JP2000219640A - 嘔吐制御用アジスロマイシンの組み合わせ - Google Patents

嘔吐制御用アジスロマイシンの組み合わせ

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JP2000219640A JP11336551A JP33655199A JP2000219640A JP 2000219640 A JP2000219640 A JP 2000219640A JP 11336551 A JP11336551 A JP 11336551A JP 33655199 A JP33655199 A JP 33655199A JP 2000219640 A JP2000219640 A JP 2000219640A
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Richard Todd Darrington
リチャード・トッド・ダーリントン
Dennis Michael Godek
デニス・マイケル・ゴデック
Elizabeth Leigh Fraering Illyes
エリザベス・リー・フリーリング・イリーズ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明はガンまたは微生物若しくは原虫感染症
の治療が必要な哺乳類被験者におけるガンまたは微生物
若しくは原虫感染症の治療法に関する。 【解決手段】本発明の方法は、医薬的有効量のマクロラ
イド系抗生物質とサブスタンスPアンタゴニストの付加
的投与を含む。本発明は、マクロライド系抗生物質の投
与に付随する嘔吐を予防または治療する方法も包含す
る。本発明はさらにマクロライド系抗生物質とサブスタ
ンスPアンタゴニストとを含む新規組成物も包含する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、哺乳類において、
ガンあるいは微生物または原虫感染の治療に有用な方法
及び組成物に関する。本発明は、さらに、哺乳類におい
てマクロライド系抗生物質に付随する嘔吐を予防または
軽減する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】および
【発明が解決しようとする課題】マクロライド系抗生物
質（例えば、エリスロマイシン及びアジスロマイシン）
は、哺乳類、魚類及び鳥類において広範囲の細菌感染症
及び原虫感染症の治療に有用であり、ガンの治療にも有
用である。しかし運の悪いことに、マクロライド系抗生
物質はコンパニオンアニマルでは嘔吐を起こしやすい。
例えば、Hall, J.A.及びWashabau, R.J., Small An
imal Gastroent. 19(3):261-268(1997);Kunkle, G.A.
ら, J. Am. Animal Hosp. Assn. 31: 46-54(199
5)を参照されたい。マクロライド系抗生物質を皮下また
は静脈内に投与すると、これによって併発される嘔吐に
よりコンパニオンアニマルに好ましからざる痛みや苦痛
を与えてしまう。しかも、マクロライド系抗生物質を経
口投与すると、その嘔吐作用はコンパニオンアニマルの
治療を妨害することがある。というのも、嘔吐前にどの
くらい抗生物質が動物に有効投与されたかを検出しにく
くし得るからである。
【０００３】微生物及び原虫の抗生物質に対する耐性能
力はどんどん増加し、強力になっているので、コンパニ
オンアニマルでの微生物及び原虫感染症の予防及び治療
にはより効果的な抗生物質が必要である。かくしてこれ
らの動物に対してマクロライド系抗生物質を安全且つ効
果的に投与する方法が必要である。
【０００４】抗嘔吐薬は通常、一種または数種の嘔吐刺
激にしか効果がない。例えば、5-ヒドロキシトリプタミ
ンアンタゴニストは、吐根、放射線、急性ガン化学療法
及び、より頻度は少ないが麻酔からの回復により誘発さ
れる嘔吐にしか効かない。Lucot, J.B.ら, British
J. Pharmacol. 120(1):116-120(1997)。同様に、フェ
ノチアジン類は通常、乗り物酔いの治療には効かない。
The Merck Manual、1281頁(16版、1992)。抗嘔吐薬は
嘔吐を予防または軽減させるのに種の異なる動物におい
て一様に効果があるのではないことも公知である。Luco
t, J.B.ら,British J. Pharmacol. 120(1):116-120
(1997)。
【０００５】近年、フェレットでのシスプラチン-及び
放射線-誘発性嘔吐を軽減するのに数種のサブスタンスP
受容体アンタゴニストが効果的であると言われている。
米国特許第5,547,964号。サブスタンスPは、ペプチド類
のタキキニン族に属する薬理学的に活性な神経ペプチド
である。これは米国特許第4,680,283号に開示されてい
る特徴的なアミノ酸配列を有する。哺乳類のタキキニン
類は、神経伝達物質または神経修飾薬として作用する中
枢及び末梢神経系にくまなく分布している。これらは、
広範な生物学的作用（例えば、痛みの伝達、神経性炎
症、平滑筋収縮、血管拡張、分泌及び免疫系の活性化）
に拘わってきた。タキキニン類の作用は、G-蛋白質-結
合受容体NK1、NK2及びNK3により左右され、これらの受
容体のアンタゴニストにより制御することができる。し
かしながら、非-ペプチド受容体アンタゴニストの開発
により、種を超えて薬理学的な違いがあることが明らか
になった。Longmore, J.ら, Can. J. Physiol. Pha
rmacol. 75(6): 612-21(1997)。
【０００６】特定のタキキニン受容体アンタゴニストは
CP122,721、化学名(2S,3S)-3-(2-メトキシ-5-トリフル
オロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペリジンで
ある。CP122,721は、硫酸銅または吐根シロップの胃内
投与、ロペラミドの皮下投与、及びシスプラチンの腹膜
内投与により発症したフェレットでの嘔吐を軽減すると
報告されているタキキニンNK1受容体アンタゴニストで
ある。聞くところによると、この効力は嘔吐刺激により
変動するという。Gonsalves, S.ら, EuropeanJ. Pharm
acol. 305: 181-185(1996)。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、ガンあるいは
微生物または原虫感染症の治療方法に関する。本発明
は、そのような治療の必要な被験者に医薬的有効量のマ
クロライド系抗生物質と医薬的有効量のサブスタンスP
アンタゴニストを付加的に投与することを含む。好まし
くは、被験者は哺乳類であり、より好ましくは被験者は
コンパニオンアニマルである。
【０００８】本発明の方法で使用するのに好適なマクロ
ライド系抗生物質としては、エリスロマイシン、クラリ
スロマイシン、アジスロマイシン、ジョサマイシン及び
タイロシンが挙げられる。
【０００９】本発明の方法で使用するのに好適なサブス
タンスPアンタゴニストとしては、(2S,3S)-3-(5-tert-
ブチル-2-メトキシベンジル)アミノ-2-(3-トリフルオロ
メトキシフェニル)ピペリジン；(2S,3S)-3-(2-イソプロ
ポキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フ
ェニルピペリジン；(2S,3S)-3-(2-エトキシ-5-トリフル
オロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペリジン；
(2S,3S)-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジ
ル)アミノ-2-フェニルピペリジン；(2S,3S)-3-(5-tert-
ブチル-2-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フ
ェニルピペリジン；2-(ジフェニルメチル)-N-(2-メトキ
シ-5-トリフルオロメトキシフェニル)メチル-1-アザビ
シクロ[2.2.2]オクタン-3-アミン；(2S,3S)-3-[5-クロ
ロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-ベンジル]アミノ-
2-フェニルピペリジン；(2S,3S)-3-(2-ジフルオロメト
キシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フェ
ニルピペリジン；(2S,3S)-2-フェニル-3-[2-(2,2,2-ト
リフルオロエトキシベンジル)]アミノピペリジン；(2S,
3S)-2-フェニル-3-(2-トリフルオロメトキシベンジル)
アミノピペリジン；3-[N-(2-メトキシ-5-トリフルオロ
メトキシベンジル)-アミノ]-5,5-ジメチル-2-フェニル
ピロリジン；3-[N-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキ
シベンジル)-アミノ]-4,5-ジメチル-2-フェニルピロリ
ジン；3-(2-シクロプロピルオキシ-5-トリフルオロメト
キシベンジル)-アミノ-2-フェニルピペリジン；3-(2-シ
クロプロピルメトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジ
ル)-アミノ-2-フェニルピペリジン；3-(2-ジフルオロメ
トキシ-5-フェニルベンジル)アミノ-2-フェニルピペリ
ジン；3-(5-シクロプロピルメトキシ-2-ジフルオロメト
キシベンジル)アミノ-2-フェニルピペリジン；3-(2-メ
トキシベンジル)アミノ-2-(3-トリフルオロメトキシフ
ェニル)ピペリジン；3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメ
トキシベンジル)アミノ-2-(3-トリフルオロメトキシフ
ェニル)ピペリジン；2-フェニル-3-(5-n-プロピル-2-ト
リフルオロメトキシベンジル)アミノ-ピペリジン；3-(5
-イソプロピル-2-トリフルオロメトキシベンジル)アミ
ノ-2-フェニルピペリジン；3-(5-エチル-2-トリフルオ
ロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペリジン；3-
(5-sec-ブチル-2-トリフルオロメトキシベンジル)アミ
ノ-2-フェニルピペリジン；3-(5-ジフルオロメトキシ-2
-メトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペリジン；3-
(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ-
2-フェニルピロリジン；3-(2-メトキシ-5-トリフルオロ
メトキシベンジル)アミノ-2-フェニルホモピペリジン；
2-ベンズヒドリル-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメト
キシ-ベンジル)アミノピロリジン；2-ベンズヒドリル-3
-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシ-ベンジル)アミ
ノホモピペリジン；3-[2,5-ビス-(2,2,2-トリフルオロ
エトキシ)ベンジル]アミノ-2-フェニルピペリジン；2-
フェニル-3-(3-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ
ピペリジン；2-ベンズヒドリル-3-(2-メトキシ-5-トリ
フルオロメトキシベンジル)アミノピペリジン；1-(5,6-
ジフルオロヘキシル)-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメ
トキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペリジン；1-(6-
ヒドロキシヘキシル)-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメ
トキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペリジン；3-フェ
ニル-4-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)
アミノ-2-アザビシクロ[3.3.0]オクタン；4-ベンズヒド
リル-5-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)
アミノ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン；4-(2-メトキ
シ-5-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ-3-フェニ
ル-2-アザビシクロ[4.4.0]デカン；2-フェニル-3-(2-メ
トキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)アミノキヌク
リジン；8-ベンズヒドリル-N-(2-メトキシ-5-トリフル
オロメトキシベンジル)-9-アザトリシクロ[4.3.1.04.9]
デカン-7-アミン；9-ベンズヒドリル-N-(2-メトキシ-5-
トリフルオロメトキシベンジル)-10-アザトリシクロ[4.
4.1.05.10]ウンデカン-8-アミン；9-ベンズヒドリル-N-
(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)-3-チア
-10-アザトリシクロ[4.4.1.05.10]ウンデカン-8-アミ
ン；8-ベンズヒドリル-N-(2-メトキシ-5-トリフルオロ
メトキシベンジル)-9-アザトリシクロ[4.3.1.04.9]デカ
ン-7-アミン；5,6-ペンタメチレン-2-ベンズヒドリル-3
-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ
キヌクリジン；5,6-トリメチレン-2-ベンズヒドリル-3-
(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ
キヌクリジン；9-ベンズヒドリル-N-((2-メトキシ-5-ト
リフルオロメトキシフェニル)-メチル)-3-オキサ-10-ア
ザトリシクロ[4.4.1.05.10]ウンデカン-3-アミン；8-ベ
ンズヒドリル-N-((2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシ
フェニル)-メチル)-7-アザトリシクロ[4.4.1.05.10]ウ
ンデカン-9-アミン；及び2-ベンズヒドリル-N-((2-メト
キシ-5-トリフルオロメトキシフェニル)-メチル)-1-ア
ザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-アミン；並びに医薬的に許
容可能なその塩及び溶媒和物が挙げられる。
【００１０】好ましくは、サブスタンスPアンタゴニス
トは、(2S,3S)-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシ
ベンジル)アミノ-2-フェニルピペリジンまたは医薬的に
許容可能な塩若しくは溶媒和物であると選択される。
【００１１】本発明に従って、被験者に投与するマクロ
ライド系抗生物質の量は、約0.2mg/kg/日〜約200mg/kg/
日であり、より好ましくは約2mg/kg/日〜約100mg/kg/日
であり、最も好ましくは約4mg/kg/日〜約50mg/kg/日で
ある。
【００１２】被験者に投与するサブスタンスPアンタゴ
ニストの量は、好ましくは約0.2mg/kg/日〜約20mg/kg/
日であり、より好ましくは約1mg/kg/日〜約10mg/kg/日
であり、最も好ましくは約2mg/kg/日〜約7mg/kg/日であ
る。
【００１３】本発明は、マクロライド系抗生物質に付随
する嘔吐の予防または治療方法も包含する。本発明の方
法は、マクロライド系抗生物質を投与する前に、その投
与と同時に、または投与後に、かかる予防または治療の
必要な被験者に医薬的有効量のサブスタンスPアンタゴ
ニストを投与することを含む。好ましくは、被験者は哺
乳類であり、より好ましくは、被験者はコンパニオンア
ニマルである。サブスタンスPアンタゴニストを上記群
より選択するのが好ましい。
【００１４】本発明に従って、マクロライド系抗生物質
を投与する前にまたはそれと同時に、サブスタンスPア
ンタゴニストを投与するのが好ましい。マクロライド系
抗生物質と同時にサブスタンスPアンタゴニストを投与
するのがより好ましい。
【００１５】サブスタンスPアンタゴニストをマクロラ
イド系抗生物質の前に投与する場合、好ましくはマクロ
ライド系抗生物質の投与前約2時間以内、より好ましく
は約1時間以内、最も好ましくは約0.5時間以内に投与す
る。
【００１６】サブスタンスPアンタゴニストをマクロラ
イド系抗生物質の後に投与する場合、好ましくはマクロ
ライド系抗生物質の投与後約1時間以内、より好ましく
は約0.5時間以内、最も好ましくは約0.25時間以内に投
与する。
【００１７】本発明の方法の一態様においては、被験者
に投与するサブスタンスPアンタゴニスト量は約0.2mg/k
g/日〜約20mg/kg/日から選択され、より好ましくは約1m
g/kg/日〜約10mg/kg/日であり、最も好ましくは約2mg/k
g/日〜約7mg/kg/日である。
【００１８】本発明はさらに、マクロライド系抗生物質
とサブスタンスPアンタゴニストとを含む組成物に関す
る。本発明の組成物で使用するマクロライド系抗生物質
及びサブスタンスPアンタゴニストは、上記群から選択
されるのが好ましい。
【００１９】本発明の別の態様は、医薬的有効量のマク
ロライド系抗生物質、医薬的有効量のサブスタンスPア
ンタゴニスト及びキャリヤを含む医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、ガンまたは微生物若しくは原虫
感染症の治療が必要な被験者でのかかる治療に有用であ
る。好ましくは被験者は哺乳類であり、より好ましくは
被験者はコンパニオンアニマルである。
【００２０】本発明の医薬組成物は、経口、直腸、非経
口(静脈内、筋肉内)、経皮、頬、鼻腔、舌下または皮下
投与に好適である。本発明の組成物の投与形としては、
錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル及び
パッチが挙げられる。
【００２１】定義 本明細書中で使用する「哺乳類」なる用語は、コンパニ
オンアニマル及びヒトを含むが、これらに限定されな
い。
【００２２】本明細書中で使用する「コンパニオンアニ
マル」なる用語は、犬及び猫を含むが、これらに限定さ
れない。
【００２３】本明細書中で使用する「(単数または複数
種類の)微生物感染症」及び「(単数または複数種類の)
原虫感染症」なる用語は、哺乳類、魚類及び鳥類で発生
する細菌感染症及び原虫感染症、並びに抗生物質を投与
することにより治療または予防することができる細菌感
染症及び原虫感染症に関連する疾患を含むものとする。
かかる細菌感染症及び原虫感染症、並びにかかる感染症
に関連する疾患としては、以下のもの：スタフィロコッ
カス・ニューモニエ(Staphylococcus pneuomoniae)、
ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenz
ae)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhal
is)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)または
(ペプトストレプトコッカス種)Pepostreptococcus sp
p.による感染に関連する肺炎、中耳炎、静脈洞炎、気管
支炎、扁桃炎、及び乳様突起炎；化膿性連鎖球菌(Strep
tococcus pyogenes)、群C及びGの連鎖球菌、クロスト
リジウム・ジフテリアエ(Clostridium diptheriae)、
またはアクチノバチルス・ヘモリチカム(Actinobacillu
s haemolyticum)による感染に関連する咽頭炎、リウマ
チ熱、及び腎炎；肺炎マイコプラズマ(Mycoplasma pne
umoniae)、レオジネラ・ニューモフィラ(Legionella p
neumophila)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumonia
e)、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus infl
uenzae)、またはクラミジア・ニューモニエ(Chlamydia
pneumoniae)による感染に関連する気道感染症；黄色
ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、コアグラーゼ-
陽性ブドウ球菌(coagulase-positive staphylococci)
[即ち、表皮ブドウ球菌(S. Epidermidis)、スタフィロ
コッカス・ヘモリチカス(S. Hemolyticus)など]、スタ
フィロコッカス・パイロゲン(Staphylococcus pyogene
s)、ストレプトコッカス・アガラクチエ(Streptococcus
agalactiae)、連鎖球菌性(Streptococcal)群C-F(微小
コロニー連鎖球菌：minute-colony streptococci)、緑
色連鎖球菌(viridans streptococci)、コルネバクテリ
ウム・ミヌーチシマム(Cornynebacterium minutissimu
m)、クロストリジウム種(Clostridium spp.)またはバ
ルトネラ・ヘンセラエ(Bartonella henselae)の感染に
関連する非合併性皮膚及び軟組織感染症、膿瘍及び骨髄
炎並びに産褥熱；腐生ブドウ球菌(Staphylococcus sap
rophyticus)またはエンテロコッカス種(Enterococcus
spp.)による感染に関連する非合併性急性尿管感染症；
トラコーマ・クラミジア(Chlamydia trachomatis)、軟
性下疳菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒トレポネーマ(T
reponema pallidum)、ウレアプラズマ・ウレアリチカ
ム(Ureaplasma urealyticum)、または淋病双球菌(Neis
erria gonorrheae)による感染に関連する尿道炎及び子
宮頚炎並びに性的に伝染した疾患；黄色ブドウ球菌(S.
Aureus)(食中毒及び毒性ショック症候群)または群A、B
及びC連鎖球菌の感染に関連する毒性疾患；ヘリコバク
ター・ピロリ(Helicobacter pylori)による感染に関連
する潰瘍；回帰熱ボレリア(Borrelia recurrentis)に
よる感染に関連する全身性有熱性症候群；ボレリア・バ
ルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)による感染に
関するライム病；トラコーマ・クラミジア(Chlamydia
trachomatis)、淋病双球菌(Neisseria gonorrhoeae)、
黄色ブドウ球菌(S. Aureus)、肺炎連鎖球菌(S. Pneum
oniae)、化膿性連鎖球菌(S. Pyogenes)、ヘモフィルス
・インフルエンザ(H. Influenzae)、またはリステリア
種(Listeria spp.)による感染に関する結膜炎、角膜
炎、及び涙嚢炎；トリ型結核菌(Mycobacterium aviu
m)、またはMycobacterium intracellulare(マイコバク
テリウム・イントラセルラーレ)による感染に関連する
播種性トリ型結核菌複合体(MAC)疾患；Campylobacter
jejuni(カンピロバクター・イェユニ)による感染に関連
する胃腸炎；クリプトスポリジウム種(Cryptosprodium
spp.)による感染に関する腸原虫；緑色連鎖球菌(virid
ans streptococci)による感染に関連する歯性感染症；
百日咳菌(Bordetella pertussis)による感染に関連す
る持続性の咳；クロストリジウム・ペルフリゲンス(Clo
stridum perfringens)またはバクテリオロイデス種(Ba
cteroides spp.)による感染に関連するガス壊疽；及び
ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)または
クラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)に
よる感染に関連するアテローム性動脈硬化症；パスツレ
ラ・ヘモリチカ(P. haem.)、パスツレラ・ムルトシダ
(P. Multocida)、マイコプラズマ・ボビス(Mycoplasma
bovis)またはボルデテラ種(Bordetella spp.)による
感染に関連するウシ呼吸性疾患；大腸菌(E. coli)また
は原虫[即ち、コクシディア(coccidia)、クリプトスポ
リディア(cryptosporidia)など]による感染に関連する
乳牛の小腸疾患；黄色ブドウ球菌(Staph. Aureus)、ス
トレプトコッカス・ウベリス(Strep. Uberis)、ストレ
プトコッカス・アガラクチアエ(Strep. Agalactiae)、
ストレプトコッカス・ジスガラクチアエ(Strep. Dysga
lactiae)、クレブシエラ種(Klebsiella spp.)、コルネ
バクテリウム(Corynebacterium)、またはエンテロコッ
カス種(Enterococcus spp.)による感染に関連する乳牛
の乳腺炎；エイ・プレウロ(A. Pleuro.)、パスツレラ
・ムルトシダ(P. Multocida)、またはマイコプラズマ
種(Mycoplasma spp.)による感染に関連する豚呼吸疾
患；大腸菌(E. coli)、ロウソニア・イントラセルラリ
ス(Lawsonia intracellularis)、サルモネラ(Salmonel
la)またはセルプリナ・ヒオジシンテリアエ(Serpulina
hyodyisinteriae)による感染に関連する豚腸疾患；フ
ソバクテリウム種(Fusobacterium spp.)による感染に
関連する乳牛の腐蹄症；大腸菌(E. coli)による感染に
関連する乳牛の子宮炎；フソバクテリウム・ネクロフォ
ールム(Fusobacterium necrophorum)またはバクテロイ
デス・ノドーズス(Bacteroides nodosus)による感染に
関連する乳牛の毛髪性疣贅；ウシモラクセラ(Moraxella
bovis)による感染に関連する乳牛の流行性結膜炎；原
虫[即ち、ネオスポリウム(neosporium)]による感染に関
連する乳牛の早発性流産；大腸菌(E. coli)の感染に関
連する犬及び猫における尿管感染症；表皮ブドウ球菌(S
taph. Epidermidis)、スタフィロコッカス・インテル
ミディス(Staph. Intermedius)、コアグラーゼ陰性ブ
ドウ球菌(coagulase neg. Staph.)またはパスツレラ
・ムルトシダ(P. Multocida)による感染に関連する犬
及び猫における皮膚及び軟組織感染症；アルカリゲネス
種(Alcaligenes spp.)、バクテロイデス種(Bacteroide
s spp.)、クロストリジウム種(Clostridium spp.)、
エンテロバクター種(Enterobacter spp.)、ユウバクテ
リウム(Eubacterium)、ペプト連鎖球菌(Peptostreptoco
ccus)、ポルフィロモナス(Porphyromonas)またはプレボ
テラ(Prevotella)による感染に関連する犬及び猫におけ
る歯または口腔感染症が挙げられる。本発明の方法に従
って治療または予防することができる、他の細菌感染症
及び原虫感染症並びにかかる感染に関連する疾患として
は、Sanford, J.P.らの"The Sanford Guide To Ant
imicrobial Therapy"、26版(Antimicrobial Therapy,
Inc., 1996)を参照されたい。
【００２４】本明細書中で使用する「ガンまたは微生物
若しくは原虫感染症の治療」なる用語は、ガンの症状並
びに微生物または原虫感染症の症状の予防、軽減及び緩
和を包含する。
【００２５】本明細書中で使用する「嘔吐の治療」なる
用語は、嘔吐を軽減し且つ消失させることを含む。
【００２６】被験者に２種以上の化合物を投与するため
に使用する本明細書中で使用する「付加的投与(adjunct
ive administration)」なる用語は、同一または異なる
経路によって投与することができる化合物を、それぞれ
の薬理学的効果がちょうど重複するように、同時(例え
ば、混合物として)または連続して投与することを意味
する。マクロライド系抗生物質とサブスタンスPアンタ
ゴニストの投与に関して「付加的投与」なる用語を使用
する際には、この用語は、マクロライド系抗生物質を投
与する前にサブスタンスPアンタゴニストを投与する場
合には、マクロライド系抗生物質の投与前約2時間以
内、より好ましくは約1時間以内、最も好ましくは約0.5
時間以内にサブスタンスPアンタゴニストを投与し；マ
クロライド系抗生物質の後にサブスタンスPアンタゴニ
ストを投与する場合には、マクロライド系抗生物質の投
与後約1時間以内、より好ましくは約0.5時間以内、最も
好ましくは約0.25時間以内にサブスタンスPアンタゴニ
ストを投与する。
【００２７】嘔吐に関して本明細書中で使用する「マク
ロライド系抗生物質に付随する」なる用語は、マクロラ
イド系抗生物質またはその代謝産物により発生し、一層
悪化しまたは長期化する嘔吐を含むものとする。
【００２８】本明細書中で使用する「マクロライド系抗
生物質」なる用語は、被験者においてガンまたは微生物
若しくは原虫感染症の予防または治療に効果的なマクロ
ライド構造を有する化合物を意味する。好ましくは、被
験者は哺乳類であり、より好ましくは被験者はコンパニ
オンアニマルである。マクロライド系抗生物質なる用語
は、エリスロマイシン；クラリスロマイシン；アジスロ
マイシン；ジョサマイシン；タイロシン；米国特許第2,
653,899号；同第3,417,077号；同第4,328,334号；同第
4,474,768号及び同第4,517,359号に記載の化合物；並び
に1997年5月9日に出願した米国特許仮出願第60/046150
号；1997年6月11日出願の同第60/049348号；1997年6月1
1日出願の同第60/049349号；1997年8月6日出願の同第60
/054866号及び1997年10月29日出願の同第60/063676号に
開示のものが挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。
【００２９】本明細書中で使用する「医薬的許容可能量
のマクロライド系抗生物質」なる用語は、被験者に投与
する際にガンまたは微生物若しくは原虫感染症を予防ま
たは軽減するのに有効な量のマクロライド系抗生物質を
意味する。好ましくは、被験は哺乳類であり、より好ま
しくは被験者はコンパニオンアニマルである。
【００３０】本明細書中で使用する「サブスタンスPア
ンタゴニスト」なる用語は、サブスタンスPの生理学的
作用、特に嘔吐を軽減または最小化する化合物または化
合物の混合物を意味する。この用語としては、米国特許
第5,547,964号及び同第5,773,450号に開示の化合物；公
開された欧州特許出願第512901号、同第512902号、同第
514273号、同第514275号、同第517589号、同第520555
号、同第522808号、同第528495号、同第532456号に開示
の化合物；公開されたPCT国際出願第92/15585号、同第9
2/17449号、同第92/20661号、同第92/20676号、同第92/
21677号、同第92/22569号、同第93/00331号、同第93/01
159号、同第93/01160号、同第93/01165号、同第93/0116
9号及び93/01170号に開示の化合物が挙げられる。
【００３１】本明細書中で使用する「医薬的有効量のサ
ブスタンスPアンタゴニスト」なる用語は、被験者に投
与したときに、マクロライド系抗生物質により発生し、
一層悪化し及び長期化する被験者の嘔吐を予防または軽
減するのに有効な量のサブスタンスPアンタゴニストを
意味する。好ましくは、被験者は哺乳類であり、より好
ましくは被験者はコンパニオンアニマルである。
【００３２】本明細書中で使用する「医薬的に許容可能
な塩」なる用語は、非-毒性の酸付加塩、即ち、薬理学
的に許容可能なアニオンを含有する塩、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、
重硫酸塩、燐酸塩、燐酸、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸
塩、クエン酸、酒石酸塩、重酒石酸塩、琥珀酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモエ
ート[即ち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフ
トエート)]塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
【発明の実施の形態】本発明は、マクロライド系抗生物
質(例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、
アジスロマイシン、ジョサマイシン及びタイロシン)に
より発生し、一層悪化し、または長期化する哺乳類の嘔
吐を予防または治療するのに通常、サブスタンスPアン
タゴニストが有効であるという知見に基づくものであ
る。このような嘔吐は特にコンパニオンアニマルに共通
し、これらの動物での嘔吐予防及び軽減にサブスタンス
PアンタゴニストCP122,721が特に有効であることが知見
された。
【００３４】本発明は、マクロライド系抗生物質に付随
する嘔吐の予防または治療法に関する。本発明により、
少なくとも１種のサブスタンスPアンタゴニストの医薬
的有効量を、マクロライド系抗生物質の投与前、投与と
同時にまたは投与後に、かかる予防または治療の必要な
被験者に投与する。マクロライド系抗生物質の投与前ま
たはその投与と一緒にサブスタンスPアンタゴニストを
投与するのが好ましい。
【００３５】本発明は、ガンまたは微生物若しくは原虫
感染症の治療方法にも関する。本発明の方法は、かかる
治療の必要な被験者にマクロライド系抗生物質とサブス
タンスPアンタゴニストとを付加的に投与することを含
む。本発明の方法により、マクロライド系抗生物質及び
サブスタンスPアンタゴニストは同一または異なる経路
で投与することができる。例えば、そのいずれをも経口
投与することができ；一方を経口投与し、他方を静脈内
投与することができ；また、一方を経口投与し、他方を
皮下投与することができる。当業者に公知の投与経路の
全ての可能性のある組み合わせが本発明に含まれるが、
経口経路が好ましい。サブスタンスPアンタゴニストを
マクロライド系抗生物質と同時投与する場合には、これ
らを同一経路で投与するのが好ましい。
【００３６】本発明はさらに、マクロライド系抗生物質
とサブスタンスPアンタゴニストとを含む組成物を含
む。本発明は、医薬的有効量のマクロライド系抗生物
質、医薬的有効量のサブスタンスPアンタゴニスト及び
キャリヤを含む医薬組成物も包含する。本発明の医薬組
成物は、哺乳類におけるガンまたは微生物若しくは原虫
感染症の予防または治療に有用である。
【００３７】本発明の方法及び組成物で使用するのに好
適なマクロライド系抗生物質の製造に関しては、本明細
書中、参照文献として含まれる米国特許第2,653,899
号；同第3,417,077号；同第4,328,334号；同第4,474,76
8号及び同第4,517,359号；並びに本明細書中、参照文献
として含まれる1997年5月9日出願の米国特許仮出願第60
/046150号；1997年6月11日出願の同第60/049348号；199
7年6月11日出願の同第60/049349号；1997年8月6日出願
の同第60/054866号；及び1997年10月29日出願の同第60/
063676号に開示されている。
【００３８】本発明の方法及び組成物で使用するのに好
適なサブスタンスPアンタゴニストの製造法について
は、例えば、本明細書中、いずれも参照文献として含ま
れる米国特許第5,547,964号及び同第5,773,450号；本明
細書中、全て参照文献として含まれる欧州特許出願第51
2901号、同第512902号、同第514273号、同第514275号、
同第517589号、同第520555号、同第522808号、同第5284
95号、同第532456号；並びに本明細書中、全て参照文献
として含まれる公開されたPCT特許出願第92/15585号、
同第92/17449号、同第92/20661号、同第92/20676号、同
第92/21677号、同第92/22569号、同第93/00331号、同第
93/01159号、同第93/01160号、同第93/01165号、同第93
/01169号及び同第93/01170号に開示されている。本発明
の組成物で使用するサブスタンスPアンタゴニストはCP1
22,721であるのが好ましい。医薬的配合物及び治療方法
本発明の化合物(マクロライド系抗生物質及びサブスタ
ンスPアンタゴニスト；以後「活性化合物」とも称する)
は、経口、非経口、局所または直腸経路で投与すること
ができる。通常、マクロライド系抗生物質は、最も望ま
しくは一回または複数回の投薬で(即ち、1日当たり1〜4
回の投与)1日当たり体重kg当たり約0.2mg(mg/kg/日)〜
約200mg/kg/日の範囲の投薬量で投与するが、治療すべ
き被験者の種、体重及び状態並びに選択した特定の投与
経路に依存して必要により変動する。約2mg/kg/日〜約1
00mg/kg/日の範囲の投薬量レベルが好ましく、約4mg/kg
/日〜約50mg/kg/日の範囲のマクロライド系抗生物質の
投薬量レベルが好ましい。といっても、治療すべきコン
パニオンアニマルの種及びマクロライド系抗生物質に対
する個々の応答並びに選択した医薬配合物のタイプ及び
そのような投与を実施する期間及び感覚に依存して変動
し得る。上述の範囲の下限未満の投薬量でも十分以上の
場合がある一方で、もっと多い投薬量でも１日を通して
投与するために、最初に幾つかの小用量に分けてあれ
ば、そのような多い投薬量でも全く危険な副作用を起こ
すことなく使用することができる。
【００３９】通常、サブスタンスPアンタゴニストは、1
回または複数回の投薬量(即ち、1日当たり1〜4回の投薬
量)1日当たり体重kg当たり約0.2mg(0.2mg/kg/日)〜約20
mg/kg/日の範囲で投与するのが最も望ましい。約1mg/kg
/日〜約10mg/kg/日の範囲の投薬量レベルが好ましく、
約2mg/kg/日〜約7mg/kg/日の範囲のサブスタンスPアン
タゴニストの投薬レベルが最も好ましい。しかしなが
ら、治療すべき被験者の種、体重及び状態並びに選択し
た特定の投与経路に依存して、必要により変動する。投
与した特定のマクロライド系抗生物質により発生し、一
層悪化し、または長期化した嘔吐の重篤性に依存しても
変動し得る。活性成分を投薬した期間及び間隔並びに選
択した医薬配合物の種類に依存しても投薬量は変動し得
る。上述の範囲の下限未満の投薬量でも十分以上の場合
がある一方で、もっと多い投薬量でも１日を通して投与
するために、最初に幾つかの小用量に分けてあれば、そ
のような多い投薬量でも全く危険な副作用を起こすこと
なく使用することができる。
【００４０】活性化合物は別々にまたは一緒に投与する
ことができ、予め示した経路によって医薬的に許容可能
なキャリヤまたは希釈剤と組み合わせて、または単独で
投与することができる。このような投与は1回または複
数回の投薬量で実施することができる。活性化合物は、
広範な種々の投薬量形で投与することができる。即ち、
これらの活性化合物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、ト
ローチ、ハードキャンディ、粉末、スプレー、クリー
ム、軟膏、坐薬、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、
水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップなどの形
状の種々の医薬的に許容可能な不活性キャリヤと混合す
ることができる。このようなキャリヤとしては、固体希
釈剤または充填剤、滅菌水性媒体及び種々の非-毒性有
機溶媒が挙げられる。さらに、経口の医薬組成物は好適
に甘くしたり及び／またはフレーバーを付けることがで
きる。通常、活性化合物は約5.0重量%〜約70重量%の濃
度レベルでそのような投薬形中に配合する。
【００４１】経口投与用には、種々の賦形剤(例えば、
微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、燐酸二カルシウム及びグリシン)を含有する錠剤を
スターチ(及び好ましくは、コーン、ポテト若しくはタ
ピオカスターチ)、アルギン酸及び特定の複合珪酸塩な
どの種々の崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼ
ラチン及びアカシアなどの造粒バインダーと一緒に使用
することができる。潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク)も錠剤
形成に有用である。同様のタイプの固体組成物もゼラチ
ンカプセル中の充填材として使用することができる。好
ましい充填材としては、ラクトース(即ち、乳糖)並びに
高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸
濁液及び／またはエリキシルが経口投与に望ましいと
き、活性化合物は、種々の甘味剤またはフレーバー化
剤、着色物質または染料、望ましくは、乳化剤及び／ま
たは懸濁剤並びに、希釈剤(例えば、水、エタノール、
プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々の
組み合わせ)と混合することができる。
【００４２】上記の共通の投薬形に加えて、本発明の化
合物は、望ましい期間、所定の速度で活性化合物を放出
して一定の薬理学的活性を維持することができる徐放性
手段及び／またはデリバリー装置により投与することも
できる。そのような投薬形は予定期間で身体に薬剤を供
給し、慣用の非-制御配合物よりも長期間にわたって投
薬量レベルを治療範囲に保持する。本発明の活性化合物
を投与するのに適用し得る好適な徐放性医薬組成物及び
デリバリー装置は、本明細書中、参照として含まれる米
国特許第3,847,770号；同第3,916,899号；同第3,536,80
9号；同第3,598,123号；同第3,630,200号；同第4,008,7
19号；同第4,687,610号；同第4,769,027号；同第5,674,
533号；同第5,059,595号；同第5,591,767号；同第5,12
0,548号；同第5,073,543号；同第5,639,476号；同第5,3
54,566号；及び同第5,733,566号により記載されてい
る。例えば、活性化合物は、例えば、ポリ乳酸、ポリグ
リコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマ
ー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪
酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリ
イプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ
オルソエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピ
ラン類、ポリシアノアクリレート類及びヒドロゲルの架
橋または両親媒性ブロックコポリマー類などの、薬剤を
徐々に放出するのに有用な生分解性ポリマーと結合する
ことができる。
【００４３】非経口投与に関しては、水性プロピレング
リコールまたはゴマ若しくはピーナッツ油のいずれかの
活性化合物の溶液を使用することができる。水溶液は、
必要により好適(好ましくは、7未満のpH)に緩衝させる
べきで、液体希釈剤は、最初に等張性とする。これらの
水溶液は静脈注射に好適である。油性溶液は、関節内、
筋肉内及び皮下注射に好適である。これら全ての溶液の
滅菌条件下での調製は、当業者に公知の標準的な医薬方
法により容易に実施される。
【００４４】本発明の活性化合物を局所適用することも
可能である。これは、標準的な医療行為に従って、クリ
ーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏などによ
り実施することができる。活性化合物はさらに、動物の
飼料中に、または水薬組成物中に投与することができ
る。
【００４５】活性化合物は、例えば、小さなユニラメラ
小胞、大きなユニラメラ小胞及びマルチラメラ小胞など
のリポソームデリバリーシステムの形態で投与すること
もできる。リポソームは、種々のリン脂質(例えば、コ
レステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジル
コリン類)から形成することができる。
【００４６】活性化合物は標的可能な薬剤キャリヤとし
て溶解性ポリマーとも結合することができる。そのよう
なポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコ
ポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフ
ェニル、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノ
ールまたは、パルミトイル残基で置換したポリエチレン
オキシド-ポリリシンが挙げられる。
【００４７】以下の実施例は、本発明の方法及び中間体
を詳細に説明するものであるが、本発明を、以下に提供
した実施例の特定例に限定するものではない。
【００４８】
【実施例】実施例１：アジスロマイシン-誘発性嘔吐を
軽減させるためのCP122,721の使用 アジスロマイシン-誘発性嘔吐を犬で抑制するために種
々の化合物の活性を２つの群の犬を使用して13種類の試
験で測定した。研究の多くは、Young Veterinary Res
earch Services of Turlock、Californiaにより飼養
された、12匹のアジスロマイシン-感受性イングリッシ
ュポインターの一系統群(種雌及び子孫)を使用して実施
した。残りの研究は、Pfizer Animal Health Resear
ch工場、Terre Haute、Indianaで飼育した無作為源の
犬を使用して実施した。全ての研究において、アジスロ
マイシンを10mg/kgの容量で即放性の配合物中で投与し
た。
【００４９】最初に、4種類の市販の抗嘔吐薬及びCP12
2,721を、抗嘔吐試験の間に最低7日間のウォッシュアウ
ト期間を入れて、アジスロマイシン-感受性母集団で個
々にスクリーニングした。これらの試験結果を以下の表
１に示す。抗嘔吐薬は、即放性錠剤中10mg/kgアジスロ
マイシンで経口治療する約15〜30分前に抗嘔吐薬を経口
投与した。試験した抗嘔吐薬の中でもCP122,721だけが5
mg/kgの量で投与した時に嘔吐を予防するのに100%有効
であった。オンダセトロン(Ondasetron)、5-HT3受容体
遮断薬は、試験した市販品のなかで最も有効であり、嘔
吐の発生を58%軽減した。他の抗嘔吐薬も嘔吐発生を軽
減したが、ほんの約10〜42%だけであった。
【００５０】
【表１】
【００５１】実施例２：アジスロマイシンと同時に投与
した際のCP122,721の好適投薬量の決定 経口抗嘔吐薬とアジスロマイシンの経口投与の間をおい
た場合と間をおかない場合で、最大抗嘔吐活性に関する
CP122,721の投薬量を滴定するために4つの実験を実施し
た。アジスロマイシン-感受性ポインターでは、アジス
ロマイシン投与30前に投与した場合には、CP122,721
2.5mg/kgが嘔吐の予防に有効であった。しかしアジスロ
マイシンをCP122,721 2.5mg/kgと同時に投与すると、
全てのポインターが嘔吐した。これらの研究を進行しつ
つ、無作為源の犬(8匹/治療)に10mg/kgアジスロマイシ
ンと同時にCP221,721 0、1.5または3mg/kgを投与し
た。1.5mg/kgのCP122,721を投与した犬では嘔吐の発生
は軽減されなかったが、3mg/kgのCP221,721ではアジス
ロマイシンによる嘔吐を予防するのに充分に有効であっ
た。4回目の研究では、感受性のポインターにアジスロ
マイシンと同時に3ないし4mg/kgのCP122,721を与えた。
嘔吐の発生は、それぞれの治療を実施した群で1匹が嘔
吐するという点で等しかった。CP122,721投与量及び時
間を表２にまとめる。
【００５２】
【表２】
【００５３】本発明を付記請求の範囲を参照してさらに
定義する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 31/00 31/00 １７１ １７１ 33/02 33/02 １７１ １７１ 35/00 35/00 43/00 １２１ 43/00 １２１ (72)発明者 デニス・マイケル・ゴデック アメリカ合衆国コネチカット州06033，グ ラストンバリー，スティープ・ホロー・ド ライブ 142 (72)発明者 エリザベス・リー・フリーリング・イリー ズ アメリカ合衆国イリノイ州62441，マーシ ャル，イースト・1050・ロード 20156

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ガンまたは微生物若しくは原虫感染症の
    治療が必要な哺乳類被験者に医薬的有効量のマクロライ
    ド系抗生物質及び医薬的有効量のサブスタンスPアンタ
    ゴニストを付加的に投与することを含む、ガンまたは微
    生物若しくは原虫感染症の治療法。
  2. 【請求項２】 被験者がコンパニオンアニマルまたはヒ
    トである、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 選択されるマクロライド系抗生物質がエ
    リスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシ
    ン、ジョサマイシンまたはタイロシンである、請求項１
    に記載の方法。
  4. 【請求項４】 サブスタンスPアンタゴニストが、(2S,3
    S)-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシベンジル)アミノ-2-(3
    -トリフルオロメトキシフェニル)ピペリジン；(2S,3S)-
    3-(2-イソプロポキシ-5-トリフルオロメトキシベンジ
    ル)アミノ-2-フェニルピペリジン；(2S,3S)-3-(2-エト
    キシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フェ
    ニルピペリジン；(2S,3S)-3-(2-メトキシ-5-トリフルオ
    ロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペリジン；(2
    S,3S)-3-(5-tert-ブチル-2-トリフルオロメトキシベン
    ジル)アミノ-2-フェニルピペリジン；2-(ジフェニルメ
    チル)-N-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシフェニ
    ル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-アミン；
    (2S,3S)-3-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)
    -ベンジル]アミノ-2-フェニルピペリジン；(2S,3S)-3-
    (2-ジフルオロメトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジ
    ル)アミノ-2-フェニルピペリジン；(2S,3S)-2-フェニル
    -3-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシベンジル)]アミノ
    ピペリジン；(2S,3S)-2-フェニル-3-(2-トリフルオロメ
    トキシベンジル)アミノピペリジン；3-[N-(2-メトキシ-
    5-トリフルオロメトキシベンジル)-アミノ]-5,5-ジメチ
    ル-2-フェニルピロリジン；3-[N-(2-メトキシ-5-トリフ
    ルオロメトキシベンジル)-アミノ]-4,5-ジメチル-2-フ
    ェニルピロリジン；3-(2-シクロプロピルオキシ-5-トリ
    フルオロメトキシベンジル)-アミノ-2-フェニルピペリ
    ジン；3-(2-シクロプロピルメトキシ-5-トリフルオロメ
    トキシベンジル)-アミノ-2-フェニルピペリジン；3-(2-
    ジフルオロメトキシ-5-フェニルベンジル)アミノ-2-フ
    ェニルピペリジン；3-(5-シクロプロピルメトキシ-2-ジ
    フルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペリジ
    ン；3-(2-メトキシベンジル)アミノ-2-(3-トリフルオロ
    メトキシフェニル)ピペリジン；3-(2-メトキシ-5-トリ
    フルオロメトキシベンジル)アミノ-2-(3-トリフルオロ
    メトキシフェニル)ピペリジン；2-フェニル-3-(5-n-プ
    ロピル-2-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ-ピペ
    リジン；3-(5-イソプロピル-2-トリフルオロメトキシベ
    ンジル)アミノ-2-フェニルピペリジン；3-(5-エチル-2-
    トリフルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペ
    リジン；3-(5-sec-ブチル-2-トリフルオロメトキシベン
    ジル)アミノ-2-フェニルピペリジン；3-(5-ジフルオロ
    メトキシ-2-メトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペ
    リジン；3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジ
    ル)アミノ-2-フェニルピロリジン；3-(2-メトキシ-5-ト
    リフルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルホモピ
    ペリジン；2-ベンズヒドリル-3-(2-メトキシ-5-トリフ
    ルオロメトキシ-ベンジル)アミノピロリジン；2-ベンズ
    ヒドリル-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシ-ベン
    ジル)アミノホモピペリジン；3-[2,5-ビス-(2,2,2-トリ
    フルオロエトキシ)ベンジル]アミノ-2-フェニルピペリ
    ジン；2-フェニル-3-(3-トリフルオロメトキシベンジ
    ル)アミノピペリジン；2-ベンズヒドリル-3-(2-メトキ
    シ-5-トリフルオロメトキシベンジル)アミノピペリジ
    ン；1-(5,6-ジフルオロヘキシル)-3-(2-メトキシ-5-ト
    リフルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペリ
    ジン；1-(6-ヒドロキシヘキシル)-3-(2-メトキシ-5-ト
    リフルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペリ
    ジン；3-フェニル-4-(2-メトキシ-5-トリフルオロメト
    キシベンジル)アミノ-2-アザビシクロ[3.3.0]オクタ
    ン；4-ベンズヒドリル-5-(2-メトキシ-5-トリフルオロ
    メトキシベンジル)アミノ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプ
    タン；4-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジ
    ル)アミノ-3-フェニル-2-アザビシクロ[4.4.0]デカン；
    2-フェニル-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベ
    ンジル)アミノキヌクリジン；8-ベンズヒドリル-N-(2-
    メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)-9-アザト
    リシクロ[4.3.1.04.9]デカン-7-アミン；9-ベンズヒド
    リル-N-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)
    -10-アザトリシクロ[4.4.1.05.10]ウンデカン-8-アミ
    ン；9-ベンズヒドリル-N-(2-メトキシ-5-トリフルオロ
    メトキシベンジル)-3-チア-10-アザトリシクロ[4.4.1.0
    5.10]ウンデカン-8-アミン；8-ベンズヒドリル-N-(2-メ
    トキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)-9-アザトリ
    シクロ[4.3.1.04.9]デカン-7-アミン；5,6-ペンタメチ
    レン-2-ベンズヒドリル-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロ
    メトキシベンジル)アミノキヌクリジン；5,6-トリメチ
    レン-2-ベンズヒドリル-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロ
    メトキシベンジル)アミノキヌクリジン；9-ベンズヒド
    リル-N-((2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシフェニ
    ル)-メチル)-3-オキサ-10-アザトリシクロ[4.4.1.
    05.10]ウンデカン-3-アミン；8-ベンズヒドリル-N-((2-
    メトキシ-5-トリフルオロメトキシフェニル)-メチル)-7
    -アザトリシクロ[4.4.1.05.10]ウンデカン-9-アミン；
    及び2-ベンズヒドリル-N-((2-メトキシ-5-トリフルオロ
    メトキシフェニル)-メチル)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノ
    ナン-3-アミン；並びに医薬的に許容可能な塩及びその
    溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の
    方法。
  5. 【請求項５】 サブスタンスPアンタゴニストが(2S,3S)
    -3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)アミ
    ノ-2-フェニルピペリジンまたは医薬的に許容可能な塩
    若しくはその溶媒和物である、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 嘔吐の予防または治療の必要な被験者に
    医薬的有効量のサブスタンスPアンタゴニストを投与す
    ることを含む、マクロライド系抗生物質に付随する嘔吐
    の予防または治療法。
  7. 【請求項７】 被験者がコンパニオンアニマルである、
    請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 被験者がヒトである、請求項６に記載の
    方法。
  9. 【請求項９】 サブスタンスPアンタゴニストが、(2S,3
    S)-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシベンジル)アミノ-2-(3
    -トリフルオロメトキシフェニル)ピペリジン；(2S,3S)-
    3-(2-イソプロポキシ-5-トリフルオロメトキシベンジ
    ル)アミノ-2-フェニルピペリジン；(2S,3S)-3-(2-エト
    キシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フェ
    ニルピペリジン；(2S,3S)-3-(2-メトキシ-5-トリフルオ
    ロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペリジン；(2
    S,3S)-3-(5-tert-ブチル-2-トリフルオロメトキシベン
    ジル)アミノ-2-フェニルピペリジン；2-(ジフェニルメ
    チル)-N-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシフェニ
    ル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-アミン；
    (2S,3S)-3-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)
    -ベンジル]アミノ-2-フェニルピペリジン；(2S,3S)-3-
    (2-ジフルオロメトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジ
    ル)アミノ-2-フェニルピペリジン；(2S,3S)-2-フェニル
    -3-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシベンジル)]アミノ
    ピペリジン；(2S,3S)-2-フェニル-3-(2-トリフルオロメ
    トキシベンジル)アミノピペリジン；3-[N-(2-メトキシ-
    5-トリフルオロメトキシベンジル)-アミノ]-5,5-ジメチ
    ル-2-フェニルピロリジン；3-[N-(2-メトキシ-5-トリフ
    ルオロメトキシベンジル)-アミノ]-4,5-ジメチル-2-フ
    ェニルピロリジン；3-(2-シクロプロピルオキシ-5-トリ
    フルオロメトキシベンジル)-アミノ-2-フェニルピペリ
    ジン；3-(2-シクロプロピルメトキシ-5-トリフルオロメ
    トキシベンジル)-アミノ-2-フェニルピペリジン；3-(2-
    ジフルオロメトキシ-5-フェニルベンジル)アミノ-2-フ
    ェニルピペリジン；3-(5-シクロプロピルメトキシ-2-ジ
    フルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペリジ
    ン；3-(2-メトキシベンジル)アミノ-2-(3-トリフルオロ
    メトキシフェニル)ピペリジン；3-(2-メトキシ-5-トリ
    フルオロメトキシベンジル)アミノ-2-(3-トリフルオロ
    メトキシフェニル)ピペリジン；2-フェニル-3-(5-n-プ
    ロピル-2-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ-ピペ
    リジン；3-(5-イソプロピル-2-トリフルオロメトキシベ
    ンジル)アミノ-2-フェニルピペリジン；3-(5-エチル-2-
    トリフルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペ
    リジン；3-(5-sec-ブチル-2-トリフルオロメトキシベン
    ジル)アミノ-2-フェニルピペリジン；3-(5-ジフルオロ
    メトキシ-2-メトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペ
    リジン；3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジ
    ル)アミノ-2-フェニルピロリジン；3-(2-メトキシ-5-ト
    リフルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルホモピ
    ペリジン；2-ベンズヒドリル-3-(2-メトキシ-5-トリフ
    ルオロメトキシ-ベンジル)アミノピロリジン；2-ベンズ
    ヒドリル-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシ-ベン
    ジル)アミノホモピペリジン；3-[2,5-ビス-(2,2,2-トリ
    フルオロエトキシ)ベンジル]アミノ-2-フェニルピペリ
    ジン；2-フェニル-3-(3-トリフルオロメトキシベンジ
    ル)アミノピペリジン；2-ベンズヒドリル-3-(2-メトキ
    シ-5-トリフルオロメトキシベンジル)アミノピペリジ
    ン；1-(5,6-ジフルオロヘキシル)-3-(2-メトキシ-5-ト
    リフルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペリ
    ジン；1-(6-ヒドロキシヘキシル)-3-(2-メトキシ-5-ト
    リフルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペリ
    ジン；3-フェニル-4-(2-メトキシ-5-トリフルオロメト
    キシベンジル)アミノ-2-アザビシクロ[3.3.0]オクタ
    ン；4-ベンズヒドリル-5-(2-メトキシ-5-トリフルオロ
    メトキシベンジル)アミノ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプ
    タン；4-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジ
    ル)アミノ-3-フェニル-2-アザビシクロ[4.4.0]デカン；
    2-フェニル-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベ
    ンジル)アミノキヌクリジン；8-ベンズヒドリル-N-(2-
    メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)-9-アザト
    リシクロ[4.3.1.04.9]デカン-7-アミン；9-ベンズヒド
    リル-N-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)
    -10-アザトリシクロ[4.4.1.05.10]ウンデカン-8-アミ
    ン；9-ベンズヒドリル-N-(2-メトキシ-5-トリフルオロ
    メトキシベンジル)-3-チア-10-アザトリシクロ[4.4.1.0
    5.10]ウンデカン-8-アミン；8-ベンズヒドリル-N-(2-メ
    トキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)-9-アザトリ
    シクロ[4.3.1.04.9]デカン-7-アミン；5,6-ペンタメチ
    レン-2-ベンズヒドリル-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロ
    メトキシベンジル)アミノキヌクリジン；5,6-トリメチ
    レン-2-ベンズヒドリル-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロ
    メトキシベンジル)アミノキヌクリジン；9-ベンズヒド
    リル-N-((2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシフェニ
    ル)-メチル)-3-オキサ-10-アザトリシクロ[4.4.1.
    05.10]ウンデカン-3-アミン；8-ベンズヒドリル-N-((2-
    メトキシ-5-トリフルオロメトキシフェニル)-メチル)-7
    -アザトリシクロ[4.4.1.05.10]ウンデカン-9-アミン；
    及び2-ベンズヒドリル-N-((2-メトキシ-5-トリフルオロ
    メトキシフェニル)-メチル)-1-アザビシクロ[3.2.2]ノ
    ナン-3-アミン；並びに医薬的に許容可能な塩及びその
    溶媒和物からなる群から選択される、請求項６に記載の
    方法。
  10. 【請求項１０】 サブスタンスPアンタゴニストが(2S,3
    S)-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)ア
    ミノ-2-フェニルピペリジンまたは医薬的に許容可能な
    塩若しくは溶媒和物の医薬的有効量を含む請求項９に記
    載の方法。
  11. 【請求項１１】 医薬的有効量のマクロライド系抗生物
    質、医薬的有効量のサブスタンスPアンタゴニスト、及
    び場合によりキャリヤを含む医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 キャリヤが賦形剤である、請求項１１
    に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 マクロライド系抗生物質がエリスロマ
    イシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ジョ
    サマイシン及びタイロシンからなる群から選択され、サ
    ブスタンスPアンタゴニストが(2S,3S)-3-(2-メトキシ-5
    -トリフルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピ
    ペリジンまたは医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物
    の医薬的有効量を含む、請求項１１に記載の医薬組成
    物。
  14. 【請求項１４】 前記医薬組成物が、経口、直腸、非経
    口、頬、鼻、舌下または皮下投与に好適である、請求項
    １１に記載の医薬組成物。
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