JP2000212191A - リン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】細胞膜透過性に優れ、細胞外溶液中に加えるこ
とで、細胞内カルシウムイオン濃度を上昇させるリン酸
誘導体を提供する。 【解決手段】下記の構造式（Ｉ）で示される化合物又は
その薬理上許容される塩。 【化１】 [式中、R¹は水素原子又は保護されていてもよいアデニ
ニル基を示し、R²及びR³は、同一又は異なって、水素原
子又はエステルを形成する基を示し、R⁴、R⁵及びR⁶は、
同一又は異なって、アルキル化されたリン酸基等を示
し、R⁷は、水素原子又はエステルを形成していてもよい
水酸基を示す。]

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた細胞膜透過
性を有し、かつ、優れた細胞内カルシウムイオン濃度上
昇活性を有する新規なリン酸誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】カルシウムイオンが細胞内情報伝達物質
として神経伝達、筋収縮、細胞の増殖及び分化、並びに
受精の成立などに重要であることは広く知られている。

【０００３】イノシトール1,4,5-トリスホスフェート
（InsP₃）は、細胞内へのカルシウムイオンの動員に重
要な役割を果たしていると言われている（Nature, 341
巻,197−205頁(1989年)）。すなわち、InsP₃は、細胞膜
のリン脂質より生成され（Nature, 312巻,315−321頁(1
984年)）、小胞体に存在するInsP₃受容体に結合し（Nat
ure, 342巻,32−38頁(1989年)）、その結果、小胞体に
貯蔵されているカルシウムイオンが放出され、細胞内カ
ルシウムイオン濃度が上昇する（Nature, 342巻,87−89
頁(1989年)）。

【０００４】InsP₃と同様にInsP₃受容体に結合して、カ
ルシウムイオン濃度上昇活性を有する化合物として、下
記アデノホスチン(adenophostin)類が、Penicillium br
evicompactum SANK 11991及びSANK 12177株の培養液よ
り見出されている（特開平5-194580号公報、J. Antibio
t., 47巻, 95−100頁(1994年)）。

【０００５】

【化８】 （式中、Ｒが水素原子のものはアデノホスチンＡであ
り、Ｒがアセチル基のものはアデノホスチンＢであ
る。） 該アデノホスチンＢを卵母細胞内に注入すると、カルシ
ウムオシレーション（Ca²⁺ oscillations）が起こり、
卵母細胞が活性化するので、人工的な受精の効率が改善
されることが知られている(Biology of Reproduction 5
8巻, 867−873(1998年))。

【０００６】しかしながら、これらの化合物は、細胞膜
透過性の点で十分満足のいくものではなかった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた細胞
膜透過性を有し、かつ、優れた細胞内カルシウムイオン
濃度上昇活性を有する新規なリン酸誘導体を提供するこ
とを目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決すべく鋭意研究を続けた結果、新規なリン酸誘
導体が、優れた細胞膜透過性を有し、かつ、優れた細胞
内カルシウムイオン濃度上昇活性を有することを見出
し、本発明を完成した。

【０００９】本発明の新規なリン酸誘導体は、 １）一般式（Ｉ）

【００１０】

【化９】 ［式中、R¹は、水素原子又は式（II）

【００１１】

【化１０】 （式中、R⁸は、水素原子又はアミドを形成する基を示
す。）で示される基を示し、R²及びR³は、同一又は異な
って、水素原子又はエステルを形成する基を示し、R⁴、
R⁵及びR⁶は、同一又は異なって、式（III）

【００１２】

【化１１】 （式中、R⁹及びR¹⁰は、同一又は異なって、水酸基、メ
ルカプト基、C₁−C₄アルコキシ基、（C₁−C₅脂肪族アシ
ル）オキシ−（C₁−C₃アルキル）オキシ基又は（C₁−C₅
脂肪族アシル）チオ−（C₁−C₃アルキル）オキシ基を示
し、Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示す。）で示される
基を示し、R⁷は、水素原子又はエステルを形成していて
もよい水酸基を示す。

【００１３】但し、R¹が水素原子ではなく、R²、R³及び
R⁸がすべて水素原子であり、R⁴、R⁵及びR⁶がすべてリン
酸残基（P(=O)(OH)₂）であり、R⁷が水酸基である化合
物、及び、R¹が水素原子ではなく、R²及びR⁸が水素原子
であり、R³がアセチル基であり、R⁴、R⁵及びR⁶がすべて
リン酸残基であり、R⁷が水酸基である化合物、並びに、
R¹、R²及びR³がすべて水素原子であり、R⁴、R⁵及びR⁶が
すべてリン酸残基であり、R⁷が水酸基である化合物は除
く。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩で
あり、好適には、 ２）一般式（IV）

【００１４】

【化１２】 ［式中、R¹は、水素原子又は式（II）

【００１５】

【化１３】 （式中、R⁸は、水素原子又はアミドを形成する基を示
す。）で示される基を示し、R²及びR³は、同一又は異な
って、水素原子又はエステルを形成する基を示し、R⁴、
R⁵及びR⁶は、同一又は異なって、式（III）

【００１６】

【化１４】 （式中、R⁹及びR¹⁰は、同一又は異なって、水酸基、メ
ルカプト基、C₁−C₄アルコキシ基、（C₁−C₅脂肪族アシ
ル）オキシ−（C₁−C₃アルキル）オキシ基又は（C₁−C₅
脂肪族アシル）チオ−（C₁−C₃アルキル）オキシ基を示
し、Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示す。）で示される
基を示し、R⁷は、水素原子又はエステルを形成していて
もよい水酸基を示す。

【００１７】但し、R¹が水素原子ではなく、R²、R³及び
R⁸がすべて水素原子であり、R⁴、R⁵及びR⁶がすべてリン
酸残基（P(=O)(OH)₂）であり、R⁷が水酸基である化合
物、及び、R¹が水素原子ではなく、R²及びR⁸が水素原子
であり、R³がアセチル基であり、R⁴、R⁵及びR⁶がすべて
リン酸残基であり、R⁷が水酸基である化合物、並びに、
R¹、R²及びR³がすべて水素原子であり、R⁴、R⁵及びR⁶が
すべてリン酸残基であり、R⁷が水酸基である化合物は除
く。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩で
ある。

【００１８】本発明の化合物のうち、更に好適なもの
は、 ３）請求項１又は２より選択されるいずれか１項におい
て、R¹が、式（II）

【００１９】

【化１５】 （式中、R⁸は、水素原子又はアミドを形成する基を示
す。）で表される化合物、 ４）R²及びR³が、同一又は異なって、水素原子、置換基
を有していてもよいC₁−C₁₂脂肪族アシル基又は置換基
を有していてもよいC₆−C₁₄芳香族アシル基である化合
物、 ５）R²及びR³が、同一又は異なって、水素原子又は置換
基を有していてもよいC₁−C₁₂脂肪族アシル基である化
合物、 ６）R²及びR³が、同一又は異なって、水素原子、C₁−C₆
脂肪族アシル基又は、（C₁−C₄アルキル）オキシカルボ
ニルアミノ−（C₃−C₈脂肪族アシル）基である化合物、 ７）R²及びR³が、水素原子である化合物、 ８）R⁷が、水素原子又は水酸基である化合物、 ９）R⁷が、水酸基である化合物、 １０）R⁸が、水素原子、置換基を有していてもよいC₁−
C₁₂脂肪族アシル基又は置換基を有していてもよいC₆−C
₁₄芳香族アシル基である化合物、 １１）R⁸が、水素原子又は置換基を有していてもよいC₁
−C₁₂脂肪族アシル基である化合物、 １２）R⁸が、水素原子又はC₁−C₆脂肪族アシル基である
化合物、 １３）R⁸が、水素原子である化合物、 １４）R⁹及びR¹⁰が、同一又は異なって、C₁−C₄アルコ
キシ基、（C₁−C₅脂肪族アシル）オキシ−（C₁−C₃アル
キル）オキシ基又は（C₁−C₅脂肪族アシル）チオ−（C₁
−C₃アルキル）オキシ基である化合物、 １５）R⁹及びR¹⁰が、同一又は異なって、C₁−C₄アルコ
キシ基、（C₁−C₅脂肪族アシル）オキシ−メチルオキシ
基又は（C₁−C₅脂肪族アシル）チオ−エチルオキシ基で
ある化合物、 １６）R⁹及びR¹⁰が、同一であり、エトキシ基、アセト
キシメチルオキシ基、ピバロイルオキシ−メチルオキシ
基又はアセチルチオ−エチルオキシ基である化合物、 １７）Ｘが、酸素原子である化合物、 或はその薬理上許容される塩である。

【００２０】これらのうち、特に好適な化合物は、 １８） 3'-O-｛α-D-(3,4-ビス-O-ジエチルホスホリ
ル)グルコシル｝-2'-O-(ジエチルホスホリル)アデノシ
ン、3'-O-[α-D-｛3,4-ビス-O-ジ(2-アセトキシエチル)
ホスホリル｝グルコシル]-2'-O-｛ジ(2-アセトキシエチ
ル)ホスホリル｝アデノシン、3'-O-｛α-D-(3,4-ビス-O
-ジ-n-ブチルホスホリル)グルコシル｝-2'-O-(ジ-n-ブ
チルホスホリル)アデノシン、又は、3'-O-｛α-D-(3,4-
ビス-O-ジ-n-ブチルホスホリル)-2-デオキシグルコシ
ル｝-2'-O-(ジ-n-ブチルホスホリル)アデノシン、或は
その薬理上許容される塩である。

【００２１】R²及びR³の定義における「エステルを形成
する基」としては、水酸基のエステルとしてあげられる
基ならば特に限定はなく、例えば、アルキルカルボニル
基、カルボキシ化アルキルカルボニル基、ハロゲノ低級
アルキルカルボニル基、低級アルコキシ低級アルキルカ
ルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ低級アル
キルカルボニル基、不飽和アルキルカルボニル基等の
「置換基を有していてもよい脂肪族アシル基」；アリー
ルカルボニル基、ハロゲノアリールカルボニル基、低級
アルキル化アリールカルボニル基、低級アルコキシ化ア
リールカルボニル基、カルボキシ化アリールカルボニル
基、ニトロ化アリールカルボニル基、低級アルコキシカ
ルボニル化アリールカルボニル基、アリール化アリール
カルボニル基等の「置換基を有していてもよい芳香族ア
シル基」；「アルコキシカルボニル基」；「アルケニル
オキシカルボニル基」；「アラルキルオキシカルボニル
基」があげられ、好適には、「置換基を有していてもよ
い脂肪族アシル基」及び「置換基を有していてもよい芳
香族アシル基」であり、更に好適には、「置換基を有し
ていてもよいC₁−C₁₂脂肪族アシル基」及び「置換基を
有していてもよいC₆−C ₁₄芳香族アシル基」である。

【００２２】R⁷の定義における「エステルを形成してい
てもよい水酸基」とは、上記「エステルを形成する基」
に酸素原子が結合した基及び水酸基があげられ、好適に
は、「置換基を有していてもよい脂肪族アシル−オキシ
基」、「置換基を有していてもよい芳香族アシル−オキ
シ基」及び水酸基であり、更に好適には、水酸基であ
る。

【００２３】R⁸の定義における「アミドを形成する基」
としては、アミドとしてあげられる基ならば特に限定は
なく、例えば、アルキルカルボニル基、低級アルコキシ
低級アルキルカルボニル基、不飽和アルキルカルボニル
基等の「置換基を有していてもよい脂肪族アシル基」；
アリールカルボニル基、ハロゲノアリールカルボニル
基、低級アルキル化アリールカルボニル基、低級アルコ
キシ化アリールカルボニル基、ニトロ化アリールカルボ
ニル基、低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニ
ル基、アリール化アリールカルボニル基等の「置換基を
有していてもよい芳香族アシル基」；「アルコキシカル
ボニル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；「ア
ラルキルオキシカルボニル基」；があげられ、好適に
は、「置換基を有していてもよい脂肪族アシル基」及び
「置換基を有していてもよい芳香族アシル基」であり、
更に好適には、「置換基を有していてもよいC₁−C₁₂脂
肪族アシル基」及び「置換基を有していてもよいC₆−C
₁₄芳香族アシル基」である。

【００２４】上記「エステルを形成する基」及び「アミ
ドを形成する基」の定義における「低級アルキル」基と
しては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert
−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、2-メチルブチ
ル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、
イソヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、
2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブ
チル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-
ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブ
チル、2-エチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖
又は分枝鎖アルキル基があげられる。

【００２５】上記「エステルを形成する基」及び「アミ
ドを形成する基」の定義における「低級アルコキシ」基
としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ
−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペ
ントキシ、2-メチルブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘ
キシルオキシ、4-メチルペントキシ、3-メチルペントキ
シ、2-メチルペントキシ、3,3-ジメチルブトキシ、2,2-
ジメチルブトキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチ
ルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブト
キシのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコ
キシ基があげられる。

【００２６】上記「エステルを形成する基」及び「アミ
ドを形成する基」の定義における「C₁−C₁₂脂肪族アシ
ル」基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ピバロイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノ
イル、ウンデカノイル、8-メチルデカノイル、3-エチル
ノナノイル、3,7-ジメチルノナノイル、ドデカノイルの
ような炭素数１乃至１２の直鎖又は分枝鎖アルキルカル
ボニル基があげられる。

【００２７】上記「エステルを形成する基」及び「アミ
ドを形成する基」の定義における「C₆−C₁₄芳香族アシ
ル」基としては、例えば、ベンゾイル、α−ナフトイ
ル、β−ナフトイル、4-フェニルベンゾイルのような炭
素数１乃至１４の芳香族アシル基があげられる。

【００２８】R⁹及びR¹⁰の定義における「C₁−C₄アルコ
キシ基」としては、例えば、上記「低級アルコキシ」基
で例示した基のうち、炭素数１乃至４の直鎖又は分枝鎖
アルコキシ基があげられ、好適にはエトキシ、n-プロポ
キシ、n-ブトキシ基である。

【００２９】R⁹及びR¹⁰の定義における「（C₁−C₅脂肪
族アシル）オキシ−（C₁−C₃アルキル）オキシ基」及び
「（C₁−C₅脂肪族アシル）チオ−（C₁−C₃アルキル）オ
キシ基」における「C₁−C₅脂肪族アシル」基としては、
例えば、上記「C₁−C₁₂脂肪族アシル」基で例示した基
のうち、炭素数１乃至５の直鎖又は分枝鎖アルキルカル
ボニル基があげられ、「C₁−C₃アルキル」基としては、
例えば、上記「低級アルキル」基で例示した基のうち、
炭素数１乃至３のアルキル基があげられる。

【００３０】R⁹及びR¹⁰の定義における「（C₁−C₅脂肪
族アシル）オキシ−（C₁−C₃アルキル）オキシ基」全体
としては、例えば、アセトキシメチルオキシ、ピバロイ
ルオキシメチルオキシ、アセトキシエチルオキシ基があ
げられ、好適には、アセトキシメチルオキシ、ピバロイ
ルオキシメチルオキシ基である。

【００３１】R⁹及びR¹⁰の定義における「（C₁−C₅脂肪
族アシル）チオ−（C₁−C₃アルキル）オキシ基」全体と
しては、例えば、アセチルチオエチルオキシ、ピバロイ
ルチオプロピルオキシ基があげられ、好適には、アセチ
ルチオエチルオキシ基である。

【００３２】「その薬理上許容される塩」とは、本発明
の化合物（Ｉ）は、塩にすることができるので、その塩
をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム
塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金
属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル
塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無
機塩、t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モル
ホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキル
エステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミ
ン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベン
ジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカ
イン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネ
チルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウ
ム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のよ
うな有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、
硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メ
タンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩の
ようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸、りんご酸、フマ−
ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、
マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン
塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ
る。

【００３３】又、本発明の化合物（Ｉ）は、大気中に放
置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いた
り、水和物となる場合があり、そのような塩も本発明に
包含される。

【００３４】本発明の化合物（Ｉ）の具体例としては、
例えば、下記表１に示すような化合物を挙げることがで
きる。

【００３５】

【化１６】

【００３６】

【表１】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 化合物 番 号 R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁶ R⁷ R⁸ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1 H H H P¹ P¹ P¹ OH − 2 H Byr Byr P¹ P¹ P¹ OH − 3 H H H P⁵ P⁵ P⁵ OH − 4 H H H P⁷ P⁷ P⁷ OH − 5 H Byr Byr P⁷ P⁷ P⁷ OH − 6 H H H P¹³ P¹³ P¹³ OH − 7 H Byr Byr P¹³ P¹³ P¹³ OH − 8 H H H P¹⁷ P¹⁷ P¹⁷ OH − 9 H H H P²² P²² P²² OH − 10 H H H P²³ P²³ P²³ OH − 11 H H H P²⁵ P²⁵ P²⁵ OH − 12 H Byr Byr P²⁷ P²⁷ P²⁷ OH − 13 基II H H P¹ P¹ P¹ OH H 14 基II Byr Byr P¹ P¹ P¹ OH Byr 15 基II H H P² P² P² OH H 16 基II H H P³ P³ P³ OH H 17 基II H H P⁴ P⁴ P⁴ OH H 18 基II H H P⁵ P⁵ P⁵ OH H 19 基II Byr Byr P⁵ P⁵ P⁵ OH Byr 20 基II H H P⁶ P⁶ P⁶ OH H 21 基II H H P⁷ P⁷ P⁷ OH H 22 基II Byr Byr P⁷ P⁷ P⁷ OH Byr 23 基II H H P⁸ P⁸ P⁸ OH H 24 基II H H P⁹ P⁹ P⁹ OH H 25 基II H H P¹⁰ P¹⁰ P¹⁰ OH H 26 基II H H P¹¹ P¹¹ P¹¹ OH H 27 基II H H P¹² P¹² P¹² OH H 28 基II H H P¹³ P¹³ P¹³ OH H 29 基II Byr Byr P¹³ P¹³ P¹³ OH Byr 30 基II H H P¹⁴ P¹⁴ P¹⁴ OH H 31 基II H H P¹⁵ P¹⁵ P¹⁵ OH H 32 基II H H P¹⁶ P¹⁶ P¹⁶ OH H 33 基II H H P¹⁷ P¹⁷ P¹⁷ OH H 34 基II Byr Byr P¹⁷ P¹⁷ P¹⁷ OH Byr 35 基II H H P¹⁸ P¹⁸ P¹⁸ OH H 36 基II H H P¹⁹ P¹⁹ P¹⁹ OH H 37 基II H H P²⁰ P²⁰ P²⁰ OH H 38 基II H H P²¹ P²¹ P²¹ OH H 39 基II H H P²² P²² P²² OH H 40 基II Byr Byr P²² P²² P²² OH Byr 41 基II H H P²³ P²³ P²³ OH H 42 基II Byr Byr P²³ P²³ P²³ OH Byr 43 基II H H P²³ P²³ P²³ H H 44 基II H H P²⁴ P²⁴ P²⁴ OH H 45 基II H H P²⁵ P²⁵ P²⁵ OH H 46 基II H H P²⁶ P²⁶ P²⁶ OH H 47 基II H H P²⁶ P²⁶ P²⁶ H H 48 基II H H P²⁷ P²⁷ P²⁷ OH Octo 49 基II Ac Ac P²⁷ P²⁷ P²⁷ OH Ac 50 基II Prn Prn P²⁷ P²⁷ P²⁷ OH Prn 51 基II Byr Byr P²⁷ P²⁷ P²⁷ OH Byr 52 基II iByr iByr P²⁷ P²⁷ P²⁷ OH iByr 53 基II Va Va P²⁷ P²⁷ P²⁷ OH Va 54 基II Piv Piv P²⁷ P²⁷ P²⁷ OH Piv 55 基II Hxo Hxo P²⁷ P²⁷ P²⁷ OH Hxo 56 基II Octo Octo P²⁷ P²⁷ P²⁷ OH Octo 57 基II Dco Dco P²⁷ P²⁷ P²⁷ OH Dco 58 基II Ddco Ddco P²⁷ P²⁷ P²⁷ OH Ddco 59 基II MeO-CONH-Prn MeO-CONH-Prn P²⁷ P²⁷ P²⁷ OH MeO-CONH-Prn 60 基II Bz Bz P²⁷ P²⁷ P²⁷ OH Bz 61 基II 4-Me-Bz 4-Me-Bz P²⁷ P²⁷ P²⁷ OH 4-Me-Bz 62 基II 4-Ph-Bz 4-Ph-Bz P²⁷ P²⁷ P²⁷ OH 4-Ph-Bz 63 基II Npo Npo P²⁷ P²⁷ P²⁷ OH Npo 64 基II tBuO-CONH-Hxo tBuO-CONH-Hxo P²⁷ P²⁷ P²⁷ OH H 65 基II H H P²⁷ P²⁷ P²⁷ H H 66 基II H H P²⁸ P²⁸ P²⁸ OH H 67 基II H H P²⁹ P²⁹ P²⁹ OH H 68 基II H H P³⁰ P³⁰ P³⁰ OH H 69 基II H H P¹ P¹ P²⁷ OH H 70 基II H H P¹ P¹ P²⁷ H H −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 上記表１において、「基II」は、前述の「基(II)」と同
じであり、基「P¹」乃至「P³⁰」は、以下の表２に示さ
れる基である。

【００３７】

【化１７】

【００３８】

【表２】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 基の名称 R⁹ R¹⁰ X −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− P¹ AcOCH₂O AcOCH₂O O P² PrnOCH₂O PrnOCH₂O O P³ ByrOCH₂O ByrOCH₂O O P⁴ iByrOCH₂O iByrOCH₂O O P⁵ PivOCH₂O PivOCH₂O O P⁶ VaOCH₂O VaOCH₂O O P⁷ AcO(CH₂)₂O AcO(CH₂)₂O O P⁸ PivO(CH₂)₂O PivO(CH₂)₂O O P⁹ AcO(CH₂)₃O AcO(CH₂)₃O O P¹⁰ AcOCH₂O OH O P¹¹ AcSCH₂O AcSCH₂O O P¹² PivSCH₂O PivSCH₂O O P¹³ AcS(CH₂)₂O AcS(CH₂)₂O O P¹⁴ PrnS(CH₂)₂O PrnS(CH₂)₂O O P¹⁵ ByrS(CH₂)₂O ByrS(CH₂)₂O O P¹⁶ iByrS(CH₂)₂O iByrS(CH₂)₂O O P¹⁷ PivS(CH₂)₂O PivS(CH₂)₂O O P¹⁸ VaS(CH₂)₂O VaS(CH₂)₂O O P¹⁹ AcS(CH₂)₃O AcS(CH₂)₃O O P²⁰ AcS(CH₂)₂O OH O P²¹ MeO MeO O P²² EtO EtO O P²³ BuO BuO O P²⁴ tBuO tBuO O P²⁵ EtO OH O P²⁶ SH OH O P²⁷ OH OH O P²⁸ EtO EtO S P²⁹ BuO BuO S P³⁰ EtO tBuO S −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 上記表中、及びこれ以降においても、「Ac」は、アセチ
ル基、「Bu」は、ブチル基、「tBu」は、ｔ-ブチル基、
「Byr」は、ブチリル基、「iByr」は、イソブチリル
基、「Bz」は、ベンゾイル基、「Dco」は、デカノイル
基、「Ddco」は、ドデカノイル基、「Et」は、エチル
基、「Hxo」は、ヘキサノイル基、「Me」は、メチル
基、「Npo」は、ナフトイル基、「Octo」は、オクタノ
イル基、「Piv」は、ピバロイル基、「Prn」は、プロピ
オニル基、「Va」は、バレリル基を示す。

【００３９】上記表１において、好ましい化合物として
は、化合物番号13、18、21、28、33、39、41及び43の化
合物が挙げられ、更に好ましい化合物としては、 化合物番号21 3'-O-[α-D-｛3,4-ビス-O-ジ(2-アセト
キシエチル)ホスホリル｝グルコシル]-2'-O-｛ジ(2-ア
セトキシエチル)ホスホリル｝アデノシン、 化合物番号39 3'-O-｛α-D-(3,4-ビス-O-ジエチルホス
ホリル)グルコシル｝-2'-O-(ジエチルホスホリル)アデ
ノシン、 化合物番号41 3'-O-｛α-D-(3,4-ビス-O-ジ-n-ブチル
ホスホリル)グルコシル｝-2'-O-(ジ-n-ブチルホスホリ
ル)アデノシン及び 化合物番号43 3'-O-｛α-D-(3,4-ビス-O-ジ-n-ブチル
ホスホリル)-2-デオキシグルコシル｝-2'-O-(ジ-n-ブチ
ルホスホリル)アデノシン が挙げられる。

【００４０】

【発明の実施の形態】本発明の化合物（Ｉ）は、以下に
記載するＡ乃至Ｃの方法により、製造することができ
る。

【００４１】

【化１８】

【００４２】

【化１９】

【００４３】

【化２０】 上記工程表中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、
R¹⁰及びＸは、前述と同意義である。

【００４４】また、上記工程表中、及びこれ以降におい
ても、「Bn」は、ベンジル基を示す。

【００４５】R^1aは、水素原子又は式（IIa）

【００４６】

【化２１】 （式中、R^8aは、4,4'-ジメトキシトリチル基又は4-メト
キシトリチル基を示す。）で示される基を示し、好適に
は、式（IIa）である。

【００４７】R^2a及びR^3aは、同一又は異なって、4,4'-
ジメトキシトリチル基又は4-メトキシトリチル基であ
る。

【００４８】R¹¹及びR¹²は、同一又は異なって、或はR
¹¹及びR¹²で一緒に環を形成していてもよく、少なくと
も一方がβ脱離又は加水素化分解される基を示す。β脱
離又は加水素化分解される基とは、特に限定はないが、
好適には、2-シアノエトキシ基、ベンジルオキシ基又は
3-オキソ-1,5-ジヒドロ-ベンゾ［e］［1,3,2］ジオキサ
ホスフェピン-3-イル基を示す。加水素化分解されない
基とは、C₁−C₄アルコキシ基、（C₁−C₅脂肪族アシル）
オキシ−（C₁−C₃アルキル）オキシ基又は（C₁−C₅脂肪
族アシル）チオ−（C₁−C₃アルキル）オキシ基を示す。

【００４９】R¹³は、酸素原子と共に脱離することがで
きる基を示し、好適には、フェノキシ(チオカルボニル)
基である。

【００５０】Ａ法は、化合物（V）から、リン酸の水酸
基が置換されている目的化合物（Ia）及び（Ib）を得る
方法である。

【００５１】Ｂ法は、化合物（V）から、リン酸の水酸
基が全く若しくは一部置換されていない目的化合物（I
c）を得る方法である。

【００５２】Ｃ法は、化合物（XII）から、R⁷が、水素
原子である目的化合物（Id）を得る方法である。以下、
Ａ乃至Ｃ法の各工程につき、詳細に説明する。

【００５３】Ａ法 （Ａ−１工程）本工程は、化合物（V）をリン酸化して
化合物（VII）を製造する工程である。

【００５４】本工程は、２段階から構成される。まず、
１）不活性溶剤中、１Ｈ−テトラゾールの存在下、化合
物（VI）を反応させて、得られる反応混合物に、２）酸
化剤を加えて、化合物（VII）を製造する。

【００５５】１）使用される溶剤としては、反応を阻害
せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限
定はないが、アセトニトリル及び塩化メチレンが好適で
ある。反応温度は、１０℃乃至４０℃であり、反応時間
は、１０分乃至２時間である。

【００５６】２）１）の反応終了後、−５０乃至−３０
℃に冷却し、メタクロロ過安息香酸又は硫黄のような酸
化剤を加える。反応温度は、−５０乃至−３０℃から自
然に放置して室温にするのが好適であり、反応時間は、
酸化剤の種類によって異なるが、１０分乃至３日間であ
る。

【００５７】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って反応混合物から採取される。例えば、酢酸エチ
ルのような水と混和しない有機溶剤で希釈し、メタ重亜
硫酸ナトリウム水溶液を加えて、残存する酸化剤を分解
し、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、
無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することに
よって得られる。

【００５８】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離
精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アル
ミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのよう
な担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフ
ァデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバー
ライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、
ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）ような担体を
用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を
使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又
は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順
相・逆相カラムクロマトグラフィー法を適宜組合せ、適
切な溶離剤で溶出することによって分離、精製すること
ができる。

【００５９】（Ａ−２工程）本工程は、２段階から構成
される。まず、１）化合物（VII）に酸を反応させて一
級水酸基の保護基及びアデニン塩基が存在する場合はそ
のアミノ基の保護基を除去し、得られる化合物に２）脱
保護剤を反応させて糖部の水酸基の保護基であるベンジ
ル基を除去し、目的化合物（Ia）を製造する工程であ
る。

【００６０】１）本反応で使用される溶剤としては、ク
ロロホルム、メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化
水素類が好適である。また、溶剤を使用せず、直接酸に
溶解させることもある。

【００６１】使用される酸としては、酢酸（特に８０％
酢酸）及びトリフルオロ酢酸が好適である。

【００６２】反応温度は、通常０乃至４０℃であり、反
応時間は、原料、反応温度等によるが、通常５分乃至３
日間である。

【００６３】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、溶剤を
留去し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶剤を
加え、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する
場合にはろ過により除去した後、水等で洗浄後、溶剤を
留去することによって得られる。

【００６４】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離
精製に慣用されている方法、例えば、前記Ａ−１工程に
あげた方法で精製することができる。

【００６５】２）本反応で使用される溶剤としては、メ
タノール、エタノールのようなアルコール類；酢酸；水
及びこれらの混合溶剤が好適である。

【００６６】使用される脱保護剤としては、通常用いる
ものであれば特に制限はないが、パラジウム−黒と水素
ガスの組み合わせが好適である。

【００６７】反応温度は、通常０乃至４０℃であり、好
適には室温である。

【００６８】反応時間は、原料、反応温度等によるが、
通常５時間乃至７日間であり、好適には、10時間乃至３
日間である。

【００６９】反応終了後、還元触媒をろ過により除去
し、エタノール等の溶剤で洗い込み、ろ液と洗浄液を合
わせ、減圧下溶剤を留去して目的化合物を得ることがで
きる。

【００７０】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離
精製に慣用されている方法、例えば、前記Ａ−１工程に
あげた方法で精製することができる。

【００７１】（Ａ−３工程）本工程は、１）不活性溶剤
中、塩基の存在下、化合物（Ia）に酸無水物又は酸ハラ
イドを反応させて、あるいは、２）不活性溶剤中、塩
基、縮合剤の存在あるいは非存在下、化合物（Ia）に酸
を反応させて、化合物（Ia）の一級水酸基及びアデニン
塩基が存在する場合はそのアミノ基をアシル化し、目的
化合物（Ib）を製造する工程である。

【００７２】１）酸無水物又は酸ハライドを反応させる
場合 酸無水物の具体例としては、例えば、無水酢酸、無水プ
ロピオン酸、無水バレリル酸、無水ヘキサン酸、無水ラ
ウリン酸のような脂肪族カルボン酸無水物をあげること
ができ、更に、ギ酸と酢酸のような混合酸無水物を使用
することもできる。

【００７３】酸ハライドの具体例としては、例えば、ア
セチルクロリド、プロピオニルクロリド、ブチリルブロ
ミド、バレリルクロリド、ヘキサノイルクロリドのよう
な脂肪族アシルハライド；ベンゾイルクロリド、ベンゾ
イルブロミド、ナフトイルクロリドのような芳香族アシ
ルハライド；メトキシカルボニルクロリド、メトキシカ
ルボニルブロミド、エトキシカルボニルクロリド、プロ
ポキシカルボニルクロリド、ブトキシカルボニルクロリ
ド、ヘキシルオキシカルボニルクロリドのような低級ア
ルコキシカルボニルハライドをあげることができる。

【００７４】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエ
チルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエーテル類；アセトニトリル、イソブチロニ
トリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノ
ン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類
をあげることができる。

【００７５】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
いが、好適には、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、
ピリジン、4-ピロリジノピリジン、ピコリン、4-(Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6-ジ(tert−ブチル)-
4-メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類をあ
げることができる。

【００７６】尚、4-(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジ
ン、4-ピロリジノピリジンは、他の塩基と組み合わせ
て、触媒量を用いることもでき、又、反応を効果的に行
わせるために、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリ
ド、テトラブチルアンモニウムクロリドのような第４級
アンモニウム塩類、ジベンゾ-18-クラウン-6のようなク
ラウンエーテル類等を添加することもできる。

【００７７】反応温度は、通常、−２０℃乃至使用する
溶媒の還流温度で行なわれるが、好適には、０℃乃至使
用する溶媒の還流温度である。

【００７８】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
使用される塩基又は使用される溶媒の種類によって異な
るが、通常、１０分間乃至３日間である。

【００７９】２）酸を反応させる場合 使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はなく、上記Ａ
−３工程１）において記載したのと同様の溶剤を使用す
ることができる。

【００８０】使用される塩基としては、上記Ａ−３工程
１）において記載したのと同様の塩基を使用することが
できる。

【００８１】使用される縮合剤としては、好適には、1,
3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3−ジイソプロ
ピルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド類があげら
れる。

【００８２】反応温度は、−２０℃乃至８０℃で行なわ
れるが、好適には、０℃乃至室温である。

【００８３】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至
１日間である。

【００８４】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、溶剤を
留去し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶剤を
加え、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する
場合にはろ過により除去した後、水等で洗浄後、溶剤を
留去することによって得られる。

【００８５】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離
精製に慣用されている方法、例えば、前記Ａ−１工程に
あげた方法で精製することができる。

【００８６】Ｂ法 （Ｂ−１工程）本工程は、化合物（V）を化合物（VII
I）によってリン酸化して化合物（IX）を製造する工程
であり、前記Ａ−１工程と同様に行なうことができる。

【００８７】（Ｂ−２工程）本工程は、化合物（IX）に
酸を反応させて一級水酸基及びアデニン塩基が存在する
場合はそのアミノ基の保護基を除去し、化合物（X）を
製造する工程であり、前記Ａ−２工程の１）と同様に行
なうことができる。

【００８８】（Ｂ−３工程）本工程は、化合物（X）の
一級水酸基及びアデニン塩基が存在する場合はそのアミ
ノ基をアシル化し、化合物（XI）を製造する工程であ
り、前記Ａ−３工程と同様に行なうことができる。

【００８９】また、周知の方法でt-ブチルジメチルシリ
ル基による保護化を行なった後に本反応を行い、再びt-
ブチルジメチルシリル基を脱保護することによって、ア
デニン塩基のアミノ基のみがアシル化された化合物を得
ることができる。

【００９０】（Ｂ−４工程）本工程は、化合物（XI）に
脱保護剤を反応させて１）リン酸の保護基、２）糖部の
水酸基の保護基であるベンジル基を除去し、目的化合物
（Ic）を製造する工程である。

【００９１】１）りん酸の保護基は、不活性溶剤中、塩
基で処理することにより除去される。

【００９２】使用される溶剤としては、通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水；メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアル
コール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、ピリジンのような有機塩基類等の有機溶剤又
は水と上記有機溶剤との混合溶剤が好適である。

【００９３】使用される塩基としては、化合物の他の部
分に影響を与えないものが好ましく、トリエチルアンモ
ニウムアセテート、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）
アセタミドのようなアセタミド類又はアンモニア水、濃
アンモニア−メタノールのようなアンモニア類が好適で
ある。

【００９４】反応温度及び反応時間は、溶剤及び使用さ
れる塩基等によって異なるが、好適には、室温で、５分
乃至１時間実施される。

【００９５】２）糖部の水酸基の保護基であるベンジル
基の除去は、前記Ａ−２工程の２）と同様に行なうこと
ができる。

【００９６】Ｃ法 （Ｃ−１工程）本工程は、ピリジン中、化合物（XII）
の糖部の水酸基にフェニルクロロチオノフォルメートを
反応させて化合物（XIII）を製造する工程である。

【００９７】反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃
で行なわれるが、好適には、５０℃である。

【００９８】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
使用される塩基又は使用される溶媒の種類によって異な
るが、通常、１０分間乃至３日間である。

【００９９】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、溶剤を
留去し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶剤を
加え、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する
場合にはろ過により除去した後、水等で洗浄後、溶剤を
留去することによって得られる。

【０１００】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離
精製に慣用されている方法、例えば、前記Ａ−１工程に
あげた方法で精製することができる。

【０１０１】（Ｃ−２工程）本工程は、ベンゼン等の不
活性溶剤中、化合物（XIII）にトリブチルチンヒドリド
及びα,α’-アゾビスイソブチロニトリルを反応させて
化合物（XIV）を製造する工程である。

【０１０２】反応温度は、好適には、８０℃である。

【０１０３】反応時間は、主に反応温度又は使用される
溶剤の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日
間である。

【０１０４】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、溶剤を
留去し、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶剤を
加え、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する
場合にはろ過により除去した後、水等で洗浄後、溶剤を
留去することによって得られる。

【０１０５】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離
精製に慣用されている方法、例えば、前記Ａ−１工程に
あげた方法で精製することができる。

【０１０６】（Ｃ−３工程）本工程は、化合物（XIV）
に酸を反応させて一級水酸基及びアデニン塩基が存在す
る場合はそのアミノ基の保護基をはずし、目的化合物
（Id）を製造する工程であり、前記Ａ−２工程と同様に
行なうことができる。

【０１０７】なお、原料化合物(V)は、特開平8-127590
号公報及び特開平9-316093号公報に記載の化合物であ
り、原料化合物(XII)は、化合物(VII)より容易に合成す
ることができる。

【０１０８】また、原料化合物（VI）及び（VIII）は、
公知の化合物であるか、あるいは、文献(C. Sund et a
l., Tetrahedron 48, 695-718 (1992);W. Bannwarth et
al.,Helv. Chim. Acta. 70, 175-186 (1987))記載の方
法に準じて容易に合成することができる。

【０１０９】本発明の新規なリン酸誘導体は、細胞内カ
ルシウムイオン濃度を上昇させる優れた活性を有し、且
つ、毒性も少ないので、老人性痴呆症、アルツハイマー
病又はハンチントン舞踏病などの脳疾患の治療に有用で
ある。また、昇圧剤、免疫担当細胞を活性化する免疫増
強剤、褥瘡剤、上皮膚潰瘍治療剤又はインシュリン分泌
促進によるＩ型糖尿病治療剤として有用である。

【０１１０】また、本発明の新規なリン酸誘導体は、優
れた細胞膜透過性を有するので、細胞外溶液中に加える
ことで細胞内に透過し、本発明のリン酸誘導体そのもの
或はその代謝物がInsP₃受容体に到達し、細胞内カルシ
ウムイオン濃度を上昇させることができる。したがっ
て、人工的な受精の効率を改善することができ、例え
ば、動物のクローン技術に利用することができる。

【０１１１】本発明のリン酸誘導体の投与形態として
は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは
シロップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等
による非経口投与を挙げることができ、これらの製剤
は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニッ
ト、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプ
ン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリン、カル
ボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセ
ルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラ
ンのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪
酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのよ
うな珪酸塩誘導体；燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭
酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような
硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑
沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金
属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のよ
うなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムの
ような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリ
ウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫
酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウ
リル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及
び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤
（例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及
び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができ
る。）、崩壊剤（例えば、前記賦形剤と同様の化合物、
及び、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチ
ルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのよ
うな化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げるこ
とができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパ
ラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロ
ブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアル
コールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；
フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロ
サール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げること
ができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、
甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希
釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。

【０１１２】その使用量は症状、年齢、投与方法等によ
り異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、
下限として、0.1mg/kg体重（好ましくは、1mg/kg体
重）、上限として、1000mg/kg 体重（好ましくは、500m
g/kg体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限
として、0.01mg/kg 体重（好ましくは、0.1mg/kg体
重）、上限として、100mg/kg体重（好ましくは、50mg/k
g 体重）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与するこ
とが望ましい。

【０１１３】以下に、実施例及び製剤例を示し、本発明
をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに
限定されるものではない。

【０１１４】なお、「TBS」は、t-ブチルジメチルシリ
ル基、「MMTr」は、4-メトキシトリチル基、「DMTr」
は、4,4'-ジメトキシトリチル基、「Boc」は、t-ブトキ
シカルボニル基をそれぞれ示す。

【０１１５】

【実施例１】3'-O-｛α-D-(3,4-ビス-O-ジエチルホスホ
リル)グルコシル｝-2'-O-(ジエチルホスホリル)アデノ
シン（例示化合物番号３９）

【０１１６】

【化２２】 （１−１）

【０１１７】

【化２３】 3'-O-[α-D-｛2-O-ベンジル-6-O-(4,4'-ジメトキシトリ
チル)グルコシル｝]-6-N,5'-O-ビス-(4,4'-ジメトキシ
トリチル)アデノシン（特開平8-127590に記載）28.5ｍ
ｇ(0.02mmol)と１Ｈ−テトラゾール 9.8mg(0.14mmol)を
無水アセトニトリル 200μLに溶かし、N,N-ジイソプロ
ピルジエチルホスホラミダイト(N,N-Diisopropyldiethy
lphosphoramidite)(K. Afarinkia et al., J. Chem. So
c. Chem. Commun., 285-287 (1992).) 20mg(0.09mmol)
を無水アセトニトリル 300μLに溶かした溶液を加え、
窒素雰囲気下室温で撹拌した。15分後に-40℃に冷却
し、メタクロロ過安息香酸(>70%) 31mg(0.18mmol)加
え、室温に戻しながら撹拌した。20分後に酢酸エチル 1
00mLで希釈し、100mLづつの10%Na₂S₂O₅水、0.01N塩酸
水、5%重曹水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取薄層クロマトグ
ラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１５：１）で精
製し、目的の化合物 21.5mg(58%)を得た。

【０１１８】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 7.95 (s, 1H),
7.82 (s, 1H), 7.50-6.64 (m, 44H), 6.25 (d, J = 7.
2 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.14 (d, J = 3.7 Hz, 1H),
4.72 (q, J = 10 Hz, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.30 (m, 1
H), 4.20-3.20 (m, 37H), 1.40-0.85 (m, 18H) IR (KBr) cm^-1: 2981, 2933, 2837, 1607, 1584, 1509,
1469, 1446, 1393, 1370, 1294, 1279, 1253, 1179, 1
160, 1101, 1034, 980. （１−２）

【０１１９】

【化２４】 （１−１）の化合物 21mgを酢酸：水（４：１）1mLに溶
かし、室温で撹拌した。1.5時間後にエタノールで数回
共沸して溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフ
ィー（塩化メチレン：メタノール＝１２：１）で精製
し、目的の化合物9.6mg(92%)を得た。

【０１２０】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 8.32 (s, 1H),
7.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.40-7.30
(m, 3H), 6.68 (m, 1H), 5.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
5.84(br s, 2H), 5.65 (m, 1H), 5.51 (d, J = 3.7 Hz,
1H), 4.90 (d, J = 12 Hz,1H), 4.85 (q, J = 9.1 Hz,
1H), 4.68 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.4 H
z, 1H), 4.42 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 4.35-3.53 (m, 19
H), 1.43-1.25 (m, 9H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H),
1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 6.5Hz, 3H) IR (CHCl₃) cm^-1: 3333, 3270, 3207, 2986, 2933, 287
2, 1645, 1601, 1580,1479, 1455, 1444, 1428, 1394,
1371, 1336, 1266, 1163, 1105, 1030, 982. （１−３）

【０１２１】

【化２５】 （１−２）の化合物 9mgをエタノール1mLに溶かし、30m
gのパラジウム黒(Pd-black)を加え、水素雰囲気下室温
で撹拌した。17時間後にセライトでろ過し、エタノール
で洗いこみ、ろ液と洗浄液を合わせて減圧下溶媒を留去
し、目的の化合物 8.4mg(97%)を得た。

【０１２２】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 8.33 (s, 1H),
7.95 (s, 1H), 6.50 (br s, 1H),6.10 (d, J = 7.2 H
z, 1H), 5.84 (br s, 2H), 5.60 (m, 1H), 5.23 (d, J
= 3.6 Hz, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.30-3.
65 (m, 18H), 1.45-0.80 (m,18H) IR (CHCl₃) cm^-1: 3335, 3213, 2985, 2930, 2872, 164
7, 1601, 1578, 1479,1444, 1419, 1395, 1371, 1333,
1261, 1156, 1101, 1031, 974.

【０１２３】

【実施例２】3'-O-[α-D-｛3,4-ビス-O-ジ(2-アセトキ
シエチル)ホスホリル｝グルコシル]-2'-O-｛ジ(2-アセ
トキシエチル)ホスホリル｝アデノシン（例示化合物番
号２１）

【０１２４】

【化２６】 （２−１）

【０１２５】

【化２７】 ２−アセトキシエタノール 375μL(4mmol)とジイソプロ
ピルエチルアミン 1.04mL(6mmol)をテトラヒドロフラン
2mLに溶かし、窒素気流下０℃で撹拌した。ここに、N,
N-ジイソプロピルアミノジクロロホスフィン(N,N-Diiso
propylaminodichlorophosphine) 404mg(2mmol)を加えて
撹拌し、15分後に室温に戻した。さらに30分後に、不溶
物をろ過して除き、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸
エチル 50mLに溶かし、10%炭酸ナトリウム水溶液 50mL
で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧下留去して、目的の化合物 651.6mg(96%)を得た。

【０１２６】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 4.22 (m, 4H),
3.80 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.18
(m, 12H). （２−２）

【０１２７】

【化２８】 N,N-ジイソプロピルジエチルホスホラミダイトの代わり
に（２−１）の化合物30mg(0.09mmol)を用い、（１−
１）と同様にして目的の化合物 35.3mg(80%)を得た。

【０１２８】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 7.95 (s, 1H),
7.90 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.33-6.64 (m, 44H),
6.30(d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.02 (d, J
= 3.3Hz, 1H), 4.82-3.18 (m, 57H), 2.12-1.90 (m, 18
H). （２−３）

【０１２９】

【化２９】 （１−１）の化合物の代わりに（２−２）の化合物 35m
gを用いて、（１−２）と同様にして目的の化合物 12.5
mg(61%)を得た。

【０１３０】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 8.32 (s, 1H),
7.69 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 6.60
(m, 1H), 6.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.78 (br s, 2
H), 5.72(m, 1H), 5.45 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.86
(m, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.50-3.52 (m, 32H), 2.11
(s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (s, 3H),
2.02(s, 3H), 2.00 (s, 3H) IR (Liquid film) cm^-1: 3420, 3338, 3266, 3214, 295
8, 1741, 1644, 1600,1580, 1477, 1455, 1432, 1378,
1336, 1236, 1102, 1074, 1036, 991. （２−４）

【０１３１】

【化３０】 （１−２）の化合物の代わりに（２−３）の化合物 12m
gを用いて、（１−３）と同様にして目的の化合物 12mg
(99%)を得た。

【０１３２】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 8.32 (s, 1H),
8.01 (s, 1H), 6.40 (br s, 1H),5.75 (br s, 2H), 5.
60 (m, 1H), 5.23 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.78-3.55
(m, 34H), 2.15-2.00 (m, 18H) IR (Liquid film) cm^-1: 3347, 3221, 2959, 2928, 285
6, 1740, 1645, 1600,1580, 1434, 1379, 1335, 1256,
1238, 1125, 1076, 1038.

【０１３３】

【実施例３】5',6"-ビス-O-(n-ブチリル)-6-N-(n-ブチ
リル)-アデノホスチンＡ（例示化合物番号５１）

【０１３４】

【化３１】 （３−１）

【０１３５】

【化３２】 3'-O-[α-D-｛2-O-ベンジル-3,4-ビス-O-(3-オキソ-1,5
-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3,2]ジオキサホスフェピン-3-
イル)グルコシル｝]-2'-O-(3-オキソ-1,5-ジヒドロ-ベ
ンゾ[e][1,3,2]ジオキサホスフェピン-3-イル)アデノシ
ン（特開平8-127590に記載）911mg(0.854mmol)をテトラ
ヒドロフラン 17mLに溶かし、ピリジン 1.38mL(17.1mmo
l)と無水酪酸(n-Butylic anhydride) 2.78mL(17.1mmol)
を加え、50℃で29時間撹拌した。反応後、溶媒を減圧下
留去し、残渣を酢酸エチル 100mLに溶かし、100mLづつ
の5%重曹水、0.02N塩酸水、5%重曹水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣
をシリカゲルカラム(100g)に付し、1−1.5%メタノール
−塩化メチレンで溶出して、目的の化合物 807.6mg(74
%)を得た。

【０１３６】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 8.58 (s, 1H),
8.53 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.50-7.10 (m, 17H),
6.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.82 (dt, J = 5.0 and 7.
5 Hz,1H), 5.48 (ddd, J = 3.0, 10.2 and 14.2 Hz, 2
H), 5.30-4.65 (m, 17H), 4.45 (m, 3H), 4.27 (q, J =
6.5 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 3.4 and
9.8 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.37 (m, 2
H), 2.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90-1.55 (m, 6H),
1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3
H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H) IR (KBr) cm^-1: 3030, 2965, 2936, 2877, 1740, 1609,
1587, 1499, 1456, 1415, 1380, 1355, 1292, 1226, 1
167, 1099, 1053, 1027, 979, 948.（３−２）

【０１３７】

【化３３】 （３−１）の化合物 42mgを0.1Mトリエチルアンモニウ
ムアセテート(TEAA)を含むエタノール−水（４：１）2.
5mLに溶かし、パラジウム黒(Pd-black) 100mgを加え
て、水素雰囲気下室温で撹拌した。24時間後にセライト
でろ過し、希アンモニア水とエタノールで洗いこみ、ろ
液と洗浄液を合わせて溶媒を減圧下留去した。残渣をＨ
ＰＬＣ(PEGASIL ODS (20 x 250mm), 25%アセトニトリル
−0.1M TEAA(pH7), ７mL／min)で精製し、目的化合物の
トリエチルアンモニウム塩 18.9mg(49%)を得た。

【０１３８】¹H-NMR(D₂O, external TMS)δppm: 8.54
(s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.24 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.
67 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.30 (m, 3
H), 4.09 (dd, J = 6.5 and 11.8 Hz, 1H), 3.90 (m, 2
H), 3.62 (dd, J = 4.2 and 9.6 Hz, 1H), 3.02 (q, J
= 7.3 Hz, 18H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17 (t,
J = 7.5 Hz, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.93 (m, J = 1H),
1.59 (m, 2H), 1.41 (m,2H), 1.22 (m, 2H), 1.10 (t,
J = 7.3 Hz, 27H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H),0.72
(t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.57 (t, J = 7.3 Hz, 3H) IR (KBr) cm^-1: 2970, 2939, 2878, 2803, 2757, 2739,
2678, 2601, 2492, 1737, 1611, 1587, 1514, 1469, 1
434, 1399, 1384, 1365, 1314, 1189, 1171, 1091, 103
7, 993, 931.

【０１３９】

【実施例４】5',6"-ビス-O-(n-オクタノイル)-6-N-(n-
オクタノイル)-アデノホスチンＡ（例示化合物番号５
６）

【０１４０】

【化３４】 （４−１）

【０１４１】

【化３５】 3'-O-[α-D-｛2-O-ベンジル-3,4-ビス-O-(3-オキソ-1,5
-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3,2]ジオキサホスフェピン-3-
イル)グルコシル｝]-2'-O-(3-オキソ-1,5-ジヒドロ-ベ
ンゾ[e][1,3,2]ジオキサホスフェピン-3-イル)アデノシ
ン（特開平8-127590に記載）106.5mg(0.1mmol)、テトラ
ヒドロフラン 2mL、ピリジン 162μL(2mmol)と無水オク
タン酸(n-Octanoic anhydride) 594μL(2mmol)を用い
て、（３−１）と同様にして、目的の化合物 118.6mg(8
2%)を得た。

【０１４２】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 9.12 (s, 1H),
8.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.48-7.10 (m, 17H),
6.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.81 (dt, J = 5.0 and 7.
4 Hz,1H), 5.48 (m, 2H), 5.27-4.65 (m, 17H), 4.43
(m, 3H), 4.27 (m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.67 (dd, J =
3.4 and 9.8 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.3
7 (m, 2H), 2.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.86-1.18 (m,
30H), 0.86 (m, 9H) IR (KBr) cm^-1: 3065, 3031, 2955, 2928, 2857, 1740,
1610, 1587, 1499, 1457, 1417, 1378, 1354, 1292, 1
226, 1208, 1195, 1164, 1102, 1053, 1028, 979, 947. （４−２）

【０１４３】

【化３６】 （４−１）の化合物 118mg(0.0817mmol)を用いて、（３
−２）と同様にして合成し、目的化合物のトリエチルア
ンモニウム塩 80.1mg(73%)を得た。

【０１４４】¹H-NMR(D₂O, external TMS)δppm: 8.52
(br s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 6.22(br s, 1H), 5.57
(m, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.55 (m, 1
H),4.30 (m, 4H), 4.02 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.65
(m, 1H), 3.00 (m, 18H), 2.45 (m, 2H), 2.18 (m, 2
H), 2.00 (m, 2H), 1.62-0.50 (m, 66H) IR (KBr) cm^-1: 2956, 2930, 2857, 2804, 2739, 1678,
1492, 1739, 1612, 1588, 1515, 1467, 1435, 1399, 1
383, 1357, 1326, 1227, 1167, 1094, 1038, 944.

【０１４５】

【実施例５】5',6"-ビス-O-(n-ドデカノイル)-6-N-(n-
ドデカノイル)-アデノホスチンＡ（例示化合物番号５
８）

【０１４６】

【化３７】 （５−１）

【０１４７】

【化３８】 3'-O-[α-D-｛2-O-ベンジル-3,4-ビス-O-(3-オキソ-1,5
-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3,2]ジオキサホスフェピン-3-
イル)グルコシル｝]-2'-O-(3-オキソ-1,5-ジヒドロ-ベ
ンゾ[e][1,3,2]ジオキサホスフェピン-3-イル)アデノシ
ン（特開平8-127590に記載）106.5mg(0.1mmol)、テトラ
ヒドロフラン 2mL、ピリジン 162μL(2mmol)と無水ラウ
リン酸(Lauric anhydride) 765mg(2mmol)を用いて、
（３−１）と同様にして、目的の化合物 63mg(42%)を得
た。

【０１４８】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 8.65 (br s, 1
H), 8.58 (s, 1H), 7.94 (s, 1H),7.48-7.08 (m, 17H),
6.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.81 (dt, J = 5.0 and
7.4Hz, 1H), 5.48 (m, 2H), 5.27-4.65 (m, 17H), 4.43
(m, 3H), 4.27 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.67 (dd, J
= 3.5 and 9.9 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H),
2.37 (m, 2H), 2.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.85-1.18
(m, 54H), 0.86 (m, 9H) IR (KBr) cm^-1: 3031, 2955, 2925, 2854, 1741, 1611,
1587, 1498, 1459, 1416, 1378, 1354, 1292, 1226, 1
208, 1164, 1101, 1053, 1029, 979, 947.（５−２）

【０１４９】

【化３９】 （５−１）の化合物 63mg(0.039mmol)を用いて、（３−
２）と同様にして合成し、目的化合物のトリエチルアン
モニウム塩 52.1mg(88%)を得た。

【０１５０】IR (KBr) cm^-1: 3428, 2956, 2924, 2854,
2679, 1738, 1613, 1589, 1467, 1399, 1384, 1323, 1
216, 1163, 1094, 1038.

【０１５１】

【実施例６】5',6"-ビス-O-(n-ヘキサノイル)-6-N-(n-
ヘキサノイル)-アデノホスチンＡ（例示化合物番号５
５）

【０１５２】

【化４０】 （６−１）

【０１５３】

【化４１】 3'-O-[α-D-｛2-O-ベンジル-3,4-ビス-O-(3-オキソ-1,5
-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3,2]ジオキサホスフェピン-3-
イル)グルコシル｝]-2'-O-(3-オキソ-1,5-ジヒドロ-ベ
ンゾ[e][1,3,2]ジオキサホスフェピン-3-イル)アデノシ
ン（特開平8-127590に記載）106.5mg(0.1mmol)、テトラ
ヒドロフラン 2mL、ピリジン 162μL(2mmol)と無水へキ
サン酸(n-Hexanoic anhydride) 765mg(2mmol)を用い
て、（３−１）と同様にして、目的の化合物 64mg(69%)
を得た。

【０１５４】¹H-NMR(CDCl₃+D₂O, TMS)δppm: 8.65 (br
s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.48-7.08 (m,
17H), 6.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H),5.81 (m, 1H), 5.45
(m,2H), 5.28-4.68 (m, 17H), 4.45 (m, 1H), 4.40 (m,
1H), 4.30 (m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.67 (dd, J = 3.5
and 9.9 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38
(m, 2H), 2.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.82-1.20 (m, 1
8H), 0.88 (m, 9H). （６−２）

【０１５５】

【化４２】 （６−１）の化合物 90mg(0.066mmol)を用いて、（３−
２）と同様にして合成し、目的化合物のトリエチルアン
モニウム塩 57mg(68%)を得た。

【０１５６】¹H-NMR(D₂O, external TMS)δppm: 8.53
(s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.24 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 5.
56 (m, 1H), 5.15 (d, J = 3.7Hz, 1H), 4.67 (t, J =
5.0Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.30 (m, 3H), 4.07 (dd,
J = 6.5 and 11.8 Hz, 1H),3.90 (m, 2H), 3.64 (dd, J
= 3.7 and 9.5 Hz, 1H), 3.02 (q, J = 7.3 Hz, 18H),
2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 7.3 Hz, 2
H), 2.03 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.38
(m, 2H), 1.3-0.5 (m, 54H) IR (KBr) cm^-1: 2957, 2935, 2874, 2679, 1739, 1612,
1588, 1468, 1213, 1171, 1095, 1038, 929.

【０１５７】

【実施例７】5',6"-ビス-O-(n-デカノイル)-6-N-(n-デ
カノイル)-アデノホスチンＡ（例示化合物番号５７）

【０１５８】

【化４３】 （７−１）

【０１５９】

【化４４】 3'-O-[α-D-｛2-O-ベンジル-3,4-ビス-O-(3-オキソ-1,5
-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3,2]ジオキサホスフェピン-3-
イル)グルコシル｝]-2'-O-(3-オキソ-1,5-ジヒドロ-ベ
ンゾ[e][1,3,2]ジオキサホスフェピン-3-イル)アデノシ
ン（特開平8-127590に記載）106.5mg(0.1mmol)、テトラ
ヒドロフラン 2mL、ピリジン 162μL(2mmol)と無水デカ
ン酸(n-Decanoic anhydride) 737μL(2mmol)を用いて、
（３−１）と同様にして、目的の化合物 110mg(72%)を
得た。

【０１６０】¹H-NMR(CDCl₃+D₂O, TMS)δppm: 8.52 (s,
1H), 7.89 (s, 1H), 7.88-7.00 (m,17H), 6.22 (d, J =
5.1 Hz, 1H),5.75 (m, 1H), 5.40 (m, 2H), 5.20-4.62
(m, 17H), 4.40 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.20 (m, 1
H), 4.05 (m, 1H), 3.60 (m,1H), 2.74 (t, J = 7.5 H
z, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H),1.7
5-1.15 (m, 42H), 0.80 (m, 9H) IR (KBr) cm^-1: 3030, 2955, 2926, 2855, 1741, 1610,
1587, 1498, 1458, 1378, 1353, 1292, 1226, 1208, 1
163, 1102, 1053, 1029, 979, 947.（７−２）

【０１６１】

【化４５】 （７−１）の化合物 105mg(0.068mmol)を用いて、（３
−２）と同様にして合成し、目的化合物のトリエチルア
ンモニウム塩 60mg(61%)を得た。

【０１６２】IR (KBr) cm^-1: 2956, 2925, 2872, 2855,
2757, 2739, 2678, 2492, 1740, 1614, 1589, 1467, 1
399, 1379, 1327, 1221, 1165, 1094, 1058, 1038, 94
3.

【０１６３】

【実施例８】5',6"-ビス-O-｛6-(t-ブチルオキシカルボ
ニルアミノ)-n-ヘキサノイル｝-アデノホスチンＡ（例
示化合物番号６４）

【０１６４】

【化４６】 （８−１）

【０１６５】

【化４７】 3'-O-[α-D-｛2-O-ベンジル-3,4-ビス-O-(3-オキソ-1,5
-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3,2]ジオキサホスフェピン-3-
イル)グルコシル｝]-2'-O-(3-オキソ-1,5-ジヒドロ-ベ
ンゾ[e][1,3,2]ジオキサホスフェピン-3-イル)アデノシ
ン（特開平8-127590に記載）106.5mg(0.1mmol)を塩化メ
チレン 2mLに溶かし、N-(t-ブトキシカルボニル)-6-ア
ミノヘキサン酸 139mg(0.6mmol)とジシクロヘキシルカ
ルボジイミド 124mg(0.6mmol)と4-ジメチルアミノピリ
ジン 12mg(0.1mmol)を加えて、室温で撹拌した。4.5時
間後に塩化メチレン 50mLで希釈し、50mLづつの0.1N塩
酸水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。残渣を（３−１）と同様に
して精製し、目的の化合物 76mg(51%)を得た。

【０１６６】IR (KBr) cm^-1: 3338, 3215, 2974, 2935,
2867, 1739, 1705, 1638, 1596, 1511, 1456, 1419, 1
392, 1367, 1331, 1291, 1226, 1167, 1101, 1053, 102
6, 980, 948. （８−２）

【０１６７】

【化４８】 （８−１）の化合物 73mg(0.049mmol)を用いて、（３−
２）と同様にして合成し、目的化合物のトリエチルアン
モニウム塩 40.8mg(60%)を得た。

【０１６８】¹H-NMR(D₂O, external TMS)δppm: 8.16
(s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.15 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 5.
38 (m, 1H), 5.12 (d, J = 3.7Hz, 1H), 4.52 (m, 2H),
4.35 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 4.0 and 12.5 Hz, 1H),
4.05 (dd, J = 6.0 and 11.0 Hz, 1H), 3.84 (m, 2H),
3.63 (dd, J = 4.0 and 9.5 Hz, 1H), 3.02 (q, J =7.
3 Hz, 18H), 2.87 (m, 1H), 2.80 (m, 4H), 2.19 (t, J
= 7.3 Hz, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.45-
0.90 (m, 45H) IR (KBr) cm^-1: 3367, 2977, 2936, 2868, 2757, 2739,
2678, 2492, 1733, 1698, 1643, 1601, 1515, 1477, 1
455, 1393, 1367, 1332, 1250, 1170, 1093, 1039, 93
6.

【０１６９】

【実施例９】3'-O-｛α-D-(3,4-ビス-O-ジ-n-ブチルホ
スホリル)グルコシル｝-2'-O-(ジ-n-ブチルホスホリル)
アデノシン（例示化合物番号４１）

【０１７０】

【化４９】 （９−１）

【０１７１】

【化５０】 3'-O-｛α-D-(2-O-ベンジル-3,4,6-トリ-O-アセチル-グ
ルコシル)｝-2'-O-t-ブチルジメチルシリル-5'-O-(4-メ
トキシトリチル)-N,N-ジベンゾイルアデノシン（特開平
9-208594に記載）9.5ｇ(7.65mmol)をテトラヒドロフラ
ン 11mLに溶かし、１M弗化テトラブチルアンモニウム−
テトラヒドロフラン溶液 11mLを加えて、室温で撹拌し
た。1時間後に溶媒を減圧下留去し、残渣を150mLの酢酸
エチルに溶かし、飽和食塩水 150mLで洗浄した。溶媒を
減圧下留去した後に、残渣をピリジン 100mLに溶かし、
28%アンモニア水 300mLを加えて密閉し、室温で撹拌し
た。19時間後に溶媒を減圧下留去し、残渣をピリジンで
共沸乾燥し、ピリジン 80mLと4,4'-ジメトキシトリチル
クロリド 5.18g(15.3mmol)を加えて、室温で撹拌した。
27時間後に溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル 200
mLに溶かし、5%重曹水 200mLで洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ム(300g)に付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶
出して、目的の化合物 6.66g(62%)を得た。

【０１７２】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 8.06 (s, 1H),
7.87 (s, 1H), 7.37-7.10 (m, 41H), 6.80 (m, 4H),
6.70 (m, 4H), 6.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.83 (d, J
= 3.7 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.72 (d, J = 11.7 H
z, 1H), 4.61 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.39 (br s, 1
H), 4.18 (m, 1H), 4.00 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.80-
3.10 (m, 22H). （９−２）

【０１７３】

【化５１】 N,N-ジイソプロピルアミノジクロロホスフィン 4.04g(2
0mmol)とn-ブタノール3.66mL(40mmol)とジイソプロピル
エチルアミン 10.45mL(60mmol)とテトラヒドロフラン 1
6mLを用いて、実施例（２−１）と同様にして合成し、
目的の化合物5.274g(95%)を得た。

【０１７４】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 3.60 (m, 4H),
1.59 (m, 4H), 1.39 (m, 4H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz,
12H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 6H) IR (Liquid film) cm^-1: 2964, 2934, 2871, 2732, 146
4, 1433, 1396, 1380,1363, 1312, 1299, 1251, 1233,
1200, 1187, 1157, 1128, 1071, 1047, 1027,998, 968. （９−３）

【０１７５】

【化５２】 （９−１）の化合物 2.793g(2mmol)と（９−２）の化合
物 3.32g(12mmol)と１H−テトラゾール 1.68g(24mmol)
とアセトニトリル 40mLとメタクロロ過安息香酸(>70%)
4.5g(24mmol)を用いて、実施例（１−１）と同様にして
合成し、目的化合物の粗生成物を得た。本化合物は精製
せずにそのまま（９−４）の反応に用いた。 （９−４）

【０１７６】

【化５３】 （９−３）の化合物全量を200mLの酢酸−水（４：１）
に溶かし、室温で放置した。3日後に溶媒を減圧下留去
し、エタノールで数回共沸して酢酸を除き、残渣をシリ
カゲルカラム（200g）に付し、3%メタノール−塩化メチ
レンで溶出して、目的の化合物 1.75g(80%)を得た。

【０１７７】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 8.30 (s, 1H),
7.55 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 6.63 (br s, 1H), 5.95
(br s, 2H), 5.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.63 (m, 1
H), 5,57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.93 (s, J = 11.7 H
z, 1H), 4.85 (t, J = 9.0 Hz,1H), 4.68 (d, J = 11.7
Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.40 (q, J =9.
5 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.25-3.60 (m, 18H), 3.42
(m, 1H), 1.75-0.75 (m, 42H) IR (KBr) cm^-1: 3334, 3205, 2961, 2935, 2875, 1645,
1600, 1578, 1467, 1429, 1381, 1336, 1264, 1150, 1
108, 1028, 959. （９−５）

【０１７８】

【化５４】 （９−４）の化合物 1.74g(1.59mmol)とエタノール 20m
Lとパラジウム黒 200mgを用いて、実施例（１−３）と
同様にして合成した。粗生成物をシリカゲルカラム（10
0g）に付し、3-5%メタノール−塩化メチレンで溶出し
て、目的の化合物226.4mg(14%)を得た。

【０１７９】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 8.32 (s, 1H),
7.93 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.10 (d, J = 7.2 Hz,
1H), 5.79 (br s, 2H), 5.58 (m, 1H), 5.25 (d, J =
3.8 Hz, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.22-3.65
(m, 20H), 1.80-0.80 (m, 42H) IR (Liquid film) cm^-1: 3334, 3210, 2961, 2935, 287
5, 1646, 1600, 1579,1467, 1430, 1381, 1333, 1261,
1151, 1122, 1100, 1028, 961, 910, 867.

【０１８０】

【実施例１０】3'-O-｛α-D-(3,4-ビス-O-ジ-n-ブチル
ホスホリル)-2-デオキシグルコシル｝-2'-O-(ジ-n-ブチ
ルホスホリル)アデノシン（例示化合物番号４３）

【０１８１】

【化５５】 （１０−１）

【０１８２】

【化５６】 （９−５）の化合物 193.6mg(0.192mmol)をピリジン 4m
Lに溶かし、4,4'-ジメトキシトリチルクロリド 400mg
(1.15mmol)を加え、室温で撹拌した。２日後に 0.1mLの
水でクエンチし、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エ
チル 50mLに溶かし、50mLづつの5%重曹水と飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム(50g)に付し、
ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出して、目的の化
合物 329.9mg(90%)を得た。

【０１８３】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 7.99 (d, J =
3.5 Hz, 2H), 7.40-6.64 (m, 39H),6.34 (d, J = 6.7 H
z, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.06 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.
77(m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.20-3.40
(m, 35H), 3.25 (m, 2H), 1.72-0.75 (m, 42H) IR (KBr) cm^-1: 3415, 3058, 3035, 2960, 2934, 2874,
2837, 1607, 1584, 1509, 1466, 1447, 1415, 1371, 1
328, 1281, 1252, 1178, 1153, 1119, 1032, 956.（１
０−２）

【０１８４】

【化５７】 （１０−１）の化合物 327mg(0.171mmol)をピリジン 2m
Lに溶かし、フェニルクロロチオノホルメート(Phenyl c
hlorothionoformate) 141μL(1.026mmol)を加え、50℃
で撹拌した。2日後に溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸
エチル 50mLに溶かし、50mLづつの5%重曹水と飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム(25g)に付
し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出して、目的
の化合物 263.8mg(75%)を得た。

【０１８５】IR (KBr) cm^-1: 2960, 2934, 2910, 2874,
2838, 1770, 1607, 1585, 1509, 1491, 1466, 1447, 1
379, 1371, 1329, 1282, 1253, 1179, 1155, 1118, 103
2. （１０−３）

【０１８６】

【化５８】 （１０−２）の化合物 262mg(0.128mmol)をベンゼン 10
mLに溶かし、トリブチルチンヒドリド 138μL(0.512mmo
l)とα,α'-アゾビスイソブチロニトリル 10mg(64.8mmo
l)を加え、加熱還流した。26時間後に溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲルカラム(30g)に付し、ヘキサン−
酢酸エチル（１：１）で溶出して、目的の化合物 89.7m
g(37%)を得た。

【０１８７】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 7.97 (m, 2H),
7.40-6.60 (m, 39H), 6.30 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.68
(m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.50 (m, 1
H), 4.25 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 4.15-3.40 (m, 22H),
3.20 (m, 1H), 2.60 (m, 1H),1.90 (m, 1H), 1.70-0.70
(m, 42H) IR (KBr) cm^-1: 3415, 3059, 3034, 2960, 2934, 2874,
2838, 1768, 1607, 1585, 1509, 1466, 1447, 1415, 1
379, 1372, 1329, 1281, 1253, 1179, 1153, 1116, 103
4. （１０−４）

【０１８８】

【化５９】 （１０−３）の化合物 89mg(0.0469mmol)を10mLの酢酸
−水（４：１）に溶かし、室温で撹拌した。２時間後に
溶媒を減圧下留去し、エタノールで数回共沸して酢酸を
除き、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：メタノール＝92：8）で精製して、目的の化合物 3
3.2mg(72%)を得た。

【０１８９】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 8.33 (s, 1H),
7.91 (s, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.03 (d, J = 7.3 Hz,
1H), 5.85 (br s, 2H), 5.57 (m, 1H), 5.29 (d, J =
3.2 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.63 (d, J = 5.0 Hz, 1
H), 4.41 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.20-
3.60 (m, 15H), 2.68 (dd, J = 5.4 and 12.8 Hz, 1H),
2.00-0.80 (m, 43H) IR (Liquid film) cm^-1: 3429, 3350, 3230, 3114, 296
1, 2935, 2875, 1648,1604, 1467, 1417, 1381, 1330,
1264, 1196, 1136, 1118, 1057, 1031, 963,916.

【０１９０】

【実施例１１】6-N-(n-オクタノイル)-アデノホスチン
Ａ（例示化合物番号４８）

【０１９１】

【化６０】 （１１−１）

【０１９２】

【化６１】 3'-O-[α-D-｛2-O-ベンジル-3,4-ビス-O-(3-オキソ-1,5
-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3,2]ジオキサホスフェピン-3-
イル)グルコシル｝]-2'-O-(3-オキソ-1,5-ジヒドロ-ベ
ンゾ[e][1,3,2]ジオキサホスフェピン-3-イル)アデノシ
ン（特開平8-127590に記載）213mg(0.2mmol)をジメチル
ホルムアミド２ｍLに溶かし、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリド 90.4mg(0.6mmol)とイミダゾール 81.7mg(1.
2mmol)を加え、室温で撹拌した。12時間後に溶媒を減圧
下留去し、残渣を酢酸エチル 50mLに溶かし、飽和食塩
水 20mLで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去した後に、残渣をシリカゲルカ
ラム(10g)に付し、2.5%メタノール−塩化メチレンで溶
出して、目的の化合物 164mg(63%)を得た。

【０１９３】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 9.35 (br s, 1
H), 8.26 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.5-6.8 (m, 16
H), 6.35 (br s, 1H), 5.50-4.80 (m, 17H), 4.70 (m,
2H),4.45 (m, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 0.93
(s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (s, 6H), 0.10 (s, 3
H), 0.07 (s, 3H) IR (KBr) cm^-1: 3323, 3066, 3031, 2954, 2929, 2887,
2857, 1638, 1595, 1499, 1472, 1464, 1419, 1363, 1
329, 1292, 1259, 1225, 1208, 1160, 1054, 1026, 97
9, 946. （１１−２）

【０１９４】

【化６２】 （１１−１）の化合物 160mg(0.12mmol)をテトラヒドロ
フラン２ｍLに溶かし、無水オクタン酸(n-Octanoic anh
ydride) 0.71mL(2.4mmol)とピリジン 0.19mL(2.4mmol)
を加え、50℃で撹拌した。23時間後に溶媒を減圧下留去
し、残渣を酢酸エチル 30mLに溶かし，30mLづつの0.02N
塩酸水と5%重曹水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリ
カゲルカラム(10g)に付し、1%メタノール−塩化メチレ
ンで溶出して、目的の化合物 130mg(76%)を得た。

【０１９５】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 11.12 (br s,
1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (s, 1H),7.50-7.10 (m, 17
H), 6.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.55-4.65 (m, 19H),
2.30-1.30 (m, 12H), 0.90 (m, 21H), 0.10 (m, 12H) IR (KBr) cm^-1: 2955, 2929, 2857, 1703, 1610, 1587,
1463, 1378, 1361, 1292, 1260, 1226, 1162, 1101, 1
054, 1027. （１１−３）

【０１９６】

【化６３】 （１１−２）の化合物 125mg(0.088mmol)をテトラヒド
ロフラン 0.26mLに溶かし、0.1Mテトラブチルアンモニ
ウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液 0.26mLを加
え、室温で撹拌した。70分後に溶媒を減圧下留去し、残
渣を酢酸エチル 30mLに溶かし、飽和食塩水 30mLで2回
洗浄した後に、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下留去した後に、残渣をシリカゲルカラム(10g)に付
し、2%メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的の化
合物 53mg(51%)を得た。

【０１９７】IR (KBr) cm^-1: 3376, 2958, 2928, 2857,
1702, 1611, 1588, 1457, 1383, 1355, 1329, 1284, 1
264, 1226, 1098, 1056, 1019, 979. （１１−４）

【０１９８】

【化６４】 （１１−３）の化合物 50mg(0.041mmol)を用いて、（３
−２）と同様にして合成し、目的化合物のトリエチルア
ンモニウム塩 8mg(18%)を得た。

【０１９９】¹H-NMR(D₂O, external TMS)δppm: 8.53
(s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.22 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 5.
18 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.98-3.30
(m,8H), 3.02 (q, J = 7.3 Hz, 18H), 2.44 (t, J = 7.
3 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H),1.30-0.90 (m, 35H), 0.67
(t, J = 7.3 Hz, 3H) IR (KBr) cm^-1: 3392, 3267, 2935, 2739, 2678, 2492,
1683, 1615, 1588, 1519, 1468, 1434, 1399, 1384, 1
356, 1331, 1229, 1189, 1152, 1094, 1037, 927.

【０２００】

【実施例１２】2"-デオキシ-アデノホスチンＡ（例示化
合物番号６５）

【０２０１】

【化６５】 （１２−１）

【０２０２】

【化６６】 2'-O-(t-ブチルジメチルシリル)-5'-O-(4-メトキシトリ
チル)-N,N-ジベンゾイルアデノシン(Chemgenes社) 1.38
g(1.6mmol)とモレキュラーシーブ４A 6gとγ-コリジン
636μL(4.81mmol)と3,4,6-トリ-O-アセチル-α-D-2-デ
オキシグルコシルブロミド(J. Thiem et al., Chem. Be
r. 113, 3075-3085 (1980).)1.7g(4.81mmol)をクロロホ
ルム 16mLに溶かし、過塩素酸銀 997mg(4.81mmol)を加
え、室温で撹拌した。24時間後にセライトでろ過し、ク
ロロホルムで洗いながら約200mLに希釈し、200mLづつの
0.01N塩酸水、5%重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後
に、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去
した後に、残渣をシリカゲルカラム(300g)に付し、ヘキ
サン−酢酸エチル（２：１）で溶出して、目的の化合物
612.3mg(34%)を得た。

【０２０３】IR (KBr) cm^-1: 2954, 2933, 2859, 2748,
1709, 1600, 1577, 1510, 1493, 1449, 1414, 1368, 1
340, 1281, 1237, 1179, 1153, 1119, 1085, 1047. （１２−２）

【０２０４】

【化６７】 （１２−１）の化合物 544.9mg(0.48mmol)を用いて、
（９−１）と同様にして合成し、目的の化合物 193.9mg
(31%)を得た。

【０２０５】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 8.02 (m, 2H),
7.50-6.65 (m, 40H), 5.92 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 5.19
(m, 1H), 4.95-4.75 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.95
(m, 1H), 3.85-3.08 (m, 21H), 2.54 (m, 1H), 2.24
(m, 1H) IR (KBr) cm^-1: 3412, 3058, 3034, 3000, 2933, 2836,
1735, 1607, 1584, 1509, 1466, 1447, 1414, 1373, 1
330, 1297, 1252, 1180, 1153, 1132, 1118, 1036. （１２−３）

【０２０６】

【化６８】 （１２−２）の化合物 83.2mg(0.0645mmol)とN,N-ジエ
チル-1,5-ジヒドロ-2,4,3-ベンゾジオキサホスフェピン
-3-アミン 69.4mg(0.29mmol)と１H−テトラゾール 27.1
mg(0.387mmol)とアセトニトリル 1mLとメタクロロ過安
息香酸(>70%) 100mg(0.58mmol)を用いて、（１−１）と
同様にして合成し、目的の化合物 105mg(89%)を得、次
の（１２−４）に用いた。 （１２−４）

【０２０７】

【化６９】 （１２−３）の化合物 105mg(0.057mmol)をクロロホル
ム 22mLに溶かし、トリフルオロ酢酸 0.44mL(5.7mmol)
を加え、4℃で撹拌した。50分後に5%重曹水 50mLで2回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下留去し、残渣をシリカゲルカラム(10g)に付し、5%メ
タノール−塩化メチレンで溶出して、目的の化合物 42.
5mg(78%)を得た。

【０２０８】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 8.17 (s, 1H),
7.94 (s, 1H), 7.45-7.10 (m, 12H), 6.23 (br s, 1
H), 6.10 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.89 (br s, 2H), 5.6
0 (m,1H), 5.48-4.65 (m, 16H), 4.29 (s, 1H), 4.10-
3.62 (m, 6H), 2.83 (dd, J =5.1 and 12.9 Hz, 1H),
2.06 (m, 1H) IR (KBr) cm^-1: 3337, 3213, 2929, 1641, 1597, 1473,
1424, 1373, 1332, 1288, 1226, 1207, 1055, 1028. （１２−５）

【０２０９】

【化７０】 （１２−４）の化合物 42mg(0.0437mmol)をエタノール
3mLと水 1mLに溶かし、パラジウム黒 200mgを加えて、
水素雰囲気下、室温で撹拌した。26時間後にセライトで
ろ過し、エタノールと希アンモニア水で洗いこみ、エタ
ノールを減圧下留去して水溶液とした後、酢酸エチル 3
0mLで2回洗浄してから、凍結乾燥し、目的化合物のアン
モニウム塩 36.4mg(91%)を得た。

【０２１０】¹H-NMR(D₂O, external TMS)δppm: 8.17
(s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.04 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.
27 (s, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.46 (t, J = 4.4 Hz, 1
H), 4.37 (m, 1H), 4.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.85-
3.50 (m, 8H), 3.35 (m, 1H), 2.30 (m, 1H) IR (KBr) cm^-1: 3158, 1660, 1608, 1576, 1402, 1339,
1303, 1080, 977, 939.

【０２１１】

【実施例１３】3'-O-[α-D-｛3,4-ビス-O-(チオホスホ
リル)-2-デオキシ-グルコシル｝]-2'-O-(チオホスホリ
ル)アデノシン（例示化合物番号４７）

【０２１２】

【化７１】 （１３−１）

【０２１３】

【化７２】 （１２−２）の化合物 104.6mg(0.081mmol)と１H−テト
ラゾール 102mg(1.46mmol)を塩化メチレン 4mLに溶か
し、ビス(2-シアノエチル)-N,N-ジイソプロピルホスホ
ラミダイト(C. Sund et al., Tetrahedron 48, 695-718
(1992).) 315mg(1.21mmol)を加え、室温で撹拌した。1
時間後に硫黄 128mgをピリジン 1.3mLに溶かした溶液を
加え、室温で撹拌した。22時間後に溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲルカラム(30g)に付し、ヘキサン−
酢酸エチル（１：２）で溶出して、目的の化合物 123.1
mg(80%)を得た。

【０２１４】IR (KBr) cm^-1: 3414, 3159, 3059, 2839,
2713, 2575, 2256, 1816, 1607, 1510, 1468, 1446, 1
414, 1385, 1331, 1299, 1247, 1180, 1146, 1085, 103
5, 1016. （１３−２）

【０２１５】

【化７３】 （１３−１）の化合物 123mg(0.0648mmol)用いて、（１
２−４）と同様にして合成し、目的の化合物 24.3mg(37
%)を得た。

【０２１６】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 8.33 (s, 1H),
7.98 (s, 1H), 6.19 (d, J = 7.5Hz, 1H), 5.75 (m, 3
H), 5.32 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.69 (d, J = 4.2 H
z,1H), 4.59 (m, 1H), 4.50-3.65 (m, 20H), 2.90-2.60
(m, 13H), 2.04 (m, 1H). （１３−３）

【０２１７】

【化７４】 （１３−２）の化合物 24mg(0.0235mmol)にN,O−ビス
（トリメチルシリル）アセタミド 0.349mL(1.41mmol)と
ピリジン 2.1mLとジアザビシクロウンデセン 32μL(0.2
12mmol)を加え，室温で撹拌した。10分後に水 1mLを加
え、溶媒を減圧下留去し、残渣を水 20mLに溶かし、エ
ーテル 20mLで洗浄後、溶媒を減圧下留去した。残渣をH
PLC（PEGASIL-B ODS, 20x250mm, 9%アセトニトリル−0.
1Mトリエチルアンモニウムアセテート(pH7), 7mL/min）
で精製して、目的化合物のトリエチルアンモニウム塩 1
5.8mg(67%)を得た。

【０２１８】¹H-NMR(D₂O, external TMS)δppm: 8.18
(s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.07 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 5.
35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.49 (dd, J
= 2.8 and 5.2 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.18 (q, J =
10.0 Hz, 1H), 3.82-3.58 (m, 5H), 3.01 (q, J = 7.3
Hz, 18H), 2.33 (dd, J = 5.3 and 13.3 Hz, 1H), 1.72
(m, 1H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 27H) IR (KBr) cm^-1: 3309, 3236, 3106, 3033, 2935, 2879,
2811, 1647, 1599, 1474, 1448, 1385, 1362, 1324, 1
298, 1269, 1244, 1207, 1107, 1089, 1064, 983.

【０２１９】

【実施例１４】3-O-[α-D-｛3,4-O-ビスホスホリル-6-O
-(n-ブチリル)-グルコシル｝]-2-O-ホスホリル-5-O-(n-
ブチリル)-1-デオキシリボース（例示化合物番号１２）

【０２２０】

【化７５】 （１４−１）

【０２２１】

【化７６】 3-O-[α-D-｛2-O-ベンジル-3,4-ビス-O-(3-オキソ-1,5-
ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3,2]ジオキサホスフェピン-3-イ
ル)-6-O-(4,4'-ジメトキシトリチル)グルコシル｝]-2-O
-(3-オキソ-1,5-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3,2]ジオキサホ
スフェピン-3-イル)-5-O-(4-メトキシトリチル)-1-デオ
キシリボース（特開平9-316093に記載）4.11g(2.72mmo
l)を用いて、（１２−４）と同様にして合成し、目的の
化合物1.923g(76%)を得た。

【０２２２】¹H-NMR(CDCl₃+D₂O, TMS)δppm: 7.45-7.17
(m, 15H), 7.12 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 5.57 (dd, J
= 11.0 and 14.2 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 3.3 Hz, 1
H), 5.30-4.68 (m, 17H), 4.60 (d, J = 11.7 Hz, 1H),
4.30 (m, 1H), 4.15 (m, 2H),4.02 (dd, J = 3.0 and
13.4 Hz, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.69 (m, 2H). （１４−２）

【０２２３】

【化７７】 （１４−１）の化合物 400mg(0.428mmol)を用いて、
（３−１）と同様にして合成し、目的の化合物 422mg(9
2%)を得た。

【０２２４】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 7.45 (m, 2H),
7.38-7.22 (m, 13H), 7.13 (m, 2H), 5.47 (t, J = 1
0.2 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 5.30-4.77
(m, 15H), 4.68 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.35 (m, 3H),
4.25 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 5H), 3.66 (dd, J = 3.
4 and 9.8 Hz, 1H), 2.44-2.30 (m, 4H), 1.73-1.55
(m, 4H), 1.00-0.90 (m, 6H) IR (KBr) cm^-1: 3434, 3065, 3030, 2965, 2937, 2878,
1738, 1499, 1458, 1417, 1378, 1292, 1225, 1167, 1
100, 1053, 1029, 949. （１４−３）

【０２２５】

【化７８】 （１４−２）の化合物 422mg(0.939mmol)を用いて（３
−２）と同様にして合成した。粗生成物をセファデック
スG−15(30g)に付し、水で溶出して精製し、目的化合物
のトリエチルアンモニウム塩 297mg(77%)を得た。

【０２２６】¹H-NMR(D₂O, external TMS)δppm: 5.04
(d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.30 (m, 3H),
4.10 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 3.60 (m, 1H), 3.02 (q,
J = 7.3 Hz, 18H), 2.24 (m, 4H), 1.45 (m, 4H), 1.1
0 (t, J = 7.3 Hz, 27H), 0.74(t, J = 7.3 Hz, 6H) IR (KBr) cm^-1: 3197, 2970, 2938, 2878, 2803, 2756,
2739, 2677, 2602, 2492, 2354, 1736, 1469, 1434, 1
398, 1384, 1365, 1306, 1187, 1169, 1088, 1036, 99
6, 939.

【０２２７】

【実施例１５】3-O-[α-D-｛3,4-O-ビス(エチルホスホ
リル)-グルコシル｝]-2-O-エチルホスホリル-1-デオキ
シリボース（例示化合物番号１１）

【０２２８】

【化７９】 （１５−１）

【０２２９】

【化８０】 3-O-[α-D-｛2-O-ベンジル-6-O-(4,4'-ジメトキシトリ
チル)グルコシル｝]-5-O-(4-メトキシトリチル)-1-デオ
キシリボース（特開平9-316093に記載）400mg(0.416mmo
l)と1H−テトラゾール 349mg(4.99mmol)とO-(2-シアノ
エチル)-N,N-ジイソプロピル-O'-エチルホスホラミダイ
ト(C. Sund et al., Tetrahedron 48, 695-718 (199
2).) 1.22g(4.99mmol)とアセトニトリル 10mLとメタク
ロロ過安息香酸(>70%) 1.07g(6.24mmol)を用いて、（１
−１）と同様にして合成し、目的の化合物600mg(100%)
を得、次の（１５−２）に用いた。 （１５−２）

【０２３０】

【化８１】 （１５−１）の化合物 600mg(0.416mmol)を用いて、
（１−２）と同様にして合成し、目的の化合物 298mg(8
2%)を得た。

【０２３１】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 7.35 (m, 5H),
5.30-3.55 (m, 24H), 2.85-1.25 (m, 15H) IR (Liquid film) cm^-1: 3421, 2970, 2936, 2918, 225
5, 1475, 1455, 1414,1395, 1372, 1338, 1265, 1163,
1098, 1035. （１５−３）

【０２３２】

【化８２】 （１５−２）の化合物 298mg(0.342mmol)をピリジン 4m
Lと28%アンモニア水 4mLに溶かし、室温で撹拌した。1
時間後に溶媒を減圧下留去し、残渣を（３−２）と同様
にして加水素化分解して合成し、得られた粗生成物をセ
ファデックスG-15(30g)に付し、水で溶出して精製し、
目的化合物のトリエチルアンモニウム塩172mg(55%)を得
た。

【０２３３】¹H-NMR(D₂O, external TMS)δppm: 5.21
(d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J =8.5 Hz, 1H), 4.30
(m, 1H), 4.15-3.90 (m, 7H), 3.85 (m, 1H), 3.82
(m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.20 (m, 6H), 1.28 (m, 9H) IR (Liquid film) cm^-1: 3406, 2976, 2939, 2879, 280
4, 2756, 2739, 2676,2601, 2571, 2528, 2491, 1650,
1476, 1434, 1398, 1385, 1366, 1222, 1168,1159, 103
7.

【０２３４】

【実施例１６】3'-O-[α-D-｛3,4-O-ビス(エチルホスホ
リル)-グルコシル｝]-2'-O-エチルホスホリル-アデノシ
ン（例示化合物番号４５）

【０２３５】

【化８３】 （１６−１）

【０２３６】

【化８４】 （９−１）の化合物 444.5mg(0.318mmol)と1H−テトラ
ゾール 267mg(3.82mmol)とO-(2-シアノエチル)-N,N-ジ
イソプロピル-O'-エチルホスホラミダイト(C. Sund et
al., Tetrahedron 48, 695-718 (1992).) 941mg(3.82mm
ol)とアセトニトリル 10mLとメタクロロ過安息香酸(>70
%) 823g(4.77mmol)を用いて、（１−１）と同様にして
合成し、目的の化合物 469mg(79%)を得た。

【０２３７】IR (KBr) cm^-1: 3417, 3059, 3033, 2925,
2934, 2911, 2838, 2255, 1719, 1607, 1585, 1509, 1
471, 1447, 1413, 1370, 1329, 1282, 1253, 1180, 115
8, 1035. （１６−２）

【０２３８】

【化８５】 （１６−１）の化合物 469mg(0.249mmol)を用いて、
（１−２）と同様にして合成し、目的の化合物 135mg(5
4%)を得た。

【０２３９】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 8.33 (s, 1H),
7.75-7.28 (m, 6H), 6.58 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.
73 (m, 1H), 5.67 (br s, 2H), 5.39 (m, 1H), 4.88
(m, 2H), 4.67 (m, 2H), 4.50-3.40 (m, 20H), 2.88-2.
40 (m, 6H), 1.45-0.80 (m, 9H) IR (KBr) cm^-1: 3336, 3212, 2965, 2928, 2873, 2255,
1645, 1600, 1477, 1426, 1385, 1372, 1336, 1272, 1
162, 1102, 1034. （１６−３）

【０２４０】

【化８６】 （１６−２）の化合物 135mg(0.134mmol)を用いて、
（１５−３）と同様にして合成し、目的化合物のトリエ
チルアンモニウム塩 66mg(47%)を得た。

【０２４１】¹H-NMR(D₂O, external TMS)δppm: 8.18
(s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.15 (d, J= 7.7Hz, 1H), 5.2
0 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.47 (d, J =
4.2Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.25 (q, J = 8.5 Hz, 1
H), 3.93-3.58 (m, 12H), 3.34 (m, 1H), 3.02 (q, J =
7.3 Hz, 18H), 1.10 (m, 33H), 0.57 (t, J = 7.1 Hz,
3H).

【０２４２】

【実施例１７】5',6"-ビス-O-アセチル-6-N-アセチル-
アデノホスチンＡ（例示化合物番号４９）

【０２４３】

【化８７】 （１７−１）

【０２４４】

【化８８】 無水酪酸の代わりに無水酢酸を用いて、（３−１）と同
様にして合成し、目的の化合物 201mg(70%)を得た。

【０２４５】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 8.57 (s, 1H),
8.47 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45-7.10 (m, 17H),
6.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.48 (m, 2
H), 5.30-4.68 (m, 16H), 4.47 (m, 2H), 4.41 (m, 2
H), 4.28 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 3.6
and 9.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.02
(s, 3H). （１７−２）

【０２４６】

【化８９】 （１７−１）の化合物 200mgを用いて、（３−２）と同
様にして合成し、目的化合物のトリエチルアンモニウム
塩 175.8mg(96%)を得た。

【０２４７】¹H-NMR(D₂O, external TMS)δppm: 8.54
(s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.25 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 5.
35 (m, 1H), 5.18 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.51 (m, 1
H), 4.37-4.25 (m, 4H), 4.12 (dd, J = 6.3 and 12.1
Hz, 1H), 3.02 (q, J = 7.3 Hz, 18H), 2.17 (s, 3H),
1.93 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 2
7H).

【０２４８】

【実施例１８】5',6"-ビス-O-プロピオニル-6-N-プロピ
オニル-アデノホスチンＡ（例示化合物番号５０）

【０２４９】

【化９０】 （１８−１）

【０２５０】

【化９１】 無水酪酸の代わりに無水プロピオン酸を用いて、（３−
１）と同様にして合成し、目的の化合物 255mg(75%)を
得た。

【０２５１】¹H-NMR(CDCl₃, TMS)δppm: 8.56 (s, 1H),
8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45-7.10 (m, 17H),
6.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.48 (m, 2
H), 5.30-4.68 (m, 16H), 4.47 (m, 2H), 4.41 (m, 2
H), 4.28 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 3.6
and 9.9 Hz, 1H), 2.93 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.43
(m,2H), 2.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.4
Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.10 (t, J =
7.4 Hz, 3H). （１８−２）

【０２５２】

【化９２】 （１８−１）の化合物 200mgを用いて、（３−２）と同
様にして合成し、目的化合物のトリエチルアンモニウム
塩 178.5mg(97%)を得た。

【０２５３】¹H-NMR(D₂O, external TMS)δppm: 8.53
(s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.25 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 5.
38 (m, 1H), 5.18 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.51 (m, 1
H), 4.37-4.25 (m, 4H), 4.10 (dd, J = 6.5 and 12.1
Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.62(dd, J = 3.6 and 9.6 H
z, 1H), 3.02 (q, J = 7.4 Hz, 18H), 2.47 (q, J = 7.
6 Hz, 2H), 2.22 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H),
1.10 (m, 30H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.78 (t,
J = 7.6 Hz, 3H).

【０２５４】

【製剤例１】 散剤 実施例２の化合物 ５ｇ、乳糖 ８９５ｇ及びトウモロ
コシデンプン １００ｇをブレンダーで混合すると、散
剤が得られる。該散剤は１ｇあたり、５ｍｇの実施例２
の化合物を含有する。

【０２５５】

【製剤例２】 顆粒剤 実施例２の化合物 ５ｇ、乳糖 ８６５ｇ及び低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した
後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液３００
ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造
粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。該顆粒剤は１ｇあ
たり、５ｍｇの実施例２の化合物を含有する。

【０２５６】

【製剤例３】 カプセル剤 実施例２の化合物 ５ｇ、乳糖 １１５ｇ、トウモロコ
シデンプン ５８ｇ及びステアリン酸マグネシウム ２
ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、３号カプセルに１
８０ｍｇずつ充填するとカプセル剤が得られる。該カプ
セル剤は１カプセルあたり、５ｍｇの実施例２の化合物
を含有する。

【０２５７】

【製剤例４】 錠剤 実施例２の化合物 ５ｇ、乳糖 ９０ｇ、トウモロコシ
デンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇ及びステア
リン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した後、
錠剤機で打錠すると重量 １５０mgの錠剤が得られる。
該錠剤は１錠あたり化合物 ５mgを含有する。

【０２５８】

【発明の効果】本発明の新規なリン酸誘導体は、細胞内
カルシウムイオン濃度を上昇させる優れた活性を有し、
且つ、毒性も少ないので、老人性痴呆症、アルツハイマ
ー病又はハンチントン舞踏病などの脳疾患の治療に有用
である。また、昇圧剤、免疫担当細胞を活性化する免疫
増強剤、褥瘡剤、上皮膚潰瘍治療剤又はインシュリン分
泌促進によるＩ型糖尿病治療剤として有用である。

【０２５９】更に、本発明の新規なリン酸誘導体は、優
れた細胞膜透過性を有するため、細胞外溶液中に加える
ことで、細胞内カルシウムイオン濃度を上昇させること
ができる。したがって、人工的な受精の効率を改善する
ことができ、例えば、動物のクローン技術に利用するこ
とができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/7076 Ａ６１Ｋ 31/70 ６２０ (72)発明者 高橋 正明 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 丹沢 和比古 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C086 AA03 EA07 EA18 NA11 NA14 ZC01 ZC41 4H050 AA01 AB20

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、R¹は、水素原子又は式（II） 【化２】 （式中、R⁸は、水素原子又はアミドを形成する基を示
   す。）で示される基を示し、 R²及びR³は、同一又は異なって、水素原子又はエステル
   を形成する基を示し、 R⁴、R⁵及びR⁶は、同一又は異なって、式（III） 【化３】 （式中、R⁹及びR¹⁰は、同一又は異なって、水酸基、メ
   ルカプト基、C₁−C₄アルコキシ基、（C₁−C₅脂肪族アシ
   ル）オキシ−（C₁−C₃アルキル）オキシ基又は（C₁−C₅
   脂肪族アシル）チオ−（C₁−C₃アルキル）オキシ基を示
   し、Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示す。）で示される
   基を示し、 R⁷は、水素原子又はエステルを形成していてもよい水酸
   基を示す。但し、R¹が水素原子ではなく、R²、R³及びR⁸
   がすべて水素原子であり、R⁴、R⁵及びR⁶がすべてリン酸
   残基（P(=O)(OH)₂）であり、R⁷が水酸基である化合物、
   及び、R¹が水素原子ではなく、R²及びR⁸が水素原子であ
   り、R³がアセチル基であり、R⁴、R⁵及びR⁶がすべてリン
   酸残基であり、R⁷が水酸基である化合物、並びに、R¹、
   R²及びR³がすべて水素原子であり、R⁴、R⁵及びR⁶がすべ
   てリン酸残基であり、R⁷が水酸基である化合物は除
   く。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
2. 【請求項２】一般式（IV） 【化４】 ［式中、R¹は、水素原子又は式（II） 【化５】 （式中、R⁸は、水素原子又はアミドを形成する基を示
   す。）で示される基を示し、 R²及びR³は、同一又は異なって、水素原子又はエステル
   を形成する基を示し、 R⁴、R⁵及びR⁶は、同一又は異なって、式（III） 【化６】 （式中、R⁹及びR¹⁰は、同一又は異なって、水酸基、メ
   ルカプト基、C₁−C₄アルコキシ基、（C₁−C₅脂肪族アシ
   ル）オキシ−（C₁−C₃アルキル）オキシ基又は（C₁−C₅
   脂肪族アシル）チオ−（C₁−C₃アルキル）オキシ基を示
   し、Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示す。）で示される
   基を示し、 R⁷は、水素原子又はエステルを形成していてもよい水酸
   基を示す。但し、R¹が水素原子ではなく、R²、R³及びR⁸
   がすべて水素原子であり、R⁴、R⁵及びR⁶がすべてリン酸
   残基（P(=O)(OH)₂）であり、R⁷が水酸基である化合物、
   及び、R¹が水素原子ではなく、R²及びR⁸が水素原子であ
   り、R³がアセチル基であり、R⁴、R⁵及びR⁶がすべてリン
   酸残基であり、R⁷が水酸基である化合物、並びに、R¹、
   R²及びR³がすべて水素原子であり、R⁴、R⁵及びR⁶がすべ
   てリン酸残基であり、R⁷が水酸基である化合物は除
   く。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
3. 【請求項３】請求項１又は２より選択されるいずれか１
   項において、 R¹が、式（II） 【化７】 （式中、R⁸は、水素原子又はアミドを形成する基を示
   す。）で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
4. 【請求項４】請求項１乃至３より選択されるいずれか１
   項において、 R²及びR³が、同一又は異なって、水素原子、置換基を有
   していてもよいC₁−C_{1 2}脂肪族アシル基又は置換基を有
   していてもよいC₆−C₁₄芳香族アシル基である化合物又
   はその薬理上許容される塩。
5. 【請求項５】請求項１乃至３より選択されるいずれか１
   項において、 R²及びR³が、同一又は異なって、水素原子又は置換基を
   有していてもよいC₁−C₁₂脂肪族アシル基である化合物
   又はその薬理上許容される塩。
6. 【請求項６】請求項１乃至３より選択されるいずれか１
   項において、 R²及びR³が、同一又は異なって、水素原子、C₁−C₆脂肪
   族アシル又は、（C₁−C₄アルキル）オキシカルボニルア
   ミノ−（C₃−C₈脂肪族アシル）基である化合物又はその
   薬理上許容される塩。
7. 【請求項７】請求項１乃至３より選択されるいずれか１
   項において、 R²及びR³が、水素原子である化合物又はその薬理上許容
   される塩。
8. 【請求項８】請求項１乃至７より選択されるいずれか１
   項において、 R⁷が、水素原子又は水酸基である化合物又はその薬理上
   許容される塩。
9. 【請求項９】請求項１乃至７より選択されるいずれか１
   項において、 R⁷が、水酸基である化合物又はその薬理上許容される
   塩。
10. 【請求項１０】請求項１乃至９より選択されるいずれか
    １項において、 R⁸が、水素原子、置換基を有していてもよいC₁−C₁₂脂
    肪族アシル基又は置換基を有していてもよいC₆−C₁₄芳
    香族アシル基である化合物又はその薬理上許容される
    塩。
11. 【請求項１１】請求項１乃至９より選択されるいずれか
    １項において、 R⁸が、水素原子又は置換基を有していてもよいC₁−C₁₂
    脂肪族アシル基である化合物又はその薬理上許容される
    塩。
12. 【請求項１２】請求項１乃至９より選択されるいずれか
    １項において、 R⁸が、水素原子又はC₁−C₆脂肪族アシル基である化合物
    又はその薬理上許容される塩。
13. 【請求項１３】請求項１乃至９より選択されるいずれか
    １項において、 R⁸が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される
    塩。
14. 【請求項１４】請求項１乃至１３より選択されるいずれ
    か１項において、 R⁹及びR¹⁰が、同一又は異なって、C₁−C₄アルコキシ
    基、（C₁−C₅脂肪族アシル）オキシ−（C₁−C₃アルキ
    ル）オキシ基又は（C₁−C₅脂肪族アシル）チオ−（C₁−
    C₃アルキル）オキシ基である化合物又はその薬理上許容
    される塩。
15. 【請求項１５】請求項１乃至１３より選択されるいずれ
    か１項において、 R⁹及びR¹⁰が、同一又は異なって、C₁−C₄アルコキシ
    基、（C₁−C₅脂肪族アシル）オキシ−メチルオキシ基又
    は（C₁−C₅脂肪族アシル）チオ−エチルオキシ基である
    化合物又はその薬理上許容される塩。
16. 【請求項１６】請求項１乃至１３より選択されるいずれ
    か１項において、 R⁹及びR¹⁰が、同一であり、エトキシ基、アセトキシメ
    チルオキシ基、ピバロイルオキシ−メチルオキシ基又は
    アセチルチオ−エチルオキシ基である化合物又はその薬
    理上許容される塩。
17. 【請求項１７】請求項１乃至１６より選択されるいずれ
    か１項において、 Ｘが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される
    塩。
18. 【請求項１８】請求項２において、以下で表わされる化
    合物又はその薬理上許容される塩。3'-O-｛α-D-(3,4-
    ビス-O-ジエチルホスホリル)グルコシル｝-2'-O-(ジエ
    チルホスホリル)アデノシン、3'-O-[α-D-｛3,4-ビス-O
    -ジ(2-アセトキシエチル)ホスホリル｝グルコシル]-2'-
    O-｛ジ(2-アセトキシエチル)ホスホリル｝アデノシン、
    3'-O-｛α-D-(3,4-ビス-O-ジ-n-ブチルホスホリル)グル
    コシル｝-2'-O-(ジ-n-ブチルホスホリル)アデノシン、
    又は、3'-O-｛α-D-(3,4-ビス-O-ジ-n-ブチルホスホリ
    ル)-2-デオキシグルコシル｝-2'-O-(ジ-n-ブチルホスホ
    リル)アデノシン。