ES2222966T3

ES2222966T3 - Macrolidos antibioticos.

Info

Publication number: ES2222966T3
Application number: ES01305388T
Authority: ES
Inventors: Takushi Pfizer Global Research Kaneko; William Thomas Mcmillen
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2000-06-30
Filing date: 2001-06-21
Publication date: 2005-02-16
Anticipated expiration: 2021-06-21
Also published as: DK1167376T3; US6809080B2; DE60104240T2; US20020052328A1; DE60104240D1; JP3587380B2; JP2002265488A; CA2351829A1; BR0102623A; MXPA01006751A; TR200401847T4; PT1167376E; CA2351829C; EP1167376A1; EP1167376B1; ATE271062T1

Abstract

Un compuesto A de la fórmula **(Fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, o solvato del mismo, en la que: X es Cl, Br, I, ó F; Y es =O, o =NOR5; o Y significa ambos -H y y -OR5; o ambos -H y y -NR5R10; R1, R2, y R3 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alquilo C1-C6 (heterocíclico de 4- a 10- miembros), alquenilo C2-C6 (heterocíclico de 4- a 10- miembros), alquinilo C2C6 (heterocíclico de 4- a 10- miembros, (aril C6-C10) alquilo C1-C6, (aril C6-C10) alquenilo C2-C6 y (aril C6-C10) alquinilo C2-C6 en el que las mencionadas fracciones alquilo de los grupos anteriores se sustituyen opcionalmente por halo o alquilo C1-C6 y en el que las mencionadas fracciones heterocíclicas se sustituyen opcionalmente mediante heterocíclicos de 4- a 10- miembros, alquilo C1-C6 (heterocíclico de 4- a 10- miembros), ó (aril C6-C10) alquilo C135 C6, y en el que además el arilo y las fracciones heterocíclicas de cada uno de los grupos anteriores y sustituyentes opcionales se sustituyen opcionalmente mediante 1 a 4 grupos R7. R4 se selecciona entre H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (alcoxi C1-C6) alquilo C1-C6, (alquiltio C1-C6) alquilo C1-C6, (cicloalquil C5-C8) alquilo alfa ramificado C2-C5 cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C8, grupo heterocíclico conteniendo de 3 a 6 miembros con O ó S, o fenilo, en el que cada grupo R4 se puede sustituir con entre 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, (arilo C6-C10) alquenilo C2-C6, y alquilo C1C4; R5 y R10 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heterocíclicos de 4 a 10 miembros, (heterocíclico de 4 a 10 miembros) alquilo C1-C6 y (aril C6-C10) alquilo C1-C6, en el que el mencionado arilo y grupos heterocíclicos se sustituyen opcionalmente por 1 a 4 grupos R7; R6 es H, -C(O) alquilo C1-C6, benzilo, benziloxicarbonilo, o (alquilo C1-C6)3 sililo; R7 se selecciona independientemente entre halo, ciano,nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C10, heterocíclicos de 4- a 10- miembros, y alcoxi C1-C6; y cada R8 y R9 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y heterocíclicos de 4- a 10- miembros.

Description

Macrólidos antibióticos.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a compuestos macrólidos que son útiles como agentes antibacterianos y antiprotozoarios en mamíferos, incluyendo al hombre, así como en peces y pájaros. Esta invención se refiere también a los procedimientos de preparación de los compuestos, intermediarios útiles en la preparación de los compuestos, y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos. De manera adicional, la presente invención incluye procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas y de protozoos mediante la administración de los compuestos a mamíferos, peces y pájaros que requieran de tal tratamiento.

Los derivados de eritromicina A que son útiles como agentes antibióticos se mencionan en las Solicitudes de patente internacional WO 98/56800, publicada el 17 de Diciembre de 1998; WO 98/51696, publicada el 19 de Noviembre de 1998; WO 99/21866, publicada el 6 de mayo de 1999; WO 99/62920, publicada el 9 de Diciembre de 1999; WO 99/21865, publicada el 6 de Mayo de 1999; WO 00/26224 (PCT/IB99/01701) publicada el 18 de Octubre de 1999; Solicitud de patente Europea EP 895999, publicada el 10 de Febrero de 1999; Solicitud de patente de Estados Unidos 20020156027A1 (60/117.342), publicada el 27 de Enero de 1999; Solicitud de patente de Estados Unidos 20020061856A1 (60/103.809) publicada el 23 de Abril de 1999; Y Solicitud de patente de Estados Unidos 20020061857A1 (60/103.912) publicada el 23 de Abril de 1999. Los derivados de eritromicina se mencionan también en las Patentes de Estados Unidos 4.474.768 y 4.517.359 relacionadas con el antibiótico azitromicina disponible comercialmente.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula

1

y a las sales, profármacos y solvatos de los anteriores farmacéuticamente aceptables, en los que X es CL, Br, I, o F;

Y es =O, ó =NOR^{5}; ó Y significa ambos -H y -OR^{5}; o ambos -H y -NR^{5}R^{10} (es decir, Y está ligado por un doble enlace al anillo macrólido en el que es = O ó = NOR^{5} o se refiere a dos grupos ligados con enlace simple, en el que es tanto -H como OR^{5}, o tanto -H como -NR^{5}R^{10});

R^{1}, R^{2}, y R^{3} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{2}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{6} (heterocíclico de 4- a 10- miembros), alquenilo C_{2}-C_{6} (heterocíclico de 4- a 10- miembros), alquinilo C_{2}-C_{6} (heterocíclico de 4- a 10- miembros), (aril C_{6}-C_{10}) alquilo C_{1}-C_{6}, (aril C_{6}-C_{10}) alquenilo C_{2}-C_{6} y (aril C_{6}-C_{10}) alquinilo C_{2}-C_{6}, en el que las mencionadas fracciones alquilo de los grupos anteriores se sustituyen opcionalmente por halo o alquilo C_{1}-C_{6} y en el que las mencionadas fracciones heterocíclicas se sustituyen opcionalmente mediante heterocíclicos de 4- a 10- miembros, alquilo C_{1}-C_{6} (heterocíclico de 4- a 10- miembros), o (aril C_{6}-C_{10}) alquilo C_{1}-C_{6}, y en el que además el arilo y las fracciones heterocíclicas de cada uno de los grupos anteriores y sustituyentes opcionales se sustituyen opcionalmente mediante 1 a 4 grupos R^{7}.

R^{4} se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6}) alquilo C_{1}-C_{6}, (alquiltio C_{1}-C_{6}) alquilo C_{1}-C_{6}, (cicloalquil C_{5}-C_{8}) alquilo C_{2}-C_{5} alfa ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, grupo heterocíclico conteniendo de 3 a 6 miembros con O ó S, ó fenilo, en el que cada grupo R^{4} se puede sustituir con entre 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, (aril C_{6}-C_{10}) alquenilo C_{2}-C_{6}, y alquilo C_{1}-C_{4};

R^{5} y R^{10} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, heterocíclicos de 4 a 10 miembros, (heterocíclico de 4 a 10 miembros) alquilo C_{1}-C_{6} y (aril C_{6}-C_{10}) alquilo C_{1}-C_{6}, en el que los mencionados arilo y grupos heterocíclicos se sustituyen opcionalmente por 1 a 4 grupos R^{7};

R^{6} es H, C(O) alquilo-C_{1}-C_{6}, benzilo, benziloxicarbonilo, o (alquil C_{1}-C_{6})_{3} sililo;

R^{7} se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8},

-NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, heterocíclicos de 4- a 10- miembros, y alcoxi C_{1}-C_{6}; y

Cada R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, y heterocíclicos de 4- a 10- miembros.

En una forma de realización de la invención, Y es =O ó =NOR^{5}, R^{1} es (heterocíclico de 4- a 10- miembros) alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por heterocíclico de 4- a 10- miembros, R^{2} es alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo C_{2}-C_{10}, R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, R^{4} es etilo, R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{6} es H.

En otra forma de realización, el compuesto de la invención tiene la siguiente fórmula:

2

En una forma de realización del compuesto de fórmula Ia, Y es =O ó = NOR^{5}, R^{2} es alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo C_{2}-C_{10}, y R^{6} es H,-C(O) alquilo C_{1}-C_{6}, benzilo, benziloxicarbonilo, o (alquilo C_{1}-C_{6})_{3} sililo. En un aspecto de esta forma de realización, Y es = O y R^{6} es H. En otro aspecto de esta forma de realización, Y es = NOR^{5} y R^{6} es H. Preferiblemente, en esta forma de realización, R^{2} es CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH=CH_{2}, trans-CH_{2}CH=CHCH_{3}, trans-CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{3}, o trans-CH_{2}-CH=C(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH=(CH_{3})CH_{3}.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección bacteriana o una infección de protozoos en un mamífero, pez, o pájaro que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de los anteriores adecuado para lo mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención también se refiere a un procedimiento para tratar una infección bacteriana o una infección de protozoos en un mamífero, pez, o pájaro que comprende la administración al mencionado mamífero, pez o pájaro de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato de los anteriores adecuado para lo mismo.

El término "tratamiento", tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique otra cosa, incluye el tratamiento o prevención de una infección bacteriana o de protozoos como se proporciona en el procedimiento de la presente invención.

Tal como se usan en la presente memoria, a no ser que se indique otra cosa, los términos "infección(es) bacteriana(s)" e "infección(es) de protozoos" incluyen infecciones bacterianas y de protozoos que se producen en mamíferos, peces y pájaros, así como los trastornos relacionados con las infecciones bacterianas e infecciones de protozoos que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de antibióticos tales como los compuestos de la presente invención. Tales infecciones bacterianas e infecciones de protozoos, y los trastornos relacionados con tales infecciones, incluyen los siguientes: neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis, y mastoiditis relacionadas con la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, o Peptostrepcoccus spp.; faringitis, fiebre reumática, y glomerulonefritis relacionada con la infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos de los Grupos C y D, Clostridium diptheriae, o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con infección por Micoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia pneumoniae, infecciones de tejido blando y piel sin complicaciones, abcesos y osteomielitis, y fiebre puerperal relacionada con la infección por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa positivos (es decir, S. epidermidis, S. hemolyticus, etc), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupos estreptocócicos C-F (colonias pequeñas de estreptococos), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas del tracto urinario sin complicaciones relacionadas con la infección por Staphylococcus saprophyticus o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; y enfermedades de transmisión sexual relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, o Neisseria gonorrheae; enfermedades por toxinas relacionadas con la infección por S. aureus (envenenamiento de alimentos y síndrome por choque tóxico), o estreptococos de los Grupos A, B, y C; úlceras relacionadas con la infección por Helicobacter pylori, síndromes febriles sistémicos relacionados con la infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con la infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis, y dacrocistitis relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrheae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. Influenzae, o Listeria spp.; Mycobacterium avium complejo diseminado (MAC), enfermedad relacionada con la infección por Mycobacterium avium, o Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con la infección por Cryptosporidium spp.; infección odontogénica relacionada con la infección por estreptococos viridans, tos persistente relacionada con la infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con la infección por Costridium perfringens o Bacteroides spp.; y ateroesclerosis relacionada con la infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Las infecciones bacterianas y las infecciones de protozoos y los trastornos relacionados con tales infecciones que se pueden tratar o prevenir en animales incluyen las siguientes: enfermedad respiratoria bovina relacionada con la infección por P. haem., P. multocida, Micoplasma bovis, o Bordetella spp.; enfermedad entérica de la vaca relacionada con la infección por E. Coli o protozoos (es decir, coccidios, criptosporidios, etc), mastitis de la vaca lechera relacionada con la infección por Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium, o Enterococcus spp.; enfermedad respiratoria de los cerdos relacionada con la infección por A. pleuro., P. Multocida, o Micoplasma spp.; enfermedad entérica de los cerdos relacionada con la infección por E. Coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella, o Serpulina hyoysinteriae; pododermatitis de la vaca relacionada con la infección por Fusobacterium spp. ; metritis de la vaca relacionada con la infección por E. coli; verrugas con pelo de la vaca relacionadas con la infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus, ojo rosa de la vaca relacionado con la infección por Moraxella bovis; aborto prematuro de la vaca relacionado con la infección por protozoos (es decir, neosporium); infección del tracto urinario en perros y gatos relacionada con la infección por E. coli; infecciones en tejido blando y piel en perros y gatos relacionadas con la infección por Staph. epidermidis, Staph. intermedius, Staph. coagulasa neg. o P. Multocida; e infecciones de la boca y dentales en perros y gatos relacionadas con la infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, o Prevotella. Otras infecciones bacterianas y de protozoos y trastornos relacionados con tales infecciones que se pueden tratar o prevenir de acuerdo con el procedimiento de la presente invención se relacionan en J. P. Sanford y col., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy," 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).

La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación del compuesto anterior de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable adecuada para lo mismo, que comprende la desprotección de un compuesto de la fórmula

3

en la que P es un grupo protector.

En un aspecto adicional del proceso anterior de preparación del compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable adecuada para lo mismo, el compuesto anterior de fórmula II se prepara tratando un compuesto de la fórmula

4

con una base fuerte y un compuesto de fórmula R^{2}-L, donde L es un grupo saliente.

El término "Me", tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique otra cosa, se refiere a metilo.

El término "Et", tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique otra cosa, se refiere a etilo.

El término "Pr", tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique otra cosa, se refiere a propilo.

El término "Ac", tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique otra cosa, se refiere a acetilo.

El término "grupo hidroxi protector", tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique otra cosa, incluye acetilo, benziloxicarbonilo, y diversos grupos hidroxi protectores familiares a aquellos expertos en la técnica e incluyen los grupos mencionados en T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," (J. Wiley & Sons, 1991).

El término "halo" tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique otra cosa, incluye fluoro, cloro, bromo o yodo.

El término "alquilo", tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique otra cosa, incluye radicales de hidrocarburo saturado monovalente que tienen fracciones lineales, cíclicas o ramificadas, o mezclas de los anteriores adecuadas para lo mismo. Debe entenderse que donde se incluyen estas fracciones cíclicas, al menos deben estar presentes tres carbonos en el mencionado alquilo. Las mencionadas fracciones cíclicas incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, y ciclopentilo.

El término "alquenilo", tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique otra cosa, incluye radicales de hidrocarburo alifático mono o poliinsaturado de cadena lineal o cadena ramificada que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de radicales alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, E- y Z-propenilo, isopropenilo, E- y Z-butenilo, E- y Z-isobutenilo, E- y Z-pentenilo, E- y Z-hexenilo, E,E-, E,Z-, Z,E- y Z,Z-hexadienilo y similares.

El término "alquinilo", tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique otra cosa, incluye radicales de hidrocarburo alifático mono- o poliinsaturado de cadena lineal o cadena ramificada que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos de radicales alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, isopropinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo, hexinilo y similares.

El término "alcoxi", tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique otra cosa, incluye grupos -O-alquilo, en los que el alquilo es tal como se ha definido anteriormente.

El término "arilo", tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado a partir de un hidrocarburo aromático por la eliminación de un hidrógeno. Ejemplos de radicales arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo y similares.

El término "heterocíclico de 4- a 10- miembros" tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique otra cosa incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, cada uno seleccionado entre O, S y N, en el que cada grupo heterocíclico tiene entre 4 a 10 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tiene sólo 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos bencénicos fusionados y sistemas de anillo sustituidos con uno o más átomos de oxígeno o nitrógeno. Los grupos heterocíclicos incluyen también sistemas de anillos de 4 a 10 miembros parcialmente insaturados o completamente saturados, por ejemplo, anillos simples de 4 a 8 átomos de carbono de tamaño y sistemas de anillo bi o tricíclicos, incluyendo arilos aromáticos de 6 miembros de arilo o anillos aromáticos de heteroarilo fusionados con un anillo no aromático. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo, y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, diatinilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0] hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0] heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxalozilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pterridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazinilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores tal como se derivan de los compuestos relacionados anteriormente, pueden estar C-unidos o N-unidos cuando esto es posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-il (N-unido) o pirrol-3-il (C-unido).

El término "grupo protector" se refiere a un grupo químico adecuado que se puede ligar a un grupo funcional y eliminar en una etapa posterior para revelar el grupo funcional intacto. Ejemplos de grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales se describen en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed. Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).

La expresión "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son básicos por naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mencionados compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contengan aniones farmacológicamente aceptables, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato, y pamoato, [es decir, sales de 1,1'-metileno-bis (2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de la presente invención que incluyen una fracción amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, de manera adicional a los ácidos mencionados anteriormente.

Aquellos compuestos de la presente invención que sean ácidos por naturaleza son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen los metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos y, de manera particular, sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los compuestos de la presente invención.

Ciertos compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y, por tanto, existen en diferentes formas enantiómeras y diasterómicas. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros y esteroisómeros ópticos de los compuestos de la presente invención, y mezclas de los anteriores adecuadas para lo mismo, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento que se pueden emplearlos o contenerlos.

La presente invención incluye los compuestos de la presente invención, y las sales de los anteriores adecuadas para lo mismo farmacéuticamente aceptables en las que uno o más hidrógenos, carbono u otros átomos se reemplazan por isótopos de los anteriores adecuados para lo mismo. Tales compuestos pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico e investigación en los estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de ligando.

Los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de fórmula I, incluyen derivados o profármacos farmacológicamente aceptables de los anteriores adecuados para lo mismo. Un "derivado o profármaco farmacológicamente aceptable" comprende cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado farmacológicamente aceptable de un compuesto de esta invención que, tras administrarlo a un paciente, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo de los anteriores adecuado para lo mismo. Derivados y profármacos particularmente favorables son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando los mencionados compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea más fácilmente adsorbido en la sangre), mejoran la distribución del compuesto padre hasta un compartimento biológico dado, aumentan la solubilidad permitiendo la administración mediante inyección, alteran el metabolismo o alteran la velocidad de excreción.

Los compuestos de fórmula I se pueden convertir en profármacos mediante, por ejemplo, mediante grupos amino libre, amido, hidroxi o carboxílico. Ejemplos de los mencionados profármacos incluyen compuestos en los que un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más residuos de aminoácido (por ejemplo, dos, tres o cuatro) están unidos covalentemente a través de una amida o éster enlazado a un grupo amino libre, hidroxi o carboxílico de un compuesto de fórmula I. Los residuos de aminoácidos incluyen, pero no se limitan a los 20 aminoácidos que se producen de manera natural, designados comúnmente por tres letras e incluyen también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina, y sulfonometionina.

Se incluyen también tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, se pueden derivatizar grupos carboxilo libres como amidas o ésteres de alquilo. Las amidas y fracciones de ésteres pueden incorporar grupos que incluyen, pero no se limitan a, funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico. Se pueden derivatizar grupos hidroxi libres usando grupos que incluyen pero no se limitan a, hemisuccinatos, ésteres fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se perfila en D Fleisher y col., Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 19, p. 115 (1996). Se incluyen también profármacos de carbamato y grupos amino e hidroxi, como los profármacos de carbonato y ésteres sulfato de grupos hidroxi. También se incluye la derivatización de grupos hidroxi como los éteres de (aciloxi) metilo y (aciloxi) etilo, en los que el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, sustituido de manera opcional con grupos que incluyen, pero no se limitan a, funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describe anteriormente. Los profármacos de este tipo se describen en R. P. Robinson y col., J. Medicinal Chemistry, vol. 39, p. 10 (1996).

Los compuestos de esta invención incluyen también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. El término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención.

Los compuestos de la invención pueden existir en forma tautomérica. Se incluyen en la invención todos los tautómeros de fórmula I

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1. En el esquema, a no ser que se indique otra cosa, todos los sustituyentes son como se ha definido anteriormente.

Los materiales de partida usados en la presente invención puede requerir una protección apropiada del grupo funcional antes de que tengan lugar diversas modificaciones, y la desprotección después de que se hayan completado las modificaciones deseadas. Los grupos hidroxilos se protegen generalmente como acetatos o carbonatos Cbz. Se ha establecido bien la reactividad relativa de diversos grupos hidroxilo en las moléculas de macrólidos del tipo general que se reivindican en esta invención. Las mencionadas diferencias en la reactividad permiten la modificación selectiva de las diferentes partes de los compuestos de esta invención

Esquema 1

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Se puede preparar urea cíclica 1 de acuerdo con el Documento WO 00/26224 (PCT/IB99/01701), publicado el 18 de Octubre de 1999. El compuesto 1 (R^{1} = H) se trata a continuación con una base fuerte tal como hexametildisilazida de potasio (KHMDS), diisopropilamida de litio (LDA), o hidruro de sodio en una base inerte como DMF o THF a una temperatura de -78º a 0ºC, preferiblemente -78ºC, durante 5 minutos a 3 horas, preferiblemente 15 minutos.

Se añade entonces un agente fluorante tal como Selectfluor ® o N-fluorosuccinimida. La solución se agita a una temperatura de -78ºC a 0º, preferiblemente -78º, durante 5 minutos a 5 horas, preferiblemente 10 minutos, para dar 2. la mezcla de reacción se trata entonces con otro equivalente de una base fuerte, preferiblemente KHMDS, a una temperatura de -8º a 0º, preferiblemente -78º, durante 5 minutos a 3 horas, preferiblemente 15 minutos y se añade uno o un poco más de un equivalente de R^{2}-L, donde I es un grupo saliente tal como halógeno, mesilato o tosilato. La solución se agita a una temperatura de -78º a 0º, preferiblemente -78º, durante 5 minutos a 3 horas, preferiblemente 15 minutos. Se aísla por extracción el producto 3.

Se elimina entonces convencionalmente el grupo protector P. Por ejemplo, cuando P es Ac, esto se hace mediante agitación en metanol húmedo a 0ºC a 50ºC, preferiblemente a temperatura ambiente, durante 0,5 hr a 20 horas, preferiblemente 12 horas.

La fluorización de C2 se describe además en el Documento WO 00/44761 (PCT/IB99/02051, publicado el 28 de Diciembre de 1999.

Los compuestos de la presente invención en los que R^{4} es diferente de etilo se pueden preparar usando materiales de partida obtenidos como los que se describen, por ejemplo, en los Documentos WO 98/01546, publicado el 15 de Enero de 1998; WO 98/01571, publicado el 15 de enero de 1998; WO 00/0500, publicado el 6 de enero de 2000 y WO 00/00618, publicado el 6 de Enero de 2000.

Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos y debido a esto, existen en diferentes formas enantiómeras y diasteroméricas. Las mezclas diasteroméricas se pueden separar en sus diasterómeros individuales en función de sus diferencias físico-químicas mediante procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Se considera parte de la presente invención el uso de todos los isómeros mencionados, incluyendo mezclas de diasterómeros y enantiómeros puros.

Los compuestos de la presente invención que son básicos por naturaleza son capaces de formar un amplia variedad de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque las mencionadas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración en mamíferos, en la práctica se desea a menudo aislar inicialmente el compuesto de la presente invención a partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y a continuación simplemente convertir esta última de nuevo en el compuesto básico libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y convertir de manera posterior la base libre última en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente mediante tratamiento del compuesto básico con una cantidad esencialmente equivalente del ácido mineral o ácido orgánico escogido en un medio solvente acuoso o en un solvente orgánico apropiado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del solvente, se obtienen fácilmente las sales sólidas deseadas. La sal deseada puede también precipitar a partir de una solución de la base libre en un solvente orgánico añadiendo a la solución un mineral o ácido orgánico apropiado.

Aquellos compuestos de la presente invención que son ácidos en la naturaleza son capaces de formar sales básicas con diversos cationes. Para compuestos que se van a administrar a mamíferos, peces o pájaros, las mencionadas sales deben ser farmacéuticamente aceptables. Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable, puede ser deseable aislar inicialmente el compuesto de la presente invención a partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y a continuación simplemente convertir esta última en una sal farmacéuticamente aceptable en un proceso análogo al que se ha descrito anteriormente en relación con la conversión de sales de adición de ácidos farmacéuticamente inaceptables en sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales básicas incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y particularmente las sales de sodio aminas y potasio. Todas estas sales se preparan mediante técnicas convencionales. Las base químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de la presente invención. Tales sales básicas no tóxicas incluyen aquellas derivadas de los mencionados cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio, calcio, magnesio, diversos amino cationes, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente mediante tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos en una solución acuosa que contenga las bases deseadas farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, diversos amino cationes, etc., y evaporando entonces la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. De manera alternativa, se pueden preparar también mezclando soluciones alcanólicas más bajas de los compuestos ácidos junto con el álcali deseado y el alcoxidio del metal, y evaporando entonces la solución resultante hasta sequedad de la misma manera que se ha visto anteriormente. En cualquier caso se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar la finalización de la reacción y los rendimientos máximos del producto final deseado.

La presente invención incluye todas las formas marcadas isotópicamente de los compuestos de fórmula I, y las sales y profármacos de los anteriores adecuadas para lo mismo farmacéuticamente aceptables. Los mencionados compuestos marcados isotópicamente son útiles como herramientas de diagnóstico e investigación. Los compuestos marcados isotópicamente y sales de los anteriores adecuadas para lo mismo farmacéuticamente aceptables son idénticos a aquellos de fórmula I salvo por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene un número másico o masa atómica diferente del número másico o masa atómica que se encuentra usualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de esta invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, tales como aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren particularmente isótopos tritiados, es decir, ^{3}H y de carbono 14, es decir ^{14}C, por ser de fácil preparación y detectabilidad. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas dando como resultado una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, incremento de la semivida in vivo o reducción de los requisitos de dosificación, y por lo tanto, se puede preferir en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula I marcados isotópicamente de esta invención y profármacos de los anteriores adecuados para lo mismo se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en el(los) Esquema(s) y/o en el(los) Ejemplo(s) siguientes y sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.

La actividad antibacteriana y antiprotozoaria de los compuestos de la presente invención frente a los patógenos bacterianos y protozoarios se demuestra mediante la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento de cepas definidas de patógenos de humanos (Ensayo I) o animales (Ensayos II y III).

Ensayo I

El Ensayo I, descrito a continuación, emplea criterios de interpretación y metodología convencionales y se diseña para proporcionar la dirección de las modificaciones químicas que puedan llevar a compuestos que eviten los mecanismos definidos de resistencia a los macrólidos. En el Ensayo I se monta un panel de cepas bacterianas que incluye una variedad de especies patógenas diana, que incluyen mecanismos representativos de resistencia a macrólidos que se han caracterizado. El uso de este panel permite determinar las relaciones químicas de estructura/actividad con respecto a la potencia, espectro de actividad, y elementos estructurales o modificaciones que pueden ser necesarios para obviar los mecanismos de resistencia. Se muestran en la tabla siguiente los patógenos bacterianos que comprenden el panel de screening. En muchos casos, tanto la cepa parental susceptible al macrólido como la cepa resistente al macrólido derivada del anterior están disponible para proporcionar una evaluación más precisa de la capacidad de los compuestos para evitar el mecanismo de resistencia. Las cepas que contienen el gen con la designación ermA/ermB/ermC son resistentes a los macrólidos, lincosamidas, y antibióticos de estreptogramina B debido a modificaciones (metilación) de las moléculas de ARNr de 23S mediante una Erm metilasa, previniendo generalmente de esta manera el enlace de las tres clases estructurales. Se han descrito dos tipos de expulsión de macrólidos, el msrA codifica un componente de un sistema de expulsión en estafilococos que evita la entrada de macrólidos y estreptograminas, mientras que mefA/E codifica una proteína transmembrana que en apariencia sólo expulsa los macrólidos. La inactivación de los antibióticos macrólidos se puede producir y se puede mediar bien por fosforilación del 2'-hidroxil (mph) o mediante escisión de la lactona macrocíclica (esterasa). Las cepas se puede caracterizar usando la tecnología de la reacción en cadena de la polimerasa convencional (PCR) y/o secuenciando la resistencia determinante. El uso de la tecnología PCR en esta aplicación se describe en J. Sucliffe y col., "Detection of Erytromycin-Resistant Determinants by PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996). El ensayo se realizó en placas de microvolumetría y se interpretó de acuerdo a Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Test- - Sixt Edition; Approved Standard, publicada en las directrices del National Committee for Clinical laboratory Standards (NCCLS); la concentración inhibidora mínima (MIC) se usa para comparar cepas. Los compuestos se disuelven inicialmente en dimetilsulfóxido (DMSO) como soluciones madre de 40 mg/ml.

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El Ensayo II se utilizó para ensayar la actividad frente a Pasteurella multocida y el Ensayo III se utilizó para ensayar la actividad frente a Pasteurella haemolytica.

Ensayo II

Este ensayo se basa en el procedimiento de dilución líquida en formato microlitro. Se inoculó una única colonia de P. Multocida (cepa 59A067) en 5 ml de caldo infusión corazón cerebro (BHI). Los compuestos del ensayo se preparan solubilizando 1 mg del compuesto en 125 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO). Las diluciones del compuesto de ensayo se preparan usando caldo BHI sin inocular. Las concentraciones del compuesto de ensayo usado varían desde 200 \mug/ml a 0,098 \mug/ml mediante doble dilución en serie. El P. Multocida inoculado en BHI se diluye con caldo BHI sin inocular para hacer una suspensión de 10^{4} células por 200 \mul. Las suspensiones celulares en BHI se mezclan con las respectivas diluciones en serie del compuesto de ensayo, y se incuban a 37ºC durante 18 horas. La concentración inhibitoria mínima (MIC) es igual a la concentración del compuesto que manifiesta un 100% de inhibición del crecimiento de P. multocida que se determina por comparación con un control sin inocular.

Ensayo III

Este ensayo se basa en el procedimiento de dilución en agar usando un Replicador Steers. Se inoculan de dos a cinco colonias aisladas en una placa de agar inoculada en caldo BHI y se incuban durante la noche a 37ºC con agitación (200 rpm). La mañana siguiente se inoculan 300 \mul del precultivo de P. haemolytica completamente crecido en 3 ml de caldo BHI fresco, y se incuban a 37ºC con agitación (200 rpm). Las cantidades apropiadas de los compuestos de ensayo se disuelven en etanol y se preparan unas series de doble dilución en serie. Se mezclan dos ml de las respectivas diluciones en serie con 18 ml de agar BHI fundido y solidificado. Cuando el cultivo inoculado con P. haemolytica alcanza un valor de 0,5 de densidad normalizada de McFarland, se inoculan aproximadamente 5 \mul del cultivo con P. haemolytica sobre placas de agar BHI que contienen diversas concentraciones del compuesto de ensayo usando un Replicador Steers, y se incuban durante 18 horas a 37ºC. Las concentraciones iniciales del compuesto de ensayo varían entre 100-20 \mug/ml El MIC es igual a la concentración del compuesto de ensayo que manifiesta un 100% de inhibición del crecimiento de P. haemolytica como se determina por comparación con un control sin inocular.

La actividad in vivo de los compuestos de fórmula I se puede determinar mediante estudios de protección animal convencionales bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, usualmente llevados a cabo en ratones.

Los ratones se alojaron en jaulas (10 por jaula) desde su llegada, y se dejaron aclimatar durante un mínimo de 48 horas antes de usarse. Los animales se inocularon intraperitonealmente con 0,5 ml de una suspensión bacteriana con 3 x 10^{3} UFC/ml (P. multocida cepa 59A006). Cada experimento tuvo al menos 3 grupos de control no medicados, incluyendo uno infectado con una dosis de estímulo 0,1x y dos infectados con una dosis de estímulo 1x; se puede usar también un grupo de datos de estímulo de 10x. Generalmente, todos los ratones en un estudio dado se estimularon en 30-90 minutos, especialmente si se usa una jeringa de repetición (tal como una jeringa Cornwall®) para administrar el estímulo. Treinta minutos después de comenzar la estimulación, se administra el primer compuesto del tratamiento. Puede ser necesario que una segunda persona inicie la dosificación del tratamiento si no se han estimulado todos los animales al final de los 30 minutos. Las rutas de administración son dosis subcutáneas u orales. Las dosis subcutáneas se administraron en la piel suelta de la parte trasera del cuello mientras que las dosis orales se administraron por medio de una sonda de alimentación. En ambos casos se usó un volumen de 0,2 ml por ratón. Los compuestos se administraron 30 minutos, 4 horas, y 24 horas después del estímulo. Se incluyó en cada ensayo un compuesto de control de eficacia conocida administrado por la misma ruta. Los animales se observaron diariamente y se registró el número de supervivientes en cada grupo. El modelo de monitorización de P. multocida continuó durante 96 horas (cuatro días) después del estímulo.

Se ha calculado la dosis PD_{50} a la cual el compuesto ensayado protege el 50% de un grupo de ratones de la mortalidad debida a la infección bacteriana que sería letal en ausencia del fármaco de tratamiento.

Los compuestos de fórmula I, y las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, tautómeros, y solvatos de los anteriores adecuados para lo mismo (denominados en lo sucesivo "los compuestos activos"), se pueden administrar mediante rutas orales, parenterales, tópicas o rectales para el tratamiento de infecciones bacterianas y de protozoos. En general, estos compuestos se administraron de manera más deseable en dosis que varían entre aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día) y aproximadamente 200 mg/kg/día en dosis únicas o divididas (es decir, 1 a 4 dosis por día), aunque podrán producirse necesariamente variaciones dependiendo de la especie, peso y condición del sujeto que está siendo tratado y de la ruta particular de administración escogida. Sin embargo es más deseable emplear un nivel de dosificación en el intervalo de aproximadamente 4 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día. Sin embargo, se pueden producir variaciones dependiendo de las especies de mamíferos, peces o pájaros que están siendo tratados y su respuesta individual al mencionado medicamento, así como sobre el tipo de formulación farmacéutica escogida y el período de tiempo e intervalo al cual la mencionada administración se lleva a cabo. En algunos casos, pueden ser más adecuados niveles de dosificación del límite por debajo del intervalo anteriormente mencionado, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores que se dividen en primera vez en algunas dosis pequeñas para la administración durante el día.

Los compuestos activos se pueden administrar solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables o diluyentes mediante las rutas anteriormente indicadas, y la mencionada administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los compuestos activos se pueden administrar en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, es decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, píldoras, píldoras para disolución lenta en la boca, caramelos duros, polvos, sprays, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elíxires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos solventes orgánicos no tóxicos, etc. Más aún, las composiciones farmacéuticas orales se pueden endulzar y/o aromatizar adecuadamente. En general los compuestos están presentes en las mencionadas formas de dosificación a niveles de concentración que varían desde aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso.

Para la administración oral se pueden emplear comprimidos que contengan diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y glicina junto con diversos desintegrantes tales como almidón (y preferiblemente maíz, patata o almidón de tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos junto con aglutinantes de la granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. De manera adicional, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico, y talco son a menudo muy útiles a efectos de empastillado. Se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos para este uso incluyen también lactosa o azúcar de leche así como polietilén glicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elíxires para administración oral, los compuestos activos se pueden combinar con diversos agentes endulzantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes, y, si se desea, agentes emulsificantes o suspensores, así como junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilén glicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los anteriores adecuadas para lo mismo.

Para la administración parenteral, se pueden emplear soluciones de un compuesto activo bien en aceite de sésamo o cacahuete, en solución acuosa de propilén glicol. Las soluciones acuosas se deberán tamponar adecuadamente (preferiblemente a pH mayor de 8) si es necesario, y el diluyente líquido se volverá primero isotónico. Estas soluciones acuosa son apropiadas a efectos de inyección intravenosa. La soluciones oleosas son apropiadas a efectos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se lleva a cabo de forma sencilla mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por aquellos expertos en la técnica.

De manera adicional es posible también administrar tópicamente los compuestos activos de la presente invención y esto puede hacerse mediante cremas, jaleas, geles, pastas, parches, ungüentos y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.

Para administrar en animales distintos a los seres humanos tales como mascotas o animales domésticos, los compuestos activos se pueden administrar en la alimentación de los animales, o por vía oral como una composición líquida.

Los compuestos activos se pueden también administrar en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos activos se pueden acoplar también con polímeros solubles como vehículos farmacéuticos diana. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenil polihidroxipropilmetacrilamida, polihidroxietilaspartamida-fenol, óxidopolietilén-polilisina sustituida con residuos de palmitoilo. De esta manera, los compuestos activos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilón caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles.

Los siguientes Ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención.

Ejemplo 1 2'-Acetoxi-2-alfa-fluoro-11,12-dideoxi.3-de[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranosil)oxi]-6-O-metil-3-oxo-12,11-[[12-N-metil-aminocarbonil[4-[4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il]butil]imino]]eritromicina

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A una solución de 1 (18 mg, 0,021 mmol) en 1,5 mL de DMF se añadió una solución de KHMDS (42 \muL de solución 0,5 M en tolueno, 0,021 mmol) a -78ºC. Después de 15 minutos de agitación a -78ºC, se añadió gota a gota una solución de Selectfluor^{TM} (8,2 mg, 0,023 mmol) en 500 \muL de DMF. Después de 10 minutos de agitación a -78ºC se añadió KHMS fresco (50 \muL, 0,025 mmol). Se añadió entonces yoduro de metilo (15 \muL, 0,062 mmol) gota a gota durante 15 minutos. La solución se agitó a esta temperatura durante 15 minutos. Se detuvo bruscamente la reacción mediante adición de una solución saturada de NaHCO_{3} y acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución saturada de NaHSO_{3} y salmuera. Se secó con Na_{2}SO_{4} y la eliminación del disolvente proporcionó 18 mg de producto crudo, que se cromatografió sobre sílica gel (10% CH_{3}OH-CH_{2}Cl_{2}) para dar 12 mg (64%) del compuesto titular 2; MS m/e 885 (M+1).

Ejemplo 2 2-Alfa-fluoro-11,12-dideoxi-3-de[[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranosil)oxi]-6-O-metil-3-oxo-12,11-[[12-N-metil-aminocarbonil[4-[4-(piridina-3-il)-1H-imidazol-1-il]butil]imino]]-eritromicina

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Se disolvió el compuesto 2 en 1 mL de MeOH y se añadieron 2 gotas de agua. Se agitó la solución durante la noche a temperatura ambiente. La evaporación del solvente dio 12 mg del compuesto titular 3; MS 843 (M+1).

Ejemplo 3 2-Alfa-fluoro-11,12-dideoxi-3-de[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranosil)oxi]-6-O-metil-3-oxo- 12,11-[[12-N-etil-aminocarbonil[4-[4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il]butil]imino]]-eritromicina

Usando los procedimientos de los Ejemplos 1 y 2 se preparó un compuesto correspondiente a 3 en el que R^{2}, cuya variable se ha definido anteriormente para el compuesto de fórmula I, es CH_{2}CH_{3}; MS m/e 857 (M+1)

Ejemplo 4 2-Alfa-fluoro-11,12-dideoxi-3-de[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranosil)oxi]-6-O-metil-3-oxo- 12,11-[[12-Nalil-aminocarbonil[4-[4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il]butil]imino]]-eritromicina

Usando los procedimientos de los Ejemplos 1 y 2, se preparó un compuesto correspondiente a 3 en el que R^{2}, cuya variable se ha definido anteriormente para el compuesto de fórmula I, es CH_{2}CH=CH_{2}; MS m/e 869 (M+1).

Ejemplo 5 2-Alfa-fluoro-11,12-dideoxi-3-de[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranosil)oxi]-6-O-metil-3-oxo- 12,11-[[12-N-trans-2-butenil-aminocarbonil[4-[4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il]butil]imino]]-eritromicina

Usando los procedimientos de los Ejemplos 1 y 2 se preparó un compuesto correspondiente a 3 en el que R^{2}, cuya variable se ha definido anteriormente para el compuesto de fórmula I, es trans CH_{2}CH=CHCH3; MS m/e 883 (M+1).

Ejemplo 6 2-Alfa-fluoro-11,12-dideoxi-3-de[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranosil)oxi]-6-O-metil-3-oxo- 12,11-[[12-N-trans-2-pentenil-aminocarbonil[4-[4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il]butil]imino]]-eritromicina

Usando los procedimientos de los Ejemplos 1 y 2 se preparó un compuesto correspondiente a 3 en el que R^{2}, cuya variable se ha definido anteriormente para el compuesto de fórmula I, es trans CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{3}; MS m/e 897 (M+1).

Ejemplo 7 2-Alfa-fluoro-11,12-dideoxi-3-de[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranosil)oxi]-6-O-metil-3-oxo- 12,11-[[12-N-trans-2-geranil-aminocarbonil[4-[4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il]butil]imino]]-eritromicina

Usando los procedimientos de los Ejemplos 1 y 2 se preparó un compuesto correspondiente a 3 en el que R^{2}, cuya variable se ha definido anteriormente para el compuesto de fórmula I, es trans, trans-CH_{2}-CH=C(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH=
(CH_{3})CH_{3}; MS m/e 965 (M+1).

Claims

1. Un compuesto A de la fórmula

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o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, o solvato del mismo, en la que:

X es Cl, Br, I, ó F;

Y es =O, o =NOR^{5}; o Y significa ambos -H y -OR^{5}; o ambos -H y -NR^{5}R^{10};

R^{1}, R^{2}, y R^{3} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{6} (heterocíclico de 4- a 10- miembros), alquenilo C_{2}-C_{6} (heterocíclico de 4- a 10- miembros), alquinilo C_{2}-C_{6} (heterocíclico de 4- a 10- miembros, (aril C_{6}-C_{10}) alquilo C_{1}-C_{6}, (aril C_{6}-C_{10}) alquenilo C_{2}-C_{6} y (aril C_{6}-C_{10}) alquinilo C_{2}-C_{6} en el que las mencionadas fracciones alquilo de los grupos anteriores se sustituyen opcionalmente por halo o alquilo C_{1}-C_{6} y en el que las mencionadas fracciones heterocíclicas se sustituyen opcionalmente mediante heterocíclicos de 4- a 10- miembros, alquilo C_{1}-C_{6} (heterocíclico de 4- a 10- miembros), ó (aril C_{6}-C_{10}) alquilo C_{1}-C_{6}, y en el que además el arilo y las fracciones heterocíclicas de cada uno de los grupos anteriores y sustituyentes opcionales se sustituyen opcionalmente mediante 1 a 4 grupos R^{7}.

R^{4} se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6}) alquilo C_{1}-C_{6}, (alquiltio C_{1}-C_{6}) alquilo C_{1}-C_{6}, (cicloalquil C_{5}-C_{8}) alquilo alfa ramificado C_{2}-C_{5} cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, grupo heterocíclico conteniendo de 3 a 6 miembros con O ó S, o fenilo, en el que cada grupo R^{4} se puede sustituir con entre 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, (arilo C_{6}-C_{10}) alquenilo C_{2}-C_{6}, y alquilo C_{1}-C_{4};

R^{5} y R^{10} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, heterocíclicos de 4 a 10 miembros, (heterocíclico de 4 a 10 miembros) alquilo C_{1}-C_{6} y (aril C_{6}-C_{10}) alquilo C_{1}-C_{6}, en el que el mencionado arilo y grupos heterocíclicos se sustituyen opcionalmente por 1 a 4 grupos R^{7};

R^{6} es H, -C(O) alquilo C_{1}-C_{6}, benzilo, benziloxicarbonilo, o (alquilo C_{1}-C_{6})_{3} sililo;

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Y es =O ó =NOR^{5}, R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}(heterocíclico de 4- a 10- miembros) sustituido por heterocíclico de 4- a 10- miembros, R^{2} es alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo C_{2}-C_{10}, R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, R^{4} es etilo, R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{6} es H.

3. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula

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o una sal farmacéuticamente aceptable adecuada del mismo en la que:

Y es =O ó =NOR^{5},

R^{2} es alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo C_{2}-C_{10}; y

R^{6} es H, -C(O) alquilo C_{1}-C_{6}, benzilo, benziloxicarbonilo, o (alquilo C_{1}-C_{6})_{3} sililo.

4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que Y es = O y R^{6} es H.

5. El compuesto de la reivindicación 3 en el que Y es = NOR^{5} y R^{6} es H.

6. El compuesto de la reivindicación 4 o de la reivindicación 5 en el que

R^{2} es CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH=CH_{2}, trans-CH_{2}CH=CHCH_{3}, trans-CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{3}, o trans-CH_{2}-CH=C(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH=(CH_{3})CH_{3}.

7. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I

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o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, o solvato del mismo, en los que:

X es Cl, Br, I, o F;

Y es = , ó =NOR^{5}; ó Y significa ambos -H y -OR^{5}; o ambos -H y -NR^{5}R^{10};

R^{1}, R^{2}, y R^{5} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{6} (heterocíclico de 4- a 10- miembros), alquenilo C_{2}-C_{6} (heterocíclico de 4- a 10- miembros), alquinilo
C_{2}-C_{6} (heterocíclico de 4- a 10- miembros, (aril C_{6}-C_{10}) alquilo C_{1}-C_{6}, (aril C_{6}-C_{10}) alquenilo C_{2}-C_{6} y (arilo C_{6}-C_{10}) alquinilo C_{2}-C_{6} en el que las mencionadas fracciones alquilo de los grupos anteriores se sustituyen opcionalmente por halo o alquilo C_{1}-C_{6} y en el que las mencionadas fracciones heterocíclicas se sustituyen opcionalmente mediante heterocíclicos de 4- a 10- miembros, alquilo C_{1}-C_{6} (heterocíclico de 4- a 10- miembros), o (arilo C_{6}-C_{10}) alquilo C_{1}-C_{6}, y en el que además el arilo y las fracciones heterocíclicas de cada uno de los grupos anteriores y sustituyentes opcionales se sustituyen opcionalmente por 1 a 4 grupos R^{7}.

R^{4} se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6}) alquilo C_{1}-C_{6}, (alquiltio C_{1}-C_{6}) alquilo C_{1}-C_{6}, (cicloalquil C_{5}-C_{8}) alquilo alfa ramificado C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, grupo heterocíclico conteniendo de 3 a 6 miembros con O ó S, o fenilo, en el que cada grupo R^{4} se puede sustituir con entre 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, (aril C_{6}-C_{10}) alquenilo C_{2}-C_{6} y alquilo C_{1}-C_{4};

R^{5} y R^{10} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, heterocíclicos de 4 a 10 miembros, (heterocíclico de 4 a 10 miembros) alquilo C_{1}-C_{6} y (arilo C_{6}-C_{10}) alquilo C_{1}-C_{6}, en el que el mencionado arilo y grupos heterocíclicos se sustituyen opcionalmente por 1 a 4 grupos R^{7};

R^{7} se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -NR^{8}C(O)R^{9}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, heterocíclicos de 4- a 10- miembros, y alcoxi C_{1}-C_{6}; y

cada R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, y heterocíclicos de 4- a 10- miembros;

que comprende la desprotección de un compuesto de la fórmula

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en la que P es un grupo protector

8. El procedimiento de la reivindicación 7 en el que además el compuesto de fórmula II se prepara tratando un compuesto de la fórmula

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9. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección bacteriana o una infección de protozoos en un mamífero, pez, o pájaro que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, o solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana o una infección de protozoos en un mamífero, pez o pájaro.