JPH0314563A - 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 - Google Patents

新規４―フルオロ安息香酸誘導体

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JPH0314563A
JPH0314563A JP2071715A JP7171590A JPH0314563A JP H0314563 A JPH0314563 A JP H0314563A JP 2071715 A JP2071715 A JP 2071715A JP 7171590 A JP7171590 A JP 7171590A JP H0314563 A JPH0314563 A JP H0314563A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規４−７ルオロ安息香酸誘導体、その製造法
、およびそれを含む医薬品組成物に関する。
ビペリジンまたはピロリジンから誘導される多くの４−
７ルオロ安息香酸化合物は有利ｋ薬埋性をもち、文献に
記載されている。実際、４−（４一フルオロベンゾイル
）−１−アルキルビペリジン類はペンゾイミダゾロン、
キナゾリン、ビリド［：１．２−１］ピリミジノン、テ
アジアゾロ〔６，２−ａ〕ビリミジノンおよびビリミド
（２，１−ｂ）（１，３）チアジノン誘導体であり、セ
ロトニン拮抗物質であることが知られている（米国特許
第４，２　５　４，１　２　７号明細書、欧州特許願第
０　１　３，６　１　２号、第０　３　７，２　６　５
号、第０　７　０，０　５　３号、第１８　４，２　５
　８号明細書）。これら化合物は抗血管痙彎剤、凝集抑
制剤または精神作用薬として治療上の応用がある。抗セ
ロトニン、抗ヒスタミンおよびβ一刺激性をもつＣ　４
−（　４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ〕アルキル
テオフイリン誘導体が文献（欧州特許願第０　７　１，
７　３　８号明細書）に記載されている。抗高血圧性、
鎮痛性、およびｎｔ神安定ｍをもつ４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ｔペリジノアルキルインドール類（米国特
許第４，１　１　［１．４　５　９号明細書ならびに欧
州特許願第０　４　５，０　２　４および第０４６，１
７９号明細書）および４−（　４−フルオロベンゾイル
）ビペリジン基で置換された血管拡張性および血圧降下
性をモツポリアルコキシ７エニルビロリドン誘導体も公
知である（欧州特許願第０　０　８，６　４　５号明細
書）。
４−（４−フルオロベンゾイル）ビペリジンから誘導さ
れる若干のイミド類あるいは２　−　（：　４−（４一
フルオロベンゾイル）ピペリジノ〕ペンゾジオキサン誘
導体は神経弛緩剤である（欧州特許願第２６１，６８８
号明細書および米国特許？４，１　２　９．６　５　５
号明細書）。痴呆症の治療および脳血管疾患の続発症の
治療に使用できる他の［　４−（　４−フルオロベンゾ
イル）ピペリジノ〕ビペリジン誘導体が欧州特許願第２
　２　９．３　９　１号明細書に記載されている。
ヒドロキシプロポキシチアゾール誘導体またはヒドロキ
シゾロボキシ７エニル誘導体、ならびに４−フルオロ安
息香酸基で置換されたピリミジンの誘導体はα■−アド
レナリン作動性および（または）抗高血圧性を有する（
米国特許 第４，６　１　６，０　１　７号、第４，５　３　９，
３　１　８号明細書、および独特許願第３，６　０　１
，７　３　１号明細書）。少数の４−フルオロ７エナシ
ルビロリジン誘専体も中枢神経系に関して活性があると
記述されてしる（　Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌ
ｌ−，（　１　９　７　７　）、２　５（８）、ｐ．１
９１１）。
本発明化合物は、これらの独創的た構造および新規な薬
埋性という点で、文献記載の他の４−フルオロ安息香酸
誘導体とは異なる。
本発明化合物は強力な５　−　ＨＴ２拮抗物質の性質と
α１拮抗物質の性質とを併せもつので、高血圧あるいは
高血圧に二次的た症状の治療に特に有用であると同時に
、血管壁の保護作用をもつ。更にまた、本発明化合物は
５−ヒドロキシトリプトファンの注射により動物に誘発
させた複合症状と特異的に拮抗することができ、このこ
とからこれら新規化合物は５　−　ＨＴｌ型受容体レベ
ルでセロトニン拮抗物質でもある。このため、これら化
合物は不安の治療に役立つ。更に本発明化合物は抗ヒス
タミン性も有し、また抗アレルギー剤としての応用が見
出される。
更に詳しく言えば、本発明の主題は、式Ｉ：〔式中、 ｍは２かも４の整数を表わし、 ｎおよびｐは同一のことも異なることもあり、各々は１
から３の整数を表わし、 ｑは０または１を表わし、 Ｒは式Ａ： （式中、Ｂは０から４の整数を表わし、２はメチレン基
またはカルポニル基を表わし、Ｒ１は７工二ル基（１個
以上のハロゲン原子で、または１から５炭素原子を含む
直ａまたは分枝低級アルキル基、あるいは１から５炭素
原子を含む低級アルコキシ基で任意に置換される）また
はジフエニルメチレン基（１個以上のハロゲン原子で、
あるいは低級アルキル基か低級アルコキシ基で任意に置
換される〕、または１個か２個の窒素原子を含む不飽和
５員または６員環のいずれかを表わす）を有する基、 あるいは式Ｂ： （式中、Ｒ２はカルバモイル基、シアノ基、カルボキシ
基、または２から７炭素原子を含むアルコキシ力ルポニ
ル基を表わす）を有する基、あるいは２，４−ジオキソ
−１．　　２，　　３．　　４−テトラヒド口キナゾリ
ニル基（ただしこの場合は、ｎとｐが向時に数２を表わ
さないことを条件とする）、 あるいは１−オキン７タラジニル基、 ある帆は５−オキンチアゾロ（３，２−ａ〕ビリミジニ
ル基（１個以上のノ）口ｒン原子で、または１から５炭
素原子を含む直鎖または分枝アルキル基あるいは１から
５炭素原子を含む低級アルコキシ基で任意に置換される
）、 あるいはペンゾヒドリルオキシ基（このフエニル基は１
個以上のノ・口ｒン原子で、または１から５炭素原子を
含む直鎖または分枝アルキル基または１かも５炭素原子
を含むアルコキシ基で任意に置換される）、 あるいは式Ｃ： バ５ （式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一のことも異なるこ
ともあり、そして各々はハロデン原子、１から５炭素原
子を有するアルコキシ基、または１から５炭素原子を有
する直釦または分枝アルキル基を表わす）を有する基 のいずれかを表わす〕 を有する４−フルオロ安息香酸誘導体、それらの可能た
立体異性体ならひにこれらの製薬上容認しうる無機酸ま
たは有機酸との付加塩である。
また本発明の主題は一般式■の化合物の製造法であり、
本法によると、 一般式ＩＩ： Ｒ−（ｃＨ２）Ｉ，！−ｘ　　　　　　　　　（１１）
（式中、Ｒおよびｍは式Ｉ中のものと同じ意味をもち、
Ｘはハロデ／原子、メシル基またはトシル基のような脱
ｍ基を表わす）を有する化合物を、一般式■： （式中、ｎ１ｐおよびｑは式■に対して前述した意味を
もつ）のアミンと縮合させるか、または一般式■： Ｒ　Ｈ　　　　　　　　　　　　　　（■）（式中、Ｒ
は式Ｉ中のものと同じ意味をもつ）の化合物を式■： （式中、ｍＸｎ，ｐおよびｑの意味は式Ｉに対して示し
たものと同一であり、又は脱離基でその定義は一般式■
に対して示したものと同一である）の化合物と縮合させ
て式ｌの化合物をつくり、または４−アミノイミダゾー
ル誘導体を式■：（式中、ｍ，ｎ，ｐおよびｑは式ｌに
対して示した意味をもつ）の化合物により環化させて式
【（式中、Ｒは式Ｂの基を表わし、ｍ，ｎ，ｐおよびｑ
は式Ｉに対して記述した意味をもつ）の化合物をつくり
、 次にこれら化合物を、必要に応じ、それらの可能な立体
異性体に分離するか、あるいは製桑上容認しうる有機酸
または無機酸と対応する付加塩を形成させるか、または
その両方を行々う。
一般式■の化合物は、Ｒが式Ａの基を表わすとき、市販
生成物を表わすか、製造法が既知の生放物を表わす（欧
州峙許願第２　６　２，９　９　３号明ａｌ書）。
一般式■の化合物は、Ｒが弐Ａの基を表わす場合、一般
式■の対応する化合物を、式■：Ｂｒ　（　ＣＨ　２　
）ｍＣ　ｌ　　　　　　　　　　　　　（　Ｖｌｌ）（
式中、ｍは式Ｉに対するものと同じ意味をもつ）のプロ
モクロロアルカンで処理するか、または式■　： Ｈａｌ（ＣＨ２）ＯＨ　　　　　　　’　　（■）ｍ （式中、ｍは式■に対するものと同じ意味をもち、Ｈａ
ｍはハロゲン原子を表わす）のハロヒドリンで処理する
ことにより得られる。これにより得られたアルコールを
、次に常法により式■の誘導体に変換する。
一般式■の化合物は、Ｒが式Ｂの基を表わし、ｍは２に
等しい場合、Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．　Ｃｈｅｍ
．，１９７４、１１、ｐ．　８　７　５記載の方法に従
い、４−アミノー５−カルバモイルイミダゾールと３−
アセチルジヒドロー２（３Ｈ）−７ラノンとの縮合によ
り得られる。
この反応から導かれるアルコールを、次にオキシ塩化リ
ンの作用によりクロロ誘導体へ変換する。
この処理によって開時にカルバモイル基（Ｒ２）がニト
リルに変換される。
６−（２−クロロエチル）−１．２，３．４−テトラヒ
ドロ−２，４−キナゾリンジオンは市販品（　Ｊａｎｓ
ｓｅｒＰ）　テアル。
Ｒがペンズヒドリルオキシ基を表わす場合、式■の化合
物はＯｒｇａｎｉｃ　ＥｌｙｎｔｈｅｓｉＢＣｏｌｌｅ
ｃｔ．　Ｖｏ：Ｌ．ＩＶ，　Ｗｉ’ｌｅｙ　Ｅｄ，　Ｎ
．Ｙ．，　１　９　６　３、ｐ．７２、に記載の合成法
に従って、あるいはＪ．　Ｍａｄ．　Ｃｈｅｍ．，１９
８０、２３、ｐ．１４９に記載の方法に従って得られる
。
式■の化合物は、Ｒが式Ｃの基を表わす場合、Ｊ．　Ｍ
ｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　１　９　６　５、８、ｐ．　４
　４　６記載の方法に従って得られる。
一般弐■の若干のアミンは文献（欧州特許第１　３，６
　１　２号明細書およびＣｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂ
ｕｌ１．，１９７７　　２５、ｐ．１９１１）に既に記
載されている。
式■のアミンは、ｎがろ、ｐが１そしてｑが１であると
き、６−クロロメチル−１−メチルピペリジンと４−７
ルオロベンゾニトリルからつくることもできる。この反
応から導かれた化合物を次に公知の方法に従って脱メチ
ル化し、期待の第２級アミンを得る。
式■のアミ／は、ｎが３、ｐが２、セしてｑがゼロであ
るとき、４　　（Ｎ，　　Ｎ−ジメチルアミノ）プチロ
ニトリルからつくられる。この化合物を５ークロロー１
−ヨードプロパント動合させて２一（２−（ＮＩＮ−ジ
メチルアミノ）エチル〕−５−クロロペンタンニトリル
をつくる。このものは環化後、４−シアノー１−メチル
ペルヒドロアゼビンを与える。この化合物から常法を用
いて期待されるアミンを得る。
式■の化合物は、ｎおよびｐが１、そしてｑが１である
とき、シアノ酢酸エチルおよび２−クロロー４−フルオ
ロアセトフエノンからつくられる。
これにより得られた２−（４−フルオロフエナシル）シ
アノ酢酸エチルを次に無水エチレングリコールと反応さ
せて２−（２−（２−シアノエトキシ力ルボニル）エチ
ル）−２−（４−７ルオロフエニル）−１．３−ジオキ
ンランを得る。後者の化合物を水素化すると２−（２−
（２−アミノメテルエトキシカルボニル）エチル）　一
２−（　４−フルオロフエニル）−１．３−ジオキンラ
ンを生ずる。これをヨウ化メチルマグネシウムと反応さ
せて２−（４−フルオロフエニル）−２−［．　（　２
一オキンーアゼチジン−５−イル）メチル〕ジオキンラ
ンを得る。この化合物に水素化アルミニウムリチウムを
作用させて期待される化合物を得る。
式Ｖの化合物は式■のアミンを式■のプロモクロロアル
カンで、あるいは式■のハロヒドリンで処理することに
より得られる。後者の場合、得られるアルコールを常法
により式Ｖの誘導体へ変換する。
式■の化合物は式■の化合物とアセト酢酸エチルとの縮
合によりつくる［　Ａｎｎ．　Ｒａｐ．　Ｓａｎｋｙｏ
Ｒｏｅ．　ｘａｂ．　（　１　９　７　７　）、２９、
ｐ．７５〜９８）。
式■または■の化合物と化合物ＩＩまたはＶとの縮合は
極性有機溶媒中、無機塩、例えば炭酸ナトリウムおよび
ヨク化ナトリウムの存在下、４０６Ｃから１２０℃の温
度で行なう。
式■の化合物による４−アミノイミダゾール誘導体の環
化は加熱状態でリン酸存在下に行なう。
一般式■の化合物と付加塩をつくるための製薬上容認し
うる酸として、塩酸、リン酸、フマル酸、クエン酸、シ
ュウ酸、硫酸、アスコルビン酸、酒石酸、マレイン酸、
マンデル酸、およびメタンスルホン酸などがあげられる
。
本発明化合物はきわめて有利な薬理性をもつ。
薬理試験によると、これら化合物は５−ＢＴ２およびα
１受容体レベルで拮抗物質活性を有することが実証され
た。強力な抗セロトニン性を有する若干の化合物、とり
わけケタンセリンは非常に価値の高い血小板凝来抑制、
抗血管痙傘、および血管保護活性を有する。しかし、こ
れら化合物はα１拮抗物質活性を有しない。この５　−
　ＨＴ２特性はα１拮抗物ｌＸｔｐ！ｊ性と組み合わさ
って、本発明化合物を高血圧の治療あるいは高血圧に二
次的な症状の治療に特に有用なものとしている。この治
療と同時に血管壁の塊護作用も示す。
本発明化合物は、５−ヒドロキシトリプトファンの注射
により動物に誘発させた複雑で特徴的た症状の強力な抑
制剤でもある。このため、本発明化合物は５　−　ＨＴ
ｌ型受容体レベルでセロトニン拮抗物質でもある（　．
ｒ．　ｐｈ．　ＥＸ．　Ｔｈｅｒ．　（　１　９８４）
２２８、１号、ｐ．１３３〜１ろ９）。中枢レベルにお
けるセロトニン受容体の部位で、臀に５一ＨＴ２および
５　−　ＨＴ１受容体の部位で拮抗物質としての性質を
もつので、本発明化合物はこれら媒介物質の幾つかの悪
影響を打ち消すために使用できる。このため、これら化
合物は不安や胸腺機能不全にとりわけ応用性がある（　
Ｃｅｕｌｅｍａｎｓ　Ｄ．Ｌ．Ｓ．，Ｈｏｐｐｅｎｂｒ
ｏｕｗｅｒｓ　Ｍ．　Ｌ．，　Ｇａ１ｄ８ｒ８　Ｙ．　
Ｇ．，Ｒｅｙｎｔｊｅｎｇ　Ａ．Ｋ．Ｍ．，　Ｐｈａｒ
ｍａＣＯｐ８７Ｃｈｉａｔ．，　（１９８５）１８、ｐ
．　３　０　３〜３０５およぴＬｅ　Ｂａｒｓ，Ｎｅｕ
ｒｏｎａｌ　Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ，　Ｏｓｂｏｒｎｓ　
Ｎ．Ｎ．およびＨａｍｏｎ　Ｍ．　＠ＸＪｏｈｎ　Ｗｉ
ｌｅｙ　ａｎｄ．　Ｓｏｎｓ　Ｌｔｄ，　ニューヨーク
（１９８８）、ｐ．１７）〜２２９）。またこれら化合
物はうつ病およびストレス（　Ａｎｉｓｍａｎ　Ｈ．お
よびＺａｃｈａｒｋｏ　Ｒ．　Ｍ．，　Ｂｅｈａｖ．Ｂ
ｒａｉｎ．　　Ｓｃｉｅｎｃ．＋　（　１　９　８　２
　）、５、ｐ．８９〜１３７およびＢ’ｌｉｅｒ　Ｐ．
，　ｄｏ　Ｍｏｎｔｉｇｎｙ　Ｃ．およびＣｈａｐｕｔ
　Ｙ．，　Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．，（１９８７）、７、ｐ．２４５〜３３５）
、痛みの治療（　ＪａｃｏｂｓＢ．Ｌ．およびＴｒｕｌ
ｓｏｎ　Ｍ．　３２．，　Ｔ工ＮＳ，（１９７９）、Ｎ
ｏｖａｍ．，　Ｉ）．　２　７　６　〜２　８　０　）
、記ｔｉｉ障害（　Ｍａｒｋｉａｎｏｓ　Ｍ．，　Ｈａ
ｄｊｉｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｕおよびＢｉａｔｏｌａ
ｋｉ　ｌ．，　Ａｃｔａ　Ｎｅｕｒａｌ．　Ｓｃａｎｄ
．，　（１９８２）、６６、ｐ．２６７−２７５）、パ
ーキンソン病（　Ｌｅ　Ｂａｒｓ，Ｎｅｕｒｏｎａｌ　
Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ，　Ｏｓｂｏｒｎｅ　ＮＮおよびＨ
ａｍｏｎ　Ｍ，　ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎ
ｓ　Ｌｔｄ，ニューヨーク（　１　９　８　８　）　、
ｐ’−　１７　１、２２９）および分裂症（　Ｂｏｒｉ
ｓｏｎ　Ｒ．　Ｌ．，　Ｈａｖｄａｌａ　Ｈ．Ｓ．およ
びＤｉａｍｏｎｄ　Ｂ．工．，　Ｃｏｍｍｓ．　Ｐｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，（　１　９７８）、２、ｐ
．　２　０　９〜２１４およびＩｖｅｒｓｅｎ　Ｓ．Ｄ
．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（　１　９８４
）、２３、ｐ．１５５３〜１５６０）　　に応用性があ
る。
また本発明化合物は抗ヒスタミン特性も有する。
このため、これらは抗アレルギー剤および痒み止め薬と
して、気道の治療に、例えば鼻炎および枯草熱の治療に
、および喘息やＱｕｉｎｃｋｅ浮腫の治療に使用できる
。
本発明はまた活性成分として一般式Ｉの少なくとも１種
の化合物、あるいは製薬上容認しうる無機酸または有機
酸との塩の一つを、１種以上の適当な不活性賦形薬と共
に含有する医桑品組成物も包含する。
本発明医薬品組成物は棟々な形式で、例えば錠剤、抛衣
錠、硬質ゼラチンカプセル、座薬、注射液または経口用
溶液として提供するのが有利である。
投与量は患者の年令と体重、および症状の性質と軽重、
ならびに投与経路に従い広く変えることができる。一般
に単位投与量は０．５から１００■、ヒトの治療に使用
できる１日投与量は０．５ηから３００ηにわたる。
特に適当な投与経路は経口または非経口経路である。
下記の例は本発明を説明するものであるが制限を意味し
たｈ０ 融点はミクローＫＯｆｌ８ｒ技術により測定した。
一般式Ｉの化合物のプロトン核磁気共鳴（ＩＨＩＪＭＲ
）または炭素−１６核磁気共鳴（　１３ｃ　）スペクト
ルは場合に応じて６０、２００および４　０　０　ＭＨ
ｚで記録し、表Ｉに示す。
例　　１ ジン塩酸塩 段階Ａ ８−カルバモイル−４−ヒドロキシ−３−（　２一ヒド
ロキシエチル）−２−メチルイミダｒ（１，５−ａ）♂
リミジン ４−アミノー５−カルバモイルイミダゾール塩酸塩３ｇ
、酢酸ナトリウム１．５１，！ｉ’，エタノール１．６
９．？，３−アセテル−２−テトラヒドロフラノン７ｇ
およびトルエン４５ｍｚを順次３頌フラスコに入れる。
混合物を９０時間還流加熱する。冷却後、生じた沈殿を
沸騰エタノールにとる。残留物を濾別し、沸騰水にとり
、残留物を濾別し、エタノールで洗浄し、次に乾燥する
。
収率６２％。
１　　１−４　　ｐｐｍｌ　　ｍ，１　　”段階Ｂ ３−（２−クロロエチル）−８−シアノー４ヒドロキシ
−２−メチルイミダゾ（１，５−ａ）ピリミジン 段階Ａで得た化合物０．１７モルをオキシ塩化リン２０
０鱈に溶かし、１時間３０分８５℃に加熱する。次にオ
キシ塩化リンを真空下で蒸発させることにより除く。水
１００ＷＬｔを加え、重炭酸ナトリウムを用いてーを７
に調節し、期待の化合物を晶出させる。生成物を濾別す
る。
収率：８８％。
融点：２２５℃。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（　６　０　ＭＨｚ　ｓ
溶媒ＤＭＥＩＯ−ａ，　）　：　２．４　５　ｐｐｍ，
　ｓ，　３　Ｅｌ　；　２．９　ｐｐｍ，　ｔ，２　Ｈ
　；　３．７　ｐｐｍ＊　ｔ＋　２　Ｈ　；　８．１　
５　ｐｐ！＋１，　１３，　Ｉ　Ｈ　；１　３．０　−
　１　３．４　ｐｐｍ，　Ｉ　Ｈ段階Ｃ 前記段階で得た化合物９．７）！，　４−（　４−７ル
オロベンゾイル）ビペリジン９．５Ｎ，炭酸ナトリウム
２３Ｉ１　ヨウ化カリウム０．５ｇ、および４一メテル
−２−ペンタノンａｏｏＩＬｔを還流加熱する。
混合物を約１５時間反応させ、次に加熱状態で水２００
−で３時間加水分解する。混合物を熱いうちに濾過し、
沈殿をア七トンで、次にエタノールで洗浄する。
この生歳物を、溶離剤としてジクロロメタンとエタノー
ルとの混合Ｖ　（　９　０　：　１　０　ｖ／ｖ　）を
使用することにより、７０〜２６０メッシュシリカ６０
０９を含むカラムクロマトグラフイーで精製する。精製
後の生或物をジクロロメタンとメタノールとの混合物（
　９　９　：　１　ｖ／ｖ　）で結晶化させる。
次に、エタノール性塩化水素を用いて８−シアノー３−
｛２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ〕
エテル｝−４−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ（１，
ｓ−ａ〕ピリミジン塩酸塩をつくる。
収率：６５％。
融点：＞２６０℃。
例　　２ ペリジノ〕プロピル｝−４−（２−７ルオロベンジル）
ピペラジン−２，６−ジオン塩酸塩１−（６−クロロプ
ロピル）−４−（２−７ルオロベンジル）ピペラジン２
，６−ジオン８ｇ、４−（４−７ルオロベンゾイル）ビ
ペリジン６．１＆，炭酸ナトリウム１５Ｉ１　ヨウ化カ
リウム０．１ｇおよび４−メチル−２−ペンタノン２５
０ｄからなる混合物を５時間還流する。
濃縮後、残留物を水にとり、ベンゼンで抽出する。これ
により得た油状物を溶離剤としてジクロロメタン次に１
〜５％メタノール勾配を使用する７０〜２３０メッシュ
シリカ３５０ｇ上のカラムクロマトグラフイーにより精
製する。次に、得られた塩基をエタノール性塩化水素を
用いて塩に変えることにより、１　−　（　３−（　４
−（　４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ〕プロピル
｝−４−（２−７ルオロベンジル）ピペラジン２，６−
ジオン塩酸塩をつくる。
収率：４２％。
融点：２６８℃。
例　　６ 段階Ａ １−（６−クロロゾロピル）−４−（４−フルオロベン
ゾイル）ビペリジン １−クロロー６−ヨードプロパン２．７−をジメチルホ
ルムアミド１Ｑｄに溶かし、無水ジメチルホルムアミド
６０１Ｌｔ中４−（４−７ルオロベンゾイル）ピペリジ
７５ｇとトリエチルアミン３．９！ｌｌｊとの混合物へ
２０℃で滴加する。混合物を２０℃で２０時間かきまぜ
てから真空で濃縮する。残留物をアルカリ性にした水（
−９〜１０）にとり、生成物をジクロロメタンで抽出す
る。有機溶媒の蒸発後に得られる油秋物を溶離剤として
ジクロロメタンとメタノールとの混合物（　９　９　：
　１　￥／Ｖ　）を用いてシリカカラム（１００＆，７
０〜２３口メッシュ）上で精製する。
収″４：６０％。
媒ｃＤｃ１３）　：　１．６　−　３．４　ｐｐｍ，　
ｍ，　１　３　Ｈ　；　３．６ＰＩ）ｍ＃　ｐ＋　２　
”　ｐ　７−１　ｐｐｍ−　ｔｙ　２　Ｈｐ　７．８　
　８−１ｐｐｍｔ　鵠，２Ｈ 段階Ｂ ジメチルホルムアミド３０ｄ中４−（２−ビリジルメチ
ル）ピペラジン１．８６ＩＩの溶液を、水素化ナトリウ
ム０．３　６　ｇの懸濁系へ２０℃で加える。
混合物を６０℃に６０分間加熱し、次に１−（３−クロ
ロプロピル）−４−（４−フルオロベンゾイル）ビペリ
ジン２．７ｇをジメチルホルムアミド３０１１ｔに溶か
して再び２０℃で加える。混合物を約１５時間２０℃で
かきまぜ、７０°Ｃに２時間加熱することにより反応を
完結させる。濃縮後、残留物を水にとり、生成物をベン
ゼンで抽出する。
得られた油状物を、ジクロロメタンとメタノール（　９
　３．５　：　６．５　ｖ／ｖ　）の混合物で溶離する
２３０〜４００メッシュシリカ２８０，Ｆ上の加圧クロ
マトグラ７イーにより精製する。得られた塩基をエタノ
ール中で塩酸塩に変える。次に得られた沈殿を濾別する
。
収率：３５％。
融点＝１９２℃。
例　　４ より塩に変える。
収率：４０％。
融点＝１９８℃。
例　　５ ４−（２−フルオロベンジル）−１−（４−プロモブテ
ル）ピペラジン２，６−ジオンをジメテルホルムアミド
４０−に溶かし、２０℃でジメチルホルムアミド５０１
Ｌｔ中４−（　４−フルオロベンゾイル）ビペリジン１
．４ｇとトリエチルアミン０．８　４　．！ｉ７との混
合物へ滴加する。２０℃で１５時間のかきまぜ後、溶媒
を真空で濃縮する。残留物を水にとり、生成物をジクロ
ロメタンで抽出する。
得られた油秋物を、ジクロロメタンとメタノールとの混
合物（　９　５　：　５　Ｖ／Ｖ　）で溶離する２３０
〜４００メツシュシリカ２１０ｇ上でのクロマトグラフ
イーにより精製する。
これにより得られた塩基をエタノールとエチルエーテル
との混合物中でエタノール性塩化水素に酸塩 ３−（４−フルオロフエナシル）ビロリジン２．５，９
，１−（３−クロロゾロビル）−４−（２−７ルオロベ
ンジル）ピペラジン　２，６−ジオン４ｆＩ，炭酸ナト
リウム１．３ｇ、ヨウ化カリウム０．１，９，４−メチ
ル−２−ペンタノン７０−からなる混合物を１２０℃に
３時間加熱する。
混合物を濃縮し、残留物を水で処理し、生成物をジクロ
ロメタンで抽出し、次に有機相を乾燥し、濃縮する。
得られた油状物を、溶離剤としてジクロロメタンとメタ
ノールとの混合物（　９　８　：　２　ｖ／ｖ　）を用
いるシリカ６０（７０〜２６０メッシュ）　３００　．
９上でのクロマトグラ７イーにより精製する。
油状物２ｇを得る。一酒石酸塩を得るために、この塩基
をエタノールとエチルエーテルの混合物中で塩に変える
。
収率：４５％。
融点：た６５°ｃｏ 例　　６ ３時間加熱し、次に水４２Ｍ＋７中塩酸（ｄ−１．１８
）６８′ＩＬｔの溶液で加水分解する。混合物を１時間
還流加熱し、冷却し、エチルエーテルで抽出する。
有機相の除去後、カセイソーダ溶液を用いて水相をアル
カリ性とし（ＰＨ９）、セライト上で濾過し、水相をジ
クロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮して油秋物を得る。
収率：８５％。
段階Ａ ３−（４−フルオロ７エナシル）−１−メチルビペリジ
ン テトラヒドロフラン８０１ＬＩＰ３−クロロメチル−Ｎ
−メチルビペリジン３　３．７　ｇの溶液を窒素下でテ
トラヒドロ７ラン２５一中に１！１！濁したマグネシウ
ム５．５　５　．９へ加える。混合物を２時間還流加熱
し、次に１０℃に冷却し、テトラヒドロフラン１００紅
に溶かした４−フルオロベンゾニトリル３　０．５　ｇ
を含む溶液を加える。混合物を４０℃にＣＤＣ１３　）
　　：　１．３　−　２．５　Ｐｐ’Ｌ　ｍ，　　７　
Ｈ　ｐ　２．２　５　ｐｐｍ，８．　３　Ｈ　；　　２
．７　５　ｐｐｍ＋　！Ｉ１，　２　Ｈ　；　２．９　
０　ｐｐｍｅ　ｄ，２　ｍ　；　　７．１５　ｐｐｍ＋
　Ｉｎ，　２　Ｈ；　　８．０　ｐｐｍ＋　ｍ，　２　
ｎ段階Ｂ １−エトキシカルポニル−３−（４−フルオロフエナシ
ル）ビペリジン 段階Ａで得た油状物４４。５ｇ１クロ０ギ酸エチル８　
２　ｇ（　０．７　５　５モル）、炭酸ナトリウム２０
Ｉ１　ヨウ化カリウム１Ｉ１およびトルエン４００−を
５時間還流加熱する。次に混合物を冷却し、ＩＮ塩酸２
００ｍ１ｊを加え、沈降させた後有様相を分離する。有
機相を水洗し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。
濃縮し、得られた油秋物を次の段階で用いる。
収率：８５％。
段階Ｃ ３−（４−フルオロフエナシル）ピペリジン段階Ｂで得
た油秋物全部を４８％濃度の臭化水素酸（ｄ−１．４８
）２５０紅と２時間３０分還流する。次に混合物を真空
で濃縮し、カセイソーダ溶液を用いて残留物のーを１０
〜１１とし、生成物をジクｃｒロメタンで抽出し、有機
相をＲ酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。
収率：８５％。
段階Ｄ ３−（　４−フルオロフエナシル）ビペリジン２＃，１
−（３−クロロｆロビル）−４−（２−フルオロベンジ
ル）一ビペリジン　２，６−ジオン２．７，？，炭酸ナ
トリウム１Ｉ１ヨウ化カリウムｏ．ｉ．ｐ，および４−
メチル−２−ペンタノン６０継からなる混合物を１２０
℃に４時間加熱する。
次に混合物を？ｌＩ縮し、残留物を水５［］ｍにとり、
生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮する。
得られた生成物を、溶離剤としてジクロロメタンとメタ
ノールとの混合物（　９　８　：　２　ｖ／ｖ　）を用
いることにより、シリカ６０（７０〜２６０メッシュ）
２５０！ｉを含むカラムクロマトグラ７イーで精製する
。
得ラれた４−（２−７ルオロベンジル）−１−（　５−
Ｃ　３−（　４−フルオロフェナシル）ピペリジノ〕プ
ロピル｝ピペラジン　２，６−ジオンを、生成物のエタ
ノール溶液へ２当量の酒石酸を加えることにより塩に変
える。混合物を濃縮し、沈殿をエチルエーテルにとる。
収率：４５％。
融点：７５℃。
例　　７ 一ピペラジンニ塩酸塩 １−（３−クロロプロピル）−４−（４−フルオロペン
ゾイル）ビペリジン５ｇと４−（２−１’リミジニル）
ピペラジン６．２ｇとの混合物をジメチルホルムアミド
７０ＷＬｔ中過剰の炭酸ナトリウム存在下に室温で２４
時間かきまぜる。
生じた沈殿を除き、溶液を濃縮し、残留物を水ｉｏａｍ
にとる。この水相を１００１１１のジクロロメタンで３
回抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
次に濃縮して油状残留物を得る。
このものはイソプロざルエーテル中で結晶化する。
収率：２５％。
適量のエタノール性塩化水素の添加後に１−｛６−（　
４−（　４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ〕プロピ
ルＪ−４−（２−ピリミジニル）ピペラジンニ塩酸塩を
得る。
融点：２６０℃。
例　　８ ８−カルバモイル−３−（２−（４−（４−フルオロベ
ンゾイル）ピペリジノ〕エチル｝−４−ヒドロキシ−２
−メチルイミダゾ〔１．５−ａ）ピリミジン塩酸塩 段階▲ １−（２−クロロエチル）−４−（４−７ルオロベンゾ
イル）ピペリジン エチレンオキシド９．５　６　．９を無水メタノール５
００１Ｌｔ中４−（４−７ルオロペングイル）ピペリジ
ン４５．Ｐの溶液へ−１０゜Ｃで加える。２０℃で１５
時間、次に５０℃で５時間かきまぜた後、反応は殆ど完
結する。混合物を真空で濃縮する。
得られた残留物を、溶離剤としてジクロロメタンを用い
て、７０〜２３０メツシュシリカｉｏｏｇを含むカラム
クロマトグラ７イーで精製する。
得られた油を無水ベンゼン８００ｄＫ溶かす。
この溶液に塩化チオニル１０．４ｊｌＪを５°Ｇで滴加
する。次に混合物を２時間３０分還流加熱する。冷却後
、沈殿を濾別する。後者を、アルカリ性にした水にとり
、生成物をベンゼンで抽出する。蒸発後、得られた残留
物を、溶離剤としてジクロロメタンを用いて７０〜２３
０メッシュシリカｉｏｏ．ｙ中に通すことにより精製す
る。
収率：４１％。
ＣＤＣ１３）　：　１−６　　３．５ｐｐＩｎ−　ｍ−
　１　１　Ｈ　ｐ　３−６５ｐｐｍｔ　ｔ＋　２　Ｈ　
；　７　−　７．５　Ｐｐｍ＊　ｍ，　２　Ｈ　；　７
．８　−８．３　ｐｐｍ，　　４　２Ｈ 段階Ｂ ２−アセチル−４−［　４−（　４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕酪酸エチル テトラヒドロフラン２〇一中アセト酢酸エチル５．４　
５　．９の溶液を、無水テトラヒドロ７ラン１００ａ中
水素化ナトリウム（油中６０％濃度）１．６８ｇの懸濁
液へ０゜Ｃで加える。混合物を２０℃に１時間３０分保
ち、ヨウ化ナトリウム６．３ｇを加え、次に０”Ｃでテ
トラヒドロフラン１００Ｍ中１−（２−クロロエチル）
−４−（４−７ルオロベンゾイル）ピペリジン１１．３
Ｎを加える。反応混合物を１５時間還流加熱する。これ
を真空で！ｌＩＭＬ、残留物を水にとり、生成物をジク
ロロメタンで抽出する。
蒸発後、溶離剤としてジクロロメタンとメタノールの混
合物（９　９　：　１　ｖ／ｖ　）を用いて７０〜２３
０メッシュシリカ３００９上でこの油を精製する。
収率：４８％。
媒ＣＤＣｌ３　）　：　１．３　１）ｌ”Ｌ　ｔ，　３
　Ｈ　ｚ　１．５　−　２．５　ｐｐｍ＋ｔ＋ｓ＋ｍ，
　２ａ＋３ａ＋９Ｈ　；　２．８−３−Ｏｐｐｍ＋　ｔ
，Ｉ　　Ｅ　；　　４．１　−　４．３　ｐｐｍ．　　
ｑｐ　　２　Ｈ　；　　７　−　７．２　ｐｐｍ，！ｒ
　２　Ｈｚ　　７．９　　　８　ｐｐＪＩｌ＋　ｄｄ，
　２ａ段階Ｃ ４−アミノー５−カルバモイルイミダゾール塩酸塩２．
５１！、前段階で得た化合物６．１　５　ｇ、’Ｊン酸
１５！！を含む均一混合物を２０℃でｐ４製する。
この混合物を８０°Ｃに約６０分加熱し、次に氷で加水
分解する。得られた沈殿を濾過する。これを過剰のエタ
ノール性塩化水素を用い、浪合物を水性アルコール性混
合物（エタノール３　Ｑ　Ｑａｔｊ＋　Ｈ２０６０−）
中で還流することにより塩に変える。冷却後、生成物を
濾別する。
収率：７２％。
融・点：＞３００℃。
例　　９ ニア溶液からなる混合物（　９　６　：　４　：　０．
４　ｖ／ｖ　）を用いるシリカ（７０〜２６口メッシュ
）６５０ｇ上テのクロマトグラフイーによりＮ！Ｉｉ！
する。無色の油秋物を得る。
収率：５０％。
段階Ａ ろー（４−フルオロフエナシル）−１−（２−ヒドロキ
シエテル）ビロリジン １９２２頁）３０．５．！１’，２−プロモエタノール
１９．４．？，炭酸ナトリウム１５．６．９およびア七
トニトリル４００ａからたる混合物を６時間還流加熱す
る。混合物を濃動し、残留物を１５０１Ｌｌの塩水にと
り、生成物を１５０−のジクロロメタンで５回抽出し、
この有機和を無水硫酸ナ｝　ＩＪウム上で乾燥し、濃細
する。得られた油状物を、溶離剤としてジクロロメタン
、メタノールおよびアンモｃＤｃ１，　）　：　１　．
８　−　２．５　ｐｐｍ，　Ｉｎ，　２　Ｈ　；　２．
９　−　４．ＯＴ’ｐ”ｎｔ　’ｎｏ　１　１　Ｈ　ｐ
　７．２　ｐｐｍｒ　ｔ；＋　２　Ｈ　１　８　ｐｐｍ
ｅ　ａｄ＋２Ｈ 段階Ｂ ２−７セテルー４−Ｃ　３−（　４−フルオロフエナシ
ル）−１−ピロリジニル１１１Ｍエチル塩化メタンスル
ホニル３．８８９の溶液を、テトラヒドロフラン１０〇
一中段階Ａで得た生成物８．５ｇの懸濁液へ０℃で加え
る。混合物を１５゜Ｃで３時間かきまぜ、次にこの懸濁
液を、Ｏ℃に冷却したテトラヒドロフラン１００−中に
水素化ナトリウム１．６３９を含むアセト酢酸エチル４
．４ｇの溶液へ加える。次に浪合物を１２時間還流加熱
し、水５′ｎｔで加水分解し、濃縮し、残留物をジクロ
ロメタン１５０Ｍにとる。有機相を水５Ｑｄで洗、浄し
、無水硫酸ナ｝　１７ウム上で乾燥し、濃縮する。得ら
れた油秋物を溶離剤としてジクロロメタンとメタノール
との混合物（　９　９　：　１　ｖ／ｖ　）を用いる７
０〜２３０メッシュシリ力６００ｇ上でのクロマトグラ
７イーにより精製する。
収率５０％。
ＣＤＣ１３　）　：　１−１　　　１−４　ｐｐｍ，　
”−−　３　Ｈｔ　１−４　−　３−２ｐｐｍ，ｍ−　
１　　１　Ｈ　ｐ　２−２　５　ｐｐｍ，ｓ，３　Ｈ　
ｚ　３．１５７’ｐｍ＋　Ｌ　２　Ｈ　）ろ．６　５　
ｐｐｍ．　ｔ，　Ｉ　Ｈ　；　４．１　−　４．３ｐＸ
’ｍ，ｑｔ　２　Ｈ　；　７．０　−　７．２　ｐｐｍ
＋　ｔ＋　２　Ｈ　；　７．９　−８・Ｏ　ｐｐｍ，　
　封，２Ｈ 段階Ｃ 前段階で得た化合物７ｇ１　４−アミノー５−カルバモ
イルイミダゾール塩酸塩３．１３．？およびリン酸６０
．ＳＪを混合する。この混合物を１時間８５００に加熱
し、次に氷１００ｇと水１００継で５°Ｃにおいて加水
分解する。カセイソーダ溶液を用いて混合物をｐ｝１１
２とし、ジクロロメタンで４卸抽出する。有機相を濃縮
する。生じた沈殿と有機相のｌｌ縮物とをｐＨ１２の水
１５０ｕに溶かし、得られた溶液をジクロロメタンを用
いてＪａｌａｄｅパー７オレーターで２４時間抽出する
。有機相に白色沈殿が得られ、これを濾別する。
この沈殿を６０℃でエタノール１８０ｄに溶かし、２当
量のエタノール性塩化水素を加え、生じた沈殿を１２時
間後に濾別して８−カルバモイル−３−｛　２−（　３
−（　４−フルオロフエナシル）一１−ピロリジニル〕
エチルＩ−４−ヒドロキシー２−メチルイミダゾＣ１，
５−ａ〕ピリミジン塩酸塩を得る。
収率：３０％。
融点：＞２７０℃。
例１０ 塩 ６−（２−クロロエチル）−２．　　４−ジオキソ−１
．２，３．４−テトラヒドロキナゾリン５．５＆Ｘ　３
−（４−フルオロフエナシル）サロリジン４．２，ｉ’
，炭酸水素ナトリウム５．１！９、およびトルエン１０
０継から々る混合物を１２時間還流加熱する。次に有機
和を水洗し、トルエンを真空下で！Ｉｍする。次に得ら
れた油状物を溶離剤としてジクロロメタンとメタノール
との浪合物（９７：３　Ｖ／Ｖ　）を用いる７０〜２３
口メツシュシリカ３００ｇ上でのクロマトグラフイーに
より精製する。
エーテルとアセトンとの混合物中で対応する塩酸塩を得
る。
収率：３５％。
融点＝１４５°Ｃ０ 例１１ 段階Ａ １，１−ビス（４−７ルオロ７エニル）−４−クロロー
２−オキサブタン 無水トルエン５００１Ｌ６中４．４’−ジフルオロベン
ズヒドロール０．３　６　２モル、２−クロロエタノー
ル０．７　７モルおヨヒハラートルエンスルホン酸０．
２　５　７モルの混合物を還流加熱する。Ｄｅ　ａｎ一
Ｓｔａｒｋ装置を用いて生じた水を除去する。残留物を
冷却する。有機相を水洗し、次に希炭酸塩水溶液そして
次に再び水で洗う。
濃縮後に油状物を得る。
収率：９９％。
ＣＤＣ１ｓ　）　　：　　ｓ．７ｐｐｍ＋　ｇｒ　　４
Ｈ　）　　ｓ−４ｐｐｌｎ＋　　８，　１　Ｈ　）６．
９　　　７−６　ｐｐｍ，ｍ，８　Ｈ段階Ｂ 前段階で得た化合物２．４　７　．？、４−（４−７ル
オロベン，ゾイル）ｅペリジン２．０　７　＆　，炭酸
ナトリウム１０．６．９，および４−メチル−２−ペン
タノン１００−からなる混合物を４日間還流加熱する。
濃縮後、残留物をジクロロメタンにとり、水洗する。得
られた油状物をジクロロメタンとエタノールとの混合物
（　９　９　：　１　ｖ／ｖ　）を使用してシリカ（２
３０〜４００メッシュ）１５０！Ｉ上で精製する。
次にこの塩基をエチルエーテルとア七トンとの混合物中
でマレイン酸塩に変え、得られた塩を同じ混合物から再
結晶する。
収率：３５％。
融点＝１２４℃。
例１２ ２−メチル−１，４−ペンゾジオキサン〔Ｊ．Ｍｅｄ．
　Ｃｈｅｍ．　（　１　９　６　５　）、８、４４６頁
に記載の方法に従い調製）　８．７＆，　　１　−（　
３−クロロゾロビル）−４−（４−フルオロベンゾイル
）ピペリジン５ｇ、炭酸ナトリウム１．８６．！ｉ’，
アセトニトリル５０１Ｊおよびメテルエチルクトン６０
縦からなる混合物を４８時間還流加熱する。次に混合物
を濃細し、水１５０−を加え、生底物をジクロロメタン
で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮する。得られた油秋物１２．９を、溶離剤としてジク
ロロメタン、メタノールおよびアンモニア溶液（　９　
８　：　２　：　０．２　Ｖ／Ｖ　）の混合物を使用す
るＭｅｒｃｋ０シリカ６０（７０〜２３０メッシュ）４
００＃上でのクロマトグラフイーにより！＃架する。
これにより油秋物４Ｉが得られ、アセトン中でこの油秋
物の塩酸塩を駒製する。
収率：５０％。
融点：２３８℃。
例１ろ 段階Ａ ３−（４−：ｙルオロフエナシル）−１−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペリジン 例６の段階Ｃで得た３−（４−フルオロ７エナシル）　
２　８．５ｇ、２−プロモエタノール１７．７ｇ、炭酸
ナトリウム１３．７）およびアセトニトリル２５０継か
らなる混合物を１２時間還流加熱する。
次に混合物を濃縮し、残留物を水１００１ｌ１ｔにとり
、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し
、１＃縮する。
収率：８５％。
媒ＣＤＣ１３　）　：　０．９　−　２．５　ｐｐｍ，
　ｍ，　７　Ｈ　ｚ　２．５　ｐｐｍ，ｔ＋　　２　Ｈ
　；２．７　−　２．９　ｐｐｍ，ｍ，　２　Ｈ　ｚ　
　２．８　−　２．９ｐｐｍ＋　生ｒ　２　Ｈ　；　ろ
．５　−　３．６　ｐｐｍ＊　ｔ＋　２　１１１　；　
　７．０　−７．２　ｐｐｍ＋　　ｔ，　２　Ｈ　；　
　８．Ｏ　ｐｐｍｓ　ｄｄ，　２　Ｈ段階Ｂ １−（２−クロロエチル）一ろー（４−フルオロフエナ
シル）ビペリジン ベンゼン２０１Ｌｔ中塩化チオニル１　５．１　．９の
溶液を、前段階で得た生底物５０．５９を無水ベンゼン
２００ａに浴かした溶液に加える。次に混合物を６時間
還沌し、その後濃細し、残貿物を水１００Ｍにとり、生
成物をベン七゜ンで抽出し、有機相な乾燥し、濃縮する
。得られた油状物を、溶離剤としてジクロロメタンとメ
タノールとの浬金物（９８：２　ｖ／ｖ　）を用いてシ
リカ（７０〜２３０メッシュ）２５０９上で濾過するこ
とにより精製する。
収率：７５％。
段階Ｃ ２−７セテルー４−（３−（４−フルオロフエナシル）
ピペリジノ〕酪酸エテル アセト酢酸エチル６．２　ｇの溶液を、テトラヒドロフ
ラン１５０−水素化ナトリウム１．１３．？の懸濁液へ
０℃で加える。この温度で１５分後、無水ヨウ化ナ｝　
ＩＪウム７．１　．！ｉ’を加え、続いて段階Ｂで得た
生成＊１３．５＆を０℃で加える。次に混合物を１２時
間還流し、その後全体を濃細し、残留物を水にとり、生
成物をジクロロメタンで抽出する。
得られた油１　６．９　．！ｉｉ’を、溶離剤としてジ
クロロメタンとメタノールとの混合物（　９　８　：　
２　Ｖ／Ｖ　）を用いるシリカ（７０〜２３０メッシュ
，１９００．？上でのクロマトグラ７イーによりｎｔｈ
する。
収率：４５％。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ．溶媒ｃ
Ｄｃ１，．　　）　　：　　１．３　　−　　２．５　
　ｐｌ）ｍ＃　　ｍ＋ｓ＋ｍ＋ｍ＋ｍ，２　Ｈ　＋　３
　ａ　＋　２Ｈ　＋　Ｉ　Ｈ　＋　６　Ｈ　ｐ　２−６
　　３　−　Ｏ　ｐｐｍｔ　ｍｅ　４Ｈ，３．５　ｐｐ
ｍ＋　ｔ＋　Ｉ　Ｈ　；　４．１　５　ｐｐｍｌ　ｑ＋
　２　Ｈ　；　７．１　５ｐｐｍ＋　’＊＋　２　Ｈ　
）　８・Ｏ　ｐｐｍ＋　ｄｄｓ　２　Ｈ段階Ｄ 前段階で得た生成物５１１　５−アミノー４−カルパモ
イルイミダゾール塩酸塩１．７２，９，無水酢酸ナトリ
クム０．８　７　，Ｆおよびエタノール２００ａからな
る混合物を、コンデンサーを具えた丸底フラスコ中で６
０時間還流加熱する。次に生じた沈殿を濾別する。
この塩基を加熱状態でエタノールに溶かし、２当量のエ
タノール性塩酸を加えることによりそれを塩に変える。
混合物を冷却し、得られた沈殿な濾別して塩酸塩を単離
する。
収率：５５％。
融点：均２７０℃。
例１４ ペリジノ〕ゾロビル｝−４−（２−メテルペンジこの化
合物は４−（２−ピリジルメチル）ピペラジン２，６−
ジオンの代りに、段階Ｂで４一（２−メチルペンジル）
ぜペラジン２，６−ジオンを使用して例３記載の方法に
従いつくる。
収率：３０％。
融点：２４９℃。
例１５ この化合物は４−（２−ビリジルメチル）ピペラジン２
，６−ジオンの代りに段階Ｂで４−（３一メチルベ／ジ
ル）ピペラジン２，６−ジオンを用いて、例３記載の方
法によりつくる。
収率：４０％。
融点：２３１℃。
例１６ （４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ〕プロピペリジ
ノ〕グロビル）−４−Ｃ３−メトキシベンこの化合物は
４−（２−２！ｊジルメテル）ピペラジン２，６−ジオ
ンの代りに段階Ｂで４−（４一クロロベンジル）ピペラ
ジン２，６−ジオンを用いて、例３記載の方法によりつ
くる。
収率：６０％。
細点：２３９℃。
例１７ この化合物は４−（２−ビリジルメチル）ピペラジン２
，６−ジオンの代りに段階Ｂで４−（３−メトキシベン
ジル）ピペラジン２，６−ジオンな用いて、例３記載の
方法によりつくる。
収率：４５％。
融点：２０２℃。
例１９ この化合物は例３段ＩｖＢ記載の方法に従い、１一（２
−クロロエテル）−４−（　４−フルオロペンゾイル冫
ビペリジンおよび４−（２−フルオロベンジル）ピペラ
ジ／２，６−ジオンからつくる。
収率：３１％。
融点：１９７°Ｃ０ 例１８ ン塩酸塩 この化合物は、例６段階Ｂ記載の方法により、１−（２
−クロロエチル）−４−（４−７ルオロベンゾイ．ル）
ビペリジンおよび４−（　（　４−フルオロ７エニル）
フエニルメチル〕ヒヘラジン２，６−ジオンからつくる
。
収率：５５％。
融点＝１８０９Ｃ０ 例２０ 例２２ この化合物は１−（６−クロロプロピル）−４−（２−
７ルオロベンジ／Ｉ／）ピペラジン２，６一ジオンの代
りに、１−（３−クロロプロピル）−４−（２−ピリミ
ジニル）ピペラジンを用いて、例５記載の方法によりつ
くる。
収率：４５％。
例２１ この化合物は、１−（２−クロロエチル）−４一（４−
フルオロベンゾイル）ビペリジンの代りに段階Ｂで１−
（６−クロロプロピル）−４一（４−７ルオロベンゾイ
ル）ビペリジンを用いて、例８記載の方法によりつくる
。
収率：６０％。
融点：＞２６０°Ｃ０ 例２３ この化合物は、例３段階Ｂ記載の方法により１一（２−
クロロエチル）−４−（４−フルオロベンゾイル）ビペ
リジンおよび１−（２−ピリミジニル）ピペラジンから
つくる。
収率：６０％。
融点：＞２６０°Ｃ０ この化合物は、４．　　４’−ジフルオロベンズヒドロ
ールの代りに段階Ａで４−フルオロベンズヒドロールを
用い、例１１記載の方法により合成する。
収率：３８％。
融点：１３６℃。
例２４ 融点＝１３２℃。
例２６ この化合物は１−（３−クロロプロピル）−４−（４−
フルオロペンゾイル）ピペリジンの代りに１−（２−ク
ロロエチル）−４−（４−７ルオロベンゾイル）ビペリ
ジンを用いて、例６段階Ｂ記載の方法によりつくる。
収率：７９％。
融点：１６０℃。
例２５ この化合物は４−メトキシベンズヒドロールを用い上記
の方法により合成する。
収率：６５％。
融点：１６２°Ｃ０ 例２７ この化合物は４，４′−ジ７ルオロベンズヒドロールの
代りに、段階Ａで２−フルオロベンズヒドロールを用い
て例１１記載の方法により合或する。
収率：３５％ 段階Ａ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメテルアミノ）ブチ口ニトリル純エタ
ノール１，２００＋１１１７中に４−クロロブチロニト
リル４００ｇを含む溶液を８０℃に加熱し、これにジメ
チルアミン４２０ｇを加える。１２時間還流後、溶媒を
濃縮し、次に３ｌのエチル二一テルを加え、生じた沈殿
を除く。濾液を濃縮し、１２ｉ＋ｇＨｇで蒸留する。
ｓ，６　Ｈ　；　　２．３　−　２．５　　　　＃　　
ｔ＋ｔ，２Ｈ＋２Ｈｐｐｍ　　一一 段階Ｂ ２−（２−（ａｔ　　Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−
５−クロロペンタンニトリル 前段階で得た生成物０．８　０　０モルの溶液をテトラ
ヒドロンラン６００ａ中リチウムジイソプロピルアミド
０．８　０　０モルの−８５℃に冷却した溶液へ加える
。混合物を−８５℃に２０分放置し、次に０．８　０　
０モルの純３−クロロー１−ヨードプロパンを５分間に
わたり加える。混合物を１時間かきませ、次に３％濃度
酢酸５００紅を用いて−８０℃で加水分解する。混合物
を真空で濃縮し、残留物を水２５０ａにとり、生成物を
ジクロロメタンで抽出し、抽出液を濃縮する。
収率：９０％。
媒ＣＤＣＩｓ　）　：　１．６　−　２．１　ｐｐｍ，
　ｍ，　６　Ｈ　）　２．２　１）１）ｍ＃ｅ．　６　
Ｅｌ　；　２．３　−　２．６　ｐｐｍ，　ｍ，　２　
Ｈ　；　２．７　５　ｐｐｍ．！！＃　　Ｉ　Ｈ　；　
　３．６　ｐｐｍ，　　ｔ，　　２　Ｈ段階Ｃ ４−シアノー１−メチルペルヒドロアゼｔン上記生成物
１４０ｇとニトロベンゼン８５０Ｍとの混合物を１２０
℃に１２時間加熱し、次に１５℃に冷却し、エチルエー
テル２ｌを加える。
得られた沈殿を濾別し、エーテルですすぐ。得られた生
成物をデカノール１／と混合し、混合物を２時間還流す
る。次にこれを冷却し、５００酊の１Ｎ塩酸で４回抽出
し、この抽出液を水酸化ナトリウムで中和し、ジクロロ
メタンで抽出する。油を真空で蒸留する。
収率：７０％。
媒ＣＤＣ１３　）　：　１　−５　　２−２　ｐｐｍ，
ｍ，６　Ｈ　；２−３　５ｐｐｍ＋　　１３，　　３　
　Ｈ　　；　　２．５　　−　　３．０　　１）１）ｍ
ｌ　　ｍ十ｍ，　　１　　Ｈ　　＋　　４　　Ｈ段階Ｄ ４−（４−７ルオロベンゾイル）−１−メチルペルヒド
ロアゼピン 段階Ｃで得たアミン０．０　７　２　５モルの溶液を、
エチルエーテル１　５　０ｄ中臭化４−７ルオロフエニ
ルマクネシウム０．１４３モルの溶液へ２０℃で加える
。反応媒質を５時間還流し、次に室温に１２時間放置し
、その後濃塩酸４０紅と水２５ｊｌＪで加水分解する。
混合物を１時間３０分還流し、冷却し、エーテルをデカ
ンテーションし、水相をアルカリ性にし、ジクロロメタ
ンで抽出する。得られた油秋物を対応するシュウ酸塩の
結晶化により精製する。
収″４：６０％。
媒ＣＤＣＩ３）　：　１　．６　５　−　２．２　０　
ｐｐｍ＋　Ｚｎ，　６　Ｅ　ｐ　２．５２．８　ｐｐｍ
ｌ　　ｒ！Ａ＋　　４　　Ｈ；　　ろ−４　　ｐｐｍｌ
　　ｓｔ　　３　　Ｈ　　ｊ　　３−６ｐｐｍ＋　Ｉｌ
ｌ＋　Ｉ　　Ｈ　）　　７・１　ｐｐｍ＋　Ｌ　２　Ｈ
　ｐ　　７−９　５　ｐｐｍ＋ｄｄ，　　２　　Ｈ 段階Ｅ ４−（　４−フルオロベンゾイル）−１−エトキシカル
ボニルペルヒドロアゼビン 段階Ｃで得たアミンのカルバモイル化を例６工程Ｂ記載
の手順により行なう。次に、得られた化合物をカラムク
ロマトグラフイーにより精製する。
収率：６５％。
媒ＣＤＣｌ３　）　：　１．２　５　ｐｐｍ．　ｔ，　
３　Ｈ　；　１．５　−　２．２ｐｐｍ＋　　ｆｎ，６
Ｈｓ　　３．０　５−３．９　ｐｐ”Ｌ　　ｍ，５　Ｈ
　；４．１　　５　ｐＩ）ＤＩｌ＋ｑ＋　　２　Ｈ　；
　　７．１　　ｐｐｍ＊　　ｔ＋　　２　Ｈ　；　　７
．９　−８．１　　ｐｐｍ，　赳，２Ｈ 段階Ｆ ４−（　４−フルオロベンゾイル）ベルヒドロアゼビン この化合物は例６段階Ｃ記載の手順に従い、臭化水素酸
を用いて４−（４−フルオロベ／ゾイル）−１−エトキ
シカルボニルペルヒドロ７）”ビンカら得られる。得ら
れたアミンは′ｎＩ製せずに段階Ｇで用いる。
段階Ｇ 段階Ｆで得た化合物、３−（２−クロロエチル）−８−
シアノー４−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ（１，５
−ａ：］ピリミジン９．７），炭酸ナトリウム２３ｇ、
ヨウ化カリウムＯ．Ｓ，Ｖ，および４ーメチル−２−ペ
ンタノン８００一を還流する。
用ｂた手順は例１、段階Ｃ記載の通りであり、これによ
り期待の塩酸塩を得る。
収率：３５％。
融点：＞２６０℃。
例２８ クロロメタン、メタノールおよびアンモニア溶液（　９
　５　：　５　：　０．５會／ｖ／ｖ）を含む混合物を
用いる７０〜２３０メッシュシリカ上のクロマトグラフ
イーにより精製する。
エーテル／エタノール混合物中で対応する塩酸塩を得る
。
収率：２０％。
融点＝１７０℃。
例２９ ８−カルバモイルーろー（　２−Ｃ　３−（　４−フル
オロフエナシル）−１−ピロリジニル〕エチル｝−４−
ヒドロキシー２−メチルイミダゾ〔１，５一ａ′３ピリ
ミジン６．２ｇおよびオキシ塩化リン２０就の混合物を
８５℃に６時間加熱する。次にこれを真空で濃縮し、残
留物を水にとり、混合物を炭酸ナトリウム溶液で中和し
、クロロホルムで５回抽出する。得られた固体を、溶離
剤としてジリン塩酸塩 この化合物は３−（４−フルオロフエナシル）ビロリジ
ンの代りに４−（４−フルオロベンゾイル）ベルヒドロ
アゼビンを用いて、例１０記載の方法に従いつくる。
収率：６０％。
融点＝２３８℃。
例３０ ８−カルバモイル−３　−　｛　２−（　４−（　４−
−ｙルこの化合物は工程Ａで３−（４−フルオロフエナ
シル）ビロリジンの代りに４−（　４−フルオロベンゾ
イル）ベルヒドロアゼビンを用い、例９記載の方法に従
いつくる。
収率：２５％。
融点：＞２６０°Ｃ０ 例３１ ジン塩酸塩 段階Ａ 水５６継中水酸化カリウム４１．５，！ｉ’の溶液を、
ジメテルスルホキシド４３０紅中１−オキソフタラジン
６１＆の溶液へ室温で加える。６０分後、１３０ｇのテ
トラヒドロー２−ビラニル２−プロモエチルエーテルを
この得られた懸濁液へ加える。
混合物を室温で３０時間かきまぜてからｆａ縮し、残留
物を水４００ａにとり、生成物をジクロロメタンで抽出
する。有機和を濃縮する。
収率：８０％。
媒ＣＤＣＩ３　）　：　１　−３　〜２　ｐｐｍ＊　ｍ
＋　６　Ｈ　ｚ５．３　〜４．８ｐｐｍ，　ｍ＋ｍ，　
　Ｉ　　Ｈ　＋　６　Ｈ　１　　７−６　〜７−９　ｐ
ｐｍｖ　Ｉｌ１，　　３　Ｊ８．１　　５　ｐｐｍｔ　
　８，　Ｉ　　Ｈ　；　　８．４　ｐ１）Ｉｎｌ　ｍ，
　　Ｉ　　Ｈ段階Ｂ ２−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキンー２Ｈ−７
タラジン 段階Ａで得た生成物９１ｇ、酢酸５００ｄ，テトラヒド
ロフラン２５０１７、および水１５０−からなる混合物
を５５℃に１５時間加熱する。次に浪合物を１　ｆｉ１
１ｇで濃細し、溶離剤としてジクロロメタン／メタノー
ル／アンモニア溶液の混合物（　９　９　：　１　：　
０．１　ｖ／ｖ／ｖ　）を用いるシリカ（７０〜２３０
メッシュ）上のクロマトグラ７イーにより精製する。
収率：７５％。
媒ＣＤＣｌ３　）　　：　４−０　１）１）ｍ，ｑ，２
　Ｂ　；　４．９　ｐｐｍｔ　ｔ＋ｔ−＋Ｉ　　Ｈ　＋
　３　Ｈ　ｐ　　７．７　５　ｐｐｍｐ　ｍ，　３　Ｈ
　ｐ　　８．２　ｐｐｍ＊　　Ｊ１　Ｈ　；　８．６５
ｐｐｍ，ｄ，１　Ｈ段階Ｃ ２−（２−クロロエチル）−１−オキンー２Ｈ一７タラ
ジン 段階Ｂで得た生成物４５ｇ，塩化チオニル３１ｇ、およ
びクロロホルム３５０ｍｌからなる混合物を３時間遠泥
加熱する。混合物を濃細し、残留物をエチルエーテルに
とり、得られた固体を濾別する。
収率：７０％。
７エナシル）ビロリジン１０ｇ、炭酸水素ナトリウム８
．８　．！７　，およびメチルベンゼン２００Ｍからな
る混合物を３０時間還流する。次に混合物を濾過し、濃
縮する。得られた油秋物を、溶離剤としてジクロロメタ
ン／メタノール／アンモニア溶液混合物（　９　８　：
　１．５　：　０．１　５　ｖ／ｖ／ｖ　）を用いるシ
リカ（７０〜２６０メッシュ）上のクロマトグラフィー
により精製する。
これにより得られた塩基９．３ｇをアセトン中でエタノ
ール性塩酸により塩に変える。
収率：６０％。
一点＝１８２℃。
例３２ 媒ＣＤＣｌ３　）　：　３．９　５　ｐｐｍ＋　ｔ，　
２　Ｅ　；　４．６　ｐｐｍ，　ｔ，２　Ｈ　；　７．
１　５から７−９　ｐｐ”ｌ＋　ｍ，　３　Ｈｙ　８．
２　ｐｐｍ＋８ｒ　　Ｉ　　Ｈ　　ｐ　　８−４　ｐＰ
”＋　　ｍｒ　　１Ｈ段階Ｄ 段階Ｃで得た生成物８９，３−（４−７ルオロ段階Ａ ２−（４−７ルオロフェナシル）シアノ酢酸エチル 無水エタノール４５００ＩＪ中ナトリウ！８６．７．＠
の溶液を無水エタノール５００ｄ中シアノ酢酸エチル５
２８ｇの溶液へ１５℃で加える。１時間後、混合物をＤ
℃に冷却し、エタノール１　１中２−クロロー４−フル
オロアセト７エノン６２０．！ｉ’の溶液を上記溶液へ
加える。反応混合物を室温に１２時間放置し、次に水２
００ａで加水分解し、！ｌ給する。浅貿物を水１ｌにと
り、この水相を−７まで中和し、ジクロロメタンで抽出
し、次に漉縮する。
得られた油を０．０６ＢＨｇで蒸留する。
収率：８８％。
融点：１６０〜１８０°Ｃ０ 媒ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．０　−　１　．３　ｐｐ
ｍ＋　ｔ，３　Ｈ　；　３．８ｐｐｍ，　ｄ，　　２　
Ｈ　；　　４　−　４．３　ｐｐｍ．．　ｌｙ　２　Ｈ
　；　　４．５　５ｐｐｍ＊　ｆ−ｓ　　１　　Ｈ　ｐ
　　７−４　ｐｐｍｓ　　ｊ＋　　２　Ｈ　ｐ　　８−
Ｉ　　Ｉ）ｐｍｌ　　６６ｒ２　Ｈ 段階Ｂ ２−（２−（２−シアノエトキシカルボニル）エチル）
−２−（４−７ルオロ７エニル）−１．　　３−ジオキ
ソラン ２−（４−フルオロフエナシル）シアノ酢酸エチル９０
６１，無水エチレングリコール２７００ｍ，オルトギ酸
エチル１３０（１７，およびメタンスルホン酸２０＆か
らなる混合物を９５℃に加熱する。
生ずるエタノールとギ酸エチルを留萎する。７２時間後
、反応混合物を炭酸ナトリウム２００１１／１を含む溶
液１０ｌの中に流し込み、生成物をエチルエーテルで抽
出する。得られた油秋物を溶離剤としてシクロヘキサン
／エチルエーテｙａ合物（　８　５　：　１　５　ｖ／
ｖ　）を用いるシリヵ（７０〜２６０メッシュ）上のク
ロマトグラフィーによりＮ製する。
収率：７５％。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ，ｉ媒Ｃ
ＤＣ１３　）　：　１．２　　１．４　］）ｐ！ｎ，ｔ
，３　Ｈｚ　２−４　−２．７Ｔ）ｐｍｐ　　ｍ，２　
　Ｈ　　；　　３．７　−　３．９　　ｐｐｍｔ　　ｍ
，３　　Ｈ　　；　　４．ロ　ー４．２　ｐｐｍ＋　！
！，　２　Ｈ　；　４．２　−　４．４　ｐＥ”＋　（
ｌｐ　２　Ｈ　；７　−　７．ｔ　５　ｐｐｍ＋　ｔｔ
　２　Ｈ　；　７．４　−　７．５　ｐｐｍ．　ａａ，
２Ｈ 段階Ｃ ２−（２−［２−（アミノメチル）エトキシカルポニル
〕エチル）−２−Ｃ４−フルオロ７エニル）一１，３−
ジオキソラン Ｐａｒｒ装置に段階Ｂで得た生成物４５０．９，酢酸９
０口紅、無水エタノール３０００１１ｊおよび酸化白金
２０．９を入れる。混合物を５バールにおいて４５℃で
水素化する。理論量（体積）が吸収されたとき、触媒を
濾別し、溶媒を真空下に蒸発させる。残留物を水１ｌに
とり、混合物を水酸化ナトリウムで中和し、ジクロロメ
タンで抽出する。
得られた油状物を、溶離剤としてジクロロメタン、メタ
ノールおよびアンモニア溶液からなる混合物（　９　５
　：　５　：　０．５　ｖ／ｖ／ｖ　）を用いるシリカ
（７０〜２６０メッシュ）上のクロマトグラ７イーによ
り精製する。収率：６０％。
媒ｃＤｃ１．　）　：　２　ｐｐｍ，　ａａ，　Ｉ　Ｈ
　；　２．３　５　ｐｐｍ，　ａａ，Ｉ　　Ｈ　ｚ　　
２．６　ｐＰｍ＋　ｍ，　　Ｉ　　Ｈ　；　２．８　ｐ
ｐｍ＊　ｍ，　２　Ｈ　；３．７　ｐｐｍｔ　！！＃　
２　Ｈ　；　４　ｐｐｍ＊　ｍ，　２　Ｈ　；　４．１
　ｐｐｍ＋ｑｐ　　２　Ｈ　ｐ　　７　ｐｐｍ＋　　ｍ
＋　　２　Ｈ　ｐ　　７．４　ｐｐｍ＋　　ｍ＋　　２
　Ｈ段階Ｄ ２−（４−フルオロフエニル）−２−［（２−オキソー
アゼテジンー３−イル）一メテル〕ジオキサラン エトキシエタン１５０ｖ中段階Ｃで得た生放物１５０ｇ
の溶液を、エトキシエタン６５０Ｍ中ヨウ化メチルマグ
ネシウム２モルの溶液へ０℃で加える。この温度に４時
問おいた後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液２
５０−で加水分解する。沈降させた後、有機相を分離し
、濃縮する。
得られた油を７０〜２３０メッシュのシリカ上のクロマ
トグラ７イーによりｎＩ製する。溶離剤：ジクロロメタ
ン／メタノール／アンモニア溶液（　９　８　：　２　
：　０．２　ｖ／ｖ／ｖ　）収率：７２％。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ，溶媒Ｃ
ＤＣｌ３　）　”　２．１　ｐｐｍ，　ｄｄ，　１　ｎ
　ｐ　２．５　Ｊ）ｐｍ＋　ｄｄ，Ｉ　Ｈ　ｚ　３．０
　５　ｐｐ”Ｌ　！Ｅｌ，　Ｉ　Ｈ　ｚ　３．３　５　
ｐｐｍｅ　ｆｎ，　２Ｈ；３．７　５　］）Ｐｌｎｌ　
ｆｆｌ，　２　Ｈ　；　４．Ｏ　ｐｐｍ，　ｍ，　２　
Ｈ　；　５．７　５ｐｐｍ＋　ｍ＋　　Ｉ　　Ｈ　ｐ　
　７−Ｏ　ｐｐｍ＋　’−＊　２　Ｈ）　　７−４　Ｔ
）ｐｍｐ　ｄＬ２Ｈ 段階Ｅ ２−（４−フルオロフエニル）−２−（（アゼテジン−
６−イル）一メチル〕−ジオキナランテトラヒド口７ラ
ン１５０鱈中段階Ｄで得た生成物１５＆の溶液を、無水
エトキシエタン１５０１Ｌｔ中水素化アルミニウムリチ
ウム４．６ｇの懸濁液へ−２０℃で加える。次に混合物
を１２時間還流し、その後水８０１Ｍおよび１０％濃度
水酸化ナトリウム溶液１０ａで加水分解する。得られた
油を溶離剤としてジクロロメタン、メタノールおよびア
ンモニア溶液からなる混合物（　９０　：　１　０　：
　１　　ｖ／ｖ／ｖ　）を用いるシリカ（７０〜２６０
メッシュ）上のクロマトグラフイーにより精製する。
収率：７８％。
段階Ｆ （４−フルオロフエニル）−２−メテレンー１，段階Ｅ
で得た生成物１１．９，３−（２−クロロエチル）−２
．４−ジオキソ−１．　　２，　　３．　　４−テトラ
ヒド口キナゾリン１０．５．９、炭酸ナトリウム６．５
　＆　，およびトルエン１５０−からなる混合物を１５
時間還流加熱する。混合物を濾過し、沈殿をジクロロメ
タンですすぎ、濾液をｆｓｍする。
得られた固体残留物をエトキシエタン／酢酸エチル混合
物にとり、沈殿を濾別する。
収率：７０％。
融点：１８５℃。
ＤＭ８０−ｄ６　）：　　３　０．１　　ｐｐｍ　；　
　４　４．２　ｐｐｍ，５　２．４ｐｐｍ．　　６　４
．０　２　ｐｐｍ　；　　１　　０　８．９　ｐｐｍ　
；　　１　　１　　４．７ｐｐｍ　ｐ　　１　　２　７
．４ｐｐｍ　；　　１　　３　８，５ｐｐｍ　；１６１
．４ｐｐｍｍ，　　Ｉ　　Ｈ　；　　２．４−２−６　
５　ｐｐｍｌ　ｍ＋ｍ，　２Ｈ＋２Ｈ；３−３ｐｐｍ，
！ＩＩ，　　２　Ｈ　；　　３．６　５　１）ｐｍｌ　
ｍ，　　２　Ｈ　；　　３．８　０　ｐｐｌＬｍ，　２
　Ｈ　；　３−９　５　ｐｐｍ，　ｍ．　２　Ｈ　；　
　７．０　５　−　７．２　５ｐｐｍ，ａａ＋ｔａ＋ｔ
，Ｉ　Ｈ−Ｎ　Ｈ＋２Ｈ；　７．３　５　ｐｐｍｐ　ｄ
＋Ｌ２　Ｈ　；　　７．６　５　ｐｐｍ＋　ｍ，　　Ｉ
　　Ｈ　；　　７．９　ｐｐｍｐ　ｄｄ，　Ｉ　　Ｈ段
階Ｇ 前段階で得た生成物１０Ｆ，テトラヒドロ７ラン１５Ｑ
ｍＡ，および２Ｎ塩酸１５０紅からたる混合物を５０分
還流加熱する。次にテトラヒドロ７ランを真空で濃縮す
る。生成物を濾別して２，４ーゾオキン−３−（２−（
３−（４−７ルオロ７ｘ　ｆ　’／ル）−１−アゼチジ
ニル〕エチル｝−１．２，３．４−テトラヒドロキナゾ
リン塩酸塩を単離する。沈殿をアセトンですすぎ、真空
で乾燥する。
収率：８０％。
融点＝２２０℃（分解）。
例３３ ９．８１，６−Ｃ２−クロロエチル）−７−メチルー５
−オキソー５Ｈ−チアゾロ（３，２−ａ）ピリミジン１
０．３１．Ｆ，炭酸水素ナトリウム１０ＪＦおよびトル
エン１５０Ｍを５０時間還流加熱する。
混合物を濾過し、トルエンを真空で濃縮する。次に、得
られた油を７０〜２３０メッシュシリカデルのカラムで
２回のクロマトグラフィー操作をすることによりＰＩＩ
製する。溶離剤として最初はジクロロメタン、メタノー
ルおよびアンモニア溶液（　９　３　：　７　：　０．
７　ｖ／ｖ／ｖ　）の混合物を使用し、次にエーテル、
ヘキサンおよびメタノール（６０：３　０　：　１　０
　ｖ／ｖ／ｖ　）の混合物を使用する。
エタノール中で対応する二塩酸塩を得る。
収率：２４％ 融点：１６２〜１６４℃。
例３４ ンニ塩酸塩 ３−（　４−フルオロフエナシル）ビロリジンリン塩酸
塩 エタノール６００鱈中３−（４−フルオロ７エナシル）
ｔロリジン２　５．０　４　．９および（一）一ジーパ
ラートルオイル酒石酸４２θの混合物を５５°Ｃに６分
加熱する。溶媒を蒸発させて化合物を得、このものをア
セトンとメタノールとの混合物で６回再結晶するとＩＥ
ｌの白色固体が得られる。
水酸化カリウム溶液でアミンを遊離させる。
次に、例１０記載の方法により最終生底物をつくる。
収率：１６％。
融点：１７０〜１７）℃。
鏡像体純１！：＞９９％（　ＨＰＬＣにより測定）光学
旋光度Ｃ　−　（ＪｉＣ’ｌ３中１％：〔α）：ｏ　−
−２　２．１例３５ せる。これにより得た塩基をエタノール中５５°Ｃで（
＋）一ジーパラートルオイル酒石酸との塩に変える。次
に例３４記載の方法に従い（＋）−２．４−ジオキソ−
３−（２−［ｓ−（４−フルオロ７エナシル）−１−ピ
ロリジニル〕エチルＪ−１．２，３．４−テトラヒドロ
キナゾリン塩酸塩をつくる。
収率：１６％。
融点＝１５１℃。
鏡像体純度：〉９９％（　Ｊ｛ＰＬＣ　Ｋより測定）光
学旋光度Ｃ　＝　ＣＨＣＩ３中１％：〔α）：２−　＋
　２　２．３塩酸塩 例３４の５回再結晶の濾液を合わせ、溶媒を蒸発し去る
。アミンを水酸化カリウム溶液で遊離さ薬理試験 例３６ ヒスタミン拮抗 雄アルビノモルモツ｝（３５０〜４００ｇ）に試験前の
１８時間水だけを与え、１．２５ｇ／ｋｉｐの用量テエ
チルカルバメートにより腹腔内麻酔する。
頚動脈にカテーテルを導入し、動脈血圧ｆ　Ｇｏｕｌｄ
２４００［Ｆ］記録計につないだＰ２３ＩＤ圧カセルに
より測定する。もう一つのカテーテル金頚静脈中に導入
し、試験化合物の注射に用いる。気管にカニューレを挿
入し、小動物用｝｛ａｖａｒｄ呼吸装置を用いて補助呼
吸金行なう。
加熱ランプを用いてモルモットの体＠′ｆｒ：３７°Ｃ
付近に保つ。気管カニューレ中に挿入した針をＰ５０圧
カセルにつなぐ。このセルは気管圧を記録できる。
モルモットｉｄ−ツボクラリン（１■／ｋｙ．静脈内）
で前処理する。次にヒスタミンを１０μｇ／ｋｙの用量
で静脈内注射する。この用量によう気管支収縮が誘発さ
れ、これが気管圧増加につながる。ヒスタミン注射を反
応が安定化する１で１０分間隔で数回繰り返す。次に本
発明化合物を累積用量で静脈内注射し、ヒスタミン注射
によυ起こる気管圧増加ｔ−１００４抑制する用量（　
ＩＤエ。。）を決定する。本発明化合物の工Ｄ１ｏ０は
１０から２５０μｆｉ／ゆである。
例３７ ５　−　ＨＴ２拮抗 雄８ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３５０　〜４
００ｇ）をベントパルビタール（４５ｗ／ｋｇ）で腹腔
内麻酔する。気管にカニューレを挿入し、動物に人工呼
吸を施す。迷走神経を切断する。カテーテル金頚動脈中
に入れて動脈血圧を記録する。第二のカテーテルをペニ
ス静脈内に入れ、注射用とする。
動物の体温を計シ、３７°Ｃに保つ。ラットをｄーツ♂
クラリン（１叫／ｋｇ静脈内）とプラゾシン（１ｑ／Ｉ
Ｋ９静脈内）で前処置する。５−ヒドロキシトリプタミ
ンｔ−１００μ９　／　ｋｇの用量で１０分の間隔を離
して２回静脈内注射し、各ラットの収縮期の動脈血圧の
上昇ｔ−測定する。１０分後、本発明化合物を最低用量
で注射し、再び１０分後に５−ヒドロキシトリプタミン
の注射を行なう。同様にして本発明化合物の３回か４回
分の累積用量を試験する。種々な用量で得られる高血圧
反応の百分率を計算して工Ｄ５ｏ（高血圧反応を５０係
抑制する用ｆ）を決定する。この試験の結果を表■に提
出する。
表　　　　出 例　　１ 例　　２ 例　　６ 例　　８ 例　　９ 例１０ ４．５ １４．０ ３．７ １８．０ １０．０ ５．４ 例３８ αｌ拮抗 水だけを与えられた雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
ラット（３００ｇ〜４００，！ｉ＋）をエチルエーテル
で麻酔する。気管内にカニューレを入れる。鋼の欅で背
髄を破壊し、すぐに人工呼吸を始める。迷走神経を切断
する。頚動脈．全結紮し、その一つにカテーテルを入れ
て動脈血圧を記録する。第二のカテーテルをペニスの静
脈に入れ注射用とする。動物の体＠を計り、３６℃に保
つ。ラットヲβ一遮断物質（デルタトロール１００μｇ
／ｋ１ｉｌ静脈内）で前処置する。フエニレフリンを４
μｇ／＃Ｃ静脈内）の用量で注射する。１０分の間隔’
Ｉｈいて２回の同一の注射を行なう。本発明化合物会よ
びケタンセリンを最低用量で注射し、１０分後に再びフ
エニレフリンの注射を行なう。本発明化合物ｂよびケタ
ンセリンの３回！たは４回の累積用量を同じ仕方で試験
する。種々な用量で得られる高血圧反応の抑制百分率に
対する値を計算して工Ｄ５ｏを決定する。
この試験の結果金表■に示す。表中の結果が実証するよ
うに、本発明化合物はケタンセリンよりはるかに強力な
α１拮抗物質である。
表 ■ 化合物　　　　　ＩＤ，。（μｇ／静脈内）例　　２　
　　　　　　　　　　　　６７６例　　４　　　　　　
　　　　　　　３６９例　　５　　　　　　　　　　　
　　４９４例　　８　　　　　　　　　　　　　２４０
例　　９　　　　　　　　　　　　　　２６例１０１８ 例１　３　　　　　　　　１４７ ケタンセリン　　　　　３６００ 例３９ ５　−　ＨＴＰ拮抗 約２４時間絶食させた４匹の雌Ｗｉｓｔａｒラット（２
７０±３０９）を用いる。試ｗ！開始時に、これらラッ
トに「対照」溶液１たは５−ヒドロキシトリプトファン
を３２０η／ｋ１？の用量で投与する。
次に動物を透明ケージ内で観察下に置く。この試験で三
つのパラメーターを評価する：「前足の足踏み」、「オ
体をべった夕横にした姿勢」、シよび「５ｊＡをび〈び
〈動かす」。「前足の足踏み」は前肢の足踏み運動に相
当する。このパラメーターは１，５−ヒドロキシトリブ
トファンの投与後８０分で１０分の観察期間中測定する
。この時間を５秒の期間に分割し、もしこの期間に運動
が見られれば１点をつける。最高得点は１０分の観察に
対しそして各動物に対して３０点である。「頭をび〈び
〈動かす」というパラメーターは１０分の間に観察され
た動物の頭の動きの数に関する。
このパラメーターは１．５−ヒドロキシトリプトファン
の投与後９０分で１０分の期間中評価する。
「身体をべったり横に丁る姿勢」は１０分より長く才体
を平らにする姿勢を続けることをいう。このパラメータ
ーは動物の観察期間中ずつと評価する。表ｆｆ会よび表
Ｖに示したこれら試験の結果は、本発明化合物が強力な
５　−　ＨＴＰ拮抗物質であることを実証している。表
■に掲げた結果は、本発明化合物が経口でよく吸収され
ることをも実証してかり、このことは治療上非常に大き
な利点をなすものである。
表　　　■ ５　−　ＨＴＰ拮抗：皮下で試験した化合物表　　　■ ＦＰ’Ｔ’蒼　ヨ前足の足踏み ＦＢＦ＋＋　＝オ体をぺったり横にする姿勢ＨＴ蒼夢簀
＝頭をび〈び〈動かす 例４０ ＤＦ’ＰＰＥｅＴＱ 小麦デンプン コーンスターチ ステアリン酸マグネシウム タルク 活性成分１０■を含む錠剤１ １０．９ １　０　０ｇ ２　０　ｇ １５　ｇ ２　０　ｇ ０００個当りの量。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ｍは２から４の整数を表わし、 ｎとｐは同一のことも異なることもあり、そして各々は
    １から３の整数を表わし、 ｑは０または１を表わし、 Ｒは式Ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） （式中、ｓは０から４の整数を表わし、Ｚはメチレン基
    またはカルボニル基を表わし、Ｒ＿１はフェニル基（１
    個以上のハロゲン原子で、または１から５炭素原子を含
    む直鎖あるいは分枝鎖低級アルキル基あるいは１から５
    炭素原子を含む直鎖あるいは分枝鎖低級アルコキシ基で
    任意に置換される）、またはジフェニルメチレン基（１
    個以上のハロゲン原子で、あるいは低級アルキル基か低
    級アルコキシ基で任意に置換される）、 または１個か２個の窒素原子を含む不飽和５員または６
    員環のいずれかを表わす）を有する基、あるいは式（Ｂ
    ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） （式中、Ｒ＿２はカルバモイル基、シアノ基、カルボキ
    シ基、または２から７炭素原子を含むアルコキシカルボ
    ニル基を表わす）を有する基、 あるいは２，４−ジオキソ−１，２，６，４−テトラヒ
    ドロキナゾリニル基（ただし、この場合には、ｎとｐが
    同時に数２を表わさないことを条件とする）、 あるいは１−オキソフタラジニル基、 あるいは５−オキソチアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジニ
    ル基（１個以上のハロゲン原子で、または１から５炭素
    原子を含む直鎖または分枝アルキル基あるいは１から５
    炭素原子を含む低級アルコキシ基で任意に置換される）
    、 あるいはベンゾヒドリルオキシ基（このフェニル基は１
    個以上のハロゲン原子で、または１から５炭素原子を含
    む直鎖または分枝アルキル基あるいは１から５炭素原子
    を含むアルコキシ基で任意に置換される）、 あるいは式Ｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ） （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は同一のことも異
    なることもあり、そして各々はハロゲン原子、１から５
    炭素原子を含むアルコキシ基あるいは１から５炭素原子
    を含む直鎖または分枝アルキル基を表わす）を有する基
    のいずれかを表わす〕 で表わされる化合物、それらの可能な立体異性体、なら
    びにそれらの製薬上容認しうる無機酸または有機酸との
    付加塩。
  2. （２）請求項第１項記載の一般式 I に相当する化合物
    、８−シアノ−３−｛２−〔４−（４−フルオロベンゾ
    イル）ピペリジノ〕エチル｝−４−ヒドロキシ−２−メ
    チルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジンならびにその製
    薬上容認しうる無機酸または有機酸との付加塩。
  3. （３）請求項第１項記載の一般式 I に相当する化合物
    、２，４−ジオキソ−３−｛２−〔３−（４−フルオロ
    フエナシル）−１−ピロリジニル〕エチル｝−１，２，
    ３，４−テトラヒドロキナゾリンならびにその製薬上容
    認しうる無機酸または有機酸との付加塩。
  4. （４）請求項第１項記載の一般式 I に相当する化合物
    、８−カルバモイル−３−｛２−〔３−（４−フルオロ
    フエナシル）−１−ピロリジニル〕エチル｝−４−ヒド
    ロキシ−２−メチルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン
    ならびにその製薬上容認しうる無機酸または有機酸との
    付加塩。
  5. （５）請求項第１項記載の一般式 I に相当する化合物
    、１−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリ
    ジノ〕プロピル｝−４−（２−フルオロベンジル）ピペ
    ラジン−２，６−ジオンならびにその製薬上容認しうる
    無機酸または有機酸との付加塩。
  6. （６）請求項第１項記載の一般式 I に相当する化合物
    、１−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリ
    ジノ〕プロピル｝−４−（２−ピリミジニル）ピペラジ
    ンならびにその製薬上容認しうる酸付加塩。
  7. （７）請求項第１項記載の一般式 I の化合物の製造法
    において、一般式II： Ｒ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｘ（II） （式中、Ｒおよびｍは請求項第１項記載の式 I に記載
    のものと同じ意味をもち、Ｘは脱離基、例えばハロゲン
    原子、メシル基またはトシル基を表わす）の化合物を、
    一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、ｎ、ｐおよびｑは請求項第１項記載の式 I に
    対して前述した意味をもつ）のアミンと縮合させるか、
    または一般式IV： ＲＨ（IV） （式中、Ｒは請求項第１項記載の式 I に記載のものと
    同じ意味をもつ）の化合物を式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは請求項第１項記載の式
    I に対して示したものと同一であり、Ｘは脱離基を表わ
    し、その定義は一般式IIに対して示したものと同一であ
    る）の化合物と縮合させて請求項第１項記載の式 I の
    化合物をつくるか、または４−アミノイミダゾール誘導
    体を式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは請求項第１項記載の式
    I に対して示した意味をもつ）の化合物により環化させ
    て請求項第１項記載の式 I （式中、Ｒは式Ｂの残基を
    表わし、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは式 I に対して記載した
    意味をもつ）の化合物をつくるかのいずれかを行ない、 次にこれら化合物を、必要に応じ、それらの可能な立体
    異性体に分離するか、あるいは製薬上容認しうる有機ま
    たは無機酸と対応する塩を形成させるか、またはその両
    方を行なう上記方法。
  8. （８）活性成分として請求項第１項から第６項のいずれ
    か１項に記載の化合物を、製薬上容認しうる無毒性の不
    活性ビヒクルまたは賦形剤とのコンビネーションとして
    、あるいは混合物として含有する医薬品組成物。
  9. （９）活性成分を０．５から１００％の用量で含有する
    、請求項第８項記載の医薬品組成物。
  10. （１０）活性成分として請求項第１項から第６項記載の
    少なくとも１種の化合物を含有し、α＿１−アドレナリ
    ン作動性拮抗体、セロトニン拮抗体およびヒスタミン拮
    抗体を必要とする病気の治療に使用できる、請求項第８
    項および第９項記載の医薬品組成物。
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