JP2000212162A - 新規なシアノ―インド―ルのセロトニン再取り込みインヒビタ―化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物 - Google Patents

新規なシアノ―インド―ルのセロトニン再取り込みインヒビタ―化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物

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JP2000212162A
JP2000212162A JP14544A JP2000014544A JP2000212162A JP 2000212162 A JP2000212162 A JP 2000212162A JP 14544 A JP14544 A JP 14544A JP 2000014544 A JP2000014544 A JP 2000014544A JP 2000212162 A JP2000212162 A JP 2000212162A
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ジルベール・ラヴィエル
Olivier Muller
オリヴィエ・ミュレール
Bernard Cimetiere
ベルナール・シムティエール
Mark Millan
マルク・ミラン
Alain Gobert
アラン・ゴベール
Jean-Michel Rivet
ジャン−ミッシェル・リヴェ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ５−ＨＴ2C受容体に対する大きな親和性およ
び強力なセロトニン再取り込み阻害性を有し、うつ病な
どの治療に有用である新規な化合物を提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１３】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ他と独立して、水素原
子又はアルキル基を表し、Ａは、アルキレン、アルケニ
レン又はアルキニレン基を表し、Ｇ1は、−ＮＲ3Ｒ4で
表される基（Ｒ3及びＲ4は、水素原子、アルキル基、な
どを表す）、あるいはヘテロシクロアルキル基（アルキ
ル基、シクロアルキル基などにより置換されている）を
表す〕で示される化合物、これらのエナンチオマー、ジ
アステレオマー、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩
基とのこれらの付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なシアノ−インドールのセ
ロトニン再取り込みインヒビター化合物、これらの製造
方法及びこれらを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】インドール環と２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン環との組合せを特徴とする化合物
は、それらのセロトニン再取り込み阻害性について報告
されている（ＷＯ ９７１７３４３）。芳香環上に置換
されているインドールもまた、セロトニン再取り込み部
位のレベルでのそれらの作用について出願ＥＰ ８１４
０８４において特許請求されている。関連した性質を有
する他の化合物が、出願ＷＯ ９６３３７１０において
特許請求されており、これらはベンゾピラン構造を有す
る。
【０００３】セロトニン再取り込みインヒビターは、治
療物質の異なる群を構成する。これらは、中枢ニューロ
ンシナプスのレベルでのセロトニン欠乏に伴う病態の治
療において使用される。輸送体又はシナプス前受容体へ
の結合によるセロトニン再取り込みの阻害は、神経伝達
を復旧する手段である。
【０００４】これらの阻害性を有する化合物の使用は、
鬱病及び関連障害（Annals of Pharmacotherapy, 1994,
28, 1359）、パニック発作及び強迫性障害（Human Psy
chopharmacology, 1995, 10, 5199）の治療における三
環系抗鬱薬又はモノアミンオキシダーゼインヒビターの
使用の代替法を構成しうる。このような薬理学的性質を
有する化合物の効能（Journal of Psychopharmacology,
1994, 8, 238）は、これらが良好な許容度（Internati
onal Clinical Psychophamacology, 1995, 9suppl. 4,
33）を有しており、そして使用するのにより安全（Anna
ls of Pharmacology, 引用した文献）であるという事実
により強化される。
【０００５】本発明の化合物は、シアノ基により芳香部
分上に、及びアミノアルキル鎖によりインドール窒素上
に置換されているインドール環を特徴とする。この新規
な構造により、５−ＨＴ2c受容体に対する大きな親和性
に加えて、強力なセロトニン再取り込み阻害性が付与さ
れる。したがってこれらは、鬱病、パニック発作、強迫
性障害、恐怖症、薬物濫用に伴う衝動性障害、神経性大
食症及び不安の治療において治療上有用である。
【０００６】本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化７】
【０００８】〔式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ他と独立
して、水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基を表し、Ａは、直鎖状若しくは分岐鎖
状（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基、直鎖状若しくは分岐鎖状
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン基又は直鎖状若しくは分岐鎖
状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニレン基を表し、Ｇ1は、下記
式：
【０００９】
【化８】
【００１０】（式中、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ他と独立
して、水素原子、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここ
で、アルキル部分は、直鎖状又は分岐鎖状である）、場
合により置換されているアリール基、場合により置換さ
れているアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、
アルキル部分は、直鎖状又は分岐鎖状である）、場合に
より置換されているヘテロアリール基、又は場合により
置換されているヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基（ここで、アルキル部分は、直鎖状又は分岐鎖状であ
る）を表す）の基を表すか、あるいはＧ1は、ヘテロシ
クロアルキル基（これは、環結合部の任意の１ヶ所でＡ
に結合しており、かつ環位置の任意の１ヶ所で、直鎖状
若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、
直鎖状又は分岐鎖状である）、ニトリル基、カルボキシ
基、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−
カルボニル基、カルバモイル基（場合により、１つ又は
２つの置換基：直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、場合により置換
されているフェニル及び／又は場合により置換されてい
るベンジルにより置換されている）、場合により置換さ
れているアリール基、場合により置換されているアリー
ル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分
は、直鎖状又は分岐鎖状である）、場合により置換され
ているヘテロアリール基、又は場合により置換されてい
るヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、
アルキル部分は、直鎖状又は分岐鎖状である）により場
合により置換されている）を表す〕で示される化合物、
これらのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び薬剤
学的に許容しうる酸又は塩基とのこれらの付加塩に関す
る。
【００１１】「ヘテロシクロアルキル基」は、１個又は
２個の窒素及び／又は酸素原子を含有する４〜８個の環
メンバーを有する飽和環状基を意味すると理解される。
特に、ピペリジン、ピペラジン、１，４−ジアゼパン、
ピロリジン及びモルホリンなどの基を挙げることができ
る。
【００１２】「アリール」は、フェニル及びナフチルか
ら選択される基を意味すると理解される。
【００１３】「ヘテロアリール基」は、４〜２２個の環
メンバーを有しており、窒素、酸素及び硫黄から選択さ
れる１〜１０個のヘテロ原子を含有する、単環又は多環
式の、不飽和又は部分不飽和基を意味すると理解され
る。
【００１４】「フェニル」、「ベンジル」、「アリー
ル」、「アリールアルキル」、「ヘテロアリール」及び
「ヘテロアリールアルキル」という用語に適用される
「場合により置換されている」という表現は、問題の基
が、１つ以上のハロゲン原子及び／又は直鎖状若しくは
分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖状若しくは分岐
鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、ヒドロキシ基、ペルハ
ロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分
は、直鎖状又は分岐鎖状である）、アミノ基（場合によ
り１つ又は２つの直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル基により置換されている）、及び／又はニトロ基に
より、それらの環状部分上で置換されているか、又は置
換されていないことを意味する（ここで、ヘテロアリー
ル及びヘテロアリールアルキル基は、また、オキソ基に
より置換されていてもよいと理解される）。
【００１５】薬剤学的に許容しうる酸としては、限定す
るものではないが一例として、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、
酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタ
ンスルホン酸、ショウノウ酸などに言及することができ
る。薬剤学的に許容しうる塩基としては、限定するもの
ではないが一例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙
げることができる。
【００１６】好都合には、本発明は、シアノ基が、イン
ドール基の５位に結合している、式（Ｉ）の化合物に関
する。
【００１７】本発明の別の有利な側面は、シアノ基が、
インドール基の６位に結合している、式（Ｉ）の化合物
に関する。
【００１８】式（Ｉ）の化合物において、好ましくはＲ
1及びＲ2は、それぞれ水素原子を表す。
【００１９】式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ａが、直鎖
状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を表すもので
ある。
【００２０】式（Ｉ）の好ましい化合物において、Ｇ1
は、下記式：
【００２１】
【化９】
【００２２】〔式中、Ｒ3及びＲ4は、好ましくは水素原
子、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリ
ール基及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここ
で、アルキル部分は、直鎖状又は分岐鎖状である）から
選択される〕の基を表す。
【００２３】本発明の他の好ましい化合物において、Ｇ
1は、場合により置換されているヘテロシクロアルキル
基を表す。
【００２４】好ましいヘテロシクロアルキル基は、ピペ
ラジン、１，４−ジアゼパン、ピロリジン（３−ピロリ
ジニル）及びピペリジンの基である。これらの基は、有
利には、場合により置換されているアリール（例えばフ
ェニル）、場合により置換されているアリール−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状又
は分岐鎖状である）（例えば、ベンジル、フェネチル又
はフェニルプロピル）、及び場合により置換されている
ヘテロアリール（例えば、ピペラジン、ピリジン、２−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、５−オ
キソ−５Ｈ−〔１，３〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミ
ジン、又は２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−３−
（２Ｈ）−キナゾリン）から選択される基により置換さ
れている。
【００２５】本発明の特に有利な側面は、シアノ基が、
インドール基の５位又は６位に結合しており、Ｒ1及び
Ｒ2が、それぞれ水素原子を表し、Ａが、直鎖状又は分
岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を表し、そしてＧ
1が、下記式：
【００２６】
【化１０】
【００２７】（式中、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ他と独立
して、水素原子、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル基、アリール基及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状又は分岐鎖状で
ある）から選択される）の基を表すか、又はＧ1が、ピ
ペラジン、ピロリジン（３−ピロリジニル）、ピペリジ
ン及び１，４−ジアゼパンから選択される、場合により
置換されているヘテロシクロアルキル基を表す、式
（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】本発明の好ましい化合物としては、特に、
１−｛３−〔４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル｝−１Ｈ−インドール−
６−カルボニトリル、１−｛〔１−（２−クロロフェネ
チル）−３−ピロリジニル〕メチル｝−１Ｈ−インドー
ル−６−カルボニトリル、１−〔３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル〕−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリ
ルを挙げることができる。
【００２９】本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造
方法に関するものであり、この方法は、式（II）：
【００３０】
【化１１】
【００３１】〔式中、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）と同義で
ある〕で示される化合物を出発物質として使用し、塩基
性媒体中での処理後、これを式（III）： Ｐ−Ａ−Ｇ1 （III） 〔式中、Ａ及びＧ1は、式（Ｉ）と同義であり、そして
Ｐは、脱離基（例えばトシル基）を表す〕で示される化
合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物を得るか、又は
式（II）の化合物を式（IV）： Ｈａｌ−Ａ−ＯＨ （IV） 〔式中、Ａは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＨａｌ
は、ハロゲン原子を表す〕で示される化合物の作用に付
して、式（Ｖ）：
【００３２】
【化１２】
【００３３】〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＡは、前記と同義で
ある〕で示される化合物を得て、ヒドロキシル官能基の
臭素化後、若しくは脱離基へのこの基の変換後、これを
塩基性媒体中で、式（VI）： Ｇ1−Ｈ （VI） 〔式中、Ｇ1は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化
合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物を得て〔ここ
で、Ｇ1基は、アミノ基又は非置換ヘテロシクロアルキ
ル基を表すとき、有機化学の従来の反応を用いて、最終
工程において置換することにより、式（Ｉ）と同義の置
換基を導入することができる〕、そしてこの式（Ｉ）の
化合物を、 − 必要であれば、従来の精製法により精製し、 − 適宜、従来の分離法によりその異性体に分離し、 − 所望であれば、薬剤学的に許容しうる酸又は塩基と
のその付加塩に変換することを特徴とする。
【００３４】本発明は、また、活性成分として少なくと
も１種の式（Ｉ）の化合物それ自体、又は１種以上の不
活性な非毒性の薬剤学的に許容しうる賦形剤若しくは担
体と組合せて含むことを特徴とする薬剤組成物に関す
る。
【００３５】本発明の薬剤組成物としては、特に経口、
非経口又は鼻内投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、舌
下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリー
ム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などを挙げることができ
る。
【００３６】有用な用量は、患者の年齢及び体重、障害
の性質及び重篤度並びに投与の経路（経口、鼻内、直腸
内又は非経口であってよい）により変化する。単位用量
は、一般に２４時間当たり１〜３回投与で一処置当たり
０．１〜５００mgの範囲である。
【００３７】以下の実施例により本発明を例示するが、
これらは本発明を何ら限定するものではない。
【００３８】使用される出発物質は、既知の製品である
か、又は既知の方法により調製される。
【００３９】実施例１：１−｛３−〔４−（５−メトキ
シ−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕プロピ
ル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル二塩酸塩 工程ａ：１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イン
ドール−６−カルボニトリル カリウムtert−ブチラート０．７７６mol（８７ｇ）
を、テトラヒドロフラン２５００ml中の６−シアノイン
ドール０．７０３mol（１００ｇ）の溶液に２０℃で加
えた。１５分の撹拌後、３−ブロモ−１−プロパノール
１．４１mol（１９６ｇ）を加えて、反応混合物を室温
で２４時間撹拌した。濃縮後、残渣をジクロロメタン１
０００mlにとり、有機相を水５００ml、及び次に飽和塩
化ナトリウム溶液５００mlで洗浄した。次に有機相を乾
燥して、濃縮し、目的化合物を得た。
【００４０】工程ｂ：１−（３−ブロモプロピル）−１
Ｈ−６−カルボニトリル アセトニトリル６００ml中のトリフェニルホスフィン
０．７８mol（２０４ｇ）の溶液を、２０℃でアセトニ
トリル２０００ml中の前工程に記載した化合物０．７mo
l（１４０ｇ）及びテトラブロモメタン０．８５mol（２
８０ｇ）の溶液に加えた。４時間の撹拌後、反応混合物
を、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物
（９０／１０）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにより精製して、目的生成物を得た。
【００４１】工程ｃ：１−｛３−〔４−（５−メトキシ
−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕プロピル｝
−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル二塩酸塩 アセトニトリル６０ml中の、前工程に記載した化合物１
１．４mmol（３ｇ）、５−メトキシ−４−（１−ピペラ
ジニル）ピリミジン１２．５mmol（２．４３ｇ）及び炭
酸ナトリウム１．３ｇの混合物を３時間加熱還流した。
冷却及び濃縮後、残渣をジクロロメタン１００mlにとっ
て、有機相を水で洗浄し、乾燥して濃縮した。生じた残
渣を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール／アン
モニア混合物（９０／１０／１）を用いるシリカゲルの
クロマトグラフィーにより精製した。エタノール中のＨ
Ｃｌの滴定溶液の作用により、対応する二塩酸塩を得
た。
【００４２】融点：１７０〜１８０℃
【００４３】実施例２：１−〔３−（ジメチルアミノ）
プロピル〕−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル塩
酸塩 アセトニトリル６０ml中の、実施例１の工程ｂに記載さ
れた化合物１１．４mmol（３ｇ）及び４０％ジメチルア
ミン水性溶液２２．８mmol（２．６ｇ）の混合物を７０
℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮して、
生じた残渣をジクロロメタン１００mlにとった。有機相
を水で洗浄し、乾燥して濃縮し、目的生成物を得た。エ
タノール中のＨＣｌの滴定溶液の作用により、対応する
塩酸塩を得た。
【００４４】融点：１６８〜１７０℃
【００４５】実施例３：１−｛３−〔ベンジル（メチ
ル）アミノ〕プロピル｝−１Ｈ−インドール−６−カル
ボニトリル ５−メトキシ−４−（１−ピペラジニル）ピリミジン
を、Ｎ−メチルベンジルアミンにより置換して、実施例
１の工程ｃに記載された方法により、目的生成物を得
た。
【００４６】融点：６８〜７０℃
【００４７】実施例４：１−（３−ピロリジニルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル塩酸塩 工程ａ：３−〔（６−シアノ−１Ｈ−インドール−１−
イル）メチル〕−１−ピロリジンカルボン酸tert−ブチ
ル カリウムtert−ブチラート７７mmolを、テトラヒドロフ
ラン４００ml中の６−シアノインドール７０mmolの溶液
に加えた。室温で１０分の撹拌後、テトラヒドロフラン
６０ml中の３−〔（メチルフェニル）スルホニルオキシ
メチル〕−１−ピロリジンカルボン酸tert−ブチル７０
mmolを加えた。反応混合物を、１２時間加熱還流した。
冷却及び水での希釈後、溶媒を蒸発により除去した。残
渣をジクロロメタンで抽出して、有機相を水で洗浄し、
乾燥して濃縮し、目的生成物を得た。
【００４８】工程ｂ：１−（３−ピロリジニルメチル）
−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル塩酸塩 トリフルオロ酢酸４０mlを、ジクロロメタン２９０ml中
の前工程に記載された化合物７０mmolの溶液に加えた。
反応混合物を、室温で２時間３０分間撹拌した。蒸発に
よる溶媒の除去後、残渣をジクロロメタンにとって１M
炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮
して、溶離液としてジクロロメタン／メタノール／アン
モニア混合物（８５／１５／１）を用いるシリカゲルの
クロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得
た。エタノール中のＨＣｌの滴定溶液の作用により、対
応する塩酸塩を得た。
【００４９】
【００５０】実施例５：１−〔（１−ベンジル−３−ピ
ロリジニル）メチル〕−１Ｈ−インドール−６−カルボ
ニトリル塩酸塩 炭酸カリウム４．４mmol及び次に臭化ベンジル４．４ml
を、アセトニトリル２０ml中の、実施例４に記載された
化合物４．４mmolの溶液に加えた。２時間３０分間還流
後、反応混合物を冷却して、ジクロロメタン／水混合物
で希釈した。有機相を分離し、乾燥して濃縮した。生じ
た残渣を、溶離液として酢酸エチル／シクロヘキサン混
合物（５０／５０）を用いるシリカゲルのクロマトグラ
フィーにより精製して、目的生成物を得た。エタノール
中のＨＣｌの滴定溶液の作用により、対応する塩酸塩を
得た。
【００５１】
【００５２】実施例６：１−｛〔１−（３−クロロベン
ジル）−３−ピロリジニル〕メチル｝−１Ｈ−インドー
ル−６−カルボニトリル塩酸塩 臭化ベンジルを臭化３−クロロベンジルにより置換し
て、実施例５に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【００５３】
【００５４】実施例７：１−〔（１−フェネチル−３−
ピロリジニル）メチル〕−１Ｈ−インドール−６−カル
ボニトリル塩酸塩 臭化ベンジルを臭化フェネチルにより置換して、実施例
５に記載された方法により、目的生成物を得た。
【００５５】
【００５６】実施例８：１−｛〔１−（２−クロロベン
ジル）−３−ピロリジニル〕メチル｝−１Ｈ−インドー
ル−６−カルボニトリル塩酸塩 臭化ベンジルを臭化２−クロロベンジルにより置換し
て、実施例５に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【００５７】
【００５８】実施例９：１−（３−ピロリジニルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩 ６−シアノインドールを５−シアノインドールにより置
換して、実施例４に記載された方法により、目的生成物
を得た。
【００５９】
【００６０】実施例１０：１−〔（１−ベンジル−３−
ピロリジニル）メチル〕−１Ｈ−インドール−５−カル
ボニトリル塩酸塩 実施例４の化合物を実施例９に記載された化合物により
置換して、実施例５に記載された方法により、目的生成
物を得た。
【００６１】
【００６２】実施例１１：１−｛〔１−（３−クロロベ
ンジル）−３−ピロリジニル〕メチル｝−１Ｈ−インド
ール−５−カルボニトリル塩酸塩 実施例４の化合物を実施例９に記載された化合物により
置換し、そして臭化ベンジルを臭化３−クロロベンジル
により置換して、実施例５に記載された方法により、目
的生成物を得た。
【００６３】
【００６４】実施例１２：１−〔（１−フェネチル−３
−ピロリジニル）メチル〕−１Ｈ−インドール−５−カ
ルボニトリル塩酸塩 実施例４の化合物を実施例９に記載された化合物により
置換し、そして臭化ベンジルを臭化フェネチルにより置
換して、実施例５に記載された方法により、目的生成物
を得た。
【００６５】
【００６６】実施例１３：１−｛〔１−（２−クロロベ
ンジル）−３−ピロリジニル〕メチル｝−１Ｈ−インド
ール−５−カルボニトリル塩酸塩実施例４の化合物を実
施例９に記載された化合物により置換し、そして臭化ベ
ンジルを臭化２−クロロベンジルにより置換して、実施
例５に記載された方法により、目的生成物を得た。
【００６７】
【００６８】実施例１４：１−（３−｛４−〔４−（ト
リフルオロメチル）−２−ピリジニル〕−１−ピペラジ
ニル｝プロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニト
リル二塩酸塩 工程ｃにおいて５−メトキシ−４−（１−ピペラジニ
ル）ピリミジンを４−トリフルオロメチル−２−（１−
ピペラジニル）−ピリジンにより置換して、実施例１に
記載された方法により、目的生成物を得た。
【００６９】
【００７０】実施例１５：１−｛３−〔４−（５−メト
キシ−４−ピリミジニル）−１，４−ジアゼパン−１−
イル〕プロピル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボニト
リル二塩酸塩 工程ｃにおいて５−メトキシ−４−（１−ピペラジニ
ル）ピリミジンを４−（１，４−ジアゼパン−１−イ
ル）−５−メトキシ−ピリミジンにより置換して、実施
例１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【００７１】
【００７２】実施例１６：１−｛３−〔４−（２−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル｝−１Ｈ
−インドール−６−カルボニトリル二塩酸塩 工程ｃにおいて５−メトキシ−４−（１−ピペラジニ
ル）ピリミジンを１−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジンにより置換して、実施例１に記載された方法によ
り、目的生成物を得た。
【００７３】
【００７４】実施例１７：１−｛〔１−（３−フェニル
プロピル）−３−ピロリジニル〕メチル｝−１Ｈ−イン
ドール−６−カルボニトリル塩酸塩 臭化ベンジルを１−（３−ブロモプロピル）ベンゼンに
より置換して、実施例５に記載された方法により、目的
生成物を得た。
【００７５】
【００７６】実施例１８：１−｛〔１−（３−フェニル
プロピル）−３−ピロリジニル〕メチル｝−１Ｈ−イン
ドール−５−カルボニトリル塩酸塩 実施例４の化合物を実施例９に記載された化合物により
置換し、そして臭化ベンジルを１−（３−ブロモプロピ
ル）ベンゼンにより置換して、実施例５に記載された方
法により、目的生成物を得た。
【００７７】
【００７８】実施例１９：１−（｛１−〔２−（１−ナ
フチル）エチル〕−３−ピロリジニル｝メチル）−１Ｈ
−インドール−６−カルボニトリル塩酸塩 臭化ベンジルを１−（２−ブロモエチル）ナフタレンに
より置換して、実施例５に記載された方法により、目的
生成物を得た。
【００７９】
【００８０】実施例２０：１−｛〔１−（３−クロロフ
ェネチル）−３−ピロリジニル〕メチル｝−１Ｈ−イン
ドール−６−カルボニトリル塩酸塩 臭化ベンジルを１−（２−ブロモエチル）−３−クロロ
ベンゼンにより置換して、実施例５に記載された方法に
より、目的生成物を得た。
【００８１】
【００８２】実施例２１：１−｛〔１−（４−メトキシ
フェネチル）−３−ピロリジニル〕メチル｝−１Ｈ−イ
ンドール−６−カルボニトリル塩酸塩 臭化ベンジルを１−（２−ブロモエチル）−４−メトキ
シベンゼンにより置換して、実施例５に記載された方法
により、目的生成物を得た。
【００８３】
【００８４】実施例２２：１−｛〔１−（３−フルオロ
フェネチル）−３−ピロリジニル〕メチル｝−１Ｈ−イ
ンドール−６−カルボニトリル塩酸塩 臭化ベンジルを１−（２−ブロモエチル）−３−フルオ
ロベンゼンにより置換して、実施例５に記載された方法
により、目的生成物を得た。
【００８５】
【００８６】実施例２３：１−（｛１−〔２−（２−ナ
フチル）エチル〕−３−ピロリジニル｝メチル）−１Ｈ
−インドール−６−カルボニトリル塩酸塩 臭化ベンジルを２−（２−ブロモエチル）ナフタレンに
より置換して、実施例５に記載された方法により、目的
生成物を得た。
【００８７】
【００８８】実施例２４：１−｛〔１−（２−クロロフ
ェネチル）−３−ピロリジニル〕メチル｝−１Ｈ−イン
ドール−６−カルボニトリル塩酸塩 臭化ベンジルを１−（２−ブロモエチル）−２−クロロ
ベンゼンにより置換して、実施例５に記載された方法に
より、目的生成物を得た。
【００８９】
【００９０】実施例２５：１−｛〔１−（４−フルオロ
フェネチル）−３−ピロリジニル〕メチル｝−１Ｈ−イ
ンドール−６−カルボニトリル塩酸塩 臭化ベンジルを１−（２−ブロモエチル）−４−フルオ
ロベンゼンにより置換して、実施例５に記載された方法
により、目的生成物を得た。
【００９１】
【００９２】実施例２６：１−（｛１−〔２−（６−ク
ロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドー
ル−５−イル）エチル〕−３−ピロリジニル｝メチル）
−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル塩酸塩 臭化ベンジルを６−クロロ−５−（２−クロロエチル）
−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンにより置換
して、実施例５に記載された方法により、目的生成物を
得た。
【００９３】
【００９４】実施例２７：１−（｛１−〔２−（７−メ
チル−５−オキソ−５Ｈ−〔１，３〕チアゾロ〔３，２
−ａ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕−３−ピロリジ
ニル｝メチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリ
ル塩酸塩 臭化ベンジルを６−（２−クロロエチル）−７−メチル
−〔１，３〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−
オンにより置換して、実施例５に記載された方法によ
り、目的生成物を得た。
【００９５】
【００９６】実施例２８：１−（｛１−〔２−（２，４
−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−キナゾ
リニル）エチル〕−３−ピロリジニル｝メチル）−１Ｈ
−インドール−６−カルボニトリル塩酸塩 臭化ベンジルを３−（２−クロロエチル）−（１Ｈ）−
キナゾリン−２，４−ジオンにより置換して、実施例５
に記載された方法により、目的生成物を得た。
【００９７】
【００９８】実施例２９：１−｛３−〔シクロヘキシル
（メチル）アミノ〕プロピル｝−１Ｈ−インドール−６
−カルボニトリル ５−メトキシ−４−（１−ピペラジニル）ピリミジンを
Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンにより置換して、実施
例１、工程ｃに記載された方法により、目的生成物を得
た。
【００９９】実施例３０：１−〔３−（ベンジルアミ
ノ）プロピル〕−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリ
ル ５−メトキシ−４−（１−ピペラジニル）ピリミジンを
Ｎ−ベンジルアミンにより置換して、実施例１、工程ｃ
に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１００】実施例３１：１−｛３−〔フェニル（メチ
ル）アミノ〕プロピル｝−１Ｈ−インドール−６−カル
ボニトリル ５−メトキシ−４−（１−ピペラジニル）ピリミジンを
Ｎ−メチルアニリンにより置換して、実施例１、工程ｃ
に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１０１】実施例３２：１−（３−｛〔２−（１−ピ
ペリジニル）エチル〕アミノ｝プロピル）−１Ｈ−イン
ドール−６−カルボニトリル ５−メトキシ−４−（１−ピペラジニル）ピリミジンを
Ｎ−（２−アミノエチル）ピペリジンにより置換して、
実施例１、工程ｃに記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０１０２】実施例３３：１−（３−｛〔２−（１−ピ
ロリジニル）エチル〕アミノ｝プロピル）−１Ｈ−イン
ドール−６−カルボニトリル ５−メトキシ−４−（１−ピペラジニル）ピリミジンを
Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジンにより置換して、
実施例１、工程ｃに記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０１０３】実施例３４：１−〔３−（４−モルホリニ
ル）プロピル〕−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリ
ル ５−メトキシ−４−（１−ピペラジニル）ピリミジンを
モルホリンにより置換して、実施例１、工程ｃに記載さ
れた方法により、目的生成物を得た。
【０１０４】実施例３５：１−｛２−〔４−（５−メト
キシ−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル二塩酸塩 工程ａにおいて３−ブロモ−１−プロパノールを２−ブ
ロモ−１−エタノールにより置換して、実施例１に記載
された方法により、目的生成物を得た。
【０１０５】実施例３６：１−｛２−〔４−（２−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−１Ｈ−
インドール−６−カルボニトリル二塩酸塩 工程ａにおいて３−ブロモ−１−プロパノールを２−ブ
ロモ−１−エタノールにより置換し、そして工程ｃにお
いて５−メトキシ−４−（１−ピペラジニル）ピリミジ
ンを１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンにより置
換して、実施例１に記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０１０６】薬理学的試験 実施例Ａ：ラットにおけるセロトニン再取り込み部位に
対する親和性の測定 本発明の化合物の親和性は、〔3Ｈ〕−パロキセチン（p
aroxetine）での競合実験により測定した。ラット前頭
皮質から膜を調製して、０．２５nM〔3Ｈ〕−パロキセ
チン及びコールドリガンドと一緒に０．４mlの最終量の
３つのサンプルで２５℃で２時間インキュベートした。
インキュベーション緩衝液は、５０mMトリス−ＨＣｌ
（pH７．４）、１２０mM ＮａＣｌ及び５mM ＫＣｌを
含有する。非特異的結合は、１０μMシタロプラム（cit
alopram）を用いて測定した。インキュベーションの最
後に、混合物をフィルターで濾過して、冷却緩衝液５ml
で３回洗浄した。フィルター上に残った放射活性を、液
体シンチレーション計測により測定した。ＩＣ50値を求
めるために、非線形回帰法により結合等温線を分析し
た。この値は、チェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）
式： Ｋi＝ＩＣ50／｛（Ｌ／Ｋd）−１｝ 〔式中、Ｌは、〔3Ｈ〕−パロキセチンの濃度であり、
そしてＫdは、解離定数（０．１３nM）である〕を用い
て解離定数（Ｋi）に変換した。
【０１０７】本発明の化合物は、セロトニン再取り込み
部位に対する非常に高い親和性を有することが明らかに
なった。
【０１０８】一例として、実施例１の化合物は、９．８
×１０-9Mの解離定数Ｋiを有する。
【０１０９】実施例Ｂ：５−ＨＴ2c受容体に対する親和
性の測定 本発明の化合物の親和性は、２２℃でインキュベーショ
ン緩衝液ヘペス２０mM、ＥＤＴＡ ２mM、アスコルビン
酸０．１％（pH＝７．７）中で〔3Ｈ〕−メスレルギン
（mesulergine）での競合実験により測定した。〔3Ｈ〕
−メスレルギンの解離定数ＫDは、０．５４mMである。
非特異的結合は、各実験の参照物質でもある１μMミア
ンセリン（mianserine）を用いて測定した。
【０１１０】インキュベーションの最後に、混合物をフ
ィルターＧＦ／Ｂ−ユニフィルター（Unifilter）（Ｐ
ＥＩ（０．１％）で処理）で濾過して、インキュベーシ
ョン緩衝液で３回洗浄した。
【０１１１】フィルター上に残った放射活性を、液体シ
ンチレーション計測により測定した。ＩＣ50値を求める
ために、非線形回帰法により結合等温線を分析した。こ
の値を解離定数Ｋiに変換した。
【０１１２】本発明の化合物は、５−ＨＴ2C受容体に対
する非常に高い親和性を有し、その解離定数は、１０-8
〜１０-9Mの範囲であることが明らかになった。
【０１１３】実施例Ｃ：薬剤組成物 それぞれ１０mgの用量を含む１０００錠の錠剤を調製す
るための処方： 実施例１の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ コムギデンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/517 Ａ６１Ｋ 31/517 31/519 31/519 31/5377 31/5377 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/22 25/22 25/24 25/24 25/30 25/30 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 401/14 401/14 403/06 403/06 403/12 403/12 403/14 403/14 513/04 ３５５ 513/04 ３５５ (72)発明者 ベルナール・シムティエール フランス国、エフ−75020 パリ、クー ル・ドゥ・ヴァンサンヌ 37 (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、エフ−78230 ル・ペック、 リュ・デュ・プレジダン・ウィルソン 19 (72)発明者 アラン・ゴベール フランス国、エフ−92500 リュイル−マ ルメゾン、リュ・レモン・クノー ３ (72)発明者 ジャン−ミッシェル・リヴェ フランス国、エフ−92000 ナンテール、 リュ・ドゥ・ラ・スルス 160

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1及びＲ2は、それぞれ他と独立して、水素原子又は直
    鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、 Ａは、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン
    基、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン
    基又は直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニレ
    ン基を表し、 Ｇ1は、下記式： 【化２】 （式中、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ他と独立して、水素原
    子、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロア
    ルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部
    分は、直鎖状又は分岐鎖状である）、場合により置換さ
    れているアリール基、場合により置換されているアリー
    ル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分
    は、直鎖状又は分岐鎖状である）、場合により置換され
    ているヘテロアリール基、又は場合により置換されてい
    るヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、
    アルキル部分は、直鎖状又は分岐鎖状である）を表す）
    の基を表すか、あるいはＧ1は、ヘテロシクロアルキル
    基（これは、環結合部の任意の１ヶ所でＡに結合してお
    り、かつ環位置の任意の１ヶ所で、直鎖状若しくは分岐
    鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアル
    キル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状又は分岐鎖
    状である）、ニトリル基、カルボキシ基、直鎖状若しく
    は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル基、カ
    ルバモイル基（場合により、１つ又は２つの置換基：直
    鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−
    Ｃ8）シクロアルキル、場合により置換されているフェ
    ニル及び／又は場合により置換されているベンジルによ
    り置換されている）、場合により置換されているアリー
    ル基、場合により置換されているアリール−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状又
    は分岐鎖状である）、場合により置換されているヘテロ
    アリール基、又は場合により置換されているヘテロアリ
    ール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分
    は、直鎖状又は分岐鎖状である）により場合により置換
    されている）を表す〕で示される化合物、これらのエナ
    ンチオマー、ジアステレオマー、又は薬剤学的に許容し
    うる酸若しくは塩基とのこれらの付加塩。
  2. 【請求項２】 シアノ基が、インドール基の６位に結合
    している、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらの
    エナンチオマー、ジアステレオマー、又は薬剤学的に許
    容しうる酸若しくは塩基とのこれらの付加塩。
  3. 【請求項３】 シアノ基が、インドール基の５位に結合
    している、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらの
    エナンチオマー、ジアステレオマー、又は薬剤学的に許
    容しうる酸若しくは塩基とのこれらの付加塩。
  4. 【請求項４】 Ａが、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキレン基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
    物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は
    薬剤学的に許容しうる酸若しくは塩基とのこれらの付加
    塩。
  5. 【請求項５】 Ｇ1が、下記式： 【化３】 の基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これら
    のエナンチオマー、ジアステレオマー、又は薬剤学的に
    許容しうる酸若しくは塩基とのこれらの付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｇ1が、場合により置換されているヘテ
    ロシクロアルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の
    化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマー、
    又は薬剤学的に許容しうる酸若しくは塩基とのこれらの
    付加塩。
  7. 【請求項７】 シアノ基が、インドール基の５位又は６
    位に結合しており、Ｒ1及びＲ2が、それぞれ水素原子を
    表し、Ａが、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキレ
    ン基を表し、そしてＧ1が、下記式： 【化４】 〔式中、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ他と独立して、水素原
    子、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、アリ
    ール基及びアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここ
    で、アルキル部分は、直鎖状又は分岐鎖状である）から
    選択される〕の基を表すか、又はＧ1が、ピペラジン、
    ピロリジン、ピペリジン及び１，４−ジアゼパンから選
    択される、場合により置換されているヘテロシクロアル
    キル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これ
    らのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は薬剤学的
    に許容しうる酸若しくは塩基とのこれらの付加塩。
  8. 【請求項８】 １−｛３−〔４−（５−メトキシ−４−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕プロピル｝−１Ｈ
    −インドール−６−カルボニトリル二塩酸塩である、請
    求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬剤学的に許容し
    うる酸とのその付加塩。
  9. 【請求項９】 １−〔３−（ジメチルアミノ）−プロピ
    ル〕−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル塩酸塩で
    ある、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬剤学的
    に許容しうる酸とのその付加塩。
  10. 【請求項１０】 １−｛〔１−（２−クロロフェネチ
    ル）−３−ピロリジニル〕メチル｝−１Ｈ−インドール
    −６−カルボニトリルである、請求項１記載の式（Ｉ）
    の化合物、又は薬剤学的に許容しうる酸とのその付加
    塩。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、式（II）： 【化５】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）と同義である〕で示さ
    れる化合物を出発物質として使用し、塩基性媒体中での
    処理後、これを式（III）： Ｐ−Ａ−Ｇ1 （III） 〔式中、Ａ及びＧ1は、式（Ｉ）と同義であり、そして
    Ｐは、脱離基を表す〕で示される化合物の作用に付し
    て、式（Ｉ）の化合物を得るか、又は式（II）の化合物
    を式（IV）： Ｈａｌ−Ａ−ＯＨ （IV） 〔式中、Ａは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＨａｌ
    は、ハロゲン原子を表す〕で示される化合物の作用に付
    して、式（Ｖ）： 【化６】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＡは、前記と同義である〕で示さ
    れる化合物を得て、ヒドロキシル官能基の臭素化後、若
    しくは脱離基へのこの基の変換後、これを塩基性媒体中
    で、式（VI）： Ｇ1−Ｈ （VI） 〔式中、Ｇ1は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化
    合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物〔ここで、Ｇ1
    基は、アミノ基又は非置換ヘテロシクロアルキル基を表
    すとき、有機化学の従来の反応を用いて、最終工程にお
    いて置換することにより、式（Ｉ）と同義の置換基を導
    入することができる〕を得て、そしてこの式（Ｉ）の化
    合物を、 − 必要であれば、従来の精製法により精製し、 − 適宜、従来の分離法によりその異性体に分離し、 − 所望であれば、薬剤学的に許容しうる酸又は塩基と
    のその付加塩に変換する方法。
  12. 【請求項１２】 活性成分として請求項１〜１０のいず
    れか１項記載の少なくとも１つの化合物を、それ自体、
    又は１種以上の、不活性な非毒性の薬剤学的に許容しう
    る賦形剤若しくは担体と組合せて含む薬剤組成物。
  13. 【請求項１３】 鬱病、強迫性障害、恐怖症、薬物濫用
    に伴う衝動性障害、神経性大食症及び不安の治療におけ
    るセロトニン再取り込みインヒビターとしての、請求項
    １２記載の組成物。
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