JPH05178858A - Ｄｃ−８９誘導体 - Google Patents
Ｄｃ−８９誘導体Info
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- JPH05178858A JPH05178858A JP16710292A JP16710292A JPH05178858A JP H05178858 A JPH05178858 A JP H05178858A JP 16710292 A JP16710292 A JP 16710292A JP 16710292 A JP16710292 A JP 16710292A JP H05178858 A JPH05178858 A JP H05178858A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式
｛ＸはＨ、ＣＯ2 ＣＨ3 、ＺはＣｌ、Ｂｒ、ＲはＨ、Ｃ
ＯＮＲ1 Ｒ2 （Ｒ1 、Ｒ2 はＨ、低級アルキル基、フェ
ニル基）または （式中、ｎは０〜４、Ｒ3 はＣＨ2 、 、０、Ｎ−ＣＨ3 、Ｎ−ＣＨ2 ＣＯＮＲ1 Ｒ2 を表し、
Ｒ1，Ｒ2は前記と同義である。）、ＷはＨ、 〔Ｗ1 、Ｗ2 はＨ、ＯＲ4 （Ｒ4 は低級アルキル基、低
級アルケニル基）〕｝で表されるＤＣ−８９誘導体また
はその薬理上許容される塩。 【効果】 このＤＣ−８９誘導体またはその薬理上許容
される塩は高い抗腫瘍活性を有している。
ＯＮＲ1 Ｒ2 （Ｒ1 、Ｒ2 はＨ、低級アルキル基、フェ
ニル基）または （式中、ｎは０〜４、Ｒ3 はＣＨ2 、 、０、Ｎ−ＣＨ3 、Ｎ−ＣＨ2 ＣＯＮＲ1 Ｒ2 を表し、
Ｒ1，Ｒ2は前記と同義である。）、ＷはＨ、 〔Ｗ1 、Ｗ2 はＨ、ＯＲ4 （Ｒ4 は低級アルキル基、低
級アルケニル基）〕｝で表されるＤＣ−８９誘導体また
はその薬理上許容される塩。 【効果】 このＤＣ−８９誘導体またはその薬理上許容
される塩は高い抗腫瘍活性を有している。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＤＣ−８９誘導体に関す
る。本化合物は、優れた抗腫瘍活性を示し、抗腫瘍剤と
して有用である。
る。本化合物は、優れた抗腫瘍活性を示し、抗腫瘍剤と
して有用である。
【０００２】
【従来の技術】本発明のＤＣ−８９誘導体に類似する化
合物としては、下記構造式で表されるＤＣ−８９Ａ１、
ＤＣ−８９Ａ２、ＤＣ−８９Ｂ１およびＤＣ−８９Ｂ２
が知られており、各種細菌に抗菌活性を示すほか、メラ
ノーマＢ−１６等に抗腫瘍活性を示す。
合物としては、下記構造式で表されるＤＣ−８９Ａ１、
ＤＣ−８９Ａ２、ＤＣ−８９Ｂ１およびＤＣ−８９Ｂ２
が知られており、各種細菌に抗菌活性を示すほか、メラ
ノーマＢ−１６等に抗腫瘍活性を示す。
【０００３】
【化８】
【０００４】ＤＣ−８９Ａ１はＷＯ８７／０６２６５
に、ＤＣ−８９Ａ２、ＤＣ−８９Ｂ１およびＤＣ−８９
Ｂ２は特開平２−１１９７８７に開示されている。ま
た、ＤＣ−８９Ａ２およびＤＣ−８９Ａ１と同一化合物
であるＳＦ２５８２ＡおよびＳＦ２５８２Ｂが特開平１
−１３９５９０に開示されている。本発明の化合物に関
連して、下記構造式を有するＤＣ−８８ＡがＷＯ８７／
０６２６５に、ＤＣ１１３が特開平２−１７７８９０に
それぞれ開示されており、各種細菌に抗菌活性を示すほ
か、メラノーマＢ−１６等に抗腫瘍活性を示す。
に、ＤＣ−８９Ａ２、ＤＣ−８９Ｂ１およびＤＣ−８９
Ｂ２は特開平２−１１９７８７に開示されている。ま
た、ＤＣ−８９Ａ２およびＤＣ−８９Ａ１と同一化合物
であるＳＦ２５８２ＡおよびＳＦ２５８２Ｂが特開平１
−１３９５９０に開示されている。本発明の化合物に関
連して、下記構造式を有するＤＣ−８８ＡがＷＯ８７／
０６２６５に、ＤＣ１１３が特開平２−１７７８９０に
それぞれ開示されており、各種細菌に抗菌活性を示すほ
か、メラノーマＢ−１６等に抗腫瘍活性を示す。
【０００５】
【化９】
【０００６】また、ＤＣ−８８ＡおよびＤＣ−８９誘導
体が特開平２−２８８８７９、特開平３−７２８７およ
び特開平３−１２８３７９に開示されており、特願平３
−１３７７４１、特願平３−１８６６３７および特願平
４−２００５９に出願されている。本発明の化合物と類
似の構造を有するＳＦ２５８２Ｃの誘導体が特開平１−
２７５５８１に、また、ＣＣ−１０６５およびその誘導
体が特開昭５４−６４６９５、特開昭６０−１９３９８
９、ＷＯ８８／０４６５９およびＥＰ−Ａ−３５９４５
４にそれぞれ開示されている。
体が特開平２−２８８８７９、特開平３−７２８７およ
び特開平３−１２８３７９に開示されており、特願平３
−１３７７４１、特願平３−１８６６３７および特願平
４−２００５９に出願されている。本発明の化合物と類
似の構造を有するＳＦ２５８２Ｃの誘導体が特開平１−
２７５５８１に、また、ＣＣ−１０６５およびその誘導
体が特開昭５４−６４６９５、特開昭６０−１９３９８
９、ＷＯ８８／０４６５９およびＥＰ−Ａ−３５９４５
４にそれぞれ開示されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗腫瘍活性を有するＤＣ−８９誘導体を提供すること
にある。
た抗腫瘍活性を有するＤＣ−８９誘導体を提供すること
にある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）
【０００９】
【化１０】
【００１０】｛式中、
【００１１】
【化１１】
【００１２】は
【００１３】
【化１２】
【００１４】または
【００１５】
【化１３】
【００１６】を表し、Ｘは水素原子またはＣＯ2 ＣＨ3
を表し、ＺはＣl またはＢr を表し、Ｒは水素原子、Ｃ
ＯＮＲ1 Ｒ2 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一もしくは異
なって水素原子、低級アルキル基またはフェニル基を表
す。）または
を表し、ＺはＣl またはＢr を表し、Ｒは水素原子、Ｃ
ＯＮＲ1 Ｒ2 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一もしくは異
なって水素原子、低級アルキル基またはフェニル基を表
す。）または
【００１７】
【化１４】
【００１８】（式中、ｎは０〜４の整数を表し、Ｒ3 は
ＣＨ2 、
ＣＨ2 、
【００１９】
【化１５】 、酸素原子、Ｎ−ＣＨ3 またはＮ−ＣＨ2 ＣＯＮＲ1 Ｒ
2を表し、Ｒ1 およびＲ 2 は前記と同義である。）を表
し、Ｗは水素原子または
2を表し、Ｒ1 およびＲ 2 は前記と同義である。）を表
し、Ｗは水素原子または
【００２０】
【化１６】
【００２１】〔式中、Ｗ1 およびＷ2 は同一もしくは異
なって、水素原子またはＯＲ4 （式中、Ｒ4 は低級アル
キル基または低級アルケニル基を表す。）を表す。〕を
表す。｝で表されるＤＣ−８９誘導体またはその薬理上
許容される塩に関する。以下、式（Ｉ）で表される化合
物を化合物（Ｉ）と称する。同様に式（II）〜（IV）で
表される化合物を化合物（II）〜（IV）と称する。なお
化合物（Ｉ）ａ、（Ｉ）ｂ等は化合物（Ｉ）に包含され
ることを意味する。上記式（Ｉ）のＲ1、Ｒ2 およびＲ4
の定義中、低級アルキル基は、炭素数１〜４の直鎖ま
たは分岐状アルキル基を意味し、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c −ブチル、tert−ブチル等が包含され、Ｒ4 の定義
中、低級アルケニル基は、炭素数２〜４のビニル、アリ
ル、プロペニル、ブテニル等が包含される。次に化合物
（Ｉ）の製造法について説明する。方法１ 化合物（Ｉ）のうち、
なって、水素原子またはＯＲ4 （式中、Ｒ4 は低級アル
キル基または低級アルケニル基を表す。）を表す。〕を
表す。｝で表されるＤＣ−８９誘導体またはその薬理上
許容される塩に関する。以下、式（Ｉ）で表される化合
物を化合物（Ｉ）と称する。同様に式（II）〜（IV）で
表される化合物を化合物（II）〜（IV）と称する。なお
化合物（Ｉ）ａ、（Ｉ）ｂ等は化合物（Ｉ）に包含され
ることを意味する。上記式（Ｉ）のＲ1、Ｒ2 およびＲ4
の定義中、低級アルキル基は、炭素数１〜４の直鎖ま
たは分岐状アルキル基を意味し、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c −ブチル、tert−ブチル等が包含され、Ｒ4 の定義
中、低級アルケニル基は、炭素数２〜４のビニル、アリ
ル、プロペニル、ブテニル等が包含される。次に化合物
（Ｉ）の製造法について説明する。方法１ 化合物（Ｉ）のうち、
【００２２】
【化１７】
【００２３】が
【００２４】
【化１８】
【００２５】であり、Ｗが水素原子である化合物（Ｉ）
ａは、特開平３−１２８３７９記載の式
ａは、特開平３−１２８３７９記載の式
【００２６】
【化１９】
【００２７】で表される化合物（Ａ）または、式
【００２８】
【化２０】
【００２９】で表される化合物（Ｂ）を不活性溶媒中、
塩基で処理することにより製造することができる。
塩基で処理することにより製造することができる。
【００３０】
【化２１】
【００３１】塩基としては、ナトリウムメトキシド、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキ
シド、トリエチルアミン、１,8−ジアザビシクロウンデ
セン（ＤＢＵ）、炭酸カリウム等が用いられ、通常化合
物（Ａ）または（Ｂ）に対して１〜３等量用いられる。
不活性溶媒としては水、メタノール、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル等が、単独
あるいは混合して用いられる。反応は通常−２０℃から
５０℃で行われ、３０分から５時間で終了する。
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキ
シド、トリエチルアミン、１,8−ジアザビシクロウンデ
セン（ＤＢＵ）、炭酸カリウム等が用いられ、通常化合
物（Ａ）または（Ｂ）に対して１〜３等量用いられる。
不活性溶媒としては水、メタノール、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル等が、単独
あるいは混合して用いられる。反応は通常−２０℃から
５０℃で行われ、３０分から５時間で終了する。
【００３２】方法２ 化合物（Ｉ）のうち、
【００３３】
【化２２】
【００３４】が
【００３５】
【化２３】
【００３６】であり、Ｗが水素原子以外の基である化合
物（Ｉ）ｂは、化合物（Ｉ）ａに塩基の存在下、不活性
溶媒中、相当するカルボン酸の反応性誘導体を反応させ
ることにより製造することができる。
物（Ｉ）ｂは、化合物（Ｉ）ａに塩基の存在下、不活性
溶媒中、相当するカルボン酸の反応性誘導体を反応させ
ることにより製造することができる。
【００３７】
【化２４】
【００３８】（式中、Ｗa は水素原子以外のＷを表し、
Ｘは前記と同義である。） 塩基としては水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピ
ルアミド、ｔ−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、
４−ジメチルアミノピリジン等が包含され、通常化合物
（Ｉ）ａに対して１〜２等量用いられる。不活性溶媒と
してはジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエン、ジメ
チルスルホキシド等が、単独あるいは混合して用いられ
る。カルボン酸の反応性誘導体は酸クロライド、酸ブロ
マイド等のハロゲン化アシル、ｐ−ニトロフェニルエス
テル、2,4,５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−オキ
シコハク酸イミドエステル等の活性エステル等が包含さ
れる。反応性誘導体は通常化合物（Ｉ）ａに対して１〜
３等量用いられる。反応は−５０℃から３０℃で行わ
れ、３０分から１日で終了する。
Ｘは前記と同義である。） 塩基としては水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピ
ルアミド、ｔ−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、
４−ジメチルアミノピリジン等が包含され、通常化合物
（Ｉ）ａに対して１〜２等量用いられる。不活性溶媒と
してはジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエン、ジメ
チルスルホキシド等が、単独あるいは混合して用いられ
る。カルボン酸の反応性誘導体は酸クロライド、酸ブロ
マイド等のハロゲン化アシル、ｐ−ニトロフェニルエス
テル、2,4,５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−オキ
シコハク酸イミドエステル等の活性エステル等が包含さ
れる。反応性誘導体は通常化合物（Ｉ）ａに対して１〜
３等量用いられる。反応は−５０℃から３０℃で行わ
れ、３０分から１日で終了する。
【００３９】方法３ 化合物（Ｉ）のうち、
【００４０】
【化２５】
【００４１】が、
【００４２】
【化２６】
【００４３】であり、Ｒが水素原子である化合物（Ｉ）
ｃは、化合物（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂに不活性溶媒中、
塩酸または臭化水素酸を反応させることにより製造する
ことができる。
ｃは、化合物（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂに不活性溶媒中、
塩酸または臭化水素酸を反応させることにより製造する
ことができる。
【００４４】
【化２７】
【００４５】（式中、Ｘ、ＷおよびＺは前記と同義であ
る。） 塩酸または臭化水素酸は通常化合物（Ｉ）ａまたは
（Ｉ）ｂに対して１〜２０等量用いられる。不活性溶媒
としては水、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエ
ン、ジオキサン、アセトニトリル等が、単独あるいは混
合して用いられる。反応は通常−２０℃から５０℃で行
われ、１０分から１時間で終了する。
る。） 塩酸または臭化水素酸は通常化合物（Ｉ）ａまたは
（Ｉ）ｂに対して１〜２０等量用いられる。不活性溶媒
としては水、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエ
ン、ジオキサン、アセトニトリル等が、単独あるいは混
合して用いられる。反応は通常−２０℃から５０℃で行
われ、１０分から１時間で終了する。
【００４６】方法４−１ 化合物（Ｉ）のうち、
【００４７】
【化２８】
【００４８】が
【００４９】
【化２９】
【００５０】であり、ＲがＣＯＮＲ1 Ｒ2 または
【００５１】
【化３０】
【００５２】である化合物（Ｉ）ｄは、化合物（Ｉ）ｃ
に塩基の存在下、不活性溶媒中、式
に塩基の存在下、不活性溶媒中、式
【００５３】
【化３１】
【００５４】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同義であ
る。）または
る。）または
【００５５】
【化３２】
【００５６】（式中、Ｒ3 およびｎは前記と同義であ
る。）で表される化合物（II）を反応させることにより
製造することができる。
る。）で表される化合物（II）を反応させることにより
製造することができる。
【００５７】
【化３３】
【００５８】（式中、Ｒa はＲの定義中、ＣＯＮＲ1 Ｒ
2 または
2 または
【００５９】
【化３４】
【００６０】を表し、Ｘ、ＷおよびＺは前記と同義であ
る。） 塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン等が包含され、通常化合物（Ｉ）ｃに
対して１〜５当量用いられるが、溶媒を兼ねて大過剰用
いてもよい。不活性溶媒としてはピリジン、塩化メチレ
ン、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエン等が、単
独あるいは混合して用いられる。化合物（II）は通常化
合物（Ｉ）ｃに対して１〜１０当量用いられる。反応は
−５０℃から５０℃で行われ、３０分から１日で終了す
る。
る。） 塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン等が包含され、通常化合物（Ｉ）ｃに
対して１〜５当量用いられるが、溶媒を兼ねて大過剰用
いてもよい。不活性溶媒としてはピリジン、塩化メチレ
ン、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエン等が、単
独あるいは混合して用いられる。化合物（II）は通常化
合物（Ｉ）ｃに対して１〜１０当量用いられる。反応は
−５０℃から５０℃で行われ、３０分から１日で終了す
る。
【００６１】方法４−２ 化合物（Ｉ）ｄは以下の工程により製造することもでき
る。 （工程１）化合物（Ｉ）ｃに塩基の存在下、不活性溶媒
中、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルを反応させることに
より化合物（III ）を製造することができる。
る。 （工程１）化合物（Ｉ）ｃに塩基の存在下、不活性溶媒
中、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルを反応させることに
より化合物（III ）を製造することができる。
【００６２】
【化３５】
【００６３】（式中、Ｘ、ＺおよびＷは前記と同義であ
る。） クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルは通常化合物（Ｉ）ｃに
対して１〜５等量用いられる。不活性溶媒としてはピリ
ジン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、
トルエン等が、単独あるいは混合して用いられる。反応
は−８０℃から５０℃で行われ、３０分から１日で終了
する。
る。） クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルは通常化合物（Ｉ）ｃに
対して１〜５等量用いられる。不活性溶媒としてはピリ
ジン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、
トルエン等が、単独あるいは混合して用いられる。反応
は−８０℃から５０℃で行われ、３０分から１日で終了
する。
【００６４】（工程２）化合物（Ｉ）ｄは、化合物（II
I ）に塩基の存在下、不活性溶媒中、式
I ）に塩基の存在下、不活性溶媒中、式
【００６５】
【化３６】
【００６６】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同義であ
る。）または
る。）または
【００６７】
【化３７】
【００６８】（式中、Ｒ3 およびｎは前記と同義であ
る。）で表される化合物（IV）を反応させることにより
製造することができる。
る。）で表される化合物（IV）を反応させることにより
製造することができる。
【００６９】
【化３８】
【００７０】（式中、Ｒa 、Ｘ、ＺおよびＷは前記と同
義である。） 塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン等が包含され、通常化合物（III ）に
対して１〜５当量用いられるが、溶媒を兼ねて大過剰用
いてもよい。不活性溶媒としてはピリジン、塩化メチレ
ン、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエン等が、単
独あるいは混合して用いられる。化合物（IV）は通常化
合物（III ）に対して１〜５等量用いられる。反応は−
８０℃から５０℃で行われ、３０分から１日で終了す
る。
義である。） 塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン等が包含され、通常化合物（III ）に
対して１〜５当量用いられるが、溶媒を兼ねて大過剰用
いてもよい。不活性溶媒としてはピリジン、塩化メチレ
ン、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエン等が、単
独あるいは混合して用いられる。化合物（IV）は通常化
合物（III ）に対して１〜５等量用いられる。反応は−
８０℃から５０℃で行われ、３０分から１日で終了す
る。
【００７１】各工程の反応終了後、必要に応じて反応液
に水、酸、緩衝液等を加えて、酢酸エチル、クロロホル
ム、エーテル等の非水溶性溶媒で抽出する。抽出液は
水、食塩水等で洗浄後、無水硫酸ナトリウム等で乾燥
し、溶媒留去後得られた残渣は、シリカゲルによるカラ
ムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速
液体分取クロマトグラフィー、再結晶等により精製を行
う。
に水、酸、緩衝液等を加えて、酢酸エチル、クロロホル
ム、エーテル等の非水溶性溶媒で抽出する。抽出液は
水、食塩水等で洗浄後、無水硫酸ナトリウム等で乾燥
し、溶媒留去後得られた残渣は、シリカゲルによるカラ
ムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速
液体分取クロマトグラフィー、再結晶等により精製を行
う。
【００７２】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製す
ればよく、また遊離の形で得られる場合には、化合物
（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁させて、適当な酸
を加えることにより塩を形成させればよい。また、中間
体にあっては、反応終了後、単離、精製を行わずに次の
工程に用いることもできる。また、化合物（Ｉ）または
その薬理上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付
加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発
明に含まれる。さらに、化合物（Ｉ）の光学活性体を含
め全ての可能な異性体およびその混合物も本発明に包含
される。
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製す
ればよく、また遊離の形で得られる場合には、化合物
（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁させて、適当な酸
を加えることにより塩を形成させればよい。また、中間
体にあっては、反応終了後、単離、精製を行わずに次の
工程に用いることもできる。また、化合物（Ｉ）または
その薬理上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付
加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発
明に含まれる。さらに、化合物（Ｉ）の光学活性体を含
め全ての可能な異性体およびその混合物も本発明に包含
される。
【００７３】化合物（Ｉ）に属する代表的化合物の構造
および化合物番号を第１表に示す。
および化合物番号を第１表に示す。
【００７４】
【表１】
【００７５】次に代表的な化合物（Ｉ）の薬理活性を実
験例で説明する。 実験例１. ＨｅＬａＳ3 細胞生育阻害試験 ９６穴マイクロタイタープレートの各ウェルに１０％牛
胎児血清および２ｍＭグルタミンを含むＭＥＭ培地で３
×１０4 個／mlに調整したＨｅＬａＳ3 細胞を0.１mlず
つ分注した。炭酸ガスインキュベーター内で一晩３７℃
で培養後、培地により適宜希釈した化合物（Ｉ）を0.05
mlずつ各ウェルに加えた。
験例で説明する。 実験例１. ＨｅＬａＳ3 細胞生育阻害試験 ９６穴マイクロタイタープレートの各ウェルに１０％牛
胎児血清および２ｍＭグルタミンを含むＭＥＭ培地で３
×１０4 個／mlに調整したＨｅＬａＳ3 細胞を0.１mlず
つ分注した。炭酸ガスインキュベーター内で一晩３７℃
で培養後、培地により適宜希釈した化合物（Ｉ）を0.05
mlずつ各ウェルに加えた。
【００７６】炭酸ガスインキュベーター内で細胞を３７
℃で７２時間培養後、培養上清を除去し、リン酸緩衝液
生理食塩水（ＰＢＳ）で一回洗浄後、0.02％ニュートラ
ルレッドを含む培地を0.1ml ずつ各ウェルに加え、３７
℃、１時間炭酸ガスインキュベーター内で培養し細胞を
染色した。培養上清を除去後、生理食塩水で一回洗浄
し、0.001 規定塩酸／３０％エタノールで色素を抽出し
た。マイクロプレートリーダーにより抽出液の550nm の
吸収を測定し、無処理細胞と既知濃度の化合物（Ｉ）で
処理した細胞の吸収を比較することにより、細胞の増殖
を５０％阻害する薬物濃度（ＩＣ50）を算出した。
℃で７２時間培養後、培養上清を除去し、リン酸緩衝液
生理食塩水（ＰＢＳ）で一回洗浄後、0.02％ニュートラ
ルレッドを含む培地を0.1ml ずつ各ウェルに加え、３７
℃、１時間炭酸ガスインキュベーター内で培養し細胞を
染色した。培養上清を除去後、生理食塩水で一回洗浄
し、0.001 規定塩酸／３０％エタノールで色素を抽出し
た。マイクロプレートリーダーにより抽出液の550nm の
吸収を測定し、無処理細胞と既知濃度の化合物（Ｉ）で
処理した細胞の吸収を比較することにより、細胞の増殖
を５０％阻害する薬物濃度（ＩＣ50）を算出した。
【００７７】２．サルコーマ１８０腫瘍に対する治療効
果 体重１８〜２０ｇのｄｄＹ雄マウス１群５匹にサルコー
マ１８０腫瘍５×１０ 5 個を腋窩部皮下に移植した。移
植後１日目に第２表に示す濃度の化合物（Ｉ）を含む生
理食塩水0.2ml を静脈内に投与した。移植７日後のＴ／
Ｃ〔Ｔ：試験例の平均腫瘍体積（mm3 ）、Ｃ：対照（生
理食塩水0.２mlを静脈内に投与したもの）の平均腫瘍体
積（mm3 ）〕を測定した。
果 体重１８〜２０ｇのｄｄＹ雄マウス１群５匹にサルコー
マ１８０腫瘍５×１０ 5 個を腋窩部皮下に移植した。移
植後１日目に第２表に示す濃度の化合物（Ｉ）を含む生
理食塩水0.2ml を静脈内に投与した。移植７日後のＴ／
Ｃ〔Ｔ：試験例の平均腫瘍体積（mm3 ）、Ｃ：対照（生
理食塩水0.２mlを静脈内に投与したもの）の平均腫瘍体
積（mm3 ）〕を測定した。
【００７８】それぞれの結果を第２表に示す。
【００７９】
【表２】
【００８０】急性毒性 化合物（Ｉ）をｄｄＹ−系マウスオス体重20±１ｇに静
脈内に投与した。ＭＬＤ（最小致死量）は投与１４日後
の死亡率を測定して判定した。その結果を第３表に示し
た。
脈内に投与した。ＭＬＤ（最小致死量）は投与１４日後
の死亡率を測定して判定した。その結果を第３表に示し
た。
【００８１】
【表３】
【００８２】化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される
塩は、単独でまたは少なくとも１種の製剤上許容される
補助剤と共に抗腫瘍組成物として用いることができる。
例えば、化合物（Ｉ）あるいはその塩を、生理食塩水や
グルコース、ラクトース、マンニトール等の水溶液に溶
解して注射剤として適当な医薬組成物とする。または化
合物（Ｉ）またはその塩を常法に従って凍結乾燥し、こ
れに塩化ナトリウムを加えることによって粉末注射剤を
作成する。
塩は、単独でまたは少なくとも１種の製剤上許容される
補助剤と共に抗腫瘍組成物として用いることができる。
例えば、化合物（Ｉ）あるいはその塩を、生理食塩水や
グルコース、ラクトース、マンニトール等の水溶液に溶
解して注射剤として適当な医薬組成物とする。または化
合物（Ｉ）またはその塩を常法に従って凍結乾燥し、こ
れに塩化ナトリウムを加えることによって粉末注射剤を
作成する。
【００８３】本医薬組成物は必要に応じ、製剤分野で周
知の添加剤、例えば製剤上許容される塩等を含有するこ
とができる。本組成物の投与量は患者の年齢、症状等に
よって異なるが人を含む哺乳動物に対し化合物（Ｉ）と
して0.01〜３０mg／kg／日投与する。投与は例えば１日
１回（単回投与または連日投与）または間歇的に１週間
に１〜３回、２、３週間に１回静脈注射により行う。ま
た、望まれる場合は同様の投与量、投与形態で動脈内投
与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である。望まれる
場合は同様の投与量、投与形態で経口投与も可能であ
る。経口投与形態は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒
剤、アンプル剤等を包含し、これらは製剤分野で周知の
医薬補助剤を含む。
知の添加剤、例えば製剤上許容される塩等を含有するこ
とができる。本組成物の投与量は患者の年齢、症状等に
よって異なるが人を含む哺乳動物に対し化合物（Ｉ）と
して0.01〜３０mg／kg／日投与する。投与は例えば１日
１回（単回投与または連日投与）または間歇的に１週間
に１〜３回、２、３週間に１回静脈注射により行う。ま
た、望まれる場合は同様の投与量、投与形態で動脈内投
与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である。望まれる
場合は同様の投与量、投与形態で経口投与も可能であ
る。経口投与形態は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒
剤、アンプル剤等を包含し、これらは製剤分野で周知の
医薬補助剤を含む。
【００８４】以下に本発明の実施例を示す。以下の実施
例で示される理化学的性質は次の機器類によって測定し
た。 また、シリカゲルは、和光純薬工業社製のワコーゲルＣ
−２００を用いた。
例で示される理化学的性質は次の機器類によって測定し
た。 また、シリカゲルは、和光純薬工業社製のワコーゲルＣ
−２００を用いた。
【００８５】
実施例１ 化合物１の合成 化合物（Ａ）の１４ｍｇ（0.０２９ｍｍｏｌ）にメタノ
ール２ｍｌおよび２８重量％ナトリウムメトキシド（0.
１６ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液0.０３ｍｌを加え
室温にて１時間攪拌した。この反応混合物にｐＨ７の0.
２Ｍリン酸緩衝液を加え、クロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（２０ｍｌ，クロロホルム：
メタノール＝２５：１）で精製し、化合物１を7.４ｍｇ
（収率：９９％）得た。
ール２ｍｌおよび２８重量％ナトリウムメトキシド（0.
１６ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液0.０３ｍｌを加え
室温にて１時間攪拌した。この反応混合物にｐＨ７の0.
２Ｍリン酸緩衝液を加え、クロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（２０ｍｌ，クロロホルム：
メタノール＝２５：１）で精製し、化合物１を7.４ｍｇ
（収率：９９％）得た。
【００８６】化合物１の理化学的性質は以下の通りであ
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm);11.72(1H,br
s), 6.92(1H,br s), 5.34(1H,s), 3.72(3H,s), 3.67(1
H,dd,J=10.6,5.3Hz), 3.51(1H,dd,J=10.6,10.6Hz),3.39
(1H,m), 2.46(3H,s), 1.98(1H,dd,J=7.7,2.4Hz), 0.98
(1H,dd,J=4.6,2.9Hz)SIMS(m/z);259(M+H)+ IR(KBr) υ(cm -1);1682,1607,1573,1458,1379,1305,12
73,1229,1194,1156,1108
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm);11.72(1H,br
s), 6.92(1H,br s), 5.34(1H,s), 3.72(3H,s), 3.67(1
H,dd,J=10.6,5.3Hz), 3.51(1H,dd,J=10.6,10.6Hz),3.39
(1H,m), 2.46(3H,s), 1.98(1H,dd,J=7.7,2.4Hz), 0.98
(1H,dd,J=4.6,2.9Hz)SIMS(m/z);259(M+H)+ IR(KBr) υ(cm -1);1682,1607,1573,1458,1379,1305,12
73,1229,1194,1156,1108
【００８７】実施例２ 化合物２の合成 ６０％水素化ナトリウム２３ｍｇ（0.５７ｍｍｏｌ）に
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌを加え、実施例１
で得られる化合物１の９5.６ｍｇ（0.３７ｍｍｏｌ）を
含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液２ｍｌを加え、
アルゴン雰囲気下０℃にて２時間攪拌した。この反応溶
液を−５０℃に冷却後、４−メトキシケイヒ酸の４−ニ
トロフェニルエステル１６６ｍｇ（0.５６ｍｍｏｌ）を
含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液２ｍｌを加え、
−５０℃から室温にて１時間攪拌した。この反応混合物
にｐＨ７の0.２Ｍリン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｍｌ，クロロ
ホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、化合物２を
１３２ｍｇ（収率：８５％）得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌを加え、実施例１
で得られる化合物１の９5.６ｍｇ（0.３７ｍｍｏｌ）を
含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液２ｍｌを加え、
アルゴン雰囲気下０℃にて２時間攪拌した。この反応溶
液を−５０℃に冷却後、４−メトキシケイヒ酸の４−ニ
トロフェニルエステル１６６ｍｇ（0.５６ｍｍｏｌ）を
含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液２ｍｌを加え、
−５０℃から室温にて１時間攪拌した。この反応混合物
にｐＨ７の0.２Ｍリン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｍｌ，クロロ
ホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、化合物２を
１３２ｍｇ（収率：８５％）得た。
【００８８】化合物２の理化学的性質は以下の通りであ
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm);11.14(1H,br), 7.79(1H,
d,J=15.4Hz), 7.52(2H,d,J=8.7Hz), 7.26(1H,s), 6.91
(2H,d,J=8.8Hz), 6.75(1H,d,J=15.4Hz), 4.24(1H,dd,J=
10.9,10.9Hz), 4.15(1H,dd,J=10.9,4.8Hz), 3.85(3H,
s), 3.82(3H,s), 3.56(1H,m), 2.62(3H,s), 2.39(1H,d
d,J=7.6,3.5Hz), 1.31(1H,dd,J=4.9,3.5Hz)EIMS(m/z);4
19(M)+ IR(KBr) υ(cm -1);1702,1601,1512,1390,1292,1241,12
25,1173,1110,1072
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm);11.14(1H,br), 7.79(1H,
d,J=15.4Hz), 7.52(2H,d,J=8.7Hz), 7.26(1H,s), 6.91
(2H,d,J=8.8Hz), 6.75(1H,d,J=15.4Hz), 4.24(1H,dd,J=
10.9,10.9Hz), 4.15(1H,dd,J=10.9,4.8Hz), 3.85(3H,
s), 3.82(3H,s), 3.56(1H,m), 2.62(3H,s), 2.39(1H,d
d,J=7.6,3.5Hz), 1.31(1H,dd,J=4.9,3.5Hz)EIMS(m/z);4
19(M)+ IR(KBr) υ(cm -1);1702,1601,1512,1390,1292,1241,12
25,1173,1110,1072
【００８９】実施例３ 化合物３の合成 実施例２で得られる化合物２の３０ｍｇ（0.０７２ｍｍ
ｏｌ）にアセトニトリル３ｍｌおよび４８％臭化水素酸
1.５ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。この反応混
合物に１規定臭化水素酸を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物を塩化メチレン３ｍｌ
に溶解し、−７８℃にてｐ−ニトロフェニルクロロホル
メート３６ｍｇ（0.１７９ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレ
ン溶液３ｍｌを加え、次いで、トリエチルアミン0.０２
５ｍｌ（0.１８０ｍｍｏｌ）を加え0.５時間攪拌した。
この反応液に５０％ジメチルアミン水溶液0.０３２ｍｌ
（0.３５６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃から室温にて0.
５時間攪拌した。この反応混合物にｐＨ７の0.２Ｍリン
酸緩衝液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホル
ム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（３０ｍｌ，クロロホルム：メタノー
ル＝１００：１）で精製し、化合物３を３６ｍｇ（収
率：９０％）得た。
ｏｌ）にアセトニトリル３ｍｌおよび４８％臭化水素酸
1.５ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。この反応混
合物に１規定臭化水素酸を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物を塩化メチレン３ｍｌ
に溶解し、−７８℃にてｐ−ニトロフェニルクロロホル
メート３６ｍｇ（0.１７９ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレ
ン溶液３ｍｌを加え、次いで、トリエチルアミン0.０２
５ｍｌ（0.１８０ｍｍｏｌ）を加え0.５時間攪拌した。
この反応液に５０％ジメチルアミン水溶液0.０３２ｍｌ
（0.３５６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃から室温にて0.
５時間攪拌した。この反応混合物にｐＨ７の0.２Ｍリン
酸緩衝液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホル
ム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（３０ｍｌ，クロロホルム：メタノー
ル＝１００：１）で精製し、化合物３を３６ｍｇ（収
率：９０％）得た。
【００９０】化合物３の理化学的性質は以下の通りであ
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm);8.98(1H,br), 8.25(1H,
s), 7.80(1H,d,J=15.5Hz), 7.56(2H,d,J=8.7Hz), 6.93
(2H,d,J=8.8Hz), 6.81(1H,d,J=15.5Hz), 4.56(1H,m),
4.48(1H,br d,J=10.6Hz), 4.30(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),
3.94(3H,s), 3.86(3H,s), 3.81(1H,dd,J=10.4,1.7Hz),
3.34(1H,dd,J=10.5,10.4Hz), 3.18(3H,s), 3.06(3H,s),
2.60(3H,s) SIMS(m/z);572,570(M+H)+ IR(KBr) υ(cm -1);2364,1701,1686,1637,1601,1511,13
99,1250,1173,1109,1091
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm);8.98(1H,br), 8.25(1H,
s), 7.80(1H,d,J=15.5Hz), 7.56(2H,d,J=8.7Hz), 6.93
(2H,d,J=8.8Hz), 6.81(1H,d,J=15.5Hz), 4.56(1H,m),
4.48(1H,br d,J=10.6Hz), 4.30(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),
3.94(3H,s), 3.86(3H,s), 3.81(1H,dd,J=10.4,1.7Hz),
3.34(1H,dd,J=10.5,10.4Hz), 3.18(3H,s), 3.06(3H,s),
2.60(3H,s) SIMS(m/z);572,570(M+H)+ IR(KBr) υ(cm -1);2364,1701,1686,1637,1601,1511,13
99,1250,1173,1109,1091
【００９１】実施例４ 化合物４の合成 実施例２で得られる化合物２の２０ｍｇ（0.０４８ｍｍ
ｏｌ）にアセトニトリル５ｍｌおよび１規定臭化水素酸
2.２ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。この反応混
合物に１規定臭化水素酸を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物を塩化メチレン３ｍｌ
に溶解し、−１０℃にてｐ−ニトロフェニルクロロホル
メート１9.３ｍｇ（0.０９６ｍｍｏｌ）を加え、次い
で、トリエチルアミン0.０１３ｍｌ（0.０９６ｍｍｏ
ｌ）を加え0.５時間攪拌した。この反応液にピペリジン
0.０１４ｍｌ（0.１４ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃から
室温にて0.５時間攪拌した。この反応混合物にｐＨ７の
0.２Ｍリン酸緩衝液を加え、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（３０ｍｌ，ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、化合物４を２２ｍ
ｇ（収率：７５％）得た。
ｏｌ）にアセトニトリル５ｍｌおよび１規定臭化水素酸
2.２ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。この反応混
合物に１規定臭化水素酸を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物を塩化メチレン３ｍｌ
に溶解し、−１０℃にてｐ−ニトロフェニルクロロホル
メート１9.３ｍｇ（0.０９６ｍｍｏｌ）を加え、次い
で、トリエチルアミン0.０１３ｍｌ（0.０９６ｍｍｏ
ｌ）を加え0.５時間攪拌した。この反応液にピペリジン
0.０１４ｍｌ（0.１４ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃から
室温にて0.５時間攪拌した。この反応混合物にｐＨ７の
0.２Ｍリン酸緩衝液を加え、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（３０ｍｌ，ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、化合物４を２２ｍ
ｇ（収率：７５％）得た。
【００９２】化合物４の理化学的性質は以下の通りであ
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm);9.21(1H,br), 8.22(1H,
s), 7.80(1H,d,J=15.2Hz), 7.57(2H,d,J=8.7Hz), 6.94
(2H,d,J=8.8Hz), 6.81(1H,d,J=15.1Hz), 4.54(1H,m),
4.47(1H,br d,J=10.5Hz), 4.31(1H,dd,J=9.2,9.2Hz),
3.95(3H,s), 3.86(3H,s), 3.80(1H,dd,J=10.2,2.2Hz),
3.68(2H,br), 3.55(2H,br), 3.21(1H,dd,J=10.2,10.2H
z), 2.53(3H,s), 1.68(6H,br) SIMS(m/z);612,610(M+H)+ IR(KBr) υ(cm -1);2930,2364,1694,1649,1599,1511,14
31,1408,1244,1215,1092,1025
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm);9.21(1H,br), 8.22(1H,
s), 7.80(1H,d,J=15.2Hz), 7.57(2H,d,J=8.7Hz), 6.94
(2H,d,J=8.8Hz), 6.81(1H,d,J=15.1Hz), 4.54(1H,m),
4.47(1H,br d,J=10.5Hz), 4.31(1H,dd,J=9.2,9.2Hz),
3.95(3H,s), 3.86(3H,s), 3.80(1H,dd,J=10.2,2.2Hz),
3.68(2H,br), 3.55(2H,br), 3.21(1H,dd,J=10.2,10.2H
z), 2.53(3H,s), 1.68(6H,br) SIMS(m/z);612,610(M+H)+ IR(KBr) υ(cm -1);2930,2364,1694,1649,1599,1511,14
31,1408,1244,1215,1092,1025
【００９３】実施例５ 化合物５の合成 実施例２で得られる化合物２の２０ｍｇ（0.０４８ｍｍ
ｏｌ）にアセトニトリル５ｍｌおよび１規定臭化水素酸
2.２ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。この反応混
合物に１規定臭化水素酸を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物を塩化メチレン３ｍｌ
に溶解し、−１０℃にてｐ−ニトロフェニルクロロホル
メート１9.３ｍｇ（0.０９６ｍｍｏｌ）を加え、次い
で、トリエチルアミン0.０１３ｍｌ（0.０９６ｍｍｏ
ｌ）を加え0.５時間攪拌した。この反応液にピロリジン
0.０１２ｍｌ（0.１４ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃から
室温にて0.５時間攪拌した。この反応混合物にｐＨ７の
0.２Ｍリン酸緩衝液を加え、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（３０ｍｌ，クロロホル
ム：メタノール＝１００：１）で精製し、化合物５を２
２ｍｇ（収率：７６％）得た。
ｏｌ）にアセトニトリル５ｍｌおよび１規定臭化水素酸
2.２ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。この反応混
合物に１規定臭化水素酸を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物を塩化メチレン３ｍｌ
に溶解し、−１０℃にてｐ−ニトロフェニルクロロホル
メート１9.３ｍｇ（0.０９６ｍｍｏｌ）を加え、次い
で、トリエチルアミン0.０１３ｍｌ（0.０９６ｍｍｏ
ｌ）を加え0.５時間攪拌した。この反応液にピロリジン
0.０１２ｍｌ（0.１４ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃から
室温にて0.５時間攪拌した。この反応混合物にｐＨ７の
0.２Ｍリン酸緩衝液を加え、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（３０ｍｌ，クロロホル
ム：メタノール＝１００：１）で精製し、化合物５を２
２ｍｇ（収率：７６％）得た。
【００９４】化合物５の理化学的性質は以下の通りであ
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm);8.92(1H,br), 8.26(1H,
s), 7.80(1H,d,J=15.2Hz), 7.57(2H,d,J=8.7Hz), 6.94
(2H,d,J=8.8Hz), 6.80(1H,d,J=15.1Hz), 4.57(1H,m),
4.47(1H,br d,J=10.3Hz), 4.30(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),
3.96(3H,s), 3.86(3H,s), 3.81(1H,dd,J=10.2,2.1Hz),
3.65(2H,t,J=6.6Hz), 3.51(2H,t,J=6.6Hz), 3.22(1H,d
d,J=10.2,10.2Hz), 2.69(3H,s), 2.00(4H,br) SIMS(m/z);598,596(M+H)+ IR(KBr) υ(cm -1);2944,1697,1637,1491,1412,1313,12
18,1109,1087
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm);8.92(1H,br), 8.26(1H,
s), 7.80(1H,d,J=15.2Hz), 7.57(2H,d,J=8.7Hz), 6.94
(2H,d,J=8.8Hz), 6.80(1H,d,J=15.1Hz), 4.57(1H,m),
4.47(1H,br d,J=10.3Hz), 4.30(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),
3.96(3H,s), 3.86(3H,s), 3.81(1H,dd,J=10.2,2.1Hz),
3.65(2H,t,J=6.6Hz), 3.51(2H,t,J=6.6Hz), 3.22(1H,d
d,J=10.2,10.2Hz), 2.69(3H,s), 2.00(4H,br) SIMS(m/z);598,596(M+H)+ IR(KBr) υ(cm -1);2944,1697,1637,1491,1412,1313,12
18,1109,1087
【００９５】実施例６ 化合物６の合成 実施例２で得られる化合物２の５０ｍｇ（0.１２ｍｍｏ
ｌ）にアセトニトリル５ｍｌおよび４８％臭化水素酸2.
５ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。この反応混合
物に１規定臭化水素酸を加えクロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
濃縮した。得られた粗生成物を塩化メチレン５ｍｌに溶
解し、−７８℃にてｐ−ニトロフェニルクロロホルメー
ト６１ｍｇ（0.３０ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液
５ｍｌを加え、次いで、トリエチルアミン0.０４２ｍｌ
（0.３０ｍｍｏｌ）を加え0.５時間攪拌した。この反応
液にＮ−メチルピペラジン0.０４０ｍｌ（0.３６ｍｍｏ
ｌ）を加え、−７８℃から室温にて0.５時間攪拌した。
この反応混合物にｐＨ７の0.２Ｍリン酸緩衝液を加え、
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し
た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（３０ｍｌ，クロロホルム：メタノール＝２０：１）で
精製し、化合物６を６７ｍｇ（収率：８９％）得た。
ｌ）にアセトニトリル５ｍｌおよび４８％臭化水素酸2.
５ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。この反応混合
物に１規定臭化水素酸を加えクロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
濃縮した。得られた粗生成物を塩化メチレン５ｍｌに溶
解し、−７８℃にてｐ−ニトロフェニルクロロホルメー
ト６１ｍｇ（0.３０ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液
５ｍｌを加え、次いで、トリエチルアミン0.０４２ｍｌ
（0.３０ｍｍｏｌ）を加え0.５時間攪拌した。この反応
液にＮ−メチルピペラジン0.０４０ｍｌ（0.３６ｍｍｏ
ｌ）を加え、−７８℃から室温にて0.５時間攪拌した。
この反応混合物にｐＨ７の0.２Ｍリン酸緩衝液を加え、
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し
た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（３０ｍｌ，クロロホルム：メタノール＝２０：１）で
精製し、化合物６を６７ｍｇ（収率：８９％）得た。
【００９６】化合物６の理化学的性質は以下の通りであ
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm);9.79(1H,br), 8.21(1H,
s), 7.77(1H,d,J=15.2Hz), 7.57(2H,d,J=8.8Hz), 6.93
(2H,d,J=8.8Hz), 6.78(1H,d,J=15.3Hz), 4.53(1H,m),
4.41(1H,br d,J=10.5Hz), 4.25(1H,dd,J=9.3,9.3Hz),
3.95(2H,br), 3.93(3H,s), 3.86(3H,s), 3.84(2H,br),
3.79(1H,dd,J=9.7,2.6Hz), 3.22(1H,dd,J=10.2,10.2H
z), 2.94(4H,br), 2.67(3H,s), 2.62(3H,s) SIMS(m/z);627,625(M+H)+ IR(KBr) υ(cm -1);2360,1692,1647,1602,1507,1400,12
91,1217,1173,1094
る。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm);9.79(1H,br), 8.21(1H,
s), 7.77(1H,d,J=15.2Hz), 7.57(2H,d,J=8.8Hz), 6.93
(2H,d,J=8.8Hz), 6.78(1H,d,J=15.3Hz), 4.53(1H,m),
4.41(1H,br d,J=10.5Hz), 4.25(1H,dd,J=9.3,9.3Hz),
3.95(2H,br), 3.93(3H,s), 3.86(3H,s), 3.84(2H,br),
3.79(1H,dd,J=9.7,2.6Hz), 3.22(1H,dd,J=10.2,10.2H
z), 2.94(4H,br), 2.67(3H,s), 2.62(3H,s) SIMS(m/z);627,625(M+H)+ IR(KBr) υ(cm -1);2360,1692,1647,1602,1507,1400,12
91,1217,1173,1094
【００９７】実施例７ 化合物７の合成 化合物６の４５ｍｇ（0.０７２ｍｍｏｌ）にエタノール
２ｍｌおよびメタノール４ｍｌを加え、5.８規定塩化水
素−エタノール0.０２５ｍｌを加え０℃にて１時間攪拌
した。この反応液を減圧下濃縮し、化合物７を４７ｍｇ
（収率：９９％）得た。
２ｍｌおよびメタノール４ｍｌを加え、5.８規定塩化水
素−エタノール0.０２５ｍｌを加え０℃にて１時間攪拌
した。この反応液を減圧下濃縮し、化合物７を４７ｍｇ
（収率：９９％）得た。
【００９８】化合物７の理化学的性質は以下の通りであ
る。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm);12.07(1H,br), 10.57
(1H,br), 8.10(1H,s), 7.74(2H,d,J=8.8Hz), 7.58(1H,
d,J=15.3Hz), 7.06(1H,d,J=15.3Hz), 7.00(2H,d,J=8.8H
z), 4.50(1H,m), 4.42(3H,br), 4.17(1H,br), 3.85(3H,
s), 3.82(3H,s), 3.79(1H,br), 3.58(3H,br), 3.50(4H,
br), 2.86(3H,s), 2.68(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1);2364,1740,1705,1648,1599,1511,14
05,1251,1218,1173,1095,1023
る。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm);12.07(1H,br), 10.57
(1H,br), 8.10(1H,s), 7.74(2H,d,J=8.8Hz), 7.58(1H,
d,J=15.3Hz), 7.06(1H,d,J=15.3Hz), 7.00(2H,d,J=8.8H
z), 4.50(1H,m), 4.42(3H,br), 4.17(1H,br), 3.85(3H,
s), 3.82(3H,s), 3.79(1H,br), 3.58(3H,br), 3.50(4H,
br), 2.86(3H,s), 2.68(3H,s) IR(KBr) υ(cm -1);2364,1740,1705,1648,1599,1511,14
05,1251,1218,1173,1095,1023
【００９９】実施例８ 化合物８の合成 実施例２で得られる化合物２の２５ｍｇ（0.０６ｍｍｏ
ｌ）にアセトニトリル1.５ｍｌおよび４８％臭化水素酸
1.５ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。この反応混
合物に１規定臭化水素酸を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物をジクロルメタン２ｍ
ｌに溶解し、−７８℃にてｐ−ニトロフェニルクロロホ
ルメート３７ｍｇ（0.１８ｍｍｏｌ）、次いでトリエチ
ルアミン0.０２５ｍｌ（0.１８ｍｍｏｌ）を加え、0.５
時間攪拌した。この反応液にピペリジノピペリジン３５
ｍｇ（0.２１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃から０℃にて
0.５時間攪拌した。この反応混合物にｐＨ７の0.２Ｍリ
ン酸緩衝液を加えクロロホルムで抽出した。クロロホル
ム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（２０ｍｌ，クロロホルム：メタノー
ル＝１０：１）で精製し、化合物８を３８ｍｇ（収率：
９１％）得た。
ｌ）にアセトニトリル1.５ｍｌおよび４８％臭化水素酸
1.５ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。この反応混
合物に１規定臭化水素酸を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物をジクロルメタン２ｍ
ｌに溶解し、−７８℃にてｐ−ニトロフェニルクロロホ
ルメート３７ｍｇ（0.１８ｍｍｏｌ）、次いでトリエチ
ルアミン0.０２５ｍｌ（0.１８ｍｍｏｌ）を加え、0.５
時間攪拌した。この反応液にピペリジノピペリジン３５
ｍｇ（0.２１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃から０℃にて
0.５時間攪拌した。この反応混合物にｐＨ７の0.２Ｍリ
ン酸緩衝液を加えクロロホルムで抽出した。クロロホル
ム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（２０ｍｌ，クロロホルム：メタノー
ル＝１０：１）で精製し、化合物８を３８ｍｇ（収率：
９１％）得た。
【０１００】化合物８の理化学的性質は以下の通りであ
る。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm);9.14(1H,br), 8.23(1H,
s), 7.79(1H,d,J=15.2Hz), 7.58(2H,d,J=8.6Hz), 6.94
(2H,d,J=8.6Hz), 6.80(1H,d,J=15.2Hz), 4.57(1H,m),
4.45(2H,m), 4.33(2H,m), 3.96(3H,s), 3.86(3H,s), 3.
79(1H,br d,J=9.7Hz), 3.22(1H,dd,J=10.0,10.0Hz), 3.
03(1H,m), 2.88(1H,m), 2.66(3H,s), 2.62(5H,br), 1.9
2(2H,br), 1.67(6H,br), 1.49(2H,br) FABMS(m/z);695,693(M+H) + IR(KBr) υ(cm -1);1701,1642,1599,1560,1542,1515,14
09,1253,1208,1092
る。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm);9.14(1H,br), 8.23(1H,
s), 7.79(1H,d,J=15.2Hz), 7.58(2H,d,J=8.6Hz), 6.94
(2H,d,J=8.6Hz), 6.80(1H,d,J=15.2Hz), 4.57(1H,m),
4.45(2H,m), 4.33(2H,m), 3.96(3H,s), 3.86(3H,s), 3.
79(1H,br d,J=9.7Hz), 3.22(1H,dd,J=10.0,10.0Hz), 3.
03(1H,m), 2.88(1H,m), 2.66(3H,s), 2.62(5H,br), 1.9
2(2H,br), 1.67(6H,br), 1.49(2H,br) FABMS(m/z);695,693(M+H) + IR(KBr) υ(cm -1);1701,1642,1599,1560,1542,1515,14
09,1253,1208,1092
【０１０１】実施例９ 化合物９の合成 化合物８の２６ｍｇ（0.０３７ｍｍｏｌ）にエタノール
１ｍｌおよびメタノール0.５ｍｌを加え、6.８６規定塩
化水素−エタノール0.００８ｍｌを加え室温にて１時間
攪拌した。この反応液を減圧下濃縮し、化合物９を２６
ｍｇ（収率：９６％）得た。
１ｍｌおよびメタノール0.５ｍｌを加え、6.８６規定塩
化水素−エタノール0.００８ｍｌを加え室温にて１時間
攪拌した。この反応液を減圧下濃縮し、化合物９を２６
ｍｇ（収率：９６％）得た。
【０１０２】化合物９の理化学的性質は以下の通りであ
る。1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ(ppm);12.02(1H,s), 9.96(1
H,br), 8.05(1H,s), 7.74(2H,d,J=8.9Hz), 7.57(1H,d,J
=15.3Hz), 7.05(1H,d,J=15.4Hz), 6.99(1H,d,J=8.9Hz),
4.46(2H,m), 4.41(2H,br), 4.19(1H,br d,J=13.3Hz),
3.84(3H,s), 3.80(3H,s), 3.77(1H,br), 3.47(5H,br),
3.13(1H,br d,J=12.9Hz), 2.95(2H,br), 2.66(3H,s),
2.15(2H,br), 1.82(6H,br), 1.70(2H,br) IR(KBr) υ(cm -1);1688,1646,1598,1514,1407,1252,12
13,1093,1023
る。1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ(ppm);12.02(1H,s), 9.96(1
H,br), 8.05(1H,s), 7.74(2H,d,J=8.9Hz), 7.57(1H,d,J
=15.3Hz), 7.05(1H,d,J=15.4Hz), 6.99(1H,d,J=8.9Hz),
4.46(2H,m), 4.41(2H,br), 4.19(1H,br d,J=13.3Hz),
3.84(3H,s), 3.80(3H,s), 3.77(1H,br), 3.47(5H,br),
3.13(1H,br d,J=12.9Hz), 2.95(2H,br), 2.66(3H,s),
2.15(2H,br), 1.82(6H,br), 1.70(2H,br) IR(KBr) υ(cm -1);1688,1646,1598,1514,1407,1252,12
13,1093,1023
【０１０３】実施例１０ 化合物１０の合成 実施例２で得られる化合物２の２５ｍｇ（0.０６ｍｍｏ
ｌ）にアセトニトリル1.５ｍｌおよび４８％臭化水素酸
1.５ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。この反応混
合物に１規定臭化水素酸を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物をジクロルメタン２ｍ
ｌに溶解し、−７８℃にてｐ−ニトロフェニルクロロホ
ルメート３７ｍｇ（0.１８ｍｍｏｌ）、次いでトリエチ
ルアミン0.０２５ｍｌ（0.１８ｍｍｏｌ）を加え0.５時
間攪拌した。この反応液にＮ−イソプロピル−１−ピペ
ラジンアセタミド３９ｍｇ（0.２１ｍｍｏｌ）を加え、
−７８℃から０℃にて0.５時間攪拌した。この反応混合
物にｐＨ７の0.２Ｍリン酸緩衝液を加え、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｍｌ，
クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、化合
物１０を３１ｍｇ（収率：７３％）得た。
ｌ）にアセトニトリル1.５ｍｌおよび４８％臭化水素酸
1.５ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。この反応混
合物に１規定臭化水素酸を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物をジクロルメタン２ｍ
ｌに溶解し、−７８℃にてｐ−ニトロフェニルクロロホ
ルメート３７ｍｇ（0.１８ｍｍｏｌ）、次いでトリエチ
ルアミン0.０２５ｍｌ（0.１８ｍｍｏｌ）を加え0.５時
間攪拌した。この反応液にＮ−イソプロピル−１−ピペ
ラジンアセタミド３９ｍｇ（0.２１ｍｍｏｌ）を加え、
−７８℃から０℃にて0.５時間攪拌した。この反応混合
物にｐＨ７の0.２Ｍリン酸緩衝液を加え、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｍｌ，
クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、化合
物１０を３１ｍｇ（収率：７３％）得た。
【０１０４】化合物１０の理化学的性質は以下の通りで
ある。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm);8.96(1H,br s), 8.25(1
H,s), 7.80(1H,d,J=15.5Hz), 7.57(2H,d,J=8.5Hz), 6.9
4(2H,d,J=8.5Hz), 6.80(1H,d,J=15.5Hz), 6.80(1H,m),
4.58(1H,m), 4.47(1H,br d,J=10.9Hz), 4.31(1H,dd,J=
8.9,8.9Hz), 3.96(3H,s), 3.86(3H,s), 3.79(2H,m), 3.
63(2H,br), 3.23(1H,dd,J=10.0,10.0Hz), 3.05(2H,s),
2.67(3H,s), 2.61(4H,br), 1.27(1H,m), 1.19(6H,d,J=
6.3Hz) FABMS(m/z);712,710(M+H) + IR(KBr) υ(cm -1);1701,1646,1602,1561,1514,1409,13
05,1249,1219,1189,1093
ある。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm);8.96(1H,br s), 8.25(1
H,s), 7.80(1H,d,J=15.5Hz), 7.57(2H,d,J=8.5Hz), 6.9
4(2H,d,J=8.5Hz), 6.80(1H,d,J=15.5Hz), 6.80(1H,m),
4.58(1H,m), 4.47(1H,br d,J=10.9Hz), 4.31(1H,dd,J=
8.9,8.9Hz), 3.96(3H,s), 3.86(3H,s), 3.79(2H,m), 3.
63(2H,br), 3.23(1H,dd,J=10.0,10.0Hz), 3.05(2H,s),
2.67(3H,s), 2.61(4H,br), 1.27(1H,m), 1.19(6H,d,J=
6.3Hz) FABMS(m/z);712,710(M+H) + IR(KBr) υ(cm -1);1701,1646,1602,1561,1514,1409,13
05,1249,1219,1189,1093
【０１０５】実施例１１ 化合物１１の合成 実施例１０で得られる化合物１０の１８ｍｇ（0.０２５
ｍｍｏｌ）にエタノール１ｍｌおよびメタノール１ｍｌ
を加え、6.８６規定塩化水素−エタノール0.００６ｍｌ
を加え室温にて３時間攪拌した。この反応液を減圧下濃
縮し、化合物１１を１８ｍｇ（収率：９６％）得た。
ｍｍｏｌ）にエタノール１ｍｌおよびメタノール１ｍｌ
を加え、6.８６規定塩化水素−エタノール0.００６ｍｌ
を加え室温にて３時間攪拌した。この反応液を減圧下濃
縮し、化合物１１を１８ｍｇ（収率：９６％）得た。
【０１０６】化合物１１の理化学的性質は以下の通りで
ある。1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ(ppm);12.21(1H,s), 10.39(1
H,br), 8.60(1H,br s),8.09(1H,s), 7.75(2H,d,J=8.4H
z), 7.57(1H,d,J=14.3Hz), 7.06(1H,d,J=14.3Hz), 6.99
(1H,d,J=8.4Hz), 4.41(3H,m), 4.12(1H,m), 3.91(4H,
m), 3.84(3H,s), 3.81(3H,s), 3.77(1H,m), 3.69(6H,
m), 2.68(3H,s), 1.22(1H,m), 1.11(6H,d,J=6.4Hz) IR(KBr) υ(cm -1);1678,1643,1599,1515,1409,1251,12
12,1095,1032
ある。1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δ(ppm);12.21(1H,s), 10.39(1
H,br), 8.60(1H,br s),8.09(1H,s), 7.75(2H,d,J=8.4H
z), 7.57(1H,d,J=14.3Hz), 7.06(1H,d,J=14.3Hz), 6.99
(1H,d,J=8.4Hz), 4.41(3H,m), 4.12(1H,m), 3.91(4H,
m), 3.84(3H,s), 3.81(3H,s), 3.77(1H,m), 3.69(6H,
m), 2.68(3H,s), 1.22(1H,m), 1.11(6H,d,J=6.4Hz) IR(KBr) υ(cm -1);1678,1643,1599,1515,1409,1251,12
12,1095,1032
【０１０７】実施例１２ 化合物１２の合成 実施例２で得られる化合物２の２５ｍｇ（0.０６ｍｍｏ
ｌ）にアセトニトリル1.５ｍｌおよび４８％臭化水素酸
1.５ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。この反応混
合物に１規定臭化水素酸を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物をジクロルメタン２ｍ
ｌに溶解し、０℃にてフェニルイソシアネート0.０３３
ｍｌ（0.３０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルア
ミン0.０４２ｍｌ（0.３０ｍｍｏｌ）を加え０℃にて３
時間攪拌した。この反応混合物にｐＨ４の0.２Ｍ酢酸緩
衝液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（２０ｍｌ，クロロホルム：メタノール＝
３０：１）で精製し、化合物１２を１８ｍｇ（収率：４
８％）得た。
ｌ）にアセトニトリル1.５ｍｌおよび４８％臭化水素酸
1.５ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。この反応混
合物に１規定臭化水素酸を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物をジクロルメタン２ｍ
ｌに溶解し、０℃にてフェニルイソシアネート0.０３３
ｍｌ（0.３０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルア
ミン0.０４２ｍｌ（0.３０ｍｍｏｌ）を加え０℃にて３
時間攪拌した。この反応混合物にｐＨ４の0.２Ｍ酢酸緩
衝液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（２０ｍｌ，クロロホルム：メタノール＝
３０：１）で精製し、化合物１２を１８ｍｇ（収率：４
８％）得た。
【０１０８】化合物１２の理化学的性質は以下の通りで
ある。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm);9.69(1H,s), 8.35(1H,
s), 7.78(1H,d,J=15.5Hz),7.71(1H,br s), 7.53(2H,d,J
=8.9Hz), 7.29〜6.99(5H,m), 6.91(2H,d,J=8.8Hz), 6.7
5(1H,d,J=15.6Hz), 4.44(1H,m), 4.35(1H,br d,J=11.2H
z), 4.14(1H,dd,J=10.2,8.9Hz), 3.91(3H,s), 3.85(3H,
s), 3.69(1H,br d,J=10.2Hz), 3.09(1H,dd,J=9.8,9.8H
z), 2.52(3H,s) FABMS(m/z);620,618(M+H) + IR(KBr) υ(cm -1);1733,1699,1642,1603,1514,1444,14
12,1305,1253,1204,1092
ある。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm);9.69(1H,s), 8.35(1H,
s), 7.78(1H,d,J=15.5Hz),7.71(1H,br s), 7.53(2H,d,J
=8.9Hz), 7.29〜6.99(5H,m), 6.91(2H,d,J=8.8Hz), 6.7
5(1H,d,J=15.6Hz), 4.44(1H,m), 4.35(1H,br d,J=11.2H
z), 4.14(1H,dd,J=10.2,8.9Hz), 3.91(3H,s), 3.85(3H,
s), 3.69(1H,br d,J=10.2Hz), 3.09(1H,dd,J=9.8,9.8H
z), 2.52(3H,s) FABMS(m/z);620,618(M+H) + IR(KBr) υ(cm -1);1733,1699,1642,1603,1514,1444,14
12,1305,1253,1204,1092
【０１０９】実施例１３ 化合物１３の合成 ６０％水素化ナトリウム３ｍｇ（0.０７５ｍｍｏｌ）に
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.１ｍｌを加え、実施例
１で得られる化合物１の１６ｍｇ（0.０６２ｍｍｏｌ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液0.３ｍｌを加え、
アルゴン雰囲気下−２０℃にて３時間攪拌した。この反
応溶液に４−プロピルオキシケイヒ酸の４−ニトロフェ
ニルエステル２５ｍｇ（0.０７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド溶液0.５ｍｌを加え、−２０℃か
ら０℃にて１時間攪拌した。この反応混合物にｐＨ７の
0.２Ｍリン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（２０ｍｌ，クロロホルム：メ
タノール＝１００：１）で精製し、化合物１３を２２ｍ
ｇ（収率：８０％）得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.１ｍｌを加え、実施例
１で得られる化合物１の１６ｍｇ（0.０６２ｍｍｏｌ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液0.３ｍｌを加え、
アルゴン雰囲気下−２０℃にて３時間攪拌した。この反
応溶液に４−プロピルオキシケイヒ酸の４−ニトロフェ
ニルエステル２５ｍｇ（0.０７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド溶液0.５ｍｌを加え、−２０℃か
ら０℃にて１時間攪拌した。この反応混合物にｐＨ７の
0.２Ｍリン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（２０ｍｌ，クロロホルム：メ
タノール＝１００：１）で精製し、化合物１３を２２ｍ
ｇ（収率：８０％）得た。
【０１１０】化合物１３の理化学的性質は以下の通りで
ある。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm);10.01(1H,br), 7.77(1H,
d,J=15.4Hz), 7.32 〜6.93(4H,m), 6.84(1H,d,J=15.7H
z), 6.67(1H,br), 4.24(1H,dd,J=11.0,11.0Hz), 4.15(1
H,dd,J=11.0,4.7Hz), 3.94(2H,t,J=6.3Hz), 3.82(3H,
s), 3.55(1H,m), 2.59(3H,s), 2.39(1H,dd,J=7.5,3.2H
z), 1.82(2H,m), 1.31(1H,dd,J=4.9,3.7Hz), 1.05(3H,
t,J=7.4Hz) SIMS(m/z);447(M+H)+ ,259 IR(KBr) υ(cm -1);1697,1654,1596,1437,1388,1292,12
46,1213,1110
ある。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm);10.01(1H,br), 7.77(1H,
d,J=15.4Hz), 7.32 〜6.93(4H,m), 6.84(1H,d,J=15.7H
z), 6.67(1H,br), 4.24(1H,dd,J=11.0,11.0Hz), 4.15(1
H,dd,J=11.0,4.7Hz), 3.94(2H,t,J=6.3Hz), 3.82(3H,
s), 3.55(1H,m), 2.59(3H,s), 2.39(1H,dd,J=7.5,3.2H
z), 1.82(2H,m), 1.31(1H,dd,J=4.9,3.7Hz), 1.05(3H,
t,J=7.4Hz) SIMS(m/z);447(M+H)+ ,259 IR(KBr) υ(cm -1);1697,1654,1596,1437,1388,1292,12
46,1213,1110
【０１１１】実施例１４ 化合物１４の合成 ６０％水素化ナトリウム３ｍｇ（0.０７５ｍｍｏｌ）に
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.１ｍｌを加え、実施例
１で得られる化合物１の１６ｍｇ（0.０６２ｍｍｏｌ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液0.３ｍｌを加え、
アルゴン雰囲気下−２０℃にて３時間攪拌した。この反
応溶液に４−プロペニルオキシケイヒ酸の４−ニトロフ
ェニルエステル２５ｍｇ（0.０７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド溶液0.５ｍｌを加え、−２０℃
から０℃にて１時間攪拌した。この反応混合物にｐＨ７
の0.２Ｍリン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（２０ｍｌ，クロロホルム：
メタノール＝１００：１）で精製し、化合物１４を２４
ｍｇ（収率：８７％）得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.１ｍｌを加え、実施例
１で得られる化合物１の１６ｍｇ（0.０６２ｍｍｏｌ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液0.３ｍｌを加え、
アルゴン雰囲気下−２０℃にて３時間攪拌した。この反
応溶液に４−プロペニルオキシケイヒ酸の４−ニトロフ
ェニルエステル２５ｍｇ（0.０７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド溶液0.５ｍｌを加え、−２０℃
から０℃にて１時間攪拌した。この反応混合物にｐＨ７
の0.２Ｍリン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（２０ｍｌ，クロロホルム：
メタノール＝１００：１）で精製し、化合物１４を２４
ｍｇ（収率：８７％）得た。
【０１１２】化合物１４の理化学的性質は以下の通りで
ある。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm);10.51(1H,br), 7.77(1H,
d,J=15.6Hz), 7.33 〜6.95(4H,m), 6.84(1H,d,J=15.6H
z), 6.77(1H,br), 6.07(1H,m), 5.43(1H,dd,J=17.4,1.8
Hz), 5.31(1H,dd,J=10.5,1.2Hz), 4.57(2H,dt,J=5.1,1.
5Hz), 4.25(1H,dd,J=10.9,10.9Hz), 4.15(1H,dd,J=11.
0,4.6Hz), 3.82(3H,s), 3.57(1H,m), 2.60(3H,s), 2.40
(1H,dd,J=7.6,3.5Hz), 1.32(1H,dd,J=4.7,3.7Hz) SIMS(m/z);445(M+H)+ ,259 IR(KBr) υ(cm -1);1701,1603,1486,1445,1388,1292,12
46,1215,1109
ある。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm);10.51(1H,br), 7.77(1H,
d,J=15.6Hz), 7.33 〜6.95(4H,m), 6.84(1H,d,J=15.6H
z), 6.77(1H,br), 6.07(1H,m), 5.43(1H,dd,J=17.4,1.8
Hz), 5.31(1H,dd,J=10.5,1.2Hz), 4.57(2H,dt,J=5.1,1.
5Hz), 4.25(1H,dd,J=10.9,10.9Hz), 4.15(1H,dd,J=11.
0,4.6Hz), 3.82(3H,s), 3.57(1H,m), 2.60(3H,s), 2.40
(1H,dd,J=7.6,3.5Hz), 1.32(1H,dd,J=4.7,3.7Hz) SIMS(m/z);445(M+H)+ ,259 IR(KBr) υ(cm -1);1701,1603,1486,1445,1388,1292,12
46,1215,1109
【０１１３】実施例１５ 化合物１５の合成 ６０％水素化ナトリウム３ｍｇ（0.０７５ｍｍｏｌ）に
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.１ｍｌを加え、実施例
１で得られる化合物１の１６ｍｇ（0.０６２ｍｍｏｌ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液0.３ｍｌを加え、
アルゴン雰囲気下−２０℃にて３時間攪拌した。この反
応溶液に４−ペンチルオキシケイヒ酸の４−ニトロフェ
ニルエステル２７ｍｇ（0.０７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド溶液0.５ｍｌを加え、−２０℃か
ら０℃にて１時間攪拌した。この反応混合物にｐＨ７の
0.２Ｍリン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（２０ｍｌ，クロロホルム：メ
タノール＝１００：１）で精製し、化合物１５を２４ｍ
ｇ（収率：８２％）得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.１ｍｌを加え、実施例
１で得られる化合物１の１６ｍｇ（0.０６２ｍｍｏｌ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液0.３ｍｌを加え、
アルゴン雰囲気下−２０℃にて３時間攪拌した。この反
応溶液に４−ペンチルオキシケイヒ酸の４−ニトロフェ
ニルエステル２７ｍｇ（0.０７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド溶液0.５ｍｌを加え、−２０℃か
ら０℃にて１時間攪拌した。この反応混合物にｐＨ７の
0.２Ｍリン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（２０ｍｌ，クロロホルム：メ
タノール＝１００：１）で精製し、化合物１５を２４ｍ
ｇ（収率：８２％）得た。
【０１１４】化合物１５の理化学的性質は以下の通りで
ある。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm);10.34(1H,br), 7.78(1H,
d,J=15.4Hz), 7.52 〜6.93(4H,m), 6.85(1H,d,J=15.4H
z), 6.67(1H,br), 4.24(1H,dd,J=11.0,11.0Hz), 4.15(1
H,dd,J=11.0,4.6Hz), 3.99(2H,t,J=6.6Hz), 3.82(3H,
s), 3.55(1H,m), 2.61(3H,s), 2.39(1H,dd,J=7.6,3.4H
z), 1.81(2H,m), 1.44(4H,m), 1.31(1H,dd,J=4.9,3.7H
z), 0.94(3H,t,J=7.0Hz) SIMS(m/z);475(M+H)+ ,259 IR(KBr) υ(cm -1);1701,1628,1599,1457,1389,1255,12
16,1109
ある。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm);10.34(1H,br), 7.78(1H,
d,J=15.4Hz), 7.52 〜6.93(4H,m), 6.85(1H,d,J=15.4H
z), 6.67(1H,br), 4.24(1H,dd,J=11.0,11.0Hz), 4.15(1
H,dd,J=11.0,4.6Hz), 3.99(2H,t,J=6.6Hz), 3.82(3H,
s), 3.55(1H,m), 2.61(3H,s), 2.39(1H,dd,J=7.6,3.4H
z), 1.81(2H,m), 1.44(4H,m), 1.31(1H,dd,J=4.9,3.7H
z), 0.94(3H,t,J=7.0Hz) SIMS(m/z);475(M+H)+ ,259 IR(KBr) υ(cm -1);1701,1628,1599,1457,1389,1255,12
16,1109
【０１１５】
【発明の効果】本発明によれば、化合物（Ｉ）またはそ
の薬理上許容される塩は、高い抗腫瘍活性を有してお
り、抗腫瘍剤として有用である。
の薬理上許容される塩は、高い抗腫瘍活性を有してお
り、抗腫瘍剤として有用である。
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 ｛式中、 【化２】 は 【化３】 または 【化４】 を表し、Ｘは水素原子またはＣＯ2 ＣＨ3 を表し、Ｚは
Ｃl またはＢr を表し、Ｒは水素原子、ＣＯＮＲ1 Ｒ2
（式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一もしくは異なって水素原
子、低級アルキル基またはフェニル基を表す。）または 【化５】 （式中、ｎは０〜４の整数を表し、Ｒ3 はＣＨ2 、 【化６】 、酸素原子、Ｎ−ＣＨ3 またはＮ−ＣＨ2 ＣＯＮＲ1 Ｒ
2を表し、Ｒ1およびＲ 2 は前記と同義である。）を表
し、Ｗは水素原子または 【化７】 〔式中、Ｗ1 およびＷ2 は同一もしくは異なって、水素
原子またはＯＲ4 （式中、Ｒ4 は低級アルキル基または
低級アルケニル基を表す。）を表す。〕を表す。｝で表
されるＤＣ−８９誘導体またはその薬理上許容される
塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16710292A JPH05178858A (ja) | 1991-06-28 | 1992-06-25 | Ｄｃ−８９誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15889691 | 1991-06-28 | ||
| JP3-158896 | 1991-06-28 | ||
| JP16710292A JPH05178858A (ja) | 1991-06-28 | 1992-06-25 | Ｄｃ−８９誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05178858A true JPH05178858A (ja) | 1993-07-20 |
Family
ID=26485875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16710292A Withdrawn JPH05178858A (ja) | 1991-06-28 | 1992-06-25 | Ｄｃ−８９誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05178858A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994004534A1 (fr) * | 1992-08-21 | 1994-03-03 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de tetrahydropyrroloindole, procede pour sa fabrication, et intermediaires a cet effet |
| WO1998009966A1 (en) * | 1996-09-03 | 1998-03-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dc-89 derivatives |
| KR100350260B1 (ko) * | 1994-04-22 | 2003-01-06 | 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 | 피롤로인돌유도체 |
-
1992
- 1992-06-25 JP JP16710292A patent/JPH05178858A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994004534A1 (fr) * | 1992-08-21 | 1994-03-03 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de tetrahydropyrroloindole, procede pour sa fabrication, et intermediaires a cet effet |
| KR100350260B1 (ko) * | 1994-04-22 | 2003-01-06 | 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 | 피롤로인돌유도체 |
| WO1998009966A1 (en) * | 1996-09-03 | 1998-03-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dc-89 derivatives |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19990831 |