ1；記号“*”；Ｒ4；Ｒ5 a；およ
びＲ6は、上記の置換基の全てが上のそれらの選択より
独立して選択されること以外は上記と同様の意味を有
し；そして−−−Ｒ32は、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）
シクロアルキルから成る群より選択されるメンバーであ
り、但し、ｎは０、１および２より選択される整数であ
り；ｎが０である場合、該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル
のα−炭素原子は、０または１個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ルまたはフェニルで置換され、但し、該アルキルまたは
フェニルは、０、１個または２個のＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｏ
ＨまたはＮＨ2で置換され；そしてｎが１または２であ
る場合、得られるメチレンまたはエチレンは、０または
１個のＦ；ＮＨ2；Ｎ（ＣＨ3）2；ＯＨ；ＯＣＨ3；（Ｃ
1−Ｃ4）アルキル；またはフェニルで置換され；但し、
該アルキルおよびフェニルは、０、１個または２個のＣ
Ｈ3、ＯＣＨ3、ＯＨおよびＮＨ2で置換され；そして更
に、該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、０〜３個の置換
基Ｒ28で置換され、但し、Ｒ28は上にも定義の通りであ
るが、独立して選択される］； −−３．部分式（２．２．０）を有するアリールおよび
複素環式置換アミドアリール残基：
【化１１】 ［式中、−−−Ａ；Ｗ1；記号“*”；Ｒ4；Ｒ5 a；およ
びＲ6は、上記の置換基の全てが上のそれらの選択より
独立して選択されること以外は上記と同様の意味を有
し；そして−−−Ｒ35は、フェニル；フリル；テトラヒ
ドロフラニル；テトラヒドロピラニル；オキセタニル；
チエニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；イ
ソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダ
ゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリ
ル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニ
ル；ピペラジニル；ピリミジニル；ピラニル；アゼチジ
ニル；モルホリニル；パラチアジニル；インドリル；イ
ンドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２；３−ジヒドロ
ベンゾフラニル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリ
ル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾ
イソオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；キノリニル；イ
ソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；およびキ
ノキサリニルから成る群より選択され；ここにおいて、
（１）該基Ｒ35は、そのいずれか１個またはそれ以上の
炭素原子上に０〜３個の置換基Ｒ28で置換され、但し、
Ｒ28は、独立して選択されること以外は上に定義の通り
であり；（２）該基Ｒ35は、該アリールまたは複素環残
基の結合点ではないそのいずれか１個またはそれ以上の
窒素原子に関して、０〜３個の置換基Ｒ13 bで置換さ
れ、但し、Ｒ13 bは、独立して選択されること以外は上
に定義の通りであり；そして（３）該基Ｒ35は、該複素
環残基の結合点ではないそのいずれかの硫黄原子に関し
て、０または２個の酸素原子で置換される］から成る群
より選択されるものから成る群より選択され；［領域
β］は、部分式（３．０．０）を有するアルキル架橋要
素：
【化１２】 ［式中、−−“*”は、領域αへの部分式（３．０．
０）の残基の結合点を示す記号であり；−−“→”は、
部分式（３．０．０）を有する残基の領域γへの結合点
を示す記号であり；−−Ｒ40およびＲ41は共に、水素；
ジメチルを含めた（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；ヒドロキシ；
および（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシから成る群より選択され
る］であり；［領域γ］は、部分式（４．０．０）を有
するアザ単環式残基：
【化１３】 ［式中、−−“*”は、式（Ｉ）の化合物の領域βへの
部分式（４．０．０）の残基の結合点を示す記号であ
り；−−“→”は、部分式（４．０．０）の該アザ単環
式残基のいずれかの炭素原子を結合している共有結合を
示す記号であり；−−部分式（４．０．０）中の部分式
（４．０．１）
【化１４】 を有する残基は、１個のメンバーが窒素である合計４−
７個のメンバーを含有する単環式複素環式基であり、こ
こにおいて、該複素環式基は、アゼチジニル；ピロリジ
ニル；ピペリジニル；およびアゼピニルから本質的に成
る群より独立して選択されるメンバーであり；−−Ｒ45
は不存在であるかまたは、ジメチルを含めた（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシ；ＣＦ3；−ＣＯ2Ｒ4（但し、Ｒ4は上
に定義の通りである）；オキソ；−ＯＨ；シアノ；−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝
Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ（＝
Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；（Ｃ1−Ｃ2）ア
ルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニ
ル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシおよび（Ｃ
1−Ｃ2）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから本質的に
成る群より独立して選択されるメンバーであり；部分式
（４．０．０）の残基中において、Ｒ45は、その１個の
炭素原子に結合した置換基であり；但し、−−−Ｒ4 aお
よびＲ4 bは、それぞれ独立して、水素および（Ｃ1−
Ｃ2）アルキルより選択され；−−Ｒ46は不存在である
かまたは、水素；および（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであっ
て、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシおよび−ＣＯ2Ｒ4（但し、
Ｒ4は上に定義の通りである）より独立して選択される
０または１個の置換基で置換されたもの；および→Ｏか
ら本質的に成る群より独立して選択されるメンバーであ
り；Ｒ46が存在する場合、それが該窒素原子をもたら
し、部分式（４．０．０）の該残基が第四級の形であ
る］であり；［領域δ］は、−部分式（５．１．０）を
有するアリールおよびヘテロシクリル−（置換）アミ
ド、カルバメートまたは尿素残基：
【化１５】 ［式中、−−−記号“*”は上に定義の通りであり；−
−−Ｒ73は、水素および（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから成る
群より選択されるメンバーであり；−−−Ｗ5は、部分
式（５．１．１）〜（５．１．１２）までの残基：
【化１６】 （式中、−−−−記号“→”は、部分式（５．１．１）
〜（５．１．１２）までで示される残基Ｗ5の部分式
（５．１．０）中の窒素原子への結合点を示し、そして
記号“*”は、以下にも定義されるＲ82への残基Ｗ5の結
合点を示し；−−−−Ｒ74およびＲ75はそれぞれ、水
素；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであって、ＯＨより独立して
選択される０または１個の置換基で置換されたもの；お
よび（Ｃ 1−Ｃ2）アルコキシから成る群より選択され
る）から成る群より選択され；そして−−−Ｒ82は、フ
ェニル；シンノリニル；フリル；チエニル；ピロリル；
オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチ
アゾリル；イミダゾリル；イミダゾリニル；ピラゾリ
ル；ピラゾリニル；オキサジアゾリル；チアジアゾリ
ル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニ
ル；ピリミジニル；パラチアジニル；インドリル；イソ
インドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；
２；３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チオフ
ェニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ベ
ンゾチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタラ
ジニル；キナゾリニル；キノキサリニルから成る群より
選択されるメンバーであり；ここにおいて、−−−−該
アリールまたはヘテロシクリル残基は、０〜３個の置換
基Ｒ78で置換され、但し、−−−−Ｒ78は、オキソ；−
Ｃｌ；−Ｆ；−ＯＨ；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；−（Ｃ
1−Ｃ3）アルコキシ；−ＣＦ3；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ79；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ79Ｒ80；−ＮＲ79Ｒ80；−
ＮＲ79Ｃ（＝Ｏ）Ｒ80；−ＮＲ79Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ80；−
ＮＲ79Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ80；および−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ79Ｒ
80から成る群より選択されるメンバーであり、但し、−
−−−−Ｒ79およびＲ80はそれぞれ、水素；および（Ｃ
1−Ｃ4）アルキルから成る群より独立して選択されるメ
ンバーである］から成るメンバーである｝を有する化合
物。
【化１７】 から成る群より選択される請求項２に記載の化合物。
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】 から成る群より選択される化合物。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 31/4545 31/4545 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 29/00 29/00 31/18 31/18 37/04 37/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/58 Ｃ０７Ｄ 211/58 401/12 401/12 405/12 405/12 (72)発明者 デーヴィッド・アンソニー・プライス イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 ブランダ・ルツィア・クリスタ・シュタン メン イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 アンソニー・ウッド イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 マノーソス・ペロス イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 マーティン・ポール・エドワーズ イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） ［領域α］−［領域β］−［領域γ］−［領域δ］ （Ｉ） ｛式中、［領域α］は、 −Ａ．アリールヘテロシクリル置換基成分であって、 −−１．部分式（１．０．０）を有するヘテロフェニル
    メチレン残基： 【化１】 ［式中、−−−記号“*”は、部分式（１．０．０）を
    有する残基の以下に定義の領域βへの結合点を示し；−
    −−Ｒ5は、直接結合；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｎ
    Ｒ4−；および−Ｓ（＝Ｏ）p−から成る群より選択され
    るメンバーであり；但し、−−−−Ｒ4は、水素または
    （Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；−−−Ｒ6は、水素；
    （Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；−Ｃ
    Ｎ；−ＯＨ；および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から成る群より
    選択されるメンバーであり；−−−ｊは、０、１および
    ２より選択される整数であり；−−−ｍは、０、１およ
    び２より選択される整数であり；−−−Ｒ7およびＲ8は
    それぞれ、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−Ｃ
    Ｎ；−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b−；−ＮＲ4 aＣ
    （＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ
    （＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；（Ｃ1−
    Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから成る
    群より選択されるメンバーであり、ここにおいて、該ア
    ルキルおよびアルコキシはそれぞれ、ＦおよびＣｌ；
    （Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アル
    キルカルボニル；および（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニ
    ルオキシより独立して選択される０〜３個の置換基で置
    換され；但し、−−−−ｐは、０、１および２より選択
    される整数であり；−−−−Ｒ4 aおよびＲ4 bはそれぞ
    れ、水素および（Ｃ1−Ｃ2）アルキルより独立して選択
    され；−−−部分式（１．０．０）中の部分式（１．
    ０．１） 【化２】 によって示される残基は、単環式複素環式基、または該
    複素環式基を含有する二環式ベンゾ縮合環系であり、こ
    こにおいて、該複素環式基は、メンバーの内１個または
    ２個が窒素である合計５個または６個のメンバーを含有
    し、第二窒素原子が存在しうることは“［Ｎ］”で示さ
    れていて、ここにおいて、該複素環式基または環系は、
    ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピ
    ラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピペラジニ
    ル；インドリル；インダゾリニル；ベンゾイミダゾリ
    ル；キノリニル；イソキノリニル；およびキナゾリニル
    から成る群より選択され；ここにおいて、−−−−Ｒ12
    aは、水素；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；オキソ；−ＯＨ；
    ＣＮ；ＮＨ2；ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；Ｎ（Ｃ1−Ｃ
    2）2ジアルキル；−ＣＦ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
    （Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；
    （Ｃ3−Ｃ 7）シクロアルキル；およびフェニルから成る
    群より選択されるメンバーであり；ここにおいて、該ア
    ルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキルおよ
    びフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ9で置換され；但
    し、−−−−−Ｒ9は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−
    ＯＨ；シアノ；−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b−；−
    ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−
    ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；ジ
    メチルを含めた（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、および（Ｃ1−
    Ｃ4）アルコキシから成る群より独立して選択されるメ
    ンバーであり、ここにおいて、該アルキルおよびアルコ
    キシは、それぞれ独立して、ＦおよびＣｌ；（Ｃ1−
    Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカ
    ルボニル；および（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキ
    シより独立して選択される０〜３個の置換基で置換さ
    れ；そして−−−−Ｒ12 bは、不存在であるかまたは、
    水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニ
    ル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアル
    キル；およびフェニルから成る群より選択されるメンバ
    ーであり；ここにおいて、該アルキル、アルケニル、ア
    ルコキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個
    の置換基Ｒ9で置換され、ここにおいて、Ｒ9は、上記か
    ら独立して選択されること以外は上記と同様の意味を有
    する］；および −−２．部分式（１．１．０）を有するヘテロフェニル
    メチレン残基： 【化３】 ［式中、−−−記号“*”；Ｒ5；Ｒ6；Ｒ7；Ｒ8；ｊお
    よびｍは、上記の置換基の全てが、上のそれらの選択か
    ら独立して選択されること以外は上に定義の通りであ
    り；−−−部分式（１．１．０）中の部分式（１．１．
    １） 【化４】 によって示される残基は、 −−−−ａ．合計５個または６個のメンバーを含有する
    単環式複素環式基であって、該メンバーの１個は窒素で
    あり、ＱはＯおよびＳより選択され、但し、該Ｓは、ス
    ルホネートの形−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよく；ここに
    おいて、該複素環式基は、オキサゾリル；オキサゾリジ
    ニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；チアゾリジニ
    ル；イソチアゾリル；モルホリニル；およびチオモルホ
    リニルから成る群より選択されるもの；または −−−−ｂ．合計５個または６個のメンバーを含有する
    単環式複素環式基であって、メンバーの２個は窒素であ
    り、第三または第四のメンバーはＮ、ＯおよびＳより独
    立して選択され、但し、該Ｓは、スルホネートの形−Ｓ
    （＝Ｏ）2であってもよく；ここにおいて、該複素環式
    基は、トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オ
    キサジアゾリル；チアジアゾリルから成る群より選択さ
    れるものであり；そして−−−−Ｒ13 aは、水素；Ｆ；
    Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；オキソ；−ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ2；Ｎ
    Ｈ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；Ｎ（Ｃ1−Ｃ2）2ジアルキ
    ル；−ＣＦ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）ア
    ルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ 7）シク
    ロアルキル；およびフェニルから成る群より選択され；
    ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、
    シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の置換基Ｒ
    11で置換され；但し、−−−−−Ｒ11は、−Ｆ；−Ｃ
    ｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b；
    −ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ
    （＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝
    Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；ジメチルを含めた（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キル、および（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから成る群より選
    択されるメンバーであり、ここにおいて、該アルキルお
    よびアルコキシは、それぞれ独立して、ＦおよびＣｌ；
    （Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アル
    キルカルボニル；および（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニ
    ルオキシより独立して選択される０〜３個の置換基で置
    換され；そして−−−−Ｒ13 bは、水素；（Ｃ1−Ｃ4）
    アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アル
    コキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ
    1−Ｃ4）アルキル；Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
    ル；およびフェニルから成る群より選択されるメンバー
    であり；ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アル
    コキシ、シクロアルキルおよびフェニルは、０〜２個の
    置換基Ｒ11で置換され、ここにおいて、Ｒ11は、独立し
    て選択されること以外は上記と同様の意味を有する］を
    含むもの； −Ｂ．（置換）−アミドアリールまたは−ヘテロシクリ
    ル残基であって、−−１．部分式（２．０．０）を有す
    るアルキル−、アルケニル−およびアルキニル置換アミ
    ドアリール残基： 【化５】 ［式中、−−−記号“*”；Ｒ4およびＲ6は、上記の置
    換基の全てが、上のそれらの選択より独立して選択され
    ること以外は上に定義の通りであり；−−−Ａは、 −−−−１．部分式（２．０．３）を有する残基 【化６】 （式中、−−−−−記号Ｒ7；Ｒ8およびｍは、上記の置
    換基の全てが、上のそれらの選択より独立して選択され
    ること以外は上に定義の通りであり；そして記号“*”
    は、部分式（２．０．０）の残りの部分への残基Ａの結
    合点を示す）； −−−−２．部分式（２．０．４） 【化７】 を有する残基であって、ピロリル；ピラゾリル；イミダ
    ゾリル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニルから成
    る群より選択される単環式複素環式基を示し；記号Ｒ12
    aおよびＲ12 bは、上記の置換基の全てが上のそれらの選
    択より独立して選択されること以外は上に定義の通りで
    あり；そして記号“*”が、部分式（２．０．０）の他
    の残りの部分への残基Ａの結合点を示しているもの； −−−−３．部分式（２．０．５） 【化８】 を有する残基であって、 −−−−−ａ．合計５個のメンバーを含有する単環式ヘ
    テロ芳香族基であって、該メンバーの１個は窒素であ
    り、ＱはＯおよびＳより選択され、但し、該Ｓは、スル
    ホネートの形−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよい；オキサゾ
    リル；イソオキサゾリル；チアゾリル；およびイソチア
    ゾリルから成る群より選択されるもの；または −−−−−ｂ．合計５個または６個のメンバーを含有す
    る単環式複素環式基であって、該メンバーの２個は窒素
    であり、第三または第四のメンバーはＮ、ＯおよびＳよ
    り独立して選択され、但し、該Ｓは、スルホネートの形
    −Ｓ（＝Ｏ）2であってもよい；トリアゾリル；トリア
    ジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；およびチア
    ジアゾリルから成る群より選択されるものであり；そし
    てここにおいて、−−−−−−Ｒ13 a、Ｒ13 bおよびｊ
    は、上記の置換基の全てが上のそれらの選択より独立し
    て選択されること以外は上に定義の通りであり；そして
    記号“*”が、部分式（２．０．２）の他の残りの部分
    への残基Ａの結合点を示しているものから成る群より選
    択されるメンバーであり；−−−Ｒ5 aは、直接結合；−
    Ｃ（＝Ｏ）−；および−Ｓ（＝Ｏ）2−から成る群より
    選択されるメンバーであり；−−−Ｗ1は、（１）直接
    結合であるか；（２）Ｒ5 aが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ
    （＝Ｏ）2−である場合、Ｗ1は、直接結合または−（Ｃ
    1−Ｃ3）アルキレン−であり、ここにおいて、そのいず
    れか１個の炭素原子は０〜２個の置換基Ｒ23で置換さ
    れ、但し、Ｒ23は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−Ｏ
    Ｈ；−ＣＮ；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シ
    クロアルキル；およびフェニルから成る群より選択され
    るメンバーであり；ここにおいて、該アルコキシ、シク
    ロアルキルおよびフェニルは０〜２個の置換基Ｒ11で置
    換され、ここにおいて、該Ｒ11は、上記の置換基の全て
    が上のそれらの選択より独立して選択されること以外は
    上に定義の通りであり；または（３）部分式（２．０．
    ６）〜（２．０．１６）までの残基： 【化９】 （式中、−−−−記号“→”は、部分式（２．０．０）
    中の窒素原子への残基Ｗ1の結合点を示し、記号“*”
    は、部分式（２．０．０）中の他の残りの部分への残基
    Ｗ1の結合点を示し；そしてＲ4は上に定義の通りである
    が、独立した基準で選択され；−−−−Ｒ24は、水素お
    よび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから成る群より選択され；そ
    して−−−−Ｒ25およびＲ26はそれぞれ、−ＯＨ；（Ｃ
    1−Ｃ2）アルキルであって、ＦおよびＯＨより選択され
    る０〜３個の置換基で置換されたもの；および（Ｃ1−
    Ｃ2）アルコキシから成る群より選択される）から成る
    群より独立して選択されるメンバーであり；そして−−
    −Ｒ27は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケ
    ニル；および（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルから成る群より選
    択され；ここにおいて、Ｒ27を含む該アルキル基、アル
    ケニル基およびアルキニル基は、０〜３個の置換基Ｒ28
    で置換され、但し、−−−−Ｒ28は、フェニル；Ｆまた
    はＣｌ；オキソ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；
    （Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ29；−Ｃ
    （＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−
    Ｃ4）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ29Ｒ 30；−ＮＲ29Ｒ
    30；−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）Ｒ30；−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
    30；−ＮＲ29Ｓ（＝Ｏ）pＲ30；および−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ
    Ｒ29Ｒ30から成る群より選択され、但し、−−−−−Ｒ
    29およびＲ30はそれぞれ、水素；および（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキルであって、ＦおよびＣｌから成る群より選択され
    る０〜３個の置換基で置換されたものから成る群より独
    立して選択されるメンバーである］； −−２．部分式（２．１．０）を有するシクロアルキル
    置換アミドアリール残基： 【化１０】 ［式中、−−−Ａ；Ｗ1；記号“*”；Ｒ4；Ｒ5 a；およ
    びＲ6は、上記の置換基の全てが上のそれらの選択より
    独立して選択されること以外は上記と同様の意味を有
    し；そして−−−Ｒ32は、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）
    シクロアルキルから成る群より選択されるメンバーであ
    り、但し、ｎは０、１および２より選択される整数であ
    り；ｎが０である場合、該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル
    のα−炭素原子は、０または１個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
    ルまたはフェニルで置換され、但し、該アルキルまたは
    フェニルは、０、１個または２個のＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｏ
    ＨまたはＮＨ2で置換され；そしてｎが１または２であ
    る場合、得られるメチレンまたはエチレンは、０または
    １個のＦ；ＮＨ2；Ｎ（ＣＨ3）2；ＯＨ；ＯＣＨ3；（Ｃ
    1−Ｃ4）アルキル；またはフェニルで置換され；但し、
    該アルキルおよびフェニルは、０、１個または２個のＣ
    Ｈ3、ＯＣＨ3、ＯＨおよびＮＨ2で置換され；そして更
    に、該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、０〜３個の置換
    基Ｒ28で置換され、但し、Ｒ28は上にも定義の通りであ
    るが、独立して選択される］； −−３．部分式（２．２．０）を有するアリールおよび
    複素環式置換アミドアリール残基： 【化１１】 ［式中、−−−Ａ；Ｗ1；記号“*”；Ｒ4；Ｒ5 a；およ
    びＲ6は、上記の置換基の全てが上のそれらの選択より
    独立して選択されること以外は上記と同様の意味を有
    し；そして−−−Ｒ35は、フェニル；フリル；テトラヒ
    ドロフラニル；テトラヒドロピラニル；オキセタニル；
    チエニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；イ
    ソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダ
    ゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリ
    ル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニ
    ル；ピペラジニル；ピリミジニル；ピラニル；アゼチジ
    ニル；モルホリニル；パラチアジニル；インドリル；イ
    ンドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２；３−ジヒドロ
    ベンゾフラニル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリ
    ル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾ
    イソオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；キノリニル；イ
    ソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；およびキ
    ノキサリニルから成る群より選択され；ここにおいて、
    （１）該基Ｒ35は、そのいずれか１個またはそれ以上の
    炭素原子上に０〜３個の置換基Ｒ28で置換され、但し、
    Ｒ28は、独立して選択されること以外は上に定義の通り
    であり；（２）該基Ｒ35は、該アリールまたは複素環残
    基の結合点ではないそのいずれか１個またはそれ以上の
    窒素原子に関して、０〜３個の置換基Ｒ13 bで置換さ
    れ、但し、Ｒ13 bは、独立して選択されること以外は上
    に定義の通りであり；そして（３）該基Ｒ35は、該複素
    環残基の結合点ではないそのいずれかの硫黄原子に関し
    て、０または２個の酸素原子で置換される］から成る群
    より選択されるものから成る群より選択され；［領域
    β］は、部分式（３．０．０）を有するアルキル架橋要
    素： 【化１２】 ［式中、−−“*”は、領域αへの部分式（３．０．
    ０）の残基の結合点を示す記号であり；−−“→”は、
    部分式（３．０．０）を有する残基の領域γへの結合点
    を示す記号であり；−−Ｒ40およびＲ41は共に、水素；
    ジメチルを含めた（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；ヒドロキシ；
    および（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシから成る群より選択され
    る］であり；［領域γ］は、部分式（４．０．０）を有
    するアザ単環式残基： 【化１３】 ［式中、−−“*”は、式（Ｉ）の化合物の領域βへの
    部分式（４．０．０）の残基の結合点を示す記号であ
    り；−−“→”は、部分式（４．０．０）の該アザ単環
    式残基のいずれかの炭素原子を結合している共有結合を
    示す記号であり；−−部分式（４．０．０）中の部分式
    （４．０．１） 【化１４】 を有する残基は、１個のメンバーが窒素である合計４−
    ７個のメンバーを含有する単環式複素環式基であり、こ
    こにおいて、該複素環式基は、アゼチジニル；ピロリジ
    ニル；ピペリジニル；およびアゼピニルから本質的に成
    る群より独立して選択されるメンバーであり；−−Ｒ45
    は不存在であるかまたは、ジメチルを含めた（Ｃ1−
    Ｃ4）アルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ1−
    Ｃ4）アルコキシ；ＣＦ3；−ＣＯ2Ｒ4（但し、Ｒ4は上
    に定義の通りである）；オキソ；−ＯＨ；シアノ；−Ｃ
    （＝Ｏ）ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝
    Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ（＝
    Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；（Ｃ1−Ｃ2）ア
    ルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニ
    ル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシおよび（Ｃ
    1−Ｃ2）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから本質的に
    成る群より独立して選択されるメンバーであり；部分式
    （４．０．０）の残基中において、Ｒ45は、その１個の
    炭素原子に結合した置換基であり；但し、−−−Ｒ4 aお
    よびＲ4 bは、それぞれ独立して、水素および（Ｃ1−
    Ｃ2）アルキルより選択され；−−Ｒ46は不存在である
    かまたは、水素；および（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであっ
    て、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシおよび−ＣＯ2Ｒ4（但し、
    Ｒ4は上に定義の通りである）より独立して選択される
    ０または１個の置換基で置換されたもの；および→Ｏか
    ら本質的に成る群より独立して選択されるメンバーであ
    り；Ｒ46が存在する場合、それが該窒素原子をもたら
    し、部分式（４．０．０）の該残基が第四級の形であ
    る］であり；［領域δ］は、−部分式（５．１．０）を
    有するアリールおよびヘテロシクリル−（置換）アミ
    ド、カルバメートまたは尿素残基： 【化１５】 ［式中、−−−記号“*”は上に定義の通りであり；−
    −−Ｒ73は、水素および（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから成る
    群より選択されるメンバーであり；−−−Ｗ5は、部分
    式（５．１．１）〜（５．１．１２）までの残基： 【化１６】 （式中、−−−−記号“→”は、部分式（５．１．１）
    〜（５．１．１２）までで示される残基Ｗ5の部分式
    （５．１．０）中の窒素原子への結合点を示し、そして
    記号“*”は、以下にも定義されるＲ82への残基Ｗ5の結
    合点を示し；−−−−Ｒ74およびＲ75はそれぞれ、水
    素；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであって、ＯＨより独立して
    選択される０または１個の置換基で置換されたもの；お
    よび（Ｃ 1−Ｃ2）アルコキシから成る群より選択され
    る）から成る群より選択され；そして−−−Ｒ82は、フ
    ェニル；シンノリニル；フリル；チエニル；ピロリル；
    オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチ
    アゾリル；イミダゾリル；イミダゾリニル；ピラゾリ
    ル；ピラゾリニル；オキサジアゾリル；チアジアゾリ
    ル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニ
    ル；ピリミジニル；パラチアジニル；インドリル；イソ
    インドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；
    ２；３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チオフ
    ェニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンゾイミダゾリル；ベ
    ンゾチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタラ
    ジニル；キナゾリニル；キノキサリニルから成る群より
    選択されるメンバーであり；ここにおいて、−−−−該
    アリールまたはヘテロシクリル残基は、０〜３個の置換
    基Ｒ78で置換され、但し、−−−−Ｒ78は、オキソ；−
    Ｃｌ；−Ｆ；−ＯＨ；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；−（Ｃ
    1−Ｃ3）アルコキシ；−ＣＦ3；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）
    ＯＲ79；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ79Ｒ80；−ＮＲ79Ｒ80；−
    ＮＲ79Ｃ（＝Ｏ）Ｒ80；−ＮＲ79Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ80；−
    ＮＲ79Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ80；および−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ79Ｒ
    80から成る群より選択されるメンバーであり、但し、−
    −−−−Ｒ79およびＲ80はそれぞれ、水素；および（Ｃ
    1−Ｃ4）アルキルから成る群より独立して選択されるメ
    ンバーである］から成るメンバーである｝を有する化合
    物。
  2. 【請求項２】 式（５．１．０）を有する基が、カルバ
    メート、尿素およびアミドから成る群より選択される請
    求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式（５．１．０）の基Ｗ5が、部分式
    （５．１．４）〜（５．１．１２） 【化１７】 から成る群より選択される請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 次のもの 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】 から成る群より選択される化合物。
  5. 【請求項５】 Ｎ−（１−フェニル−３−｛４−［（２
    −フェニルアセチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝プ
    ロピル）シクロブタンカルボキサミド Ｎ−［３−（４−｛［２−（４−メトキシフェニル）ア
    セチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−（４−メ
    トキシフェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド Ｎ−［３−（４−｛［２−（４−メトキシフェニル）ア
    セチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−（３，４
    −ジクロロフェニルプロピル］シクロブタンカルボキサ
    ミド Ｎ−［３−（４−｛［２−フェニルアセチル］アミノ｝
    −１−ピペリジニル）−１−（３−クロロフェニルプロ
    ピル］シクロブタンカルボキサミド Ｎ−［３−（４−｛［２−フェニルアセチル］アミノ｝
    −１−ピペリジニル）−１−（３−フルオロフェニルプ
    ロピル］シクロブタンカルボキサミド Ｎ−［３−（４−｛［２−フェニルアセチル］アミノ｝
    −１−ピペリジニル）−１−（４−クロロフェニルプロ
    ピル］シクロブタンカルボキサミド Ｎ−［３−（４−｛［２−（４−メトキシフェニル）ア
    セチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１−フェニル
    プロピル］シクロブタンカルボキサミド Ｎ−［１−フェニル−３−（４−｛［（２Ｒ）−２−フ
    ェニルプロパノイル］アミノ｝−１−ピペリジニル）プ
    ロピル］シクロブタンカルボキサミド Ｎ−［１−フェニル−３−（４−｛［（２Ｓ）−２−フ
    ェニルプロパノイル］アミノ｝−１−ピペリジニル）プ
    ロピル］シクロブタンカルボキサミド Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−｛［２−（４−メトキシフ
    ェニル）アセチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１
    −フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド Ｎ−［（１Ｓ）−３−（（３Ｒ）−３−｛［２−（４−
    メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝ピロリジニル）
    −１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド Ｎ−［（１Ｓ）−３−（（３Ｓ）−３−｛［２−（４−
    メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝ピロリジニル）
    −１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド Ｎ−（３−｛４−［［２−（４−メトキシフェニル）ア
    セチル］（メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−１
    −フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサミド Ｎ−［３−（４−｛［２−（４−メトキシフェニル）ア
    セチル］アミノ｝−４−メチル−１−ピペリジニル）−
    １−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド Ｎ−［（１Ｒ）−３−（４−｛［２−（４−メトキシフ
    ェニル）アセチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１
    −フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−
    ｛４−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１−ピペ
    リジニル｝プロピル）−１−ピロリジンカルボキサミド Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−
    ｛４−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１−ピペ
    リジニル｝プロピル）−１−ヒドロキシシクロペンタン
    カルボキサミド Ｎ−（（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−
    ｛４−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１−ピペ
    リジニル｝プロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
    −カルボキサミド Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニル）
    −３−｛４−［（２−フェニルアセチル）アミノ］−１
    −ピペリジニル｝プロピル）シクロブタンカルボキサミ
    ド Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−｛［（２Ｒ）−２−メトキ
    シ−２−フェニルエタノイル］アミノ｝−１−ピペリジ
    ニル）−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキ
    サミド Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−３−（４−｛［２−
    （２−ピリジニル）アセチル］アミノ｝−１−ピペリジ
    ニル）プロピル］シクロブタンカルボキサミド １−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−｛［２−
    （４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１−ピ
    ペリジニル）−１−フェニルプロピル］−３−アゼチジ
    ンカルボキサミド Ｎ−［（１Ｓ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフ
    ェニル）アセチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−１
    −フェニルプロピル］−２，２−ジメチルプロパンアミ
    ド Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−
    （４−｛［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］ア
    ミノ｝−１−ピペリジニル）プロピル］−Ｎ−メチルシ
    クロブタンカルボキサミドから成る群より選択される化
    合物。
  6. 【請求項６】 ＣＣＲ５ケモカイン受容体活性の調節に
    よって媒介されるまたはそれに関連した疾患または異常
    の治療を必要としているまたは予防の見込みがある受益
    者である患者におけるこのような治療または予防の方法
    であって、該疾患または異常を治療するまたは予防する
    のに治療的に有効である請求項１〜５のいずれかに記載
    の化合物の一定量を該患者に投与することを含む上記方
    法。
  7. 【請求項７】 ＣＣＲ５ケモカイン受容体活性の調節に
    よって媒介されるまたはそれに関連した疾患または異常
    を治療するまたは予防するための医薬組成物であって、
    該疾患または異常を治療するまたは予防するのに治療的
    に有効である一定量の請求項１〜５のいずれかに記載の
    化合物を、そのための薬学的に許容しうる担体と一緒に
    含む上記医薬組成物。
  8. 【請求項８】 後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治
    療または予防を含めたヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）
    による感染の治療を必要としているまたは予防の見込み
    がある受益者である患者におけるこのような治療または
    予防の方法であって、ＡＩＤＳを含めたＨＩＶによる該
    感染を治療するまたは予防するのに治療的に有効である
    一定量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を該患
    者に投与することを含む上記方法。
  9. 【請求項９】 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物
    を、（１）ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤；および（２）
    ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤から成る群より選択される１
    種類またはそれ以上のメンバーを含むＨＩＶを治療する
    または予防するための１種類またはそれ以上の追加の治
    療薬と組合せて前記患者に同時投与することを更に含む
    請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 （１）ＨＩＶプロテアーゼの前記阻害
    剤が、インジナビル、リトナビル、サキナビル、ネルフ
    ィナビルおよびアンプレナビルから成る群より選択され
    る１種類またはそれ以上のメンバーを含み；そして
    （２）ＨＩＶ逆転写酵素の前記阻害剤が、（ａ）ネビラ
    ピン、デラビルジンおよびエファビレンツより選択され
    る非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）；お
    よび（ｂ）ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ス
    タブジン、ラミブジン、アバカビルおよびアデフォビル
    ジピボキシルより選択されるヌクレオシド／ヌクレオチ
    ド阻害剤（ＮＲＴＩ）から成る群より選択される１種類
    またはそれ以上のメンバーを含む請求項９に記載の方
    法。
  11. 【請求項１１】 ＨＩＶプロテアーゼの前記阻害剤およ
    びＨＩＶ逆転写酵素の前記阻害剤が、インジナビル；リ
    トナビル；サキナビル；ネルフィナビル；アンプレナビ
    ル；ネビラピン；デラビルジン；エファビレンツ；ジド
    ブジン；ジダノシン；ザルシタビン；スタブジン；ラミ
    ブジン；アバカビル；アデフォビルジピボキシル；ＦＴ
    Ｃ；ＰＭＰＡ；フォジブジンチドキシル；タルビラリ
    ン；Ｓ−１１５３；ＭＫＣ−４４２；ＭＳＣ−２０４；
    ＭＳＨ−３７２；ＤＭＰ４５０；ＰＮＵ−１４０６９
    ０；ＡＢＴ−３７８；およびＫＮＩ−７６４から成る群
    より選択される１種類またはそれ以上のメンバーを含む
    請求項９に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記方法がＨＩＶ感染を予防すること
    を含み、前記治療される患者が非ウイルス血症および／
    または無症候性であり且つＨＩＶに感染している可能性
    があるかまたは実際に感染している、 （ｉ）請求項１に記載の化合物； （ｉｉ）（Ｉ）の化合物の他に１種類の非ヌクレオシド
    逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）； （ｉｉｉ）（Ｉ）の化合物の他に１種類のヌクレオシド
    ／ヌクレオチド阻害剤（ＮＲＴＩ）； （ｉｖ）（ｉｉ）の組合せに加えて１種類のＮＲＴＩ；
    および （ｖ）（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の組合せにおいて該Ｎ
    ＲＴＩの代わりに用いられるＨＩＶプロテアーゼの阻害
    剤より選択される化合物から成る群より選択されるメン
    バーを含む治療薬の組合せを該患者に投与することを含
    む請求項９に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記方法がＨＩＶ感染を治療すること
    を含み、前記治療される患者が検出可能なウイルス血症
    または異常に低い低ＣＤ４計数を有する、 （Ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；および２種
    類のＮＲＴＩとの組合せで１種類のプロテアーゼ阻害剤
    を含む治療薬から成る群より選択されるメンバー；また
    は （Ｂ）該プロテアーゼ阻害剤成分かまたは該ＮＲＴＩの
    一方若しくは両方が請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
    で置き換えられている（Ａ）に挙げられた治療薬の組合
    せを含む治療薬の組合せを該患者に投与することを含む
    請求項９に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記方法が、抗ウイルス療法に失敗し
    たＨＩＶ感染個体を治療することを含む、 （Ａ）請求項１に記載の化合物から成る群より選択され
    るメンバー；または （Ｂ）１種類のプロテアーゼ阻害剤を２種類のＮＲＴＩ
    との組合せで含む治療薬であって、該プロテアーゼ阻害
    剤成分かまたは該ＮＲＴＩの一方若しくは両方が請求項
    １に記載の式（Ｉ）の化合物で置き換えられているもの
    を含む治療薬の組合せを該患者に投与することを含む請
    求項９に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 ＨＩＶによって生じるＡＩＤＳを含め
    た、ＨＩＶによる感染から直接的に生じるまたは間接的
    に伴う疾患または異常の補助的治療を提供する１種類ま
    たはそれ以上の補足治療薬を、請求項１に記載の前記式
    （Ｉ）の化合物と一緒に同時投与することを更に含み、
    ここにおいて、該補足治療薬が、増殖阻害剤；イムノモ
    ジュレーター；インターフェロンまたはインターフェロ
    ン誘導体；融合阻害剤；インテグラーゼ阻害剤；ＲＮア
    ーゼＨ阻害剤；およびウイルス転写およびＲＮＡ複製の
    阻害剤から成る群より選択される１種類またはそれ以上
    のメンバーである請求項１０に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記増殖阻害剤がヒドロキシ尿素であ
    り；前記イムノモジュレーターがサルグラモスチムであ
    り；前記融合阻害剤が、ＡＭＤ３１００、Ｔ−２０、Ｐ
    ＲＯ−５４２、ＡＤ−３４９またはＢＢ−１００１０で
    あり；そして前記インテグラーゼ阻害剤がＡＲ１７７で
    ある請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によ
    って生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療ま
    たは予防を含めた、ＨＩＶによる感染の治療を必要とし
    ているまたは予防の見込みがある受益者である患者にお
    けるこのような治療または予防のための医薬組成物であ
    って、ＨＩＶによる該感染またはそれによって生じるＡ
    ＩＤＳを治療するまたは予防するのに治療的に有効であ
    る一定量の請求項１に記載の化合物を、そのための薬学
    的に許容しうる担体と一緒に含む上記医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 （１）ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤；
    および（２）ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤から本質的に成
    る群より独立して選択される１種類またはそれ以上のメ
    ンバーを含むＨＩＶを治療するまたは予防するための１
    種類またはそれ以上の追加の治療薬を、請求項１に記載
    の式（Ｉ）の化合物と組合せて更に含む請求項１７に記
    載の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 （１）ＨＩＶプロテアーゼの前記阻害
    剤が、インジナビル、リトナビル、サキナビル、ネルフ
    ィナビルおよびアンプレナビルから成る群より独立して
    選択される１種類またはそれ以上のメンバーを含み；そ
    して（２）ＨＩＶ逆転写酵素の前記阻害剤が、（ａ）ネ
    ビラピン、デラビルジンおよびエファビレンツより選択
    される非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；および（ｂ）
    ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、
    ラミブジン、アバカビルおよびアデフォビルジピボキシ
    ルより選択されるヌクレオシド／ヌクレオチド阻害剤か
    ら成る群より選択される１種類またはそれ以上のメンバ
    ーを含む請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 ＨＩＶプロテアーゼの前記阻害剤およ
    びＨＩＶ逆転写酵素の前記阻害剤が、インジナビル；リ
    トナビル；サキナビル；ネルフィナビル；アンプレナビ
    ル；ネビラピン；デラビルジン；エファビレンツ；ジド
    ブジン；ジダノシン；ザルシタビン；スタブジン；ラミ
    ブジン；アバカビル；アデフォビルジピボキシル；ＦＴ
    Ｃ；ＰＭＰＡ；フォジブジントドキシル；タルビラリ
    ン；Ｓ−１１５３；ＭＫＣ−４４２；ＭＳＣ−２０４；
    ＭＳＨ−３７２；ＤＭＰ４５０；ＰＮＵ−１４０６９
    ０；ＡＢＴ−３７８；およびＫＮＩ−７６４から成る群
    より選択される１種類またはそれ以上のメンバーを含む
    請求項１８に記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 ＨＩＶによって生じるＡＩＤＳを含め
    た、ＨＩＶによる感染から直接的に生じるまたは間接的
    に伴う疾患または異常の補助的治療を提供する１種類ま
    たはそれ以上の補足治療薬を、請求項１に記載の前記式
    （Ｉ）の化合物と一緒に同時投与することを更に含み、
    ここにおいて、該補足治療薬が、増殖阻害剤；イムノモ
    ジュレーター；インターフェロンまたはインターフェロ
    ン誘導体；融合阻害剤；インテグラーゼ阻害剤；ＲＮア
    ーゼＨ阻害剤；およびウイルス転写およびＲＮＡ複製の
    阻害剤から成る群より選択される１種類またはそれ以上
    のメンバーである請求項１７に記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 前記増殖阻害剤がヒドロキシ尿素であ
    り；前記イムノモジュレーターがサルグラモスチムであ
    り；前記融合阻害剤が、ＡＭＤ３１００、Ｔ−２０、Ｐ
    ＲＯ−５４２、ＡＤ−３４９またはＢＧ−１００１０で
    あり；そして前記インテグラーゼ阻害剤がＡＲ１７７で
    ある請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 抗ＨＩＶ治療薬に耐性の候補のＨＩＶ
    レトロウイルス変異体を評価する方法であって、該候補
    の変異ウイルスをそのｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物；そのｉ
    ｎ ｖｉｔｒｏ動物感染モデル；または患者試料であっ
    て、請求項１に記載の化合物を単独で、またはＨＩＶ感
    染を治療するまたは予防するための１種類またはそれ以
    上の治療薬と任意の組合せで一緒に投与することを含む
    最適のまたは最適以下の治療を受けている該患者から単
    離することを含む上記方法。
  24. 【請求項２４】 請求項２３に記載の手順にしたがって
    製造される変異ＨＩＶウイルスまたはその構成成分。
  25. 【請求項２５】 前記成分が、その完全なエンベロープ
    タンパク質またはその感染性フラグメントである請求項
    ２３に記載の変異ＨＩＶウイルスまたはその成分。
  26. 【請求項２６】 変異ＨＩＶウイルスに対する活性を有
    するケモカインモジュレーターの活性の存在を検出する
    および／または活性を確認する方法であって、該検出お
    よび／または確認を行なうためのプローブとして請求項
    ２３に記載の変異ＨＩＶウイルスまたはその成分を用い
    ることを含む上記方法。
  27. 【請求項２７】 変異ＨＩＶウイルスによる感染につい
    て治療される患者のための治療計画を選択するおよび／
    または結果を予測する場合に用いるための診断薬であっ
    て、請求項２１に記載の変異ＨＩＶウイルスまたはその
    成分を含む上記診断薬。
  28. 【請求項２８】 呼吸器疾患または異常を治療するまた
    は予防するための医薬組成物であって、該疾患または異
    常を治療するのに有効である一定量の請求項１〜５のい
    ずれかに記載の化合物をそのための薬学的に許容しうる
    担体と一緒に含む上記医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 精製された形の請求項１〜５に記載の
    化合物。
  30. 【請求項３０】 請求項１〜５のいずれかに記載の化合
    物および１種類またはそれ以上の不活性賦形剤を含む医
    薬組成物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2004052862A1 (ja) * 2002-12-10 2006-04-13 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
JP2008503573A (ja) * 2004-06-24 2008-02-07 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ケモカイン・レセプターｃｃｒ５のモジュレーターとしての新規ピペリジン／８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
JP2017522366A (ja) * 2014-05-30 2017-08-10 スプハエラ ファーマ ピーヴィーティー リミテッド 抗結核薬としての新規な化合物
JP2017528461A (ja) * 2014-09-10 2017-09-28 エピザイム インコーポレイテッド 置換ピロリジンカルボキサミド化合物

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
SE9902987D0 (sv) * 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
AU1732401A (en) * 1999-12-10 2001-06-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Medicinal compositions for oral use
EP1118858A3 (en) * 2000-01-12 2003-07-09 Pfizer Limited Assay method
EP1263729B1 (en) 2000-03-06 2006-12-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
HRP20020938B1 (en) 2000-05-26 2011-05-31 Pfizer Inc. Tropane derivatives useful in therapy
US6511994B2 (en) * 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1368314A1 (en) * 2001-03-01 2003-12-10 AstraZeneca AB N-4-piperidinyl compounds as ccr5 modulators
GB0107228D0 (en) * 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CZ20032636A3 (cs) * 2001-03-29 2003-12-17 Schering Corporation Látky antagonizující CCR5
GB0108046D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0103819D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0127547D0 (en) * 2001-11-16 2002-01-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR100974901B1 (ko) * 2001-12-28 2010-08-10 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 모노아민 수용체 조정자로서의 스피로아자사이클릭 화합물
SE0200919D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7253186B2 (en) * 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
KR20050008846A (ko) * 2002-06-24 2005-01-21 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 세로토닌 수용체 제제로서의 ｎ-치환된 피페리딘 유도체
US7538222B2 (en) * 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
AU2003247772A1 (en) 2002-06-27 2004-01-19 Schering Aktiengesellschaft Substituted quinoline ccr5 receptor antagonists
SE0202483D0 (sv) * 2002-08-21 2002-08-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2004196770A (ja) * 2002-10-24 2004-07-15 Effector Cell Institute Inc 樹状細胞前駆体の血中レベル上昇剤
SE0203820D0 (sv) * 2002-12-20 2002-12-20 Astrazeneca Ab chemical compounds
AR042628A1 (es) * 2002-12-20 2005-06-29 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina como moduladores del receptor ccr5
CA2512639C (en) 2003-01-16 2012-10-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Selective serotonin 2a/2c receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
WO2004080966A1 (ja) 2003-03-14 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
JP4710606B2 (ja) 2003-04-18 2011-06-29 小野薬品工業株式会社 スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1786816A4 (en) 2003-09-10 2009-11-04 Virochem Pharma Inc SPIROHYDANTOIN COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20050261278A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7820695B2 (en) * 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
SE0401657D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ553696A (en) 2004-09-13 2010-02-26 Ono Pharmaceutical Co Nitrogenous heterocyclic derivative and medicine containing the same as an active ingredient
US7790899B2 (en) * 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
KR101260036B1 (ko) * 2004-09-27 2013-05-06 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｎ－(４－플루오로벤질)－ｎ－(１－메틸피페리딘－４－일)－ｎ＇－(４－(２－메틸프로필옥시)페닐메틸)카르바미드와그의 타르트레이트염 및 결정형의 합성
SE0403106D0 (sv) * 2004-12-20 2004-12-20 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2005326226B2 (en) 2005-01-31 2010-11-11 Eci, Inc. Immunopotentiating agent
US20110052612A1 (en) 2005-05-31 2011-03-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Spiropiperidine compound and medicinal use thereof
US8039462B2 (en) * 2005-09-19 2011-10-18 Neuronascent, Inc. Methods and compositons for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration
EP1942108B1 (en) 2005-10-28 2013-09-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound containing basic group and use thereof
EP1961744B1 (en) 2005-11-18 2013-04-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Basic group-containing compound and use thereof
WO2007105637A1 (ja) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
JP5257068B2 (ja) 2006-05-16 2013-08-07 小野薬品工業株式会社 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
EP2055705A4 (en) 2006-07-31 2014-08-20 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH A CYCLIC GROUP BOUND BY A SPIRO BINDING THEREOF AND APPLY THEREOF
ES2423485T3 (es) 2007-03-19 2013-09-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Asociaciones de agonistas y antagonistas inversos 5-HT2A con antipsicóticos
KR20140139125A (ko) 2007-08-31 2014-12-04 퍼듀 퍼머 엘피 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 및 그의 용도
JP2010540454A (ja) * 2007-09-21 2010-12-24 アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ピマバンセリンと他の薬剤との併用投与
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
WO2013024022A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
EP3325444B1 (en) 2015-07-20 2021-07-07 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods for preparing n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and polymorphic form c
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
EP3558311A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
US11135211B2 (en) 2017-04-28 2021-10-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
WO2019046167A1 (en) 2017-08-30 2019-03-07 Acadia Pharmaceuticals Inc. PIMAVANSERIN FORMULATIONS
CN113024405A (zh) * 2019-12-25 2021-06-25 上海奥博生物医药技术有限公司 一种新的拉考沙胺杂质及其制备方法和用途
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61197558A (ja) * 1985-02-25 1986-09-01 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規なキナルジン酸アミド誘導体およびその製造法
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
AU1208397A (en) * 1995-12-28 1997-07-28 Takeda Chemical Industries Ltd. Diphenylmethane derivatives as mip-1alpha/rantes receptor antagonists
US6281212B1 (en) * 1996-07-12 2001-08-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6323206B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
AU5803398A (en) * 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025617A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
AU5604998A (en) * 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
JP2001508798A (ja) 1997-01-21 2001-07-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしての３，３−二置換ピペリジン類
CA2296314A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
CA2298813A1 (en) 1997-08-28 1999-03-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
WO1999037619A1 (en) * 1998-01-21 1999-07-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2004052862A1 (ja) * 2002-12-10 2006-04-13 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
JP4666256B2 (ja) * 2002-12-10 2011-04-06 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
JP2008503573A (ja) * 2004-06-24 2008-02-07 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ケモカイン・レセプターｃｃｒ５のモジュレーターとしての新規ピペリジン／８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
JP2017522366A (ja) * 2014-05-30 2017-08-10 スプハエラ ファーマ ピーヴィーティー リミテッド 抗結核薬としての新規な化合物
JP2017528461A (ja) * 2014-09-10 2017-09-28 エピザイム インコーポレイテッド 置換ピロリジンカルボキサミド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP3779111B2 (ja) 2006-05-24
US7041667B1 (en) 2006-05-09
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