JP2000219678A - ベンゼン誘導体又はピリジン誘導体 - Google Patents

ベンゼン誘導体又はピリジン誘導体

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JP2000219678A
JP2000219678A JP11185397A JP18539799A JP2000219678A JP 2000219678 A JP2000219678 A JP 2000219678A JP 11185397 A JP11185397 A JP 11185397A JP 18539799 A JP18539799 A JP 18539799A JP 2000219678 A JP2000219678 A JP 2000219678A
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pip
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mehn
meo
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English (en)
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Kazuo Koyama
和男 小山
Shunji Naruto
俊二 成戸
Tsugio Kaneko
次男 金子
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
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Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は、優れたアセチルコリンエステラーゼ
阻害作用及び選択的セロトニン再取込阻害作用を併せ持
ち、アルツハイマー病、鬱病、ハンチントン舞踏病、ピ
ック病、晩発生運動異常症、脅迫性障害又はパニック障
害の治療薬又は予防薬として有用な、ベンゼン誘導体又
はピリジン誘導体、それらの薬理上許容される塩、或は
それらを含有する医薬を提供する。 【解決手段】該ベンゼン誘導体又はピリジン誘導体は、
一般式 【化1】 [R1 :アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルア
ミノ基;R2 :置換可フェニル基又はピリジル基;R
3 :アルキル基又は置換可ベンジル基;A1 :アルキレ
ン基;A2 :アルキレン基;B1 :単結合、メチレン基
又は酸素原子;B2:単結合又は酸素原子(但し、B1
が単結合の場合、B2 は酸素原子を示し、B 1 がメチレ
ン基又は酸素原子の場合、B2 は単結合を示す。);
D:ベンゼン環又はピリジン環]を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れたアセチルコ
リンエステラーゼ阻害作用及び選択的セロトニン再取込
阻害作用を併せ持ち、アルツハイマー病、鬱病、ハンチ
ントン舞踏病、ピック病、晩発生運動異常症、脅迫性障
害又はパニック障害の治療薬又は予防薬として有用な、
ベンゼン誘導体又はピリジン誘導体、それらの薬理上許
容される塩、及びそれらを含有する医薬に関する。
【0002】
【従来の技術】老齢人口の急激な増加の中で、アルツハ
イマー病に代表される老齢痴呆の治療法確立が渇望され
ており、種々の方向からアルツハイマー病治療薬の開発
研究が行われている。アルツハイマー病患者では、患者
脳内のアセチルコリン濃度が低下しており、コリン作動
性機能の低下が認められることから、コリン作動性機能
の賦活化を目的として、アセチルコリン前駆体物質、ア
セチルコリンエステラーゼ阻害剤、アセチルコリン作動
薬等によるアルツハイマー病治療の検討が行われてい
る。軽度から中等度のアルツハイマー病治療に、中枢コ
リン作動性神経系の活性化が有効であることは、アセチ
ルコリンエステラーゼ阻害剤の臨床応用によって証明さ
れている{レビュー・オブ・コンテンポラリー・ファル
マコセラピー,第6巻,第335頁(1995年)[Re
v. Contemp. Pharmacother., 6, 335 (1995). ]}。初
期のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で見られた重大
な副作用、すなわち肝毒性は、アセチルコリンエステラ
ーゼとブチルコリンエステラーゼに対する化合物の阻害
作用特異性を確保することによって大幅に改善され、現
在、第2世代のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が開
発されつつある{ニューロロジー,第50巻,第136
頁(1998年)[Neurology, 50, 136 (1998).]}。
さて、初期のアルツハイマー病患者では周辺症状として
鬱症状が多く報告されている。認知機能における障害が
軽度である内は、鬱症状を軽減することによって認知機
能等の中核症状の改善も期待できると考えられ、抗鬱剤
による処置も試みられている{アナルズ・オブ・ザ・ニ
ュー・ヨーク・アカデミー・オブ・サイエンシズ,第6
95巻,第254頁(1993年)[Ann. N.Y. Acad.
Sci., 695, 254 (1993).]}。現在、鬱症状には脳セロ
トニン系が関与していることが広く確認されており、セ
ロトニン受容体に作用する薬剤あるいはセロトニン再取
込阻害剤についての研究が行われており、選択的セロト
ニン再取込阻害剤は副作用の少ない抗鬱剤であると報告
されている{ドラッグズ,第32巻,第481頁(19
86年)[Drugs, 32, 481,(1986).]}。アセチルコリ
ンエステラーゼ阻害作用と選択的セロトニン再取込阻害
作用を併有する薬剤は、両作用の相乗効果により、鬱症
状を軽減し、アルツハイマー病の中核症状である認知機
能の改善も期待できると考えられ、アセチルコリンエス
テラーゼ阻害作用のみを有する化合物よりも有効なアル
ツハイマー病治療薬に成り得ると考えられる。しかしな
がら、このような両作用を併せ持つ薬剤は未だ報告され
ていない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、優れたア
セチルコリンエステラーゼ阻害作用と選択的セロトニン
再取込阻害作用を併せ持つ化合物の開発を目指し、種々
のベンゼン誘導体又はピリジン誘導体の合成とその薬理
活性について、永年に亘り鋭意研究を行った結果、特異
な構造を有するベンゼン誘導体又はピリジン誘導体が、
優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用及び選択的
セロトニン再取込阻害作用を併せ持ち、アルツハイマー
病、鬱病、ハンチントン舞踏病、ピック病、晩発生運動
異常症、脅迫性障害又はパニック障害(特にアルツハイ
マー病)の治療薬又は予防薬(特に治療薬)として有用
であることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【0004】本発明は、優れたアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用及び選択的セロトニン再取込阻害作用を併
せ持つ、ベンゼン誘導体又はピリジン誘導体或いはそれ
らの薬理上許容される塩、それらの製法、それらの合成
に有用な中間体、及び、アルツハイマー病、鬱病、ハン
チントン舞踏病、ピック病、晩発生運動異常症、脅迫性
障害又はパニック障害の治療薬又は予防薬として有用
な、前記ベンゼン誘導体又はピリジン誘導体或いはそれ
らの薬理上許容される塩を含有する医薬を提供する。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明のベンゼン誘導体
又はピリジン誘導体は、一般式
【0006】
【化2】
【0007】を有する。
【0008】上記式中、R1 は、アミノ基、C1 −C6
アルキルアミノ基又はジ(C1 −C6 アルキル)アミノ
基を示し、R2 は、フェニル基、同一又は異なって下記
置換基群αより選択される置換基を1又は2個有するフ
ェニル基、メチレンジオキシフェニル基或いはピリジル
基を示し、R3 は、C1 −C6 アルキル基、ベンジル
基、或は、同一又は異なって下記置換基群βより選択さ
れる置換基を1又は2個有するベンジル基を示し、A1
は、C2 −C4 アルキレン基を示し、A2 は、C1 −C
4 アルキレン基を示し、B1 は、単結合、メチレン基又
は酸素原子を示し、B2 は、単結合又は酸素原子を示
し、(但し、B1 が単結合の場合、B2 は酸素原子を示
し、B1 がメチレン基又は酸素原子の場合、B2 は単結
合を示す。)、Dはベンゼン環又はピリジン環を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、C1 −C6 アルキル基、
ハロゲノC1 −C6 アルキル基又はC1 −C6 アルコキ
シ基を示し、置換基群βは、ハロゲン原子、C1 −C6
アルキル基、C1 −C6 アルコキシ基、ニトロ基又はシ
アノ基を示す。
【0009】また、本発明の医薬の有効成分は、上記一
般式(I)を有するベンゼン誘導体又はピリジン誘導体
である。
【0010】上記一般式(I)に於て、R1 の定義に於
ける「C1 −C6 アルキルアミノ基」は、例えば、メチ
ルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソ
プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ
基、s−ブチルアミノ基、t−ブチルアミノ基、ペンチ
ルアミノ基、イソペンチルアミノ基、2−メチルブチル
アミノ基、ネオペンチルアミノ基、1−エチルプロピル
アミノ基、ヘキシルアミノ基、4−メチルペンチルアミ
ノ基、3−メチルペンチルアミノ基、2−メチルペンチ
ルアミノ基、1−メチルペンチルアミノ基、3,3−ジ
メチルブチルアミノ基、2,2−ジメチルブチルアミノ
基、1,1−ジメチルブチルアミノ基、1,2−ジメチ
ルブチルアミノ基、1,3−ジメチルブチルアミノ基、
2,3−ジメチルブチルアミノ基又は2−エチルブチル
アミノ基のような、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖
アルキル基がアミノ基に結合した基であり得、好適に
は、C1 −C4 アルキルアミノ基であり、更に好適には
メチルアミノ基又はエチルアミノ基であり、特に好適に
はメチルアミノ基である。
【0011】上記に於て、R1 の定義に於ける「ジ(C
1 −C6 アルキル)アミノ基」は、例えば、N,N−ジ
メチルアミノ基、N−エチル−N−メチルアミノ基、
N,N−ジエチルアミノ基、N−メチル−N−プロピル
アミノ基、N,N−ジプロピルアミノ基、N,N−ジイ
ソプロピルアミノ基、N,N−ジブチルアミノ基、N,
N−ジイソブチルアミノ基、N,N−ジペンチルアミノ
基、N,N−ジイソペンチルアミノ基、N,N−ジネオ
ペンチルアミノ基又はN,N−ジヘキシルアミノ基のよ
うな、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基が
2個アミノ基に結合した基であり得、好適には、ジ(C
1 −C4 アルキル)アミノ基であり、更に好適には、
N,N−ジメチルアミノ基、N−エチル−N−メチルア
ミノ基又はN,N−ジエチルアミノ基であり、特に好適
には、N,N−ジメチルアミノ基である。
【0012】上記に於て、置換基群αの定義に於ける
「ハロゲン原子」は、例えば、弗素原子、塩素原子、臭
素原子又は沃素原子であり得、好適には弗素原子、塩素
原子又は臭素原子であり、更に好適には、弗素原子又は
塩素原子である。
【0013】上記に於て、置換基群αの定義に於ける
「C1 −C6 アルキル基」は、例えば、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、イ
ソペンチル基、2−メチルブチル基、ネオペンチル基、
1−エチルプロピル基、ヘキシル基、4−メチルペンチ
ル基、3−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、
1−メチルペンチル基、3,3−ジメチルブチル基、
2,2−ジメチルブチル基、1,1−ジメチルブチル
基、1,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチ
ル基、2,3−ジメチルブチル基又は2−エチルブチル
基のような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキル
基であり得、好適にはC1 −C4 アルキル基であり、更
に好適にはメチル基又はエチル基であり、特に好適には
メチル基である。
【0014】上記に於て、置換基群αの定義に於ける
「ハロゲノC1 −C6 アルキル基」は、前記「C1 −C
6 アルキル基」に前記ハロゲン原子が1乃至3個置換し
た基を示し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメ
チル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジク
ロロメチル基、トリクロロメチル基、ジブロモメチル
基、2−フルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロ
エチル基、2−クロロエチル基、2,2,2−トリクロ
ロエチル基、2−ブロモエチル基、2−ヨードエチル
基、3−クロロプロピル基、4−フルオロブチル基、5
−クロロペンチル基又は6−ヨードヘキシル基であり
得、好適には、1乃至3個の弗素原子で置換されたC1
−C4 アルキル基であり、更に好適には、フルオロメチ
ル基、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基で
あり、特に好適にはトリフルオロメチル基である。
【0015】上記において、置換基群αの定義に於ける
「C1 −C6 アルコキシ基」は、前記「C1 −C6 アル
キル基」が酸素原子に結合した基を示し、例えは、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、イソブトキシ基、s−ブトキシ基、t
−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ
基、2−メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、1
−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、4−メチル
ペンチルオキシ基、3−メチルペンチルオキシ基、2−
メチルペンチルオキシ基、1−メチルペンチルオキシ
基、3,3−ジメチルブトキシ基、2,2−ジメチルブ
トキシ基、1,1−ジメチルブトキシ基、1,2−ジメ
チルブトキシ基、1,3−ジメチルブトキシ基、2,3
−ジメチルブトキシ基又は2−エチルブトキシ基のよう
な炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であ
り得、好適にはC1 −C4 アルコキシ基であり、更に好
適にはメトキシ基又はエトキシ基であり、特に好適には
メトキシ基である。
【0016】上記に於て、R2 の定義における「同一又
は異なって下記置換基群αより選択される置換基を1又
は2個有するフェニル基」は、例えば、2−フルオロフ
ェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェ
ニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル
基、4−クロロフェニル基、2−ブロモフェニル基、3
−ブロモフェニル基、4−ブロモフェニル基、2−ヨー
ドフェニル基、3−ヨードフェニル基、4−ヨードフェ
ニル基、2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル
基、4−メチルフェニル基、2−エチルフェニル基、3
−プロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、
4−ブチルフェニル基、4−t−ブチルフェニル基、3
−ペンチルフェニル基、4−ヘキシルフェニル基、2−
フルオロメチルフェニル基、3−フルオロメチルフェニ
ル基、4−フルオロメチルフェニル基、2−ジフルオロ
メチルフェニル基、3−ジフルオロメチルフェニル基、
4−ジフルオロメチルフェニル基、2−トリフルオロメ
チルフェニル基、3−トリフルオロメチルフェニル基、
4−トリフルオロメチルフェニル基、2−クロロメチル
フェニル基、3−クロロメチルフェニル基、4−クロロ
メチルフェニル基、2−ジクロロメチルフェニル基、3
−ジクロロメチルフェニル基、4−ジクロロメチルフェ
ニル基、2−トリクロロメチルフェニル基、3−トリク
ロロメチルフェニル基、4−トリクロロメチルフェニル
基、2−ジブロモメチルフェニル基、3−ジブロモメチ
ルフェニル基、4−ジブロモメチルフェニル基、2−
(2−フルオロエチル)フェニル基、3−(2,2,2
−トリフルオロエチル)フェニル基、4−(2−クロロ
エチル)フェニル基、2−(2,2,2−トリクロロエ
チル)フェニル基、3−(2−ブロモエチル)フェニル
基、4−(2−ヨードエチル)フェニル基、2−(3−
クロロプロピル)フェニル基、4−(4−フルオロブチ
ル)フェニル基、2−(5−クロロペンチル)フェニル
基、3−(6−ヨードヘキシル)フェニル基、2−メト
キシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキ
シフェニル基、2−エトキシフェニル基、3−エトキシ
フェニル基、4−エトキシフェニル基、2−プロポキシ
フェニル基、3−イソプロポキシフェニル基、4−ブト
キシフェニル基、2−イソブトキシフェニル基、3−s
−ブトキシフェニル基、4−t−ブトキシフェニル基、
2−ペンチルオキシフェニル基、3−ヘキシルオキシフ
ェニル基、2,3−ジフルオロフェニル基、2,4−ジ
フルオロフェニル基、2,5−ジフルオロフェニル基、
2,6−ジフルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフ
ェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、2−フルオ
ロ−3−クロロフェニル基、2,3−ジクロロフェニル
基、2,4−ジクロロフェニル基、2,5−ジクロロフ
ェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、3,4−ジク
ロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、2,3
−ジブロモフェニル基、2,4−ジヨードフェニル基、
2−フルオロ−4−メチルフェニル基、3−クロロ−4
−メチルフェニル基、2,3−ジメチルフェニル基、
2,4−ジメチルフェニル基、2,5−ジメチルフェニ
ル基、2,6−ジメチルフェニル基、3,4−ジメチル
フェニル基、3,5−ジメチルフェニル基、2,3−ジ
エチルフェニル基、2,4−ジプロピルフェニル基、
2,5−ジブチルフェニル基、2,6−ジペンチルフェ
ニル基、3,4−ジヘキシルフェニル基、2−フルオロ
−3−フルオロメチルフェニル基、2,3−ジフルオロ
メチルフェニル基、2,4−ジフルオロメチルフェニル
基、2,5−ジフルオロメチルフェニル基、2,6−ジ
フルオロメチルフェニル基、3,4−ジフルオロメチル
フェニル基、3,5−ジフルオロメチルフェニル基、
2,3−ビス(ジフルオロメチル)フェニル基、2,4
−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基、2,5−ジ
クロロメチルフェニル基、2,6−ビス(2−フルオロ
エチル)フェニル基、3,4−ビス(2,2,2−トリ
フルオロエチル)フェニル基、2,3−ジメトキシフェ
ニル基、2,4−ジメトキシフェニル基、2,5−ジメ
トキシフェニル基、2,6−ジメトキシフェニル基、
3,4−ジメトキシフェニル基、3,5−ジメトキシフ
ェニル基、2,3−ジエトキシフェニル基、2,4−ジ
エトキシフェニル基、2,5−ジエトキシフェニル基、
2,6−ジエトキシフェニル基、3,4−ジエトキシフ
ェニル基、3,5−ジエトキシフェニル基、2,3−ジ
プロポキシフェニル基、2,4−ジブトキシフェニル
基、2,5−ジペンチルオキシフェニル基又は2,6−
ジヘキシルオキシフェニル基のような、ハロゲン原子、
1 −C6 アルキル基、ハロゲノC1 −C6 アルキル基
及びC1 −C6 アルコキシ基からなる群より、同一又は
異なって選択される置換基を1又は2個有するフェニル
基であり得、好適には、ハロゲン原子、C1 −C4 アル
キル基、1乃至3個の弗素原子で置換されたC1 −C4
アルキル基及びC1 −C4 アルコキシ基からなる群より
選択される置換基を1個有するフェニル基又はジメトキ
シフェニル基であり、更に好適には、弗素原子、塩素原
子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メト
キシ基及びエトキシ基からなる群より選択される置換基
を1個有するフェニル基又は3,4−ジメトキシフェニ
ル基であり、より更に好適には、3−フルオロフェニル
基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、
3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−メ
チルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフ
ェニル基、4−エチルフェニル基、3−トリフルオロメ
チルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、
2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基又は
4−メトキシフェニル基であり、特に好適には、2−メ
トキシフェニル基、3−メトキシフェニル基又は4−メ
トキシフェニル基であり、最も好適には4−メトキシフ
ェニル基である。
【0017】上記に於て、R2 の定義に於ける「ピリジ
ル基」は、例えば、ピリジン−2−イル基、ピリジン−
3−イル基又はピリジン−4−イル基のような、ピリジ
ン環上の炭素原子を介して隣接するB1 と結合する基で
あり得、好適にはピリジン−2−イル基である。
【0018】上記に於て、R3 の定義に於ける「C1
6 アルキル基」は、前記置換基群αで定義したものと
同意義を示し、好適にはC1 −C4 アルキル基であり、
更に好適にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基又はイソブチル基であり、特に好適
にはイソプロピル基又はイソブチル基である。
【0019】上記に於て、置換基群βの定義に於ける
「ハロゲン原子」、「C1 −C6 アルキル基」及び「C
1 −C6 アルコキシ基」は、前記置換基群αで定義した
ものと同意義を示す。
【0020】上記に於て、R3 の定義に於ける「同一又
は異なって下記置換基群βより選択される置換基を1又
は2個有するベンジル基」は、2−フルオロベンジル
基、3−フルオロベンジル基、4−フルオロベンジル
基、2−クロロベンジル基、3−クロロベンジル基、4
−クロロベンジル基、2−ブロモベンジル基、3−ブロ
モベンジル基、4−ブロモベンジル基、2−ヨードベン
ジル基、3−ヨードベンジル基、4−ヨードベンジル
基、2−メチルベンジル基、3−メチルベンジル基、4
−メチルベンジル基、2−エチルベンジル基、3−プロ
ピルベンジル基、4−イソプロピルベンジル基、4−ブ
チルベンジル基、4−t−ブチルベンジル基、3−ペン
チルベンジル基、4−ヘキシルベンジル基、2−メトキ
シベンジル基、3−メトキシベンジル基、4−メトキシ
ベンジル基、2−エトキシベンジル基、3−エトキシベ
ンジル基、4−エトキシベンジル基、2−プロポキシベ
ンジル基、3−イソプロポキシベンジル基、4−ブトキ
シベンジル基、2−イソブトキシベンジル基、3−s−
ブトキシベンジル基、4−t−ブトキシベンジル基、2
−ペンチルオキシベンジル基、3−ヘキシルオキシベン
ジル基、2−ニトロベンジル基、3−ニトロベンジル
基、4−ニトロベンジル基、2−シアノベンジル基、3
−シアノベンジル基、4−シアノベンジル基、2,3−
ジフルオロベンジル基、2,4−ジフルオロベンジル
基、2,5−ジフルオロベンジル基、2,6−ジフルオ
ロベンジル基、3,4−ジフルオロベンジル基、3,5
−ジフルオロベンジル基、2−フルオロ−3−クロロベ
ンジル基、2,3−ジクロロベンジル基、2,4−ジク
ロロベンジル基、2,5−ジクロロベンジル基、2,6
−ジクロロベンジル基、3,4−ジクロロベンジル基、
3,5−ジクロロベンジル基、2,3−ジブロモベンジ
ル基、2,4−ジヨードベンジル基、2−フルオロ−4
−メチルベンジル基、3−クロロ−4−メチルベンジル
基、2,3−ジメチルベンジル基、2,4−ジメチルベ
ンジル基、2,5−ジメチルベンジル基、2,6−ジメ
チルベンジル基、3,4−ジメチルベンジル基、3,5
−ジメチルベンジル基、2,3−ジエチルベンジル基、
2,4−ジプロピルベンジル基、2,5−ジブチルベン
ジル基、2,6−ジペンチルベンジル基、3,4−ジヘ
キシルベンジル基、2,3−ジメトキシベンジル基、
2,4−ジメトキシベンジル基、2,5−ジメトキシベ
ンジル基、2,6−ジメトキシベンジル基、3,4−ジ
メトキシベンジル基、3,5−ジメトキシベンジル基、
2,3−ジエトキシベンジル基、2,4−ジエトキシベ
ンジル基、2,5−ジエトキシベンジル基、2,6−ジ
エトキシベンジル基、3,4−ジエトキシベンジル基、
3,5−ジエトキシベンジル基、2,3−ジプロポキシ
ベンジル基、2,4−ジブトキシベンジル基、2,5−
ジペンチルオキシベンジル基、2,6−ジヘキシルオキ
シベンジル基、2,3−ジニトロベンジル基、2,4−
ジニトロベンジル基、2,5−ジニトロベンジル基、
2,6−ジニトロベンジル基、3,4−ジニトロベンジ
ル基、3,5−ジニトロベンジル基、2,3−ジシアノ
ベンジル基、2,4−ジシアノベンジル基、2,5−ジ
シアノベンジル基、2,6−ジシアノベンジル基、3,
4−ジシアノベンジル基又は3,5−ジシアノベンジル
基のような、ハロゲン原子、C1 −C6 アルキル基、C
1 −C6 アルコキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる
群より、同一又は異なって選択される置換基を1又は2
個有するベンジル基であり得、好適には、ハロゲン原
子、C1 −C4 アルキル基、C1 −C4 アルコキシ基、
ニトロ基及びシアノ基からなる群より選択される置換基
を1又は2個有するベンジル基であり、更に好適には、
弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、
メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基及びシアノ基からな
る群より選択される置換基を1又は2個有するベンジル
基であり、より更に好適には、3−フルオロベンジル
基、4−フルオロベンジル基、3−クロロベンジル基、
4−クロロベンジル基、2,6−ジクロロベンジル基、
3−メチルベンジル基、4−メチルベンジル基、3−メ
トキシベンジル基、4−メトキシベンジル基、3,4−
ジメトキシベンジル基、2−ニトロベンジル基、3−ニ
トロベンジル基、4−ニトロベンジル基、3−シアノベ
ンジル基又は4−シアノベンジル基であり、特に好適に
は、3−フルオロベンジル基、3−クロロベンジル基、
3−メチルベンジル基又は3−メトキシベンジル基であ
り、最も好適には、3−フルオロベンジル基である。
【0021】上記に於て、A1 の定義に於ける「C2
4 アルキレン基」は、例えば、メチルメチレン基、エ
チレン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチ
レン基、1−メチルトリメチレン基、2−メチルトリメ
チレン基又は3−メチルトリメチレン基のような炭素数
2乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり得、好
適には、エチレン基又はプロピレン基であり、特に好適
には、エチレン基である。
【0022】上記に於て、A2 の定義に於ける「C1
4 アルキレン基」は、例えば、メチレン基、メチルメ
チレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン
基、テトラメチレン基、1−メチルトリメチレン基、2
−メチルトリメチレン基又は3−メチルトリメチレン基
のような炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキレン
基であり得、好適には、メチレン基、エチレン基又はト
リメチレン基であり、特に好適にはエチレン基である。
【0023】上記に於て、B1 は、好適には単結合又は
酸素原子であり、特に好適には酸素原子である。
【0024】上記に於て、B2 は、好適には単結合であ
る。
【0025】上記に於て、Dの定義に於ける「ベンゼン
環」は、例えば、o−フェニレン基、m−フェニレン基
又はp−フェニレン基であり得、好適には、m−フェニ
レン基又はp−フェニレン基であり、特に好適にはp−
フェニレン基である。
【0026】上記に於て、Dの定義に於ける「ピリジン
環」は、例えば、2,3−ピリジンジイル基、2,4−
ピリジンジイル基、2,5−ピリジンジイル基、2,6
−ピリジンジイル基、3,4−ピリジンジイル基又は
3,5−ピリジンジイル基のような、ピリジン環上の炭
素原子を介して、各々隣接するB2 及びカルボニル基上
の炭素原子と結合する基であり得、好適には2,5−ピ
リジンジイル基である。
【0027】
【化3】
【0028】本発明の一般式(I)を有する化合物に於
て、好適な化合物は、上記一般式(Ia)、(Ib)、
(If)又は(Ig)を有する化合物であり、特に好適
には、一般式(Ia)、(If)又は(Ig)を有する
化合物である(尚、式中、R 1 、R2 、R3 、A1 、A
2 、B1 及びB2 は、前述したものと同意義を示
す。)。
【0029】本発明の一般式(I)を有する化合物は、
常法に従って塩にすることができる。例えば、化合物
(I)を溶媒中(例えばエーテル類、エステル類又はア
ルコール類であり得、好適にはエーテル類)、相当する
酸と室温で5分乃至30分間処理し、析出した結晶を濾
取するか又は減圧下で溶媒を留去することにより得るこ
とができる。そのような塩としては弗化水素酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸
塩、硫酸塩又は燐酸塩等の鉱酸塩;メタンスルホン酸
塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はp−トルエンスルホン
酸塩のようなスルホン酸塩;フマール酸塩、コハク酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩又はマレイン酸塩等
カルボン酸塩;又はグルタミン酸塩若しくはアスパラギ
ン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【0030】本発明の化合物(I)又はその塩は、分子
内に不斉炭素原子を有する場合があり、R配位、S配位
である立体異性体が存在する場合があるが、その各々、
或はそれらの任意の割合の化合物のいずれも本発明に包
含される。そのような立体異性体は、光学分割された原
料化合物を用いて化合物(I)を合成するか又は合成し
た化合物(I)を所望により通常の光学分割又は分離法
を用いて光学分割することができる。
【0031】また、本発明の化合物(I)又はその塩
は、大気中に放置したり、又は再結晶することにより、
水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物になる場合が
あり、そのような水を含む化合物塩も本発明に包含され
る。
【0032】前記一般式(I)を有する化合物に於て、
好適には、 (1) R1 が、アミノ基、C1 −C4 アルキルアミノ
基又はジ(C1 −C4 アルキル)アミノ基である化合
物、
【0033】(2) R1 が、アミノ基、メチルアミノ
基、エチルアミノ基、N,N−ジメチルアミノ基、N−
エチル−N−メチルアミノ基又はN,N−ジエチルアミ
ノ基である化合物、
【0034】(3) R1 が、アミノ基、メチルアミノ
基又はジメチルアミノ基である化合物、
【0035】(4) R2 が、フェニル基;ハロゲン原
子、C1 −C4 アルキル基、1乃至3個の弗素原子で置
換されたC1 −C4 アルキル基及びC1 −C4 アルコキ
シ基からなる群より選択される置換基を1個有するフェ
ニル基又はジメトキシフェニル基;メチレンジオキシフ
ェニル基;或いはピリジル基である化合物、
【0036】(5) R2 が、フェニル基;弗素原子、
塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル
基、メトキシ基及びエトキシ基からなる群より選択され
る置換基を1個有するフェニル基又は3,4−ジメトキ
シフェニル基;3,4−メチレンジオキシフェニル基;
或いはピリジン−2−イル基である化合物、
【0037】(6) R2 が、フェニル基、3−フルオ
ロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフ
ェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル
基、2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4
−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、3−トリ
フルオロメチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフ
ェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェ
ニル基又は4−メトキシフェニル基である化合物、
【0038】(7) R2 が、フェニル基、2−メトキ
シフェニル基、3−メトキシフェニル基又は4−メトキ
シフェニル基である化合物、
【0039】(8) R2 が、フェニル基又は4−メト
キシフェニル基である化合物、
【0040】(9) R2 が、4−メトキシフェニル基
である化合物、
【0041】(10) R3 が、C1 −C4 アルキル
基;ベンジル基;或は、ハロゲン原子、C1 −C4 アル
キル基、C1 −C4 アルコキシ基、ニトロ基及びシアノ
基からなる群より選択される置換基を1又は2個有する
ベンジル基である化合物、
【0042】(11) R3 が、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はイソブチル
基;ベンジル基;或は、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ニ
トロ基及びシアノ基からなる群より選択される置換基を
1又は2個有するベンジル基である化合物、
【0043】(12) R3 が、イソプロピル基、イソ
ブチル基、ベンジル基、3−フルオロベンジル基、4−
フルオロベンジル基、3−クロロベンジル基、4−クロ
ロベンジル基、2,6−ジクロロベンジル基、3−メチ
ルベンジル基、4−メチルベンジル基、3−メトキシベ
ンジル基、4−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキ
シベンジル基、2−ニトロベンジル基、3−ニトロベン
ジル基、4−ニトロベンジル基、3−シアノベンジル基
又は4−シアノベンジル基である化合物、
【0044】(13) R3 が、イソプロピル基、イソ
ブチル基、ベンジル基、3−フルオロベンジル基、3−
クロロベンジル基、3−メチルベンジル基又は3−メト
キシベンジル基である化合物、
【0045】(14) R3 が、ベンジル基又は3−フ
ルオロベンジル基である化合物、
【0046】(15) R3 が、ベンジル基である化合
物、
【0047】(16) A1 が、エチレン基又はプロピ
レン基である化合物、
【0048】(17) A1 が、エチレン基である化合
物、
【0049】(18) A2 が、メチレン基、エチレン
基又はトリメチレン基である化合物、
【0050】(19) A2 が、エチレン基である化合
物、
【0051】(20) B1 が、単結合又は酸素原子で
ある化合物、
【0052】(21) B1 が、酸素原子である化合
物、
【0053】(22) B2 が、単結合である化合物、
【0054】(23) Dが、p−フェニレン基又は
2,5−ピリジンジイル基である化合物、を挙げること
ができ、R1 に関しては、(1)から(3)の順で好適
な順位が上り、R2 に関しては、(4)から(9)の順
で好適な順位が上り、R3 に関しては、(10)から
(15)の順で好適な順位が上り、A1 に関しては、
(16)から(17)の順位で好適な順位が上り、A2
に関しては、(18)から(19)の順で好適な順位が
上り、B1 に関しては(20)から(21)の順で好適
な順位が上がる。
【0055】また、前記一般式(I)を有する化合物と
しては、(1)−(3)、(4)−(9)、(10)−
(15)、(16)−(17)、(18)−(19)、
(20)−(21)、(22)及び(23)からなる群
から2乃至8を選択し、それらを任意に組み合わせたも
のも挙げることができ、その組み合わせに於ける好適な
化合物としては、例えば、 (24) R1 が、アミノ基、C1 −C4 アルキルアミ
ノ基又はジ(C1 −C4アルキル)アミノ基であり、R2
が、フェニル基;弗素原子、塩素原子、メチル基、エ
チル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基及びエトキ
シ基からなる群より選択される置換基を1個有するフェ
ニル基又は3,4−ジメトキシフェニル基;3,4−メ
チレンジオキシフェニル基;或いはピリジン−2−イル
基であり、R3 が、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基又はイソブチル基;ベンジル
基;或は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、
エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基及びシア
ノ基からなる群より選択される置換基を1又は2個有す
るベンジル基であり、A1 が、エチレン基又はプロピレ
ン基であり、A2 が、メチレン基、エチレン基又はトリ
メチレン基である化合物、
【0056】(25) R1 が、アミノ基、C1 −C4
アルキルアミノ基又はジ(C1 −C4アルキル)アミノ
基であり、R2 が、フェニル基、3−フルオロフェニル
基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、
3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−メ
チルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフ
ェニル基、4−エチルフェニル基、3−トリフルオロメ
チルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、
2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基又は
4−メトキシフェニル基であり、R3 が、イソプロピル
基、イソブチル基、ベンジル基、3−フルオロベンジル
基、4−フルオロベンジル基、3−クロロベンジル基、
4−クロロベンジル基、2,6−ジクロロベンジル基、
3−メチルベンジル基、4−メチルベンジル基、3−メ
トキシベンジル基、4−メトキシベンジル基、3,4−
ジメトキシベンジル基、2−ニトロベンジル基、3−ニ
トロベンジル基、4−ニトロベンジル基、3−シアノベ
ンジル基又は4−シアノベンジル基であり、A1 が、エ
チレン基又はプロピレン基であり、A2 が、メチレン
基、エチレン基又はトリメチレン基であり、B1 が、単
結合又は酸素原子である化合物、
【0057】(26) R1 が、アミノ基、メチルアミ
ノ基、エチルアミノ基、N,N−ジメチルアミノ基、N
−エチル−N−メチルアミノ基又はN,N−ジエチルア
ミノ基であり、R2 が、フェニル基、3−フルオロフェ
ニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル
基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2
−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチ
ルフェニル基、4−エチルフェニル基、3−トリフルオ
ロメチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル
基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基
又は4−メトキシフェニル基であり、R3 が、イソプロ
ピル基、イソブチル基、ベンジル基、3−フルオロベン
ジル基、3−クロロベンジル基、3−メチルベンジル基
又は3−メトキシベンジル基であり、A1 が、エチレン
基又はプロピレン基であり、A2 が、メチレン基、エチ
レン基又はトリメチレン基であり、B1 が、酸素原子で
あり、B2 が、単結合である化合物、
【0058】(27) R1 が、アミノ基、メチルアミ
ノ基、エチルアミノ基、N,N−ジメチルアミノ基、N
−エチル−N−メチルアミノ基又はN,N−ジエチルア
ミノ基であり、R2 が、フェニル基、2−メトキシフェ
ニル基、3−メトキシフェニル基又は4−メトキシフェ
ニル基であり、R3 が、ベンジル基又は3−フルオロベ
ンジル基であり、A1 が、エチレン基であり、A2 が、
メチレン基、エチレン基又はトリメチレン基であり、B
1 が、酸素原子であり、B2 が、単結合である化合物、
【0059】(28) R1 が、アミノ基、メチルアミ
ノ基又はジメチルアミノ基であり、R2 が、フェニル基
又は4−メトキシフェニル基であり、R3 が、ベンジル
基であり、A1 が、エチレン基であり、A2 が、エチレ
ン基であり、B1 が、酸素原子であり、B2 が、単結合
である化合物、
【0060】(29) R1 が、アミノ基、メチルアミ
ノ基又はジメチルアミノ基であり、R2 が、4−メトキ
シフェニル基であり、R3 が、ベンジル基であり、A1
が、エチレン基であり、A2 が、エチレン基であり、B
1 が、酸素原子であり、B2 が、単結合である化合物、
【0061】(30) R1 が、アミノ基、メチルアミ
ノ基又はジメチルアミノ基であり、R2 が、4−メトキ
シフェニル基であり、R3 が、ベンジル基であり、A1
が、エチレン基であり、A2 が、エチレン基であり、B
1 が、酸素原子であり、B2 が、単結合であり、Dが、
p−フェニレン基又は2,5−ピリジンジイル基である
化合物、を挙げることができ、上記に関しては、(2
4)から(30)の順で好適な順位が上がる。
【0062】本発明の代表化合物としては、例えば、以
下の表に記載する化合物を挙げることができるが、本発
明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【0063】表中の略号は以下の通りである。 Bn : ベンジル基 Bu : ブチル基i Bu : イソブチル基t Bu : ターシャリーブチル基 Et : エチル基 Hx : ヘキシル基 Me : メチル基 Pip(4) : 4−ピペリジル基 Pn : ペンチル基 Pr : プロピル基i Pr : イソプロピル基 Py(2) : ピリジン−2−イル基 Py(3) : ピリジン−3−イル基 Py(4) : ピリジン−4−イル基
【0064】
【表1】
【0065】
【化4】
【0066】 ──────────────────────────────────── Cpd. R1-A1- R2- R3-Pip-A2-CO- No. ──────────────────────────────────── 1-1 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Me-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-2 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Et-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Pr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-4 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-5 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-6 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-7 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-tBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-8 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Pn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-9 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Hx-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-10 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH2CO]- 1-11 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-12 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH(CH3)CO]- 1-13 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-14 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH(CH3)CH2CO]- 1-15 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH2CH(CH3)CO]- 1-16 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)4CO]- 1-17 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(2-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-18 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 1-19 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-20 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-CH(CH3)CO]- 1-21 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-22 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-CH(CH3)CH2CO]- 1-23 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-CH2CH(CH3)CO]- 1-24 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 1-25 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(4-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-26 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(2-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-27 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 1-28 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-29 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-30 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(4-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-31 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(2,6-diF-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-32 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(2,6-diCl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-33 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(2-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-34 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 1-35 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-36 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-37 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(4-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-38 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(2-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-39 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2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-77 H2N(CH2)2- 4-F-Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH(CH3)CH2CO]- 1-78 H2N(CH2)2- 4-F-Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH2CH(CH3)CO]- 1-79 H2N(CH2)2- 4-F-Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)4CO]- 1-80 H2N(CH2)2- 4-F-Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 1-81 H2N(CH2)2- 4-F-Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-82 H2N(CH2)2- 4-F-Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-83 H2N(CH2)2- 4-F-Ph- 2-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-84 H2N(CH2)2- 4-F-Ph- 2-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-85 H2N(CH2)2- 4-F-Ph- 2-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-86 H2N(CH2)2- 2-Cl-Ph- 2-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-87 H2N(CH2)2- 2-Cl-Ph- 2-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-88 H2N(CH2)2- 2-Cl-Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH2CO]- 1-89 H2N(CH2)2- 2-Cl-Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-90 H2N(CH2)2- 2-Cl-Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH(CH3)CO]- 1-91 H2N(CH2)2- 2-Cl-Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-92 H2N(CH2)2- 2-Cl-Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH(CH3)CH2CO]- 1-93 H2N(CH2)2- 2-Cl-Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH2CH(CH3)CO]- 1-94 H2N(CH2)2- 2-Cl-Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)4CO]- 1-95 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4-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3647 Et2N(CH2)2- Py(3) 4-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3648 Et2N(CH2)2- Py(3) 4-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3649 Pr2N(CH2)2- Py(3) 4-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3650 Bu2N(CH2)2- Py(3) 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3651 Pn2N(CH2)2- Py(3) 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-3652 Hx2N(CH2)2- Py(3) 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3653 H2N(CH2)2- Py(4) 2-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3654 H2N(CH2)2- Py(4) 2-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3655 H2N(CH2)2- Py(4) 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3656 H2N(CH2)2- Py(4) 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-3657 H2N(CH2)2- Py(4) 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3658 H2N(CH2)2- Py(4) 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-3659 H2N(CH2)2- Py(4) 2-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3660 H2N(CH2)2- Py(4) 2-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3661 H2N(CH2)2- Py(4) 2-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3662 H2N(CH2)2- Py(4) 3-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3663 H2N(CH2)2- Py(4) 3-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3664 H2N(CH2)2- Py(4) 3-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3665 H2N(CH2)2- Py(4) 3-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-3666 H2N(CH2)2- Py(4) 3-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3667 H2N(CH2)2- Py(4) 3-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-3668 H2N(CH2)2- Py(4) 3-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3669 H2N(CH2)2- Py(4) 3-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3670 H2N(CH2)2- Py(4) 3-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3671 H2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3672 H2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3673 H2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3674 H2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-3675 H2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3676 H2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-3677 H2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3678 H2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3679 H2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3680 MeHN(CH2)2- Py(4) 2-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3681 MeHN(CH2)2- Py(4) 2-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3682 MeHN(CH2)2- Py(4) 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3683 MeHN(CH2)2- Py(4) 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3684 MeHN(CH2)2- Py(4) 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-3685 MeHN(CH2)2- Py(4) 2-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3686 MeHN(CH2)2- Py(4) 2-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3687 MeHN(CH2)2- Py(4) 2-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3688 MeHN(CH2)2- Py(4) 3-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3689 MeHN(CH2)2- Py(4) 3-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3690 MeHN(CH2)2- Py(4) 3-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3691 MeHN(CH2)2- Py(4) 3-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3692 MeHN(CH2)2- Py(4) 3-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-3693 MeHN(CH2)2- Py(4) 3-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3694 MeHN(CH2)2- Py(4) 3-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3695 MeHN(CH2)2- Py(4) 3-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3696 MeHN(CH2)2- Py(4) 4-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3697 MeHN(CH2)2- Py(4) 4-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3698 MeHN(CH2)2- Py(4) 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3699 MeHN(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3700 MeHN(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-3701 MeHN(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3702 MeHN(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3703 MeHN(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3704 EtHN(CH2)2- Py(4) 4-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3705 PrHN(CH2)2- Py(4) 4-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3706 iPrHN(CH2)2- Py(4) 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3707 BuHN(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3708 iBuHN(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-3709 PnHN(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3710 HxHN(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3711 HxHN(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3712 Me2N(CH2)2- Py(4) 2-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3713 Me2N(CH2)2- Py(4) 2-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3714 Me2N(CH2)2- Py(4) 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3715 Me2N(CH2)2- Py(4) 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-3716 Me2N(CH2)2- Py(4) 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3717 Me2N(CH2)2- Py(4) 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-3718 Me2N(CH2)2- Py(4) 2-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3719 Me2N(CH2)2- Py(4) 2-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3720 Me2N(CH2)2- Py(4) 2-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3721 Me2N(CH2)2- Py(4) 3-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3722 Me2N(CH2)2- Py(4) 3-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3723 Me2N(CH2)2- Py(4) 3-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3724 Me2N(CH2)2- Py(4) 3-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-3725 Me2N(CH2)2- Py(4) 3-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3726 Me2N(CH2)2- Py(4) 3-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-3727 Me2N(CH2)2- Py(4) 3-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3728 Me2N(CH2)2- Py(4) 3-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3729 Me2N(CH2)2- Py(4) 3-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3730 Me2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3731 Me2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3732 Me2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3733 Me2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-3734 Me2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3735 Me2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-3736 Me2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3737 Me2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3738 Me2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3739 Et2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3740 Et2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-3741 Et2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3742 Et2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3743 Et2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3744 Pr2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3745 Bu2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 1-3746 Pn2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 1-3747 Hx2N(CH2)2- Py(4) 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- ────────────────────────────────────
【0067】
【表2】
【0068】
【化5】
【0069】 ──────────────────────────────────── Cpd. R1-A1- R2- R3-Pip-A2-CO- No. ──────────────────────────────────── 2-1 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Me-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-2 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Et-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Pr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-4 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-5 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-6 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-7 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-tBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-8 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Pn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-9 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Hx-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-10 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH2CO]- 2-11 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-12 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH(CH3)CO]- 2-13 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 2-14 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH(CH3)CH2CO]- 2-15 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH2CH(CH3)CO]- 2-16 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)4CO]- 2-17 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(2-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-18 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 2-19 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-20 H2N(CH2)2- Ph- 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H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 2-40 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-41 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 2-42 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(4-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-43 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3,4-diMeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-44 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(2-NO2-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-45 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-NO2-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-46 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(4-NO2-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-47 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(2-CN-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-48 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-CN-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-49 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(4-CN-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-50 H2N(CH2)2- 2-F-Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-51 H2N(CH2)2- 2-F-Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-52 H2N(CH2)2- 3-F-Ph- 2-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-53 H2N(CH2)2- 3-F-Ph- 2-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-54 H2N(CH2)2- 3-F-Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH2CO]- 2-55 H2N(CH2)2- 3-F-Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-56 H2N(CH2)2- 3-F-Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH(CH3)CO]- 2-57 H2N(CH2)2- 3-F-Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 2-58 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4-[1-(4-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3340 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-(3,4-diMeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3341 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-(2-NO2-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3342 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-(3-NO2-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3343 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-(4-NO2-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3344 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-(3-CN-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3345 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-(4-CN-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3346 Me2N(CH2)2- 2-EtO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3347 Me2N(CH2)2- 3-EtO-Ph- 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3348 Me2N(CH2)2- 2-PrO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3349 Me2N(CH2)2- 3-PrO-Ph- 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3350 Me2N(CH2)2- 4-iPrO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3351 Me2N(CH2)2- 2-iPrO-Ph- 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3352 Me2N(CH2)2- 3-BuO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3353 Me2N(CH2)2- 4-BuO-Ph- 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3354 Me2N(CH2)2- 2-iBuO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3355 Me2N(CH2)2- 3-iBuO-Ph- 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3356 Me2N(CH2)2- 4-tBuO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3357 Me2N(CH2)2- 2-tBuO-Ph- 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3358 Me2N(CH2)2- 4-PnO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3359 Me2N(CH2)2- 2-PnO-Ph- 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3360 Me2N(CH2)2- 4-HxO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3361 Me2N(CH2)2- 2-HxO-Ph- 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3362 Me2N(CH2)2- 3,4-diMeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3363 Me2N(CH2)2- 3,4-diMeO-Ph- 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3364 Me2N(CH2)2- 3-OCH2O-4-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3365 Me2N(CH2)2- 3-OCH2O-4-Ph- 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3366 Me2NCH2CH(CH3)- Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3367 Me2NCH2CH(CH3)- Ph- 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3368 MeEtN(CH2)2- Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3369 MeEtN(CH2)2- Ph- 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3370 MeEtN(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3371 MeEtN(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3372 MeEtN(CH2)2- 3-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3373 MeEtN(CH2)2- 3-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3374 MeEtN(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3375 MeEtN(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3376 Et2N(CH2)2- Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3377 Et2N(CH2)2- Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3378 Et2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3379 Et2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3380 Et2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3381 Et2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3382 Et2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3383 Et2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3384 Pr2N(CH2)2- Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3385 Pr2N(CH2)2- Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3386 Pr2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3387 Pr2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3388 Pr2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3389 Pr2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3390 Bu2N(CH2)2- Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3391 Bu2N(CH2)2- Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3392 Bu2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3393 Bu2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3394 Bu2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3395 Bu2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3396 Pn2N(CH2)2- Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3397 Pn2N(CH2)2- Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3398 Pn2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3399 Pn2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3400 Pn2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3401 Pn2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3402 Hx2N(CH2)2- Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3403 Hx2N(CH2)2- Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3404 Hx2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3405 Hx2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3406 Hx2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 2-3407 Hx2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- ────────────────────────────────────
【0070】
【表3】
【0071】
【化6】
【0072】 ──────────────────────────────────── Cpd. R1-A1- R2- R3-Pip-A2-CO- No. ──────────────────────────────────── 3-1 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Me-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-2 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Et-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Pr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-4 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-5 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-6 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-7 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-tBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-8 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Pn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-9 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Hx-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-10 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH2CO]- 3-11 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-12 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH(CH3)CO]- 3-13 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 3-14 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH(CH3)CH2CO]- 3-15 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH2CH(CH3)CO]- 3-16 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)4CO]- 3-17 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(2-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-18 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 3-19 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-20 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-CH(CH3)CO]- 3-21 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 3-22 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-CH(CH3)CH2CO]- 3-23 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-CH2CH(CH3)CO]- 3-24 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 3-25 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(4-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-26 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(2-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-27 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 3-28 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-29 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 3-30 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(4-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-31 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(2,6-diF-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-32 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(2,6-diCl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-33 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(2-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-34 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 3-35 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-36 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 3-37 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(4-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-38 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(2-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-39 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 3-40 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-41 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 3-42 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(4-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-43 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3,4-diMeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-44 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(2-NO2-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-45 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-NO2-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-46 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(4-NO2-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-47 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(2-CN-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-48 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-CN-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-49 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(4-CN-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-50 H2N(CH2)2- 2-F-Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-51 H2N(CH2)2- 2-F-Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-52 H2N(CH2)2- 3-F-Ph- 2-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-53 H2N(CH2)2- 3-F-Ph- 2-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-54 H2N(CH2)2- 3-F-Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH2CO]- 3-55 H2N(CH2)2- 3-F-Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-56 H2N(CH2)2- 3-F-Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-CH(CH3)CO]- 3-57 H2N(CH2)2- 3-F-Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 3-58 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MeEtN(CH2)2- 3-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3374 MeEtN(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3375 MeEtN(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3376 Et2N(CH2)2- Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3377 Et2N(CH2)2- Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3378 Et2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3379 Et2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3380 Et2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3381 Et2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3382 Et2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3383 Et2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3384 Pr2N(CH2)2- Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3385 Pr2N(CH2)2- Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3386 Pr2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3387 Pr2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3388 Pr2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3389 Pr2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3390 Bu2N(CH2)2- Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3391 Bu2N(CH2)2- Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3392 Bu2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3393 Bu2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3394 Bu2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3395 Bu2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3396 Pn2N(CH2)2- Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3397 Pn2N(CH2)2- Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3398 Pn2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3399 Pn2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3400 Pn2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3401 Pn2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3402 Hx2N(CH2)2- Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3403 Hx2N(CH2)2- Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3404 Hx2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3405 Hx2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3406 Hx2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 3-3407 Hx2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 4-[1-(3-F-)Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- ────────────────────────────────────
【0073】
【表4】
【0074】
【化7】
【0075】 ──────────────────────────────────── Cpd. R1-A1- R2- R3-Pip-A2-CO- No. ──────────────────────────────────── 4-1 H2N(CH2)2- Ph- 3-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-2 H2N(CH2)2- Ph- 3-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-3 H2N(CH2)2- Ph- 3-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-4 H2N(CH2)2- Ph- 3-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-5 H2N(CH2)2- Ph- 3-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-6 H2N(CH2)2- Ph- 3-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-7 H2N(CH2)2- Ph- 3-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-8 H2N(CH2)2- Ph- 3-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-9 H2N(CH2)2- Ph- 3-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-10 H2N(CH2)2- Ph- 4-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-11 H2N(CH2)2- Ph- 4-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-12 H2N(CH2)2- Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-13 H2N(CH2)2- Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-14 H2N(CH2)2- Ph- 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-15 H2N(CH2)2- Ph- 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-16 H2N(CH2)2- Ph- 4-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-17 H2N(CH2)2- Ph- 4-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-18 H2N(CH2)2- Ph- 4-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-19 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-20 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-21 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-CH2CO]- 4-22 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-23 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-24 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-25 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-26 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-27 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-28 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-29 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-30 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-31 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-32 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-33 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-34 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-35 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-36 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-37 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-38 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-39 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-40 H2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-41 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-42 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-43 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-CH2CO]- 4-44 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-45 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-46 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-47 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-48 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-49 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-50 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-51 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-52 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-53 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-54 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-55 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-56 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-57 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-58 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-59 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-60 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-61 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-62 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-63 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-64 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-65 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-CH2CO]- 4-66 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-67 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-68 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-69 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-70 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-71 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-72 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-73 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-74 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-75 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-76 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-77 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-78 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-79 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-80 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-81 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-82 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-83 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-84 H2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-85 H2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-86 H2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-87 H2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-CH2CO]- 4-88 H2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-89 H2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-90 H2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-91 H2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-92 H2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 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Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-291 Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-292 Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-CH2CO]- 4-293 Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-294 Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-295 Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-296 Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-297 Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-298 Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-299 Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-300 Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-301 Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-302 Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-303 Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-304 Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-305 Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-306 Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-307 Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-308 Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-309 Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-310 Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-311 Me2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-312 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-313 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-314 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-CH2CO]- 4-315 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-316 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-317 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-318 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-319 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-320 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-321 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-322 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-323 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-324 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-325 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-326 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-327 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-328 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-329 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-330 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-331 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-332 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-333 Me2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-334 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-335 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-336 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-CH2CO]- 4-337 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-338 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-339 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-340 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-341 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-342 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-343 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-344 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-345 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-346 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-347 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-348 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-349 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-350 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-351 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-352 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-353 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-354 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-355 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-356 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-357 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-358 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-CH2CO]- 4-359 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-360 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-361 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-362 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-363 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-364 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-365 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-366 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-367 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-368 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-369 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-370 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-371 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-372 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-373 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-374 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 4-375 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-376 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-377 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 4-378 Me2N(CH2)2- Ph- 6-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-379 Me2N(CH2)2- Ph- 6-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-380 Me2N(CH2)2- Ph- 6-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-381 Me2N(CH2)2- Ph- 6-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-382 Me2N(CH2)2- Ph- 6-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-383 Me2N(CH2)2- Ph- 6-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-384 Me2N(CH2)2- Ph- 6-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-385 Me2N(CH2)2- Ph- 6-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-386 Me2N(CH2)2- Ph- 6-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-387 Et2N(CH2)2- Ph- 5-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-388 Et2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-389 Et2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-390 Et2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-391 Et2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-392 Pr2N(CH2)2- Ph- 5-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-393 Bu2N(CH2)2- Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 4-394 Pn2N(CH2)2- Ph- 5-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 4-395 Hx2N(CH2)2- Ph- 5-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- ────────────────────────────────────
【0076】
【表5】
【0077】
【化8】
【0078】 ──────────────────────────────────── Cpd. R1-A1- R2- R3-Pip-A2-CO- No. ──────────────────────────────────── 5-1 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-2 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-3 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-4 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 5-5 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-6 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 5-7 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-8 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-9 H2N(CH2)2- Ph- 2-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-10 H2N(CH2)2- Ph- 4-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-11 H2N(CH2)2- Ph- 4-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-12 H2N(CH2)2- Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-13 H2N(CH2)2- Ph- 4-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 5-14 H2N(CH2)2- Ph- 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-15 H2N(CH2)2- Ph- 4-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 5-16 H2N(CH2)2- Ph- 4-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-17 H2N(CH2)2- Ph- 4-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-18 H2N(CH2)2- Ph- 4-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-19 H2N(CH2)2- Ph- 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6-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-40 H2N(CH2)2- Ph- 6-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 5-41 H2N(CH2)2- Ph- 6-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 5-42 H2N(CH2)2- Ph- 6-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 5-43 H2N(CH2)2- Ph- 6-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-44 H2N(CH2)2- Ph- 6-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 5-45 H2N(CH2)2- Ph- 6-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 5-46 H2N(CH2)2- Ph- 6-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 5-47 H2N(CH2)2- Ph- 6-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-48 H2N(CH2)2- Ph- 6-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 5-49 H2N(CH2)2- Ph- 6-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 5-50 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 6-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-51 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 6-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-52 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 6-[1-Bn-Pip(4)-CH2CO]- 5-53 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 6-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-54 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 6-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 5-55 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 6-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)4CO]- 5-56 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 6-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 5-57 H2N(CH2)2- 2-MeO-Ph- 6-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-58 H2N(CH2)2- 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Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-344 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-345 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-Bn-Pip(4)-CH2CO]- 5-346 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-347 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 5-348 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)4CO]- 5-349 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 5-350 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-351 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 5-352 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 5-353 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 5-354 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-355 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 5-356 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 5-357 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 5-358 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-359 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 5-360 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 5-361 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 5-362 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-363 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 5-364 Me2N(CH2)2- 3-MeO-Ph- 6-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 5-365 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-366 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-367 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-Bn-Pip(4)-CH2CO]- 5-368 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-369 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 5-370 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)4CO]- 5-371 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 5-372 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-373 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 5-374 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 5-375 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 5-376 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-377 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 5-378 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 5-379 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 5-380 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-381 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 5-382 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 5-383 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-CH2CO]- 5-384 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-385 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 5-386 Me2N(CH2)2- 4-MeO-Ph- 6-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)4CO]- 5-387 Et2N(CH2)2- Ph- 6-[1-iPr-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-388 Et2N(CH2)2- Ph- 6-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)3CO]- 5-389 Et2N(CH2)2- Ph- 6-[1-(3-Cl-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-390 Et2N(CH2)2- Ph- 6-[1-(3-Me-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-391 Et2N(CH2)2- Ph- 6-[1-(3-MeO-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-392 Pr2N(CH2)2- Ph- 6-[1-iBu-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-393 Bu2N(CH2)2- Ph- 6-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)2CO]- 5-394 Pn2N(CH2)2- Ph- 6-[1-Bn-Pip(4)-(CH2)3CO]- 5-395 Hx2N(CH2)2- Ph- 6-[1-(3-F-Bn)-Pip(4)-(CH2)2CO]- ────────────────────────────────────
【0079】本発明の一般式(I)を有するベンゼン誘
導体に於て、好適な化合物としては、例示化合物番号1
−11、1−261、1−283、1−354、1−6
13、1−635、1−769、1−1019、1−1
041、1−1147、1−1419、1−1484、
1−1604、1−1663、1−1734、1−17
49、1−1771、1−1905、1−2178、1
−2283、1−2327、1−2376、1−244
0、1−2503、1−2533、1−2555、1−
2562、1−2626、1−2634、1−267
9、1−2695、1−2725、1−2739、1−
2799、1−2840、1−2855、1−288
5、1−2907、1−2914、1−2949、1−
2951、1−3041、1−3104、1−313
4、1−3183、1−3261、1−3313、1−
3470、2−11、2−261、2−283、2−3
54、2−613、2−635、2−769、2−10
19、2−1041、2−1147、2−1155、2
−1210、2−1397、2−1404、2−141
9、2−1426、2−1490、2−1559、2−
1589、2−1604、2−1648、2−166
3、2−1704、2−1734、2−1749、2−
1756、2−1771、2−1778、2−181
3、2−1905、2−1913、2−2156、2−
2178、2−2185、2−2239、2−224
7、2−2276、2−2278、2−2283、2−
2291、2−2518、2−2533、2−254
8、2−2550、2−2554、2−2555、2−
2557、2−2562、2−2619、2−262
1、2−2626、2−2634、2−2679、2−
2695、2−2725、2−2740、2−278
4、2−2799、2−2840、2−2855、2−
2870、2−2882、2−2885、2−290
0、2−2902、2−2906、2−2907、2−
2909、2−2914、2−2949、2−301
5、2−3034、2−3036、2−3041、2−
3049、2−3104、2−3149、2−319
8、2−3261、2−3276、2−3291、2−
3306、2−3308、2−3312、2−331
3、2−3315、2−3320、2−3368、2−
3376、3−11、3−354、3−423、3−6
32、3−769、3−1147、3−1490、3−
1771、3−1905、3−2283、3−239
1、3−2440、3−2626、3−2740、3−
2784、3−2840、3−2907、3−302
1、3−3149、4−229、4−230、5−23
8又は5−239を挙げることができ、
【0080】更に好適な化合物としては、例示化合物番
号2−1147、2−1397、2−1419、2−1
490、2−1749、2−1771、2−1905、
2−2156、2−2178、2−2185、2−22
76、2−2278、2−2283、2−2291、2
−2518、2−2533、2−2548、2−255
0、2−2554、2−2555、2−2557、2−
2562、2−2619、2−2621、2−262
6、2−2634、2−2679、2−2695、2−
2725、2−2740、2−2784、2−279
9、2−2840、2−2855、2−2870、2−
2882、2−2885、2−2900、2−290
2、2−2906、2−2907、2−2909、2−
2914、2−3015、2−3034、2−303
6、2−3041、2−3049、2−3104、2−
3149、2−3198、2−3261、2−327
6、2−3291、2−3306、2−3308、2−
3312、2−3313、2−3315、2−332
0、2−3368、2−3376、4−229、4−2
30、5−238又は5−239を挙げることができ、
【0081】特に好適な化合物としては、 例示化合物番号2−2283: 3−[4−[3−(1
−ベンジルピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェ
ニル]−3−フェノキシプロピルアミン、 例示化合物番号2−2518: 3−[4−[3−(1
−ベンジルピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェ
ニル]−3−(2−メトキシフェノキシ)プロピルアミ
ン、 例示化合物番号2−2533: 3−[4−[3−(1
−ベンジルピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェ
ニル]−3−(3−メトキシフェノキシ)プロピルアミ
ン、 例示化合物番号2−2555: 3−[4−[3−(1
−ベンジルピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェ
ニル]−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピルアミ
ン、 例示化合物番号2−2626: 3−[4−[3−(1
−ベンジルピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェ
ニル]−N−メチル−3−フェノキシプロピルアミン、 例示化合物番号2−2870: 3−[4−[3−(1
−ベンジルピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェ
ニル]−3−(2−メトキシフェノキシ)−N−メチル
プロピルアミン、 例示化合物番号2−2885: 3−[4−[3−(1
−ベンジルピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェ
ニル]−3−(3−メトキシフェノキシ)−N−メチル
プロピルアミン、 例示化合物番号2−2907: 3−[4−[3−(1
−ベンジルピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェ
ニル]−3−(4−メトキシフェノキシ)−N−メチル
プロピルアミン、 例示化合物番号2−3041: 3−[4−[3−(1
−ベンジルピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェ
ニル]−N,N−ジメチル−3−フェノキシプロピルア
ミン、 例示化合物番号2−3276: 3−[4−[3−(1
−ベンジルピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェ
ニル]−3−(2−メトキシフェノキシ)−N,N−ジ
メチルプロピルアミン、 例示化合物番号2−3291: 3−[4−[3−(1
−ベンジルピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェ
ニル]−3−(3−メトキシフェノキシ)−N,N−ジ
メチルプロピルアミン、 例示化合物番号2−3313: 3−[4−[3−(1
−ベンジルピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェ
ニル]−3−(4−メトキシフェノキシ)−N,N−ジ
メチルプロピルアミン、 例示化合物番号4−229: 3−[5−[3−(1−
ベンジルピペリジン−4−イル)プロピオニル]ピリジ
ン−2−イル]−3−(4−メトキシフェノキシ)−N
−メチルプロピルアミン、 例示化合物番号4−230: 3−[5−[4−(1−
ベンジルピペリジン−4−イル)ブチリル]ピリジン−
2−イル]−3−(4−メトキシフェノキシ)−N−メ
チルプロピルアミン、 例示化合物番号5−238: 3−[2−[3−(1−
ベンジルピペリジン−4−イル)プロピオニル]ピリジ
ン−5−イル]−3−(4−メトキシフェノキシ)−N
−メチルプロピルアミン、又は、 例示化合物番号5−239: 3−[2−[4−(1−
ベンジルピペリジン−4−イル)ブチリル]ピリジン−
5−イル]−3−(4−メトキシフェノキシ)−N−メ
チルプロピルアミンを挙げることができる。
【0082】
【発明の実施の形態】本発明の一般式(I)を有する化
合物は、以下の方法に従って容易に製造される。
【0083】
【化9】
【0084】
【化10】
【0085】
【化11】
【0086】
【化12】
【0087】上記式中、R1 、R2 、R3 、A1 、A2
及びDは、前述したものと同意義を示し、R1aは、アミ
ノ基が保護されている他、R1 と同意義を示し、R5
は、C 1 −C6 アルキル基を示し、A1aは、C1 −C3
アルキレン基を示し、A2aは、単結合又はC1 −C3
ルキレン基を示す。
【0088】R1aに於けるアミノ基の保護基は、例え
ば、t−ブトキシカルボニル基、2−トリメチルシリル
エトキシカルボニル基又はp−メトキシベンジルオキシ
カルボニル基のように酸或はシリル化合物又はルイス酸
と処理することにより除去することができるもの、或
は、アリルオキシカルボニル基のようにテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム又は塩化パラジウム
ビス(トリフェニルホスフィン)で処理することにより
除去することができるものであり得、好適にはt−ブト
キシカルボニル基、2−トリメチルシリルエトキシカル
ボニル基又はp−メトキシベンジルオキシカルボニル基
であり、特に好適にはt−ブトキシカルボニル基であ
る。
【0089】R5 の定義に於ける「C1 −C6 アルキル
基」は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル
基、t−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、2−
メチルブチル基、ネオペンチル基、1−エチルプロピル
基、ヘキシル基、4−メチルペンチル基、3−メチルペ
ンチル基、2−メチルペンチル基、1−メチルペンチル
基、3,3−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチ
ル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブ
チル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチル
ブチル基又は2−エチルブチル基のような炭素数1乃至
6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり得、好適にはC
1 −C4 アルキル基であり、更に好適にはメチル基又は
エチル基であり、特に好適にはエチル基である。
【0090】A1a及びA2aの定義に於ける「C1 −C3
アルキレン基」は、例えば、メチレン基、メチルメチレ
ン基、エチレン基、プロピレン基又はトリメチレン基の
ような炭素数1乃至3個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基
であり得、好適には、メチレン基又はエチレン基であ
り、特に好適にはメチレン基である。
【0091】A法は、一般式(I)を有する化合物に於
て、B1 が単結合であり、B2 が酸素原子である、一般
式(Ic)を有する化合物を製造する方法である。
【0092】第A1工程は、ブルティン・ケミカル・ソ
サイアティ・ジャパン,第40巻,第2380頁(19
67年)[Bull. Chem. Soc. Jap., 40, 2380 (1967).]
に記載の光延反応に従い、不活性溶媒中、ホスフィン類
とアゾ化合物の存在下、一般式(II)を有する化合物
を、相当する一般式(III)を有する化合物と脱水縮
合反応させ、一般式(IV)を有する化合物を製造する
工程である。
【0093】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類;或はジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うなエーテル類であり得、好適には脂肪族炭化水素類、
芳香族炭化水素類又はエーテル類であり、更に好適には
エーテル類(特にジエチルエーテル又はテトラヒドロフ
ラン)である。使用されるホスフィン類は、例えば、ト
リメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロ
ピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリペンチル
ホスフィン又はトリヘキシルホスフィン等のトリC1-C
6アルキルホスフィン;トリフェニルホスフィン、トリ
インデニルホスフィン又はトリナフチルホスフィン等の
トリC6 −C10アリールホスフィン;或はトリルジフェ
ニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリメシチル
ホスフィン、トリブチルフェニルホスフィン又はトリ−
6−エチル−2−ナフチルホスフィン等の、C1 −C 4
アルキルを置換基として有してもよいトリC6 −C10
リールホスフィンであり得、好適にはトリC1 −C6
ルキルホスフィン類(特にトリメチルホスフィン、トリ
エチルホスフィン、トリプロピルホスフィン又はトリブ
チルホスフィン)又はトリC6 −C 10アリールホスフィ
ン(特にトリフェニルホスフィン、トリインデニルホス
フィン又はトリナフチルホスフィン)であり、更に好適
には、トリC6 −C10アリールホスフィン(特にトリフ
ェニルホスフィン)である。使用されるアゾ化合物は、
例えばアゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジ
エチル、アゾジカルボン酸ジプロピル又はアゾジカルボ
ン酸ジブチルのようなアゾジカルボン酸ジ−C1 −C4
アルキルであり得、好適にはアゾジカルボン酸ジメチル
又はアゾジカルボン酸ジエチルである。反応温度は原料
化合物、試薬等によって変化するが、通常−10℃乃至
100℃であり、好適には0℃乃至50℃である。反応
時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化する
が、通常15分乃至48時間であり、好適には30分乃
至24時間である。反応終了後、本工程の目的化合物
は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、
不溶物が存在する場合にはそれを濾去し、溶媒を留去す
ること、又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和
しない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル
等)を加え抽出した後、水洗し、無水硫酸マグネシウム
等で乾燥後、溶媒を留去することによって目的化合物が
得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例
えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって
更に精製できる。
【0094】第A2工程は、所望により行う工程であ
り、化合物(IV)のアミノ基の保護基を除去すること
により、化合物(Ic)を製造する工程である。アミノ
基の保護基の除去はその種類によって異なるが、一般に
有機合成化学の技術において周知の方法に従い、以下の
様に実施される。
【0095】アミノ基の保護基が、t−ブトキシカルボ
ニル基、2−トリメチルシリルエトキシカルボニル基又
はp−メトキシベンジルオキシカルボニル基である場合
には、不活性溶媒中又は水性溶媒中で酸で処理すること
により除去することができる。尚、その際に、目的化合
物を塩として得ることもできる。使用される酸は、例え
ば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸又はトリフルオロ
酢酸であり得、好適には塩酸、硫酸、臭化水素酸又はト
リフルオロ酢酸である。使用される溶媒は、反応を阻害
せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限
定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン
又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼ
ン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのような
ハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエーテル類;酢酸メチル又は酢酸エチルのよ
うなエステル類;メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール又はブタノールのようなアルコー
ル類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸
トリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシド又
はスルホランのようなスルホキシド類;蟻酸又は酢酸の
ような脂肪酸類;或は水又は水と上記溶媒との混合溶媒
であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル
類、アルコール類、脂肪酸類又は水と上記溶媒との混合
溶媒であり、さらに好適にはハロゲン化炭化水素類(特
にジクロロメタン)、エーテル類(特にテトラヒドロフ
ラン又はジオキサン)、エステル類(特に酢酸エチ
ル)、水或は水と上記溶媒との混合溶媒である。反応温
度は原料化合物、溶媒又は使用される酸によって変化す
るが、通常−20℃乃至100℃であり、好適には0℃
乃至80℃である。反応時間は原料化合物、溶媒又は使
用される酸によって変化するが、通常5分間乃至10時
間であり、好適には1時間乃至6時間である。反応終了
後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応液中に析出した目的化合物を
濾取するか、又は反応液を適宜中和し、溶媒を留去し、
反応液に水を注ぎ、水と混和しない溶媒(例えばベンゼ
ン、エーテル、酢酸エチル等)を加え抽出し、目的化合
物を含む有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾
燥し、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精
製できる。
【0096】尚、アミノ基の保護基がターシャリーブト
キシカルボニル基の場合には、特に不活性溶媒中で、シ
リル化合物又はルイス酸と処理することによっても除去
することができる。使用されるシリル化合物は、例え
ば、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルイオ
ダイド又はトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホ
ネートであり、使用されるルイス酸は、例えば、塩化ア
ルミニウムである。使用される溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又は
四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエ
ーテル類;或は、アセトニトリルのようなニトリル類で
あり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類(特にジクロ
ロメタン又はクロロホルム)或はニトリル類(特にアセ
トニトリル)である。反応温度は原料化合物、試薬又は
溶媒等によって変化するが、通常−20℃乃至100℃
であり、好適には0℃乃至50℃である。反応時間は原
料化合物、試薬、溶媒又は反応温度等によって変化する
が、通常10分乃至10時間であり、好適には30分乃
至3時間である。反応終了後、本工程の目的化合物は常
法に従って反応混合物から採取される。例えば、溶媒を
留去し、反応液に水を注ぎ、水層をアルカリ性にして析
出物を濾取するか、又は水と混和しない溶媒(例えばベ
ンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加え抽出し、目的
化合物を含む有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等
で乾燥し、溶媒を留去することによって目的化合物が得
られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更
に精製できる。
【0097】アミノ基の保護基が、アリルオキシカルボ
ニル基である場合には、通常、不活性溶媒中、1乃至3
当量の2−エチルヘキサン酸カリ、マロン酸メチル、ジ
メドン又は水素化トリブチル錫存在下、テトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム又は塩化パラジウム
ビス(トリフェニルホスフィン)と反応させることによ
り除去することができる。使用される溶媒は、本反応に
関与しないものであれば特に限定はないが、例えば、ジ
クロロメタン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハ
ロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン又はジオキサンのようなエーテル類;或は、酢酸
エチル又は酢酸プロピルのようなエステル類であり得、
好適には、ハロゲン化炭化水素類(特にジクロロメタ
ン)、エーテル類(特にテトラヒドロフラン)又はエス
テル類(特に酢酸エチル)である。反応温度は原料化合
物、溶媒又は使用される還元剤等によって変化するが、
通常−10℃乃至80℃であり、好適には0℃乃至50
℃である。反応時間は原料化合物、溶媒、使用される還
元剤又は反応温度等によって変化するが、通常30分間
乃至24時間であり、好適には1時間乃至8時間であ
る。反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反
応混合物から採取される。例えば、パラジウム触媒を濾
去した後溶媒を留去し、反応液に水を注ぎ、水層をアル
カリ性にして析出物を濾取するか、又は水と混和しない
溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加
え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫酸
マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留去することによって
目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。
【0098】B法は、化合物(I)に於て、B1 が酸素
原子であり、B2 が単結合である、一般式(Id)を有
する化合物を製造する方法である。
【0099】第B1工程は、不活性溶媒中、ホスフィン
類とアゾ化合物の存在下、一般式(V)を有する化合物
を、相当する一般式(VI)を有する化合物と脱水縮合
反応させ、一般式(VII)を有する化合物を製造する
工程であり、第A1工程と同様の条件下で行うことがで
きる。
【0100】第B2工程は 所望により行う工程であ
り、化合物(VII)のアミノ基の保護基を除去するこ
とにより、化合物(Id)を製造する工程であり、第A
2工程と同様の条件下で行うことができる。
【0101】C法は、化合物(I)に於て、B1 がメチ
レン基であり、B2 が単結合である、一般式(Ie)を
有する化合物を製造する方法である。
【0102】第C1工程は、不活性溶媒中、一般式(V
III)を有する化合物を、一般式(IX)を有する化
合物と反応させ、次いで、得られた中間体を酸で処理す
ることにより、一般式(X)を有する化合物を製造する
工程である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リ
グロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;
ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水
素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;或は、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレング
リコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり
得、好適にはエーテル類(特にジエチルエーテル又はテ
トラヒドロフラン)である。使用される酸は、例えば、
塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸
又は燐酸等の鉱酸;メタンスルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸又はp−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸;或
は、フマール酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、蓚酸又
はマレイン酸等のカルボン酸であり得、好適には鉱酸
(特に塩酸)である。反応温度は原料化合物、試薬等に
よって異なるが、化合物(VIII)と化合物(IX)
の反応は、通常−78℃乃至100℃であり、好適には
0℃乃至50℃である。また、得られた中間体と酸との
反応は、通常−10℃乃至100℃であり、好適には0
℃乃至50℃である。反応時間は原料化合物、試薬、反
応温度によって異なるが、化合物(VIII)と化合物
(IX)の反応は、通常30分間乃至24時間であり、
好適には3時間乃至10時間である。また、得られた中
間体と酸との反応は、通常10分間乃至12時間であ
り、好適には30分間乃至3時間である。反応終了後、
本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取
される。例えば、反応終了後、反応液に水を加え、水と
混和しない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチ
ル等)を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機
層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ
た後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製でき
る。
【0103】第C2工程は、(1) 不活性溶媒中、塩
基存在下、化合物(X)を、一般式(XI)を有する化
合物と反応させた後、(2) 得られた中間体を、不活
性溶媒中、1気圧乃至5気圧の水素雰囲気下(好適には
1気圧)、接触還元触媒を用いて還元することにより、
一般式(XII)を有する化合物を製造する工程であ
る。
【0104】第C2(1)工程で使用される溶媒は、反
応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂
肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのよ
うな芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベン
ゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素
類;或は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類であり得、好適にはエーテル類(特にテトラ
ヒドロフラン)である。第C2(1)工程で使用される
塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭
酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウムのよ
うなアルカリ金属重炭酸塩類;酢酸ナトリウムのような
アルカリ金属酢酸塩類;水素化リチウム、水素化ナトリ
ウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物
類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物類;ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシ
ド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコ
キシド類;メチルリチウム、エチルリチウム又はブチル
リチウムのようなアルキルリチウム類;或は、リチウム
ジイソプロピルアミド又はリチウムジシクロヘキシルア
ミドのようなリチウムアルキルアミド類であり得、好適
には、アルカリ金属水素化物類(特に水素化ナトリウ
ム)である。第C2(1)工程の反応温度は原料化合
物、試薬等によって異なるが、通常−10℃乃至150
℃であり、好適には50℃乃至100℃である。第C2
(1)工程の反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常30分間乃至24時間であり、好
適には3時間乃至10時間である。反応終了後、第C2
(1)工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応終了後、反応液に水を加え、
水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸
エチル等)を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した
有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥
させた後、溶媒を留去することによって目的化合物が得
られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製
できる。尚、第C2(1)工程の目的化合物は、特に精
製することなく次工程に用いることもできる。
【0105】第C2(2)工程で使用される溶媒は、反
応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂
肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのよ
うな芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベン
ゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素
類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジ
エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類;或は、メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、ブタノール又はイソブタノールのよう
なアルコール類であり得、好適にはアルコール類(特に
メタノール)である。第C2(2)工程で使用される接
触還元触媒は、通常の接触還元反応に使用されるもので
あれば、特に限定はないが、例えば、パラジウム黒、パ
ラジウム−炭素、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム
−炭素、ラネーニッケル、ロジウム−酸化アルミニウ
ム、パラジウム−硫酸バリウム、酸化白金又は白金黒で
あり得、好適には、パラジウム−炭素である。第C2
(2)工程の反応温度は、原料化合物、試薬等によって
異なるが、通常−10℃乃至100℃であり、好適には
0℃乃至50℃である。第C2(2)工程の反応時間は
原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常1
0分間乃至10時間であり、好適には30分間乃至3時
間である。反応終了後、第C2(2)工程の目的化合物
は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反
応終了後、触媒を濾去した後、濾液を留去することによ
って目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要
ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフ
ィーにより更に精製できる。
【0106】第C3工程は、不活性溶媒中、塩基存在
下、化合物(XII)を加水分解することにより、一般
式(XIII)を有する化合物を製造する工程である。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程
度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール
類及び水の混合溶媒であり得、好適には含水メタノール
又は含水エタノールである。使用される塩基は、例え
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ
金属重炭酸塩類;或は、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物
類であり得、好適には水酸化ナトリウムである。反応温
度は原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−10
℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至50℃であ
る。反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異
なるが、通常5分間乃至10時間であり、好適には10
分間乃至3時間である。反応終了後、本工程の目的化合
物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、
反応終了後、酸(例えば塩酸)を用いて反応液を酸性と
し、水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、
酢酸エチル等)を加えて目的化合物を抽出した後、抽出
した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて
乾燥させた後、溶媒を留去することによって目的化合物
が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に
精製できる。
【0107】第C4工程は、不活性溶媒中、化合物(X
III)と一般式(XIV)を有する化合物を縮合さ
せ、一般式(XV)を有する化合物を製造する工程であ
り、ペプチド合成法における常法、例えば、活性エステ
ル法、混合酸無水物法又は縮合法(好適には混合酸無水
物法)を用いて行われる。
【0108】活性エステル法は、不活性溶媒中、化合物
(XIII)と活性エステル化剤を反応させ、活性エス
テルを製造した後、不活性溶媒中、化合物(XIV)と
反応させることによって行われる。両反応に於て使用さ
れる溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解
するものであれば特に限定はないが、例えば、ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミ
ドのようなアミド類;或はアセトニトリルのようなニト
リル類であり得、好適にはハロゲン化炭化水素類(特に
ジクロロメタン)又はエーテル類(特にテトラヒドロフ
ラン)である。使用される活性エステル化剤は、例え
ば、N−ヒドロキシサクシンイミド、1−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール又はN−ヒドロキシ−5−ノルボルネ
ン−2,3−ジカルボキシイミドのようなN−ヒドロキ
シ化合物或はジピリジルジスルフィドのようなジスルフ
ィド化合物であり得、活性エステル化反応は、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール又
はトリフェニルホスフィンのような縮合剤の存在下に好
適に行われる。反応温度は、原料化合物、試薬等によっ
て変化するが、通常、活性エステル化反応では、−70
℃乃至150℃(好適には−10℃乃至100℃)であ
り、活性エステル化合物と化合物(XIV)との反応で
は−20℃乃至100℃(好適には0℃乃至50℃)で
ある。反応に要する時間は原料化合物、試薬、反応温度
によって変化するが、両反応ともに、通常、30分乃至
80時間(好適には1時間乃至48時間)である。反応
終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物
から採取される。例えば、反応終了後、溶媒を留去する
こと、又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和し
ない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)
を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗
後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留去する
ことによって目的化合物が得られる。得られる目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロ
マトグラフィー等によって更に精製できる。
【0109】混合酸無水物法は、不活性溶媒中、塩基存
在下、化合物(XIII)と混合酸無水物化剤を反応さ
せ、混合酸無水物を製造した後、不活性溶媒中、混合酸
無水物と化合物(XIV)を反応させることにより行わ
れる。混合酸無水物を製造する反応に於て使用される溶
媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する物
であれば特に限定はないが、例えば、ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベ
ンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水
素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又は
ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテ
ル類;或はホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドの
ようなアミド類であり得、好適にはエーテル類(特にテ
トラヒドロフラン)である。混合酸無水物化剤は、例え
ば、クロル炭酸エチル又はクロル炭酸イソブチルのよう
な炭酸C1 −C4 アルキルハライド、ピバロイルクロリ
ドのようなC1 −C5アルカノイルハライド或はジエチ
ルシアノリン酸又はジフェニルシアノリン酸のようなC
1 −C4 アルキル若しくはジC6 −C14アリールシアノ
リン酸であり得、好適には、炭酸C1 −C4 アルキルハ
ライド(特にクロル炭酸イソブチル)である。使用され
る塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は
炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;或はトリ
エチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−
(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、N,N−ジメチ
ルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジア
ザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,4−ジ
アザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)又
は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7
−エン(DBU)のような有機アミン類であり得、好適
には有機アミン類(特にトリエチルアミン)である。混
合酸無水物を製造する反応に於ける反応温度は、原料化
合物、試薬等によって変化するが、通常−50℃乃至1
00℃(好適には−10℃乃至50℃)である。混合酸
無水物を製造する反応に於ける反応時間は、原料化合
物、試薬、反応温度によって変化するが、通常5分乃至
20時間(好適には10分乃至10時間)である。混合
酸無水物と化合物(XIV)の反応に於て使用される溶
媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するも
のであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコール
ジメチルエーテルのようなエーテル類或はホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又は
ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類であり
得、好適にはエーテル類(特にテトラヒドロフラン)で
ある。混合酸無水物と化合物(XIV)の反応に於ける
反応温度は、原料化合物、試薬等によって変化するが、
通常−30℃乃至100℃(好適には0℃乃至80℃)
である。混合酸無水物と化合物(XIV)の反応に於け
る反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって変
化するが、通常5分乃至24時間(好適には10分乃至
5時間)である。反応終了後、本工程の目的化合物は常
法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終
了後、溶媒を留去すること、又は溶媒を留去した残渣に
水を注ぎ、水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エー
テル、酢酸エチル等)を加えて目的化合物を抽出し、抽
出した有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
し、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精
製できる。
【0110】縮合法は、不活性溶媒中、縮合剤存在下、
化合物(XIII)と化合物(XIV)を反応させるこ
とによって行われる。使用される縮合剤は、例えば、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾ
ール又は1−メチル−2−クロロ−ピリジニウムヨージ
ド−トリエチルアミンであり得、好適にはカルボニルジ
イミダゾールである。本反応は、前記の活性エステルを
製造する反応と同様の条件下で行うことができる。反応
終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物
から採取される。例えば、反応終了後、溶媒を留去する
こと、又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和し
ない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)
を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗
後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶媒を留去する
ことによって目的化合物が得られる。得られる目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロ
マトグラフィー等によって更に精製できる。
【0111】第C5工程は、不活性溶媒中、還元剤存在
下、化合物(XV)を還元することにより、一般式(X
VI)を有する化合物を製造する工程である。使用され
る溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解す
るものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、
シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテ
ルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン又は
キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類;或は、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、ブタノール又はイソブタノ
ールのようなアルコール類であり得、還元剤が水素化ア
ルミニウム類又はジボランの場合には、脂肪族炭化水素
類(特にヘキサン又はシクロヘキサン)、芳香族炭化水
素類(特にベンゼン、トルエン又はキシレン)或はエー
テル類(特にジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又
はジオキサン)であり、還元剤が水素化硼素ナトリウム
の場合にはアルコール類(特にメタノール又はエタノー
ル)である。使用される還元剤は、水素化リチウムアル
ミニウム若しくは水素化ジイソブチルアルミニウム等の
ような水素化アルミニウム化合物、水素化硼素ナトリウ
ム又はジボラン等であり得、好適には水素化アルミニウ
ム化合物(特に水素化リチウムアルミニウム)である。
反応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、通常
−78℃乃至100℃であり、好適には−20℃乃至5
0℃である。反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常10分間乃至24時間であり、好
適には1時間乃至5時間である。反応終了後、本工程の
目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応終了後、過剰の還元剤が存在する場合に
は、これを水、水酸化ナトリウム水溶液、アルコール
類、酢酸エチル、アセトン、硫酸ナトリウム・10水和
物等で処理した後、不容物が存在する場合は、適宜濾別
し、濾液を濃縮することにより、或は、濾液を濃縮する
ことにより得られる残渣に水を加えた後、水と混和しな
い溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を
加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶
媒を留去することによって目的化合物が得られる。得ら
れる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再
沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製できる。
【0112】第C6工程は、所望により行う工程であ
り、化合物(XVI)のアミノ基を保護することによ
り、一般式(XVII)を有する化合物を製造する工程
であり、有機合成の分野でよく知られた方法{プロテク
ティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシ
ス,第2版,T.W.グリーン・アンド・P.G.M.
ワッツ, ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インク
[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edit
ion, T.W.Greene & P.G.M.Wuts; John Wiley & Sons,In
c.]に記載される方法等}に従い行うことができるが、
例えば、原料化合物を、 <方法1> 不活性溶媒中、塩基存在下又は不存在下
(好適には塩基存在下)、1乃至4当量(好適には、2
乃至3当量)の、一般式 R6 −X を有する化合物
(式中、R6 は、前記R1aで定義したアミノ基の保護基
と同意義を示し、Xは脱離基示す)又は一般式 R6
O−R6 を有する化合物(R6 がアシル基の場合)と反
応させるか、 <方法2> 不活性溶媒中、縮合剤及び触媒量の塩基存
在下又は不存在下(好適には存在下)、一般式 R6
OH を有する化合物(R6 がアシル基の場合)と反応
させるか、或は、 <方法3> 不活性溶媒中、ハロゲン化燐酸ジアルキル
エステル類(好適には、塩化燐酸ジエチル)及び塩基存
在下、一般式 R6 −OH を有する化合物(R 6 がア
シル基の場合)と反応させることにより達成される。
【0113】上記に於て、Xの脱離基は、通常、求核性
残基として脱離する基であれば特に限定はないが、例え
ば、塩素原子、臭素原子又は沃素原子のようなハロゲン
原子;メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオ
キシ基、プロパンスルホニルオキシ基又はブタンスルホ
ニルオキシ基のようなC1 −C4 アルカンスルホニルオ
キシ基;トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、2,
2,2−トリクロロエタンスルホニルオキシ基、3,
3,3−トリブロモプロパンスルホニルオキシ基又は、
4,4,4−トリフルオロブタンスルホニルオキシ基の
ような、ハロゲノC1 −C4 アルカンスルホニルオキシ
基;或はベンゼンスルホニルオキシ基、α−ナフチルス
ルホニルオキシ基、β−ナフチルスルホニルオキシ基、
p−トルエンスルホニルオキシ基、4−t−ブチルベン
ゼンスルホニルオキシ基、メシチレンスルホニルオキシ
基又は6−エチル−α−ナフチルスルホニルオキシ基の
ような、C1 −C4 アルキルを1乃至3個有してもよい
6 −C10アリールスルホニルオキシ基であり得、好適
には、ハロゲン原子;メタンスルホニルオキシ基、エタ
ンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニル
オキシ基、2,2,2−トリクロロエタンスルホニルオ
キシ基;ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホ
ニルオキシ基又はメシチレンスルホニルオキシ基であ
り、更に好適には、塩素原子、臭素原子、沃素原子、メ
タンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエ
ンスルホニルオキシ基又はメシチレンスルホニルオキシ
基であり、特に好適には、塩素原子又は臭素原子であ
る。
【0114】上記<方法1>で使用される、一般式 R
6 −X を有する化合物は、例えば、t−ブトキシカル
ボニルクロライド、t−ブトキシカルボニルブロマイ
ド、2−トリメチルシリルエトキシカルボニルクロライ
ド、2−トリメチルシリルエトキシカルボニルブロマイ
ド、p−メトキシベンジルオキシカルボニルクロライ
ド、p−メトキシベンジルオキシカルボニルブロマイ
ド、アリルオキシカルボニルクロライド又はアリルオキ
シカルボニルブロマイドであり得、好適にはt−ブトキ
シカルボニルクロライドである。<方法1>で使用され
る、一般式 R6 −O−R6 を有する化合物は、例え
ば、ジ−t−ブチルジカーボネート、無水2−トリメチ
ルシリルエトキシカルボン酸、p−メトキシベンジルオ
キシカルボン酸又は無水アリルオキシカルボン酸であり
得、好適にはジ−t−ブチルジカーボネートである。<
方法1>で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物
質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
例えば、ヘキサン又はヘプタンのような脂肪族炭化水素
類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭
化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベン
ゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸エチル、酢酸
エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルの
ようなエステル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエーテル類;アセトニトリル又はイソブチロニト
リルのようなニトリル類;或は、ホルムアミド、N,N
−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メチルピロリジ
ノン又はヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミ
ド類であり得、好適には、エーテル類(特にジエチルエ
ーテル又はテトラヒドロフラン)である。<方法1>で
使用される塩基は、例えば、N−メチルモルホリン、ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペ
リジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリ
ン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6
−ジ(ターシャリーブチル)−4−メチルピリジン、イ
ミダゾール、キノリン、N,N−ジメチルアニリン又は
N,N−ジエチルアニリンのような有機アミン類であり
得、好適には、トリエチルアミン又は4−(N,N−ジ
メチルアミノ)ピリジンである。尚、4−(N,N−ジ
メチルアミノ)ピリジン及び4−ピロリジノピリジン
は、他の塩基と組み合わせて、触媒量を用いることもで
き、又、反応を効果的に行わせるために、ベンジルトリ
エチルアンモニウムクロライド又はテトラブチルアンモ
ニウムクロライドのような第4級アンモニウム塩類或は
ジベンゾ−18−クラウン−6のようなクラウンエーテ
ル類等を添加することもできる。<方法1>の反応温度
は、通常、−20℃乃至100℃で行なわれるが、好適
には、−10℃乃至50℃である。<方法1>の反応時
間は、主に反応温度、原料化合物、使用される塩基又は
使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10分
間乃至1日間であり、好適には、30分間乃至10時間
である。
【0115】上記<方法2>及び<方法3>で使用され
る一般式 R6 −OH を有する化合物は、例えばt−
ブトキシカルボン酸、2−トリメチルシリルエトキシカ
ルボン酸、p−メトキシベンジルオキシカルボン酸又は
アリルオキシカルボン酸であり得、好適にはピバル酸で
ある。上記<方法2>で使用される溶媒は、反応を阻害
せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限
定はないが、例えば、ヘキサン又はヘプタンのような脂
肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのよ
うな芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又は
ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;蟻酸
エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭
酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチ
ルエーテルのようなエーテル類;アセトニトリル又はイ
ソブチロニトリルのようなニトリル類;或は、ホルムア
ミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチ
ルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、N−メ
チルピロリジノン又はヘキサメチルホスホロトリアミド
のようなアミド類であり得、好適にはハロゲン化炭化水
素類(ジクロロメタン又は四塩化炭素)或はエーテル類
(特にジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオ
キサン)である。<方法2>で使用される縮合剤は、例
えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジ
イミダゾール又は1−メチル−2−クロロ−ピリジニウ
ムヨージド−トリエチルアミンであり得、好適にはジシ
クロヘキシルカルボジイミドである。<方法2>で使用
される塩基は、例えば、上記<方法1>で使用されるも
のと同様であり得、好適にはトリエチルアミン又は4−
(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンである。<方法2
>の反応温度は、−20℃乃至80℃で行なわれるが、
好適には、0℃乃至30℃である。<方法2>の反応時
間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用さ
れる溶媒の種類によって異なるが、通常、10分間乃至
3日間で、好適には、30分間乃至1日間である。
【0116】上記<方法3>で使用される溶媒は、反応
を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば
特に限定はないが、例えば、ヘキサン又はヘプタンのよ
うな脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン又はキシレ
ンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン
又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;
蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又
は炭酸ジエチルのようなエステル類;ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコール
ジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトニトリル
又はイソブチロニトリルのようなニトリル類;或は、ホ
ルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−
ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、
N−メチルピロリジノン又はヘキサメチルホスホロトリ
アミドのようなアミド類であり得、好適にはエーテル類
(ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン)或はアミ
ド類(N,N−ジメチルホルムアミド又はN,N−ジメ
チルアセトアミド)である。<方法3>で使用される塩
基は、例えば、上記<方法1>で使用されるものと同様
であり得、好適にはトリエチルアミン又は4−(N,N
−ジメチルアミノ)ピリジンである。<方法3>の反応
温度は、0℃乃至使用される溶媒の還流温度で行なわれ
るが、好適には、20℃乃至50℃である。<方法3>
の反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、10
分間乃至3日間で、好適には、30分間乃至1日間であ
る。反応終了後、上記方法で得られる目的化合物は、常
法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終
了後、溶媒を留去すること、又は溶媒を留去した残渣に
水を注ぎ、水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エー
テル、酢酸エチル等)を加えて目的化合物を抽出し、抽
出した有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等を用い
て乾燥させ、溶媒を留去することによって目的化合物が
得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例
えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって
更に精製できる。
【0117】第C7工程は、不活性溶媒中、化合物(X
VII)を酸と反応させることにより、一般式(XVI
II)を有する化合物を製造する工程である。使用され
る酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝
酸、過塩素酸、硫酸又は燐酸等の鉱酸;メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸又はp−トルエンスルホン酸の
ようなスルホン酸;或は、フマール酸、コハク酸、クエ
ン酸、酒石酸、蓚酸又はマレイン酸等のカルボン酸塩で
あり得、好適には鉱酸(特に塩酸)である。使用される
溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する
ものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコー
ルジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトン、2
−ブタノン又はメチルエチルケトンのようなケトン類;
或は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール、ブタノール又はイソブタノールのようなア
ルコール類と水との混合溶媒であり得、好適には、ケト
ン類(アセトン)と水の混合溶媒である。反応温度は原
料化合物、試薬等によって異なるが、通常−50℃乃至
100℃であり、好適には0℃乃至50℃である。反応
時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、
通常5分間乃至10時間であり、好適には10分間乃至
1時間である。反応終了後、本工程の目的化合物は常法
に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、塩基(例えば水酸化ナトリウム)を用いて反応液を
中和した後、水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エ
ーテル、酢酸エチル等)を加えて目的化合物を抽出し、
抽出した有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウム等
を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによって目的化
合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常
法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより
更に精製できる。
【0118】第C8工程は、(1) 不活性溶媒中、塩
基存在下、化合物(XVIII)を、一般式(XIX)
又は(XX)を有する化合物と縮合させ、次いで、
(2) 得られた化合物を、不活性溶媒中、塩基存在
下、脱水させた後、(3) 得られた化合物を、不活性
溶媒中、1気圧乃至5気圧の水素雰囲気下(好適には1
気圧)、接触還元触媒を用いて還元することにより、一
般式(XXI)を有する化合物を製造する工程である。
【0119】第C8(1)工程で使用される溶媒は、反
応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂
肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのよ
うな芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベン
ゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素
類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジ
エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類;ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド又はN−メチル−2−ピ
ロリジノンのようなアミド類;或はジメチルスルホキシ
ド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好
適には、エーテル類(特にテトラヒドロフラン)であ
る。第C8(1)工程で使用される塩基は、例えば、水
素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムの
ようなアルカリ金属水素化物類;メチルリチウム、エチ
ルリチウム又はブチルリチウムのようなアルキルリチウ
ム類;或は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム
ジシクロヘキシルアミド又はリチウムビス(トリメチル
シリル)アミドのようなリチウムアルキルアミド類であ
り得、好適には、リチウムアルキルアミド類(特にリチ
ウムビス(トリメチルシリル)アミド)である。第C8
(1)工程の反応温度は原料化合物、試薬等によって異
なるが、通常−100℃乃至50℃であり、好適には−
78℃乃至0℃である。第C8(1)工程の反応時間は
原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常5
分間乃至10時間であり、好適には10分間乃至5時間
である。反応終了後、第C8(1)工程の目的化合物は
常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応
終了後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒(例え
ばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加えて目的化
合物を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸
マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去する
ことによって目的化合物が得られる。得られる目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマ
トグラフィーにより更に精製できる。本工程の目的化合
物は、精製することなく次工程に用いることができる。
【0120】尚、第C8(1)工程で得られた中間体化
合物は、所望により、不活性溶媒中、アセチルクロライ
ド、アセチルブロマイド、メタンスルホニルクロライ
ド、メタンスルホニルブロマイド、トリフルオロメタン
スルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニル
ブロマイド、ベンゼンスルホニルクロライド、ベンゼン
スルホニルブロマイド、p−トルエンスルホニルクロラ
イド、p−トルエンスルホニルブロマイド又は無水酢酸
の1乃至4当量(好適には、2乃至3当量)と、塩基存
在下又は非存在下(好適には塩基存在下)反応させた
後、次工程に用いることもできる。使用される溶媒は、
反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ
れば特に限定はないが、好適には、ヘキサン又はヘプタ
ンのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン又は
キシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベ
ンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水
素類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブ
チル又は炭酸ジエチルのようなエステル類;或は、ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり
得、好適にはエーテル類(特にテトラヒドロフラン)で
ある。使用される塩基は、通常の反応において塩基とし
て使用されるものであれば、特に限定はないが、例え
ば、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−
ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチ
ルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−
メチルピリジン、イミダゾール、キノリン、N,N−ジ
メチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンのような有
機塩基類であり得、好適にはトリエチルアミン及び4−
(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンである。尚、4−
(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、4−ピロリジノ
ピリジンは、他の塩基と組み合わせて、触媒量を用いる
こともでき、又、反応を効果的に行わせるために、ベン
ジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルア
ンモニウムクロリドのような第4級アンモニウム塩類、
ジベンゾ−18−クラウン−6のようなクラウンエーテ
ル類等を添加することもできる。反応温度は原料化合
物、試薬等によって異なるが、通常−50℃乃至100
℃であり、好適には0℃乃至50℃である。反応時間は
原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常5
分間乃至10時間であり、好適には10分間乃至1時間
である。反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従っ
て反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、反
応液に水を加えた後、水と混和しない溶媒(例えばベン
ゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加えて目的化合物を
抽出し、抽出した有機層を水洗した後、無水硫酸マグネ
シウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによっ
て目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィ
ーにより更に精製できる。尚、本工程の目的化合物は、
精製することなく次工程に用いることができる。
【0121】第C8(2)工程で使用される溶媒は、反
応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば第C8(1)工程で使用す
るものと同様であり得、好適には、エーテル類(特にテ
トラヒドロフラン)である。第C8(2)工程で使用さ
れる塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又
は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウム
のようなアルカリ金属重炭酸塩類;酢酸ナトリウムのよ
うなアルカリ金属酢酸塩類;ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド又はリチ
ウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−
(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、N,N−ジメチ
ルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジア
ザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,4−ジ
アザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)又
は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7
−エン(DBU)のような有機アミン類であり得、好適
には有機アミン類(特に1,8−ジアザビシクロ[5.
4.0]ウンデク−7−エン)である。第C8(2)工
程の反応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、
通常−20℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至5
0℃である。第C8(2)工程の反応時間は原料化合
物、試薬、反応温度によって異なるが、通常5分間乃至
10時間であり、好適には10分間乃至5時間である。
反応終了後、第C8(2)工程の目的化合物は常法に従
って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、
反応液に水を加え、水と混和しない溶媒(例えばベンゼ
ン、エーテル、酢酸エチル等)を加えて目的化合物を抽
出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによ
って目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要
ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフ
ィーにより更に精製できる。尚、本工程の目的化合物
は、精製することなく次工程に用いることができる。
【0122】第C8(3)工程で使用される溶媒は、反
応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂
肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのよ
うな芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベン
ゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素
類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジ
エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類;酢酸メチル又は酢酸エチルのようなエステル類;或
は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ブタノール又はイソブタノールのようなアル
コール類であり得、好適には、エステル類(特に酢酸エ
チル)又はアルコール類(特にメタノール)である。第
C8(3)工程で使用される接触還元触媒は、通常の接
触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はない
が、例えば、パラジウム黒、パラジウム−炭素、水酸化
パラジウム、水酸化パラジウム−炭素、ラネーニッケ
ル、ロジウム−酸化アルミニウム、パラジウム−硫酸バ
リウム、酸化白金又は白金黒であり得、好適には、パラ
ジウム−炭素である。第C8(3)工程の反応温度は、
原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−10℃乃
至100℃であり、好適には0℃乃至50℃である。第
C8(3)工程の反応時間は原料化合物、試薬、反応温
度によって異なるが、通常10分間乃至48時間であ
り、好適には30分間乃至24時間である。反応終了
後、第C8(3)工程の目的化合物は常法に従って反応
混合物から採取される。例えば、反応終了後、触媒を濾
去した後、濾液を留去することによって目的化合物が得
られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製
できる。
【0123】第C9工程は、所望により行う工程であ
り、化合物(XXI)のアミノ基の保護基を除去するこ
とにより、化合物(Ie)を製造する工程であり、第A
2工程と同様の条件下で行うことができる。
【0124】本発明の原料化合物(II)、(II
I)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、
(XI)、(XIV)、(XIX)及び(XX)は、公
知であるか又は公知の方法に従って容易に製造される
{例えば、テトラヘドロン・レターズ、第35巻、第1
339頁(1994年)[Tetrahedron Letters, 35, 13
39 (1194).] 、ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン
・ケミカル・ソサイアティー,第103巻,第7329
頁(1981年)[J. Am. Chem. Soc., 103, 7329 (19
81).]、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー、第35巻、第4344頁(1992年)[J. Med. C
hem., 35, 4344 (1192).] 、ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー、第47巻、第1243頁(19
82年)[J. Org.Chem., 47, 1243 (1982).] 、テトラ
ヘドロン、第40巻、第1983頁(1984年)[Tet
rahedron, 40, 1983 (1984).] 、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー、第35巻、第4344頁
(1992年)[J. Med. Chem., 41,882 (1992).]、ケ
ミカル・アンド・ファーマシュウティカル・ブリテン、
第41巻、第882頁(1993年)[Chem. Pharm. Bu
ll., 41, 882 (1993).] 、ジャーナル・オブ・ヘテロサ
イクリック・ケミストリー、第24巻、第623頁(1
987年)[J. Heterocycl. Chem., 24, 623 (1987).]
、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、
第31巻、第807頁(1988年)[J. Med. Chem.,
31, 807 (1988).]、ケミカル・アンド・ファーマシュウ
ティカル・ブリテン、第35巻、第2825頁(198
7年)[Chem. Pharm. Bull., 35, 2825 (1987).]、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、第33
巻、第1880頁(1990年)[J. Med. Chem., 33,
1880 (1990).] 、ヘテロサイクルズ、第32巻、第17
77頁(1991年)[Heterocycles, 32, 1777 (199
1).]又はシンセテック・コミュニケーションズ、第20
巻、第3537頁(1990年)[Synth. Commun., 20,
3537 (1990).]に記載の方法等}。
【0125】また、原料化合物(II)、(III)及
び(V)は、以下の方法に従い容易に製造される。
【0126】
【化13】
【0127】
【化14】
【0128】
【化15】
【0129】
【化16】
【0130】
【化17】
【0131】上記式中、R1 、R1a、R2 、R3 、R
6 、A1 、A1a、A2 、A2a及びDは、前述したものと
同意義を示し、R7 は水酸基の保護基を示し、R8 は、
7 −C11アラルキル基又は(C7 −C11アラルキル)
オキシカルボニル基を示す。
【0132】R7 の定義における「水酸基の保護基」
は、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル
基、イソプロピルジメチルシリル基、t−ブチルジメチ
ルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ
−t−ブチルシリル基又はトリイソプロピルシリル基の
ようなトリ(C1 −C6 アルキル)シリル基;或は、ジ
フェニルメチルシリル基、ジフェニルブチルシリル基、
ジフェニルイソプロピルシリル基若しくはフェニルジイ
ソプロピルシリル基のような1又は2個のC6 −C 10
リール基で置換されたトリ(C1 −C6 アルキル)シリ
ル基のような、酸処理又は還元処理以外で除去すること
ができる保護基であり得、好適にはトリ(C 1 −C6
ルキル)シリル基(特にt−ブチルジメチルシリル基)
である。
【0133】R8 の定義に於ける「C7 −C11アラルキ
ル基」は、ベンジル基、2−フルオロベンジル基、3−
フルオロベンジル基、4−フルオロベンジル基、2−ク
ロロベンジル基、3−クロロベンジル基、4−クロロベ
ンジル基、2−ブロモベンジル基、3−ブロモベンジル
基、4−ブロモベンジル基、2−メチルベンジル基、3
−メチルベンジル基、4−メチルベンジル基、2−メト
キシベンジル基、3−メトキシベンジル基、4−メトキ
シベンジル基、2−ニトロベンジル基、3−ニトロベン
ジル基、4−ニトロベンジル基、2−シアノベンジル
基、3−シアノベンジル基、4−シアノベンジル基、
2,3−ジフルオロベンジル基、2,4−ジフルオロベ
ンジル基、2,3−ジクロロベンジル基、2,4−ジク
ロロベンジル基、2,5−ジクロロベンジル基、2,4
−ジメチルベンジル基、2,4−ジメトキシベンジル基
又は2,4−ジニトロベンジル基のような、ハロゲン原
子、C 1 −C6 アルキル基、C1 −C6 アルコキシ基、
ニトロ基及びシアノ基からなる群より、同一又は異なっ
て選択される置換基を1又は2個有してもよいベンジル
基であり得、好適には、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ニ
トロ基及びシアノ基からなる群より選択される置換基を
1又は2個有してもよいベンジル基であり、更に好適に
は、ベンジル基、3−フルオロベンジル基、4−フルオ
ロベンジル基、3−クロロベンジル基、4−クロロベン
ジル基、2,6−ジクロロベンジル基、3−メチルベン
ジル基、4−メチルベンジル基、3−メトキシベンジル
基、4−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベン
ジル基、2−ニトロベンジル基、3−ニトロベンジル
基、4−ニトロベンジル基、3−シアノベンジル基又は
4−シアノベンジル基であり、より更に好適には、ベン
ジル基、3−フルオロベンジル基、3−クロロベンジル
基、3−メチルベンジル基又は3−メトキシベンジル基
であり、特に好適には、ベンジル基又は3−フルオロベ
ンジル基であり、最も好適にはベンジル基である。
【0134】R8 の定義に於ける「(C7 −C11アラル
キル)オキシカルボニル基」は、例えば、ベンジルオキ
シカルボニル基、(1−フェニル)ベンジルオキシカル
ボニル基、α−ナフチルメチルオキシカルボニル基、β
−ナフチルメチルオキシカルボニル基、9−アンスリル
メチルオキシカルボニル基、p−メトキシベンジルオキ
シカルボニル基又はp−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基のような、メトキシ基又はニトロで置換されてもよ
い(C7 −C11アラルキル)オキシカルボニル基であり
得、好適にはベンジルオキシカルボニル基又はp−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基であり、特に好適にはベ
ンジルオキシカルボニル基である。
【0135】D法は、化合物(II)を製造する方法で
ある。
【0136】第D1工程は、不活性溶媒中、塩基存在
下、一般式(XXII)を有する化合物を一般式(XX
III)を有する化合物と反応させ、一般式(XXI
V)を有する化合物を製造する工程である。使用される
溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する
ものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シ
クロヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテル
のような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン又はキ
シレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類;或は、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエーテル類であり得、好適にはエーテル類(特に
ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン)である。使
用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチ
ウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水素化リチウ
ム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアル
カリ金属水素化物類;メチルリチウム、エチルリチウム
又はブチルリチウムのようなアルキルリチウム類;リチ
ウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソ
プロピルアミド又はリチウムジシクロヘキシルアミドの
ようなリチウムアルキルアミド類であり得、好適にはリ
チウムアルキルアミド類(特にリチウムビス(トリメチ
ルシリル)アミド)である。反応温度は原料化合物、試
薬等によって異なるが、通常−100℃乃至100℃で
あり、好適には−78℃乃至50℃である。反応時間は
原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常5
分間乃至12時間であり、好適には10分間乃至3時間
である。反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従っ
て反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、反
応液に水又は飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水と
混和しない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチ
ル等)を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機
層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ
た後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製でき
る。
【0137】第D2工程は、不活性溶媒中、化合物(X
XIV)を化合物(XIV)と反応させ、一般式(XX
V)を有する化合物を製造する工程である。使用される
溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する
ものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シ
クロヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテル
のような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン又はキ
シレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類;アセトニトリル又はイソブチロニトリルの
ようなニトリル類;メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、ブタノール又はイソブタノー
ルのようなアルコール類;ホルムアミド、N,N−ジメ
チルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド又は
N−メチル−2−ピロリジノンのようなアミド類;或は
ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキ
シド類であり得、好適には、アルコール類(特にメタノ
ール又はエタノール)である。反応温度は原料化合物、
試薬等によって異なるが、通常−10℃乃至100℃で
あり、好適には0℃乃至50℃である。反応時間は原料
化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常30分
間乃至24時間であり、好適には5時間乃至12時間で
ある。反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、溶媒
を留去し、析出物を濾取することによって目的化合物が
得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例
えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精
製できる。
【0138】第D3工程は、不活性溶媒中、還元剤存在
下、化合物(XXV)を還元することにより、一般式
(XXVI)を有する化合物を製造する工程であり、第
C5工程と同様の条件下で行うことができる。
【0139】第D4工程は、所望により行う工程であ
り、化合物(XXVI)のアミノ基を保護することによ
り、化合物(II)を製造する工程であり、第C6工程
と同様の条件下で行うことができる。
【0140】E法は、化合物(III)を製造する方法
である。
【0141】第E1工程は、(1) 不活性溶媒中、塩
基存在下、化合物(XXVII)を、化合物(XIX)
又は(XX)とアルドール縮合させ、次いで、(2)
得られた化合物を、不活性溶媒中、塩基存在下、脱水さ
せた後、(3) 得られた化合物を、不活性溶媒中、還
元剤存在下、還元することにより、一般式(XXVII
I)を有する化合物を製造する工程であり、第C8工程
と同様の条件下で行うことができる。
【0142】第E2工程は、不活性溶媒中、化合物(X
XVIII)を酸で処理することにより、化合物(II
I)を製造する工程である。使用される酸は、例えば、
塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸
又は燐酸等の鉱酸;メタンスルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸又はp−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸;或
は、フマール酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、蓚酸又
はマレイン酸等のカルボン酸塩であり得、好適には鉱酸
(特に塩酸)である。使用される溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエーテル類;アセトン、2−ブタノン又はメチル
エチルケトンのようなケトン類;蟻酸エチル、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのよう
なエステル類;或は、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、ブタノール又はイソブタノ
ールのようなアルコール類と水との混合溶媒であり得、
好適には、エーテル類(特にジオキサン)又はエステル
類(特に酢酸エチル)である。反応温度は原料化合物、
試薬等によって異なるが、通常−50℃乃至100℃で
あり、好適には0℃乃至50℃である。反応時間は原料
化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通常5分間
乃至10時間であり、好適には10分間乃至3時間であ
る。反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反
応混合物から採取される。例えば、反応終了後、塩基
(例えば水酸化ナトリウム)を用いて反応液を中和した
後、水と混和しない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、
酢酸エチル等)を加えて目的化合物を抽出し、抽出した
有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウム等を用いて
乾燥させ、溶媒を留去することによって目的化合物が得
られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製
できる。
【0143】F法は、化合物(V)を製造する方法であ
る。
【0144】第F1工程は、不活性溶媒中、塩基存在
下、化合物(XXII)を一般式(XXIX)を有する
化合物と反応させ、一般式(XXX)を有する化合物を
製造する工程であり、第D1工程と同様の条件下で行う
ことができる。
【0145】第F2工程は、不活性溶媒中、化合物(X
XX)を化合物(XIV)と反応させ、一般式(XXX
I)を有する化合物を製造する工程であり、第D2工程
と同様の条件下で行うことができる。
【0146】第F3工程は、不活性溶媒中、還元剤存在
下、化合物(XXXI)を還元することにより、一般式
(XXXII)を有する化合物を製造する工程であり、
第C5工程と同様の条件下で行うことができる。
【0147】第F4工程は、不活性溶媒中、化合物(X
XXII)を酸で処理することにより、一般式(XXX
III)を有する化合物を製造する工程であり、第C7
工程と同様の条件下で行うことができる。
【0148】第F5工程は、一般式(XXXIV)を有
する化合物を製造する工程であり、(1) 水酸基を保
護する反応、及び(2) 所望により、アミノ基を保護
する反応を適宜行うことにより達成される。
【0149】第F5(1)工程の水酸基を保護する反応
は、不活性溶媒中、塩基存在下又は不存在下(好適には
存在下)、1乃至4当量(好適には、2乃至3当量)
の、一般式 R7 −X を有する化合物(式中、R7
びXは前記と同意義を示す。)又は一般式 R7 −O−
7 を有する化合物(式中、R7 Xは前記と同意義を示
す。)を反応させることにより達成される。一般式 R
7 −X を有する化合物は、例えば、t−ブチルジメチ
ルシリルクロリド、トリメチルシリルクロリド、トリエ
チルシリルクロリド、トリエチルシリルブロミド、トリ
イソプロピルシリルクロリド、ジメチルイソプロピルシ
リルクロリド、ジエチルイソプロピルシリルクロリド、
t−ブチルジフェニルシリルクロリド、ジフェニルメチ
ルシリルクロリド又はトリフェニルシリルクロリドのよ
うなシリルハライド類、或は、t−ブチルジメチルシリ
ルトリフルオロメタンスルホネートのようなシリルトリ
フルオロメタンスルホネート類であり得、好適にはt−
ブチルジメチルシリルクロリド又はt−ブチルジメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネートである。第F5
(1)工程において使用される溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタ
ン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水
素類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族
炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジク
ロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリ
コールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトニ
トリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類;ホ
ルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−
ジメチルアセトアミド又はN−メチル−2−ピロリジノ
ンのようなアミド類;或はジメチルスルホキシド又はス
ルホランのようなスルホキシド類であり得、好適にはア
ミド類(特にN,N−ジメチルホルムアミド)である。
第F5(1)工程で使用される塩基は、例えば、トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、N−メチルモルホリン、イミダゾール、ピリジ
ン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、N,N
−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,
5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、
1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DA
BCO)又は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウ
ンデク−7−エン(DBU)のような有機アミン類であ
り得、好適にはトリエチルアミン、イミダゾール又は4
−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンである。尚、イ
ミダゾール、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
又は4−ピロリジノピリジンは、他の塩基と組み合わせ
て、触媒量を用いることもでき、更に、ベンジルトリエ
チルアンモニウムクロリド又はテトラブチルアンモニウ
ムクロリドのような第4級アンモニウム塩類、或は、ジ
ベンゾ−18−クラウン−6のようなクラウンエーテル
類等を添加することにより反応を効果的に行わせること
もできる。第F5(1)工程の反応温度は原料化合物、
試薬等によって異なるが、通常−10℃乃至100℃で
あり、好適には0℃乃至50℃である。第F5(1)工
程の反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異
なるが、通常10分間乃至24時間であり、好適には3
0分間乃至5時間である。反応終了後、第F5(1)工
程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取され
る。例えば、反応終了後、反応液に水を加え、水と混和
しない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル
等)を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機層
を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた
後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製でき
る。
【0150】第F5(2)工程は、所望によりアミノ基
を保護する工程であり、第C6工程と同様の条件下で行
うことができる。
【0151】第F6工程は、(1) 不活性溶媒中、塩
基存在下、化合物(XXXIV)を、化合物(XIX)
又は(XX)とアルドール縮合させ、次いで、(2)
得られた化合物を、不活性溶媒中、塩基存在下、脱水さ
せた後、(3) 得られた化合物を、不活性溶媒中、還
元剤存在下、還元することにより、一般式(XXXV)
を有する化合物を製造する工程であり、第C8工程と同
様の条件下で行うことができる。
【0152】第F7工程は、不活性溶媒中、化合物(X
XXV)を弗素アニオンを生成する化合物と反応させ、
化合物(V)を製造する工程である。使用される溶媒
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのよ
うな脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン又はキシレ
ンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロ
ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素類;或は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類であり得、好適にはエーテル類(好適には
テトラヒドロフラン)である。使用される弗素アニオン
を生成する化合物は、例えば、弗化テトラブチルアンモ
ニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン又は弗化カ
リウムであり得、好適には弗化テトラブチルアンモニウ
ムである。反応温度は原料化合物、試薬等によって異な
るが、通常−10℃乃至100℃であり、好適には0℃
乃至50℃である。反応時間は原料化合物、試薬、反応
温度によって異なるが、通常5分間乃至12時間であ
り、好適には10分間乃至1時間である。反応終了後、
本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取
される。例えば、反応終了後、反応液に水を加え、水と
混和しない溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチ
ル等)を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機
層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ
た後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製でき
る。
【0153】G法は、F法の中間体化合物である化合物
(XXXV)を別途に製造する工程である。第G1工程
は、F法の中間体化合物でもある化合物(XXXIV)
を、(1) 不活性溶媒中、塩基存在下、一般式(XX
XVI)を有する化合物とアルドール縮合させ、次い
で、(2) 得られた化合物を、不活性溶媒中、塩基存
在下、脱水させた後、(3) 得られた化合物を、不活
性溶媒中、還元剤存在下、還元することにより、一般式
(XXXVII)を有する化合物を製造する工程であ
り、第C8工程と同様の条件下で行うことができる。
【0154】第G2工程は、不活性溶媒中、塩基存在
下、化合物(XXXVII)を一般式(XXXVII
I)を有する化合物と反応させ、化合物(XXXV)を
製造する工程である。使用される溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタ
ン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水
素類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族
炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジク
ロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリ
コールジメチルエーテルのようなエーテル類;ホルムア
ミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチ
ルアセトアミド又はN−メチル−2−ピロリジノンのよ
うなアミド類;或はジメチルスルホキシド又はスルホラ
ンのようなスルホキシド類であり得、好適にはアミド類
(特にN,N−ジメチルホルムアミド)である。使用さ
れる塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又
は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウム
のようなアルカリ金属重炭酸塩類;水素化リチウム、水
素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金
属水素化物類であり得、好適にはアルカリ金属炭酸塩類
(特に、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム)である。反
応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、通常−
10℃乃至150℃であり、好適には50℃乃至100
℃である。反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によ
って異なるが、通常1時間乃至24時間であり、好適に
は5時間乃至12時間である。反応終了後、本工程の目
的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例
えば、反応終了後、反応液に水を加え、水と混和しない
溶媒(例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等)を加
えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶
媒を留去することによって目的化合物が得られる。得ら
れる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再
沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製できる。
【0155】本発明の原料化合物(XXII)、(XX
III)、(XXVII)、(XXIX)、(XXXV
I)及び(XXXVIII)は、公知であるか、又は公
知の方法に従って容易に製造される{例えば、ジャーナ
ル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー, 第18
巻, 第1365頁(1981年)[J. Heterocycl. Che
m., 18, 1365 (1981).]、ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー,第35巻, 第4344頁(199
2年)[J. Med. Chem., 35, 4344 (1992).]、ヨーロピ
アン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー, 第26巻, 第625頁(1991年)[Eur. J. Me
d. Chem., 26, 625 (1991).] 、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー、第36巻、第1146頁
(1993年)[J. Med. Chem., 36, 1146 (1193).] 、
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー、第26巻、第625頁(1991年)[Eur.
J. Med.Chem., 26, 625 (1991).] 、ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー、第37巻、第2537
頁(1994年)[J. Med. Chem., 37, 2537 (1994).]
又はテトラヘドロン・レターズ、第36巻、第7379
頁(1995年)[Tetrahedron Lett., 36, 7379(199
5).]に記載の方法等}。
【0156】本発明の前記一般式(I)を有するベンゼ
ン誘導体又はピリジン誘導体或いはそれらの薬理上許容
される塩は、優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作
用と選択的セロトニン再取込阻害作用を併せ持ち、且
つ、毒性も弱いので、アルツハイマー病、鬱病、ハンチ
ントン舞踏病、ピック病、晩発生運動異常症、脅迫性障
害又はパニック障害(特にアルツハイマー病)の治療薬
又は予防薬(特に治療薬)として有用である。
【0157】本発明の前記一般式(I)を有するベンゼ
ン誘導体又はピリジン誘導体或いはそれらの薬理上許容
される塩類を、上記疾患の治療薬又は予防薬として使用
する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容され
る、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射
剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができ
る。
【0158】これらの製剤は、賦形剤(例えば、乳糖、
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体;トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体;結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキス
トラン;プルランのような有機系賦形剤:及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。)、滑沢剤(例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩;タルク;コロ
イドシリカ;ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス
類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸
塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;DL
ロイシン;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグ
ネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和
物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体を挙げること
ができる。)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と
同様の化合物を挙げることができる。)、崩壊剤(例え
ば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムのようなセルロース誘導体;カルボキシメチルスター
チ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビ
ニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セル
ロース類を挙げることができる。)、乳化剤(例えば、
ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土;水酸
化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸
化物;ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウ
ムのような陰イオン界面活性剤;塩化ベンザルコニウム
のような陽イオン界面活性剤;及び、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン
界面活性剤を挙げることができる。)、安定剤(メチル
パラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香
酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類;
塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールのよう
なフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;及び、
ソルビン酸を挙げることができる。)、矯味矯臭剤(例
えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げ
ることができる。)、希釈剤等の添加剤を用いて周知の
方法で製造される。その使用量は症状、年齢、投与方法
等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、1回
当り、下限1mg(好適には、10mg)、上限100
0mg(好適には、500mg)を、静脈内投与の場合
には、1回当り、下限0.5mg(好適には、5m
g)、上限500mg(好適には、250mg)を、成
人に対して、1日当り1乃至6回症状に応じて投与する
ことが望ましい。
【0159】以下に実施例、参考例、試験例及び製剤例
を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲
はこれらに限定するものではない。
【0160】
【実施例】実施例1 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェノキシ]−N−メチル−3−フ
ェニルプロピルアミン (例示化合物番号:1−2626) (a) 3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸エ
チルエステル 窒素気流下、−78℃に冷却したリチウムビス(トリメ
チルシリル)アミド(24.5ml、1.0Mテトラヒ
ドロフラン溶液)に、酢酸エチル(2.4ml)を滴下
し、同温度にて15分間撹拌した。ベンズアルデヒド
(2.00g)のテトラヒドロフラン(6ml)溶液を
加え、30分間撹拌した後、0℃まで昇温させた。反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した後、抽出液を水洗し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(溶出溶
媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)を用いて精製し、
目的化合物(3.08g)を油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.27(3H,t,J=
7.1Hz),2.72-2.76(2H,m), 3.24(1H,d,J=3.4Hz), 4.19(2
H,q,J=7.1Hz),5.12-5.16(1H,m), 7.29-7.40(5H,m).
【0161】(b) 3−ヒドロキシ−N−メチル−3
−フェニルプロピオンアミド 3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸エチルエス
テル(3.08g)にメチルアミン(15ml、30%
メタノール溶液)を加え、室温で一晩放置した。減圧下
溶媒を留去した後、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶し、目的化合物(2.33g)を無色結晶
として得た。 融点 : 101-103℃ ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 2.54-2.57(2
H,m),2.83(3H,d,J=4.7Hz), 4.10(1H,d,J=2.9Hz), 5.10-
5.13(1H,m), 5.73(1H,brs),7.27-7.41(5H,m) .
【0162】(c) 3−ヒドロキシ−N−メチル−3
−フェニルプロピルアミン 窒素気流下、氷冷撹拌下、3−ヒドロキシ−N−メチル
−3−フェニルプロピオンアミド(2.33g)のテト
ラヒドロフラン(50ml)溶液を、リチウムアルミニ
ウムハイドライド(1.23g)のテトラヒドロフラン
(60ml)懸濁液に滴下した。室温まで昇温させた
後、1時間加熱還流した。反応終了後、氷冷下、4%水
酸化ナトリウム水溶液(4.9ml)を滴下し、撹拌
後、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧下濃縮し、
目的化合物(2.02g)を無色結晶として得た。 融点 : 61-65 ℃ ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.72-1.98(2
H,m), 2.46(3H,s),2.85-2.92(2H,m), 3.18(2H,br), 4.9
3-4.97(1H,m), 7.21-7.40(5H,m).
【0163】(d) N−t−ブトキシカルボニル−3
−ヒドロキシ−N−メチル−3−フェニルプロピルアミ
ン 3−ヒドロキシ−N−メチル−3−フェニルプロピルア
ミン(2.02g)を塩化メチレン(100ml)に溶
解させ、窒素気流下、ジ−t−ブチルジカーボネート
(3.9ml)を加え、室温で一晩放置した。減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/
1)を用いて精製し、目的化合物(2.84g)を油状
物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.47(9H,s),
1.76-1.87(1H,m),1.91-1.99(1H,m), 2.88(3H,s), 3.05
(1H,brs), 3.93(1H,brs), 4.30(1H,brs),4.61(1H,brs),
7.25-7.38(5H,m).
【0164】(e) 3−[4−[3−(1−ベンジル
ピペラジン−4−イル)プロピオニル]フェノキシ]−
N−t−ブトキシカルボニル−N−メチル−3−フェニ
ルプロピルアミン N−t−ブトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メ
チル−3−フェニルプロピルアミン(0.20g)、参
考例1で得られた3−(1−ベンジルピペリジン−4−
イル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン−1
−オン(0.22g)及びトリフェニルホスフィン
(0.25g)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液
に、窒素気流下、氷冷撹拌下、アゾジカルボン酸ジエチ
ル(0.43ml、40%トルエン溶液)を滴下し、室
温にて1時間撹拌した。ジエチルエーテルで抽出した
後、抽出液を水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキ
サン/酢酸エチル=2/3)を用いて精製し、目的化合
物(0.23g)を油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.20-1.33(3
H,m), 1.38(9H,s),1.59-1.68(4H,m), 1.91-1.99(2H,m),
2.01-2.24(2H,m), 2.82-2.90(7H,m),3.31-3.50(4H,m),
5.17-5.22(1H,m), 6.85(2H,d,J=8.7Hz), 7.24-7.32(10
H,m),7.80(2H,d,J=8.7Hz).
【0165】(f) 3−[4−[3−(1−ベンジル
ピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェノキシ]−
N−メチル−3−フェニルプロピルアミン 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェノキシ]−N−t−ブトキシカ
ルボニル−N−メチル−3−フェニルプロピルアミン
(0.23g)を酢酸エチル(1.0ml)に溶解さ
せ、窒素気流下、氷冷撹拌下、4規定塩酸/酢酸エチル
溶液(2.0ml)を加え、室温にて1時間撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、2規定水酸化ナトリウム水溶液を
加えて反応液をアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウム
を用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:
メタノール/トリエチルアミン=99/1)を用いて精
製し、目的化合物(0.18g)を油状物質として得
た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3328, 2923, 1676,
1600, 1249 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.24-1.33(3
H,m),1.60-1.67(4H,m), 1.89-1.94(2H,m), 1.96-2.08(1
H,m), 2.16-2.26(1H,m),2.43(3H,s), 2.71-2.78(2H,m),
2.83-2.87(4H,m), 3.47(2H,s),5.32-5.35(1H,m), 6.87
(2H,d,J=8.9Hz), 7.20-7.35(10H,m),7.81(2H,d,J=8.9H
z) ; MASSスペクトル m/z : 471([M+H]+), 412, 379, 32
2, 242.
【0166】実施例2 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェノキシ]−N−メチル−3−
(4−トリフルオロメチルフェニル)プロピルアミン
(例示化合物番号:1−2855)酢酸エチル及び4
−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを実施例1
(a)−実施例1(f)と同様に順次反応させ、後処理
することにより、目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3328, 2924, 1676,
1600, 1326 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.26-1.32(3
H,m),1.61-1.67(4H,m), 1.91-2.06(3H,m), 2.17-2.25(1
H,m), 2.45(3H,s),2.70-2.89(6H,m), 3.49(2H,s), 5.42
-5.45(1H,m), 6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.22-7.31(5H,m),
7.47(2H,d,J=8.2Hz), 7.60(2H,d,J=8.2Hz),7.82(2H,d,J
=8.8Hz); MASSスペクトル m/z : 539([M+H]+), 322, 202, 17
2, 121.
【0167】実施例3 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェノキシ]−N−メチル−3−
(4−メチルフェニル)プロピルアミン (例示化合物番号:1−2799)酢酸エチル及び4−
メチルベンズアルデヒドを実施例1(a)−実施例1
(f)と同様に順次反応させ、後処理することにより、
目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3327, 2923, 1676,
1600, 1247 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.25-1.35(2
H,m),1.57-1.73(4H,m), 1.84-2.09(4H,m), 2.10-2.28(1
H,m), 2.31(3H,s),2.43(3H,s), 2.69-2.78(2H,m), 2.80
-2.91(4H,m), 3.48(2H,s),5.30(1H,dd,J=8.0Hz,J=4.9H
z), 6.86(2H,d,J=8.9Hz), 7.13(2H,d,J=8.1Hz),7.22(5
H,d,J=8.1Hz), 7.23-7.28(1H,m), 7.28-7.31(4H,m),7.8
2(2H,d,J=8.9Hz) ; MASSスペクトル m/z : 484(M+), 393, 322, 232,17
2.
【0168】実施例4 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェノキシ]−3−(4−クロロフ
ェニル)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:1−2740)酢酸エチル及び4−
クロロベンズアルデヒドを実施例1(a)−実施例1
(f)と同様に順次反応させ、後処理することにより、
目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3326, 2923, 1676,
1600, 1248 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.24-1.34(2
H,m),1.57-1.75(4H,m), 1.85-2.00(4H,m), 2.10-2.27(1
H,m), 2.43(3H,s),2.65-2.80(2H,m), 2.80-2.90(4H,m),
3.48(2H,s),5.33(1H,dd,J=8.1Hz,J=4.9Hz), 6.84(2H,
d,J=8.8Hz), 7.19-7.35(9H,m),7.82(2H,d,J=8.8Hz); MASSスペクトル m/z : 504(M+), 413, 322, 232,17
2.
【0169】実施例5 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェノキシ]−3−(3−クロロフ
ェニル)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:1−2725)酢酸エチル及び3−
クロロベンズアルデヒドを実施例1(a)−実施例1
(f)と同様に順次反応させ、後処理することにより、
目的化合物を油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.20-1.36(4
H,m),1.57-1.73(4H,m), 1.80-2.03(2H,m), 2.10-2.21(1
H,m), 2.43(3H,s),2.69-2.73(2H,m), 2.83-2.89(4H,m),
3.47(2H,s), 5.29-5.34(1H,m),6.86(2H,d,J=8.8Hz),
7.22-7.36(9H,m), 7.83(2H,d,J=8.8Hz) ; 元素分析:Anal. Calcd for C31H37N2O2Cl: C,73.72; H,7.38; N,5.55. Found: C,73.63; H,7.21; N,5.35.
【0170】実施例6 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェノキシ]−3−(4−フルオロ
フェニル)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:1−2695)酢酸エチル及び4−
フルオロベンズアルデヒドを実施例1(a)−実施例1
(f)と同様に順次反応させ、後処理することにより、
目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3329, 2923, 1676,
1599, 1248 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.24-1.36(2
H,m),1.54-1.71(4H,m), 1.84-2.08(4H,m), 2.11-2.27(1
H,m), 2.44(3H,s),2.67-2.80(2H,m), 2.81-2.93(4H,m),
3.49(2H,s),5.35(1H,dd,J=7.9Hz,J=4.9Hz), 6.85(2H,
d,J=8.9Hz), 7.01(2H,t,J=8.6Hz),7.19-7.35(7H,m,),
7.82(2H,d,J=8.9Hz) ; MASSスペクトル m/z : 489([M+H]+), 442, 411, 32
2, 172.
【0171】実施例7 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェノキシ]−3−(3−フルオロ
フェニル)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:1−2679)酢酸エチル及び3−
フルオロベンズアルデヒドを実施例1(a)−実施例1
(f)と同様に順次反応させ、後処理することにより、
目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3328, 2924, 1676,
1600, 1247 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.25-1.39(2
H,m),1.54-1.72(4H,m), 1.87-2.08(4H,m), 2.13-2.27(1
H,m), 2.44(3H,s),2.68-2.81(2H,m), 2.81-2.95(4H,m),
3.49(2H,s),5.36(1H,dd,J=7.6Hz,J=4.6Hz), 6.86(2H,
d,J=8.9Hz), 6.91-7.00(1H,m),7.02-7.18(2H,m), 7.22-
7.39(6H,m,), 7.82(2H,d,J=8.9Hz) ; MASSスペクトル m/z : 489([M+H]+), 397, 322, 17
2, 91.
【0172】実施例8 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェノキシ]−3−(4−メトキシ
フェニル)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:1−2907)酢酸エチル及び4−
メトキシベンズアルデヒドを実施例1(a)−実施例1
(f)と同様に順次反応させ、後処理することにより、
目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3328, 2925, 1675,
1599, 1512 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.19-1.37(3
H,m),1.56-1.71(4H,m), 1.83-2.08(3H,m), 2.14-2.27(1
H,m), 2.43(3H,s),2.70-2.75(2H,m), 2.82-2.88(4H,m),
3.48(2H,s), 3.78(3H,s),5.27-5.33(1H,m), 6.84-6.91
(4H,m), 7.22-7.37(7H,m),7.81(2H,d,J=9.0Hz); MASSスペクトル m/z : 501([M+H]+), 442, 324, 2
02, 172.
【0173】実施例9 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェノキシ]−3−(3−メトキシ
フェニル)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:1−2885)酢酸エチル及び3−
メトキシベンズアルデヒドを実施例1(a)−実施例1
(f)と同様に順次反応させ、後処理することにより、
目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3328, 2923, 1676,
1600, 1250 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.21-1.40(3
H,m),1.59-1.68(4H,m), 1.89-2.28(4H,m), 2.44(3H,s),
2.74-2.80(2H,m),2.82-2.89(4H,m), 3.49(2H,s), 3.77
(3H,s), 5.28-5.33(1H,m),6.79(1H,dd,J=8.9Hz,J=2.6H
z), 6.84-6.93(4H,m), 7.20-7.31(5H,m),7.81(2H,d,J=
9.0Hz) ; MASSスペクトル m/z : 501([M+H]+), 322, 202, 18
5, 172.
【0174】実施例10 3−[3−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェノキシ]−N−メチル−3−フ
ェニルプロピルアミン (例示化合物番号:1−1490)実施例1(d)で得
られたN−t−ブトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−
N−メチル−3−フェニルプロピルアミン及び参考例2
で得られた3−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)
−1−(3−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン
を、実施例1(e)、次いで実施例1(f)と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物を油状物質
として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 2923, 2800, 1685,
1253, 700 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.21-1.32(3
H,m),1.60-1.68(4H,m), 1.86-2.08(3H,m), 2.14-2.25(1
H,m), 2.43(3H,s),2.72-2.77(2H,m), 2.81-2.89(4H,m),
3.49(2H,s), 5.27-5.32(1H,m),7.02(2H,d,J=8.5Hz),
7.17-7.38(11H,m), 7.42-7.45(2H,m); MASSスペクトル m/z : 470(M+), 379, 322, 290,
232.
【0175】実施例11 3−フェニル−3−[4−[3−(1−ベンジルピペリ
ジン−4−イル)プロピオニル]フェノキシ]プロピル
アミン (例示化合物番号:1−2283)テトラヘドロン・レ
ターズ、第35巻、第1339頁(1994年)[Tetra
hedron Letters, 35, 1339 (1194).] に記載の方法に従
い得られた3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピルアミ
ンを、実施例1(d)−実施例1(f)と同様に順次反
応させ、後処理することにより、目的化合物を油状物質
として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3336, 2923, 1675,
1600, 1246 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.22-1.30(3
H,m),1.60-1.67(4H,m), 1.92-2.03(3H,m), 2.11-2.23(1
H,m), 2.81-2.91(6H,m),3.51(2H,s), 5.33-5.37(1H,m),
6.87(2H,d,J=8.8Hz), 7.21-7.34(10H,m),7.81(2H,d,J=
8.8Hz) ; MASSスペクトル m/z : 456([M+H]+), 324, 242, 2
02, 172.
【0176】実施例12 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−N−メチル−3−フェ
ノキシプロピルアミン (例示化合物番号:2−2626) (a) 3−ヒドロキシ−3−[4−(2−メチル
[1, 3]ジオキソラン−2−イル)フェニル]プロピ
オン酸エチルエステル リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(47.3m
l、1. 0Mテトラヒドロフラン溶液)を、窒素気流
下、−78℃に冷却し、酢酸エチル(4.9ml)を滴
下し、同温度で30分撹拌した。同温度で撹拌下、ジャ
ーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー, 第
18巻, 第1365頁(1981年)[J.Heterocycl.
Chem., 18, 1365 (1981).]に記載の方法に従い得られ
た4−(2−メチル[1, 3]ジオキソラン−2−イ
ル)ベンズアルデヒド(7. 00g)のテトラヒドロフ
ラン(50ml)溶液を加え、1時間撹拌した。室温ま
で昇温させた後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
した後、抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸
エチル=5/1)を用いて精製し、目的化合物(7.9
1g)を結晶として得た。 融点 : 69-70 ℃ ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.26(3H,t,J=
7.1Hz), 1.63(3H,s),2.65-2.78(2H,m), 3.37(1H,d,J=3.
4Hz), 3.73-3.82(2H,m), 3.96-4.05(2H,m),4.18(2H,q,J
=7.1Hz), 5.10-5.20(1H,m), 7.35(2H,d,J=8.2Hz),7.46
(2H,d,J=8.2Hz).
【0177】(b) 3−ヒドロキシ−N−メチル−3
−[4−(2−メチル[1, 3]ジオキソラン−2−イ
ル)フェニル]プロピオンアミド 3−ヒドロキシ−3−[4−(2−メチル[1, 3]ジ
オキソラン−2−イル)フェニル]プロピオン酸エチル
エステル(5.40g)をメチルアミン(12ml、3
0%メタノール溶液)に溶解させ、室温で14時間放置
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル
を用いて再結晶させ、目的化合物(4.40g)を無色
結晶として得た。 融点 : 101-103 ℃ ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.64(3H,s),
2.51-2.60(2H,m),2.84(3H,d,J=5.0Hz), 3.74-3.83(2H,
m), 3.97-4.04(2H,m), 4.06-4.08(1H,m),5.09-5.13(1H,
m), 5.74(1H,brs), 7.34(2H,d,J=8.2Hz), 7.47(2H,d,J=
8.2Hz).
【0178】(c) 3−ヒドロキシ−N−メチル−3
−[4−(2−メチル[1, 3]ジオキソラン−2−イ
ル)フェニル]プロピルアミン 窒素気流下、氷冷撹拌下、3−ヒドロキシ−N−メチル
−3−[4−(2−メチル[1,3]ジオキソラン−2
−イル)フェニル]プロピオンアミド(7.00g)の
テトラヒドロフラン(20ml)溶液を、リチウムアル
ミニウムハイドライド(1.23g)のテトラヒドロフ
ラン(60ml)懸濁液に滴下した。室温で30分間撹
拌した後、1時間加熱還流させた。反応液を室温まで冷
却した後、水(10ml)、2.5規定水酸化ナトリウ
ム水溶液(2ml)、水(10ml)を順次加え、1時
間撹拌した。反応液を無水炭酸カリウムを用いて乾燥さ
せた後、セライトを用いて濾過した。減圧下溶媒を留去
し、目的化合物(6.5g)を油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.65(3H,s),
1.69-1.92(2H,m),2.46(3H,s), 2.81-2.97(2H,m), 3.73-
3.84(2H,m), 3.96-4.09(2H,m),4.92-4.96(1H,m), 7.34
(2H,d,J=8.3Hz), 7.44(2H,d,J=8.3Hz).
【0179】(d) 3−(4−アセチルフェニル)−
3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルアミン 3−ヒドロキシ−N−メチル−3−[4−(2−メチル
[1,3]ジオキソラン−2−イル)フェニル]プロピ
ルアミン(1.25g)を濃塩酸(1ml)とアセトン
(11ml)の混合液に溶解させ、室温で30分間撹拌
した。2.5規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応
液をアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を無水炭酸カリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を
留去し、目的化合物(1.31g)を油状物質として得
た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.63-1.91(2
H,m), 2.48(3H,s),2.61(3H,s), 2.86-2.95(2H,m), 4.76
(2H,brs), 4.98-5.08(1H,m),7.49(2H,d,J=8.2Hz), 7.95
(2H,d,J=8.2Hz).
【0180】(e) 3−(4−アセチルフェニル)−
N−t−ブトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メ
チルプロピルアミン 氷冷撹拌下、3−(4−アセチルフェニル)−3−ヒド
ロキシ−N−メチルプロピルアミン(1.31g)のジ
クロロメタン(25ml)溶液に、ジ−t−ブチルジカ
ーボネート(1.3ml)を滴下した。室温で1時間撹
拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)を
用いて精製し、目的化合物(1.17g)を油状物質と
して得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.48(9H,s),
1.71(1H,brs),1.96(1H,brs), 2.60(3H,s), 2.89(3H,s),
2.98(1H,brs), 3.93(1H,brs),4.62(2H,brs), 7.47(2H,
d,J=8.3Hz), 7.94(2H,d,J=8.3Hz).
【0181】(f) 3−(4−アセチルフェニル)−
N−t−ブトキシカルボニル−3−t−ブチルジメチル
シリルオキシ−N−メチルプロピルアミン 氷冷撹拌下、t−ブチルジメチルシリルクロリド(1.
11g)を、3−(4−アセチルフェニル)−N−t−
ブトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロ
ピルアミン(1.16g)及びイミダゾール(1.28
g)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液に加え、
室温で14時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸
エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄した後、有機層を無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1)を
用いて精製し、目的化合物(1.42g)を油状物質と
して得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : -0.15(3H,s),
0.05(3H,s),0.90(9H,s), 1.42(9H,s), 1.78-2.00(2H,
m), 2.60(3H,s), 2,79(3H,s),3.20(2H,brs), 4.72-4.77
(1H,m), 7.41(2H,d,J=8.2Hz), 7.92(2H,d,J=8.2Hz).
【0182】(g) 3−[4−[3−(1−ベンジル
ピペリジン−4−イル)アクリロイル]フェニル]−N
−t−ブトキシカルボニル−3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−N−メチルプロピルアミン 3−(4−アセチルフェニル)−N−t−ブトキシカル
ボニル−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−N−メ
チルプロピルアミン(200mg)のテトラヒドロフラ
ン(5ml)溶液を、窒素気流下、−78℃に冷却し、
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.72m
l、1.0Mテトラヒドロフラン溶液)を滴下し、同温
度で30分間撹拌した。同温度で撹拌下、1−ベンジル
ル−4−ホルミルピペリジン(126mg)のテトラヒ
ドロフラン(1ml)溶液を加え、1時間撹拌した。同
温度で無水酢酸(0.09ml)、4−ジメチルアミノ
ピリジン(58mg)を加え、室温で30分撹拌した
後、1, 8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウン
デセン(0.21ml)を加えて1時間30分撹拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出
液を無水炭酸カリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒
を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)
を用いて精製し、目的化合物(144mg)を油状物質
として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : -0.15(3H,s),
0.04(3H,s),0.90(9H,s), 1.41(9H,s), 1.51-1.73(2H,
m), 1.77-1.97(3H,m),2.01-2.11(2H,m), 2.33(2H,brs),
2.79(3H,s), 2.89-2.96(2H,m),3.23(2H,brs), 3.52(2
H,s), 4.72-4.77(1H,m), 6.86(1H,d,J=15.8Hz),7.03(1
H,dd,J=6.5Hz,J=15.8Hz), 7.23-7.33(5H,m), 7.40(2H,
d,J=8.1Hz),7.88(2H,d,J=8.1Hz).
【0183】(h) 3−[4−[3−(1−ベンジル
ピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェニル]−N
−t−ブトキシカルボニル−3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−N−メチルプロピルアミン 5%パラジウム−炭素(14mg)を3−[4−[3−
(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アクリロイル]
フェニル]−N−t−ブトキシカルボニル−3−t−ブ
チルジメチルシリルオキシ−N−メチルプロピルアミン
(140mg)の酢酸エチル(10ml)溶液に加え、
室温常圧で1時間30分接触還元した。反応液を濾過
し、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エ
チル=1/9)を用いて精製し、目的化合物(101m
g)を油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : -0.15(3H,s),
0.06(3H,s),0.91(9H,s), 1.24-1.36(3H,m), 1.43(9H,
s), 1.61-1.79(4H,m),1.81-2.02(4H,m), 2.80(3H,s),
2.82-3.00(4H,m), 3.25(2H,brs), 3.50(2H,s),4.73-4.7
7(1H,m), 7.21-7.36(5H.m), 7.41(2H,d,J=8.2Hz),7.92
(2H,d,J=8.2Hz).
【0184】(i) 3−[4−[3−(1−ベンジル
ピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェニル]−N
−t−ブトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチ
ルプロピルアミン 氷冷撹拌下、テトラブチルアンモニウムフルオリド
(0.20ml、1. 0Mテトラヒドロフラン溶液)を
3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキシカル
ボニル−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−N−メ
チルプロピルアミン(101mg)のテトラヒドロフラ
ン(5ml)溶液に加え、室温で15分間撹拌した。反
応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無
水炭酸カリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/9)を用い
て精製し、目的化合物(65mg)を油状物質として得
た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.24-1.44(3
H,m), 1.47(9H,s),1.71(4H,brs), 1.94(4H,brs), 2.88
(3H,s), 2.93-3.14(6H,m), 3.51(2H,s),3.89(1H,brs),
4.60(1H,brs), 7.24-7.32(5H,m), 7.46(2H,d,J=8.2Hz),
7.92(2H,d,J=8.2Hz).
【0185】(j) 3−[4−[3−(1−ベンジル
ピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェニル]−N
−t−ブトキシカルボニル−N−メチル−3−フェノキ
シプロピルアミン 氷冷撹拌下、アゾジカルボン酸ジエチル(0.057m
l、40%トルエン溶液)をトリフェニルフォスフィン
(37mg)、フェノール(10mg)及び3−[4−
[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)プロピオ
ニル]フェニル]−N−t−ブトキシカルボニル−3−
ヒドロキシ−N−メチルプロピルアミン(50mg)の
トルエン(5ml)溶液に加え、室温で4時間撹拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出
液を無水炭酸カリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒
を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)を用いて精製し、目
的化合物(25mg)を油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.01-1.33(3
H,m), 1.39(9H,s),1.52-1.74(2H,m), 1.90-2.02(2H,m),
2.03-2.22(4H,m), 2.85(3H,s),2.90-2.96(4H,m), 3.35
(2H,brs), 3.48(2H,s), 5.08-5.20(1H,m),6.79-6.90(3
H,m), 7.13-7.19(2H,m), 7.20-7.37(5H,m), 7.44(2H,d,
J=8.2Hz),7.91(2H,d,J=8.2Hz).
【0186】(k) 3−[4−[3−(1−ベンジル
ピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェニル]−N
−メチル−3−フェノキシプロピルアミン 4規定塩酸−酢酸エチル溶液(1.5ml)を3−[4
−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)プロピ
オニル]フェニル]−N−t−ブトキシカルボニル−N
−メチル−3−フェノキシプロピルアミン(25mg)
の酢酸エチル(0.5ml)溶液に加え、室温で15分
間撹拌した。2.5規定水酸化ナトリウム水溶液を加え
て反応液をアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を無水炭酸カリウムを用いて乾燥させた。減圧下
溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出溶媒:メタノール)を用いて精製
し、目的化合物(20mg)を油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3) νmaxcm-1 : 2929, 1682, 160
9, 1599, 1495 ;NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δpp
m : 1.10-1.44(3H,m),1.50-1.84(4H,m), 1.89-2.26(4H,
m), 2.42(3H,s), 2.67-2.80(2H,m),2.82-2.96(4H,m),
3.48(2H,s), 5.28-5.32(1H,m), 6.80-6.90(3H,m),7.14-
7.20(2H,m), 7.23-7.37(5H,m), 7.44(2H,d,J=8.2Hz),7.
91(2H,d,J=8.2Hz); MASSスペクトル m/z : 470(M+), 376, 332, 202, 1
72.
【0187】実施例13 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−3−(4−クロロフェ
ノキシ)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:2−2740)実施例12(i)で
得られた3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルア
ミン及びp−クロロフェノールを、実施例12(j)、
次いで実施例12(k)と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3329, 2923, 1684,
1490, 1237 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.22-1.32(3
H,m),1.62-1.68(4H,m), 1.89-2.03(3H,m), 2.09-2.22(1
H,m), 2.43(3H,s),2.67-2.82(2H,m), 2.86-2.96(4H,m),
3.48(2H,s), 5.24-5.29(1H,m),6.74(2H,d,J=8.8Hz),
7.12(2H,d,J=8.8Hz), 7.20-7.31(5H,m),7.41(2H,d,J=8.
3Hz), 7.91(2H,d,J=8.3Hz) ; MASSスペクトル m/z : 505([M+H]+), 460, 376, 3
32, 306.
【0188】実施例14 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−3−(3−フルオロフ
ェノキシ)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:2−2679)実施例12(i)で
得られた3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルア
ミン及びm−フルオロフェノールを、実施例12
(j)、次いで実施例12(k)と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物を油状物質として得
た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3352, 2929, 1685,
1488, 1134 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.20-1.38(3
H,m),1.60-1.68(4H,m), 1.89-2.04(3H,m), 2.10-2.23(1
H,m), 2.43(3H,s),2.66-2.79(2H,m), 2.80-2.97(4H,m),
3.48(2H,s), 5.27-5.32(1H,m),6.51-6.62(3H,m), 7.07
-7.15(1H,m), 7.22-7.34(5H,m), 7.43(2H,d,J=8.3Hz),
7.92(2H,d,J=8.3Hz) ; MASSスペクトル m/z : 488(M+), 444, 397, 376,
332.
【0189】実施例15 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−N−メチル−3−(3
−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピルアミン
(例示化合物番号:2−2840)実施例12(i)で
得られた3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルア
ミン及び3−ヒドロキシベンゾトリフルオリドを、実施
例12(j)、次いで実施例12(k)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を油状物質とし
て得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3329, 2924, 1685,
1453, 1328, 1128 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.23-1.32(3
H,m),1.61-1.68(4H,m), 1.89-2.03(3H,m), 2.15-2.23(1
H,m), 2.43(3H,s),2.66-2.80(2H,m), 2.83-2.97(4H,m),
3.48(2H,s), 5.34-5.38(1H,m),6.95(1H,d,J=8.7Hz),
7.11-7.14(2H,m), 7.24-7.31(6H,m),7.44(2H,d,J=8.3H
z), 7.92(2H,d,J=8.3Hz) ; MASSスペクトル m/z : 539([M+H]+), 494, 461, 37
7, 334.
【0190】実施例16 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−3−(3−クロロフェ
ノキシ)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:2−2725)実施例12(i)で
得られた3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルア
ミン及びm−クロロフェノールを、実施例12(j)、
次いで実施例12(k)と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3328, 2923, 1683,
1604, 1491, 1151 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.21-1.37(3
H,m),1.64-1.68(4H,m), 1.90-2.03(3H,m), 2.09-2.22(1
H,m), 2.43(3H,s),2.65-2.79(2H,m), 2.81-2.97(4H,m),
3.48(2H,s), 5.23-5.32(1H,m),6.69(1H,d,J=8.3Hz),
6.84-6.87(2H,m), 7.08(1H,t,J=8.3Hz),7.21-7.31(5H,
m), 7.42(2H,d,J=8.2Hz), 7.92(2H,d,J=8.2Hz) ; MASSスペクトル m/z : 505([M+H]+), 376, 334, 24
2, 202.
【0191】実施例17 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−3−(3−メトキシフ
ェノキシ)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:2−2885)実施例12(i)で
得られた3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルア
ミン及び3−メトキシフェノールを、実施例12
(j)、次いで実施例12(k)と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物を油状物質として得
た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3328, 2923, 1683,
1604, 1491, 1151 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.21-1.32(3
H,m),1.60-1.72(4H,m), 1.90-2.02(3H,m), 2.08-2.22(1
H,m), 2.43(3H,s),2.67-2.80(2H,m), 2.83-2.96(4H,m),
3.48(2H,s), 3.72(3H,s),5.26-5.31(1H,m), 6.39-6.46
(3H,m), 7.06(1H,t,J=8.5Hz), 7.20-7.31(5H,m),7.43(2
H,d,J=8.3Hz), 7.91(2H,d,J=8.3Hz) ; MASSスペクトル m/z : 501([M+H]+), 376, 334, 24
2, 185.
【0192】実施例18 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−N−メチル−3−(3
−メチルフェノキシ)プロピルアミン (例示化合物番号:2−2784)実施例12(i)で
得られた3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルア
ミン及びm−クレゾールを、実施例12(j)、次いで
実施例12(k)と同様に反応させ、後処理することに
より、目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3329, 2922, 2798,
1684, 1261, 1156 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.21-1.35(3
H,m),1.59-1.68(4H,m), 1.90-2.04(3H,m), 2.09-2.22(1
H,m), 2.25(3H,s),2.43(3H,s), 2.72-2.80(2H,m), 2.83
-2.97(4H,m), 3.48(2H,s),5.27-5.31(1H,m), 6.59(1H,
d,J=8.1Hz), 6.65-6.71(2H,m),7.05(1H,t,J=8.1Hz), 7.
20-7.31(5H,m), 7.44(2H,d,J=8.2Hz),7.91(2H,d,J=8.2H
z) ; MASSスペクトル m/z : 485([M+H]+), 376, 334, 17
2, 91.
【0193】実施例19 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−N−メチル−3−(2
−メチルフェノキシ)プロピルアミン (例示化合物番号:2−2761)実施例12(i)で
得られた3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルア
ミン及びo−クレゾールを実施例12(j)、次いで実
施例12(k)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3330, 2922, 2798,
1684, 1492, 1239 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.21-1.32(3
H,m),1.63-1.67(4H,m), 1.89-2.08(3H,m), 2.12-2.22(1
H,m), 2.33(3H,s),2.43(3H,s), 2.73-2.80(2H,m), 2.80
-2.96(4H,m), 3.48(2H,s),5.30-5.35(1H,m), 6.54(1H,
d,J=7.6Hz), 6.78(1H,t,J=7.6Hz),6.95(1H,t,J=7.6Hz),
7.13(1H,d,J=7.6Hz), 7.21-7.31(5H,m),7.42(2H,d,J=
8.3Hz), 7.91(2H,d,J=8.3Hz) ; MASSスペクトル m/z : 485([M+H]+), 426, 377, 33
4, 202.
【0194】実施例20 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−3−(2−クロロフェ
ノキシ)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:2−2710)実施例12(i)で
得られた3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルア
ミン及びo−クロロフェノールを、実施例12(j)、
次いで実施例12(k)と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3331, 2923, 2798,
1684, 1481, 1246 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.21-1.35(3
H,m),1.60-1.68(4H,m), 1.89-1.97(2H,m), 2.00-2.10(1
H,m), 2.17-2.30(1H,m),2.44(3H,s), 2.70-2.97(6H,m),
3.48(2H,s), 5.35-5.41(1H,m),6.66(1H,d,J=7.8Hz),
6.82(1H,t,J=7.8Hz), 7.00(1H,t,J=7.8Hz),7.23-7.36(6
H,m), 7.45(2H,d,J=8.3Hz), 7.92(2H,d,J=8.3Hz) ; MASSスペクトル m/z : 505([M+H]+), 376, 332, 20
2, 172.
【0195】実施例21 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−3−(2−メトキシフ
ェノキシ)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:2−2870)実施例12(i)で
得られた3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルア
ミン及び2−メトキシフェノールを、実施例12
(j)、次いで実施例12(k)と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物を油状物質として得
た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3349, 2923, 1683,
1503, 1253 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.21-1.32(3
H,m),1.63-1.75(4H,m), 1.89-2.08(3H,m), 2.18-2.31(1
H,m), 2.44(3H,s),2.68-2.97(6H,m), 3.48(2H,s), 3.89
(3H,s), 5.25-5.30(1H,m),6.62-6.75(2H,m), 6.86-6.88
(2H,m), 7.20-7.31(5H,m), 7.46(2H,d,J=8.4Hz),7.91(2
H,d,J=8.4Hz) ; MASSスペクトル m/z : 501([M+H]+), 456, 409, 37
6, 334.
【0196】実施例22 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−N−メチル−3−(4
−トリフルオロメチルフェノキシ)プロピルアミン
(例示化合物番号:2−2855)実施例12(i)で
得られた3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルア
ミン及び4−トリフルオロメチルフェノールを、実施例
12(j)、次いで実施例12(k)と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を油状物質とし
て得た。 IRスペクトル(CHCl3) νmaxcm-1 : 2930, 1683, 132
9, 1165, 1113 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.20-1.40(3
H,m),1.54-1.74(4H,m), 1.88-2.27(4H,m), 2.43(3H,s),
2.62-2.80(2H,m),2.81-2.97(4H,m), 3.48(2H,s), 5.34
-5.41(1H,m), 6.88(2H,d,J=8.7Hz),7.19-7.38(5H,m),
7.40-7.45(4H,m), 7.92(2H,d,J=8.2Hz); MASSスペクトル m/z : 539([M+H]+), 377, 332, 20
2, 172.
【0197】実施例23 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−3−(4−メトキシフ
ェノキシ)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:2−2907)実施例12(i)で
得られた3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルア
ミン及び4−メトキシフェノールを、実施例12
(j)、次いで実施例12(k)と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物を油状物質として得
た。 IRスペクトル(CHCl3) νmaxcm-1 : 2936, 1682, 150
7, 1455, 1039 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.18-1.41(3
H,m),1.60-1.75(4H,m), 1.89-2.22(4H,m), 2.43(3H,s),
2.66-2.80(2H,m),2.82-2.94(4H,m), 3.48(2H,s), 3.70
(3H,s), 5.16-5.22(1H,m),6.68-6.77(4H,m), 7.19-7.37
(5H,m), 7.43(2H,d,J=8.2Hz),7.91(2H,d,J=8.2Hz); MASSスペクトル m/z: 500(M+), 376, 334, 306, 1
72.
【0198】実施例24 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−N−メチル−3−(4
−メチルフェノキシ)プロピルアミン (例示化合物番号:2−2799)実施例12(i)で
得られた3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルア
ミン及び4−メチルフェノールを、実施例12(j)、
次いで実施例12(k)と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3) νmaxcm-1 : 2931, 1683, 160
4, 1507, 1190; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.20-1.41(3
H,m),1.55-1.78(4H,m), 1.85-2.19(4H,m), 2.21(3H,s),
2.46(3H,s),2.75-2.96(6H,m), 3.50(2H,s), 5.24-5.30
(1H,m), 6.70(2H,d,J=8.5Hz),6.97(2H,d,J=8.5Hz), 7.2
0-7.40(5H,m), 7.43(2H,d,J=8.3Hz),7.89(2H,d,J=8.3H
z); MASSスペクトル m/z : 474(M+), 376, 242, 202, 1
72.
【0199】実施例25 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−3−(4−フルオロフ
ェノキシ)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:2−2695)実施例12(i)で
得られた3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルア
ミン及び4−フルオロフェノールを、実施例12
(j)、次いで実施例12(k)と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物を油状物質として得
た。 IRスペクトル(CHCl3) νmaxcm-1 : 2929, 1683, 160
8, 1505, 830; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.17-1.40(3
H,m),1.52-1.75(4H,m), 1.89-2.22(4H,m), 2.43(3H,s),
2.63-2.80(2H,m),2.83-2.97(4H,m), 3.48(2H,s), 5.17
-5.26(1H,m), 6.67-6.78(2H,m),6.81-6.89(2H,m), 7.13
-7.34(5H,m), 7.42(2H,d,J=8.3Hz),7.91(2H,d,J=8.3H
z); MASSスペクトル m/z : 488(M+), 376, 332, 202, 1
72.
【0200】実施例26 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−3−(4−エチルフェ
ノキシ)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:2−2814)実施例12(i)で
得られた3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルア
ミン及び4−エチルフェノールを、実施例12(j)、
次いで実施例12(k)と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3) νmaxcm-1 : 2932, 1681, 160
9, 1509, 1177 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.15(3H,t,J=
7.7Hz),1.21-1.41(3H,m), 1.55-1.78(4H,m), 1.88-2.22
(4H,m), 2.42(3H,s),2.52(2H,q,J=7.7Hz), 2.65-2.78(2
H,m), 2.80-3.00(4H,m), 3.48(2H,s),5.22-5.29(1H,m),
6.73(2H,d,J=8.6Hz), 6.99(2H,d,J=8.6Hz),7.19-7.40
(5H,m), 7.44(2H,d,J=8.3Hz), 7.90(2H,d,J=8.3Hz) ; MASSスペクトル m/z : 498(M+), 376, 332, 306, 2
42.
【0201】実施例27 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−N,N−ジメチル−3
−フェノキシプロピルアミン (例示化合物番号:2−3041)ホルムアルデヒド
(0.06ml、35%水溶液)を実施例12で得られ
た3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−N−メチル−3−フェ
ノキシプロピルアミン(50mg)のメタノール溶液
(5ml)に加え、室温で7時間撹拌した。氷冷撹拌
下、水素化ホウ素ナトリウム(28mg)を加え、室温
で30分間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出した後、抽出液を無水炭酸カリウムを用いて乾燥
させた。減圧下溶媒を留去し、油状物質(49mg)を
得た。得られた油状物質をジクロロメタン(5ml)に
溶解させ、室温で撹拌下、1,1,1−トリアセトキシ
−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾイオドキソール−
3(1H)−オン(127mg)を加え、室温で2時間
撹拌した。2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応
液をアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を無水炭酸カリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=3/7)
を用いて精製し、目的化合物(40mg)を油状物質と
して得た。 IRスペクトル(CHCl3) νmaxcm-1 : 2930, 1681, 160
9, 1600, 1595 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.21-1.40(3
H,m),1.63-1.78(4H,m), 1.88-2.20(4H,m), 2.22(6H,s),
2.25-2.50(2H,m),2.81-2.97(4H,m), 3.47(2H,s), 5.24
-5.31(1H,m), 6.80-6.90(3H,m),7.14-7.40(7H,m), 7.45
(2H,d,J=8.2Hz), 7.91(2H,d,J=8.2Hz) ; MASSスペクトル m/z : 484(M+), 426, 390, 332, 1
72.
【0202】実施例28 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−3−(3−メトキシフ
ェノキシ)−N,N−ジメチルプロピルアミン (例示化合物番号:2−3291)実施例17で得られ
た3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−3−(3−メトキシフ
ェノキシ)−N−メチルプロピルアミンを実施例27と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を
油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 2935, 2765, 1684,
1603, 1492, 1151 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.21-1.36(3
H,m),1.62-1.68(4H,m), 1.89-1.99(3H,m), 2.12-2.23(1
H,m), 2.23(6H,s),2.37-2.45(2H,m), 2.85-2.97(4H,m),
3.48(2H,s), 3.72(3H,s),5.24-5.29(1H,m), 6.39-6.45
(3H,m), 7.06(1H,t,J=8.5Hz), 7.20-7.31(5H,m),7.44(2
H,d,J=8.3Hz), 7.91(2H,d,J=8.3Hz) ; MASSスペクトル m/z : 515([M+H]+), 456, 391, 33
2, 289.
【0203】実施例29 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−3−(4−メトキシフ
ェノキシ)−N,N−ジメチルプロピルアミン (例示化合物番号:2−3313)実施例23で得られ
た3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−3−(4−メトキシフ
ェノキシ)−N−メチルプロピルアミンを実施例27と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を
油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 2933, 2765, 1684,
1507, 1226 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.23-1.32(3
H,m),1.63-1.69(4H,m), 1.88-1.98(3H,m), 2.07-2.23(1
H,m), 2.23(6H,s),2.37-2.47(2H,m), 2.85-2.97(4H,m),
3.48(2H,s), 3.70(3H,s),5.14-5.19(1H,m), 6.69-6.77
(4H,m), 7.23-7.31(5H,m), 7.44(2H,d,J=8.3Hz),7.90(2
H,d,J=8.3Hz) ; MASSスペクトル m/z : 515([M+H]+), 332, 165, 12
0, 107.
【0204】実施例30 3−[3−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−3−(4−メトキシフ
ェノキシ)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:2−1771) (a) 3−[3−[3−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルア
ミン 3−(2−メチル[1, 3]ジオキソラン−2−イル)
ベンズアルデヒドを実施例12(a)−実施例12
(i)と同様に順次反応させ、後処理することにより、
目的化合物を油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.30-1.38(3
H,m), 1.48(9H,s),1.66-1.73(4H,m), 1.91-2.07(4H,m),
2.90(3H,s), 2.94-3.02(6H,m),3.53(2H,s), 4.00(1H,b
rs), 4.66(1H,brs), 7.25-7.33(5H,m),7.43(1H,t,J=8.0
Hz), 7.61(1H,d,J=8.0Hz), 7.83(1H,d,J=8.0Hz), 7.94
(1H,s).
【0205】(b) 3−[3−[3−(1−ベンジル
ピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェニル]−3
−(4−メトキシフェノキシ)−N−メチルプロピルア
ミン 実施例30(a)で得られた3−[3−[3−(1−ベ
ンジルピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェニ
ル]−N−t−ブトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−
N−メチルプロピルアミン及びp−メトキシフェノール
を実施例12(j)、次いで実施例12(k)と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物を油状物
質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3331, 2925, 1685,
1506, 1227 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.26-1.31(3
H,m),1.63-1.69(4H,m), 1.91-2.00(3H,m), 2.12-2.22(1
H,m), 2.43(3H,s),2.72-2.79(2H,m), 2.87-2.97(4H,m),
3.49(2H,s), 3.70(3H,s),5.19-5.22(1H,m), 6.70-6.78
(4H,m), 7.22-7.32(5H,m), 7.41(1H,t,J=7.6Hz),7.55(1
H,d,J=7.6Hz), 7.82(1H,d,J=7.6Hz), 7.92(1H,s) ; MASSスペクトル m/z : 501([M+H]+), 334, 185, 17
2, 124.
【0206】実施例31 3−[3−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−3−(4−クロロフェ
ノキシ)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:2−1604)実施例30(a)で
得られた3−[3−[3−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルア
ミン及びp−クロロフェノールを実施例12(j)、次
いで実施例12(k)と同様に反応させ、後処理するこ
とにより、目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 2923, 2798, 1685,
1490, 1237 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.26-1.36(3
H,m),1.62-1.74(4H,m), 1.91-2.03(3H,m), 2.12-2.23(1
H,m), 2.44(3H,s),2.72-2.79(2H,m), 2.88-2.97(4H,m),
3.50(2H,s), 5.26-5.31(1H,m),6.75(2H,d,J=9.1Hz),
7.12(2H,d,J=9.1Hz), 7.25-7.35(5H,m),7.41(1H,t,J=7.
6Hz), 7.53(1H,d,J=7.6Hz), 7.83(1H,d,J=7.6Hz), 7.91
(1H,s) ; MASSスペクトル m/z : 505([M+H]+), 413, 377, 33
4, 242.
【0207】実施例32 3−[4−[2−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)アセチル]フェニル]−3−(4−メトキシフェノ
キシ)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:2−2906) (a) 3−[4−[2−(1−ベンジル−4−ヒドロ
キシピペリジン−4−イル)アセチル]フェニル]−N
−t−ブトキシカルボニル−3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−N−メチルプロピルアミン 実施例12(f)で得られた3−(4−アセチルフェニ
ル)−N−t−ブトキシカルボニル−3−t−ブチルジ
メチルシリルオキシ−N−メチルプロピルアミン(1.
50g)のテトラヒドロフラン(75ml)溶液に、窒
素気流下、−78℃で、リチウムビス(トリメチルシリ
ル)アミド(5.4ml、1.0Mテトラヒドロフラン
溶液)を滴下し、同温度で30分間撹拌した。同温度で
撹拌下、N−ベンジルピペリジン−4−オン(1.02
g)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を加え、1時
間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を無水炭酸カリウムを用いて乾燥させた。減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)を用いて精
製し、目的化合物(0.62g)を油状物質として得
た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : -0.19(3H,s),
0.04(3H,s),0.85(9H,s), 1.37(9H,s), 1.53-1.91(6H,
m), 2.38-2.48(2H,m),2.51-2.61(2H,m), 2.74(3H,s),
3.05(2H,s), 3.28(2H,brs), 3.50(2H,s),3.94(1H,brs),
4.67-4.73(1H,m), 7.21-7.31(5H,m), 7.37(2H,d,J=8.2
Hz),7.85(2H,d,J=8.2Hz).
【0208】(b) 3−[4−[2−(1−ベンジル
ピペリジン−4−イリデン)アセチル]フェニル]−N
−t−ブトキシカルボニル−3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−N−メチルプロピルアミン 氷冷撹拌下、塩化チオニル(0.11ml)を3−[4
−[2−(1−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−
4−イル)アセチル]フェニル]−N−t−ブトキシカ
ルボニル−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−N−
メチルプロピルアミン(740mg)のピリジン(37
ml)溶液に加え、同温度で30分間撹拌した。反応液
に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を水で洗浄した後、有機層を無水炭酸カ
リウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=7/3)を用いて精製
し、目的化合物(379mg)を油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : -0.15(3H,s),
0.04(3H,s),0.89(9H,s), 1.41(9H,s), 1.81-2.00(2H,
m), 2.41-2.47(2H,m),2.51-2.62(4H,m), 2.79(3H,s),
2.91-2.97(2H,m), 3.23(2H,brs), 3.54(2H,s),4.70-4.7
8(1H,m), 6.65(1H,s), 7.21-7.36(5H,m), 7.39(2H,d,J=
8.3Hz),7.89(2H,d,J=8.3Hz).
【0209】(c) 3−[4−[2−(1−ベンジル
ピペリジン−4−イル)アセチル]フェニル]−N−t
−ブトキシカルボニル−3−t−ブチルジメチルシリル
オキシ−N−メチルプロピルアミン 3−[4−[2−(1−ベンジルピペリジン−4−イリ
デン)アセチル]フェニル]−N−t−ブトキシカルボ
ニル−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−N−メチ
ルプロピルアミン(370mg)を実施例12(h)と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
(147mg)を油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : -0.15(3H,s),
0.04(3H,s),0.90(9H,s), 1.25-1.34(2H,m), 1.41(9H,
s), 1.58-1.76(3H,m),1.80-2.05(4H,m), 2.79(3H,s),
2.85-2.89(4H,m), 3.22(2H,brs),3.49(2H,s), 4.70-4.7
6(1H,m), 7.20-7.32(5H,m), 7.39(2H,d,J=8.3Hz),7.89
(2H,d,J=8.3Hz).
【0210】(d) 3−[4−[2−(1−ベンジル
ピペリジン−4−イル)アセチル]フェニル]−N−t
−ブトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプ
ロピルアミン 3−[4−[2−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)アセチル]フェニル]−N−t−ブトキシカルボニ
ル−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−N−メチル
プロピルアミン(154mg)を実施例12(i)と同
様に反応させ、後処理することにより、目的化合物(1
06mg)を油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.32-1.42(2
H,m), 1.47(9H,s),1.60-2.03(7H,m), 2.80-2.86(4H,m),
2.88(3H,s), 3.05(1H,brs), 3.48(2H,s),3.93(1H,br
s), 4.65(1H,brs), 7.19-7.31(5H,m), 7.45(2H,d,J=8.2
Hz),7.91(2H,d,J=8.2Hz).
【0211】(e) 3−[4−[2−(1−ベンジル
ピペリジン−4−イル)アセチル]フェニル]−3−
(4−メトキシフェノキシ)−N−メチルプロピルアミ
ン 3−[4−[2−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)アセチル]フェニル]−N−t−ブトキシカルボニ
ル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルアミン及び4
−メトキシフェノールを、実施例12(j)、次いで実
施例12(k)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3) νmaxcm-1 : 2938, 1681, 150
6, 1275, 1038; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.25-1.42(2
H,m),1.62-1.80(3H,m), 1.90-2.21(4H,m), 2.42(3H,s),
2.65-2.87(6H,m),3.48(2H,s), 3.69(3H,s), 5.15-5.22
(1H,m), 6.67-6.80(4H,m),7.19-7.38(5H,m), 7.43(2H,
d,J=8.3Hz), 7.89(2H,d,J=8.3Hz) ; MASSスペクトル m/z : 487([M+H]+), 362, 320, 15
5.
【0212】実施例33 3−[4−[4−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)ブチリル]フェニル]−3−(4−メトキシフェノ
キシ)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:2−2909) (a) 3−[4−[4−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)ブチリル]フェニル]−N−t−ブトキシカ
ルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルアミン 実施例12(f)で得られた3−(4−アセチルフェニ
ル)−N−t−ブトキシカルボニル−3−t−ブチルジ
メチルシリルオキシ−N−メチルプロピルアミン及びジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー, 第35
巻, 第4344頁(1992年)[J. Med. Chem., 35,
4344 (1992).]に記載の方法に従い合成した(1−ベン
ジルピペリジン−4−イル)アセトアルデヒドを、実施
例12(g)、実施例12(h)、次いで実施例12
(i)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物を結晶として得た。 融点 : 95-96 ℃; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.18-1.36(5
H,m), 1.48(9H,s),1.57-1.76(4H,m), 1.79-2.00(4H,m),
2.81-2.96(7H,m), 3.03(1H,brs),3.48(2H,s), 3.98(1
H,brs), 4.64(1H,brs), 7.19-7.31(5H,m),7.46(2H,d,J=
8.2Hz), 7.92(2H,d,J=8.2Hz).
【0213】(b) 3−[4−[4−(1−ベンジル
ピペリジン−4−イル)ブチリル]フェニル]−3−
(4−メトキシフェノキシ)−N−メチルプロピルアミ
ン 3−[4−[4−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)ブチリル]フェニル]−N−t−ブトキシカルボニ
ル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルアミン及び4
−メトキシフェノールを、実施例12(j)、次いで実
施例12(k)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(CHCl3) νmaxcm-1 : 2936, 1683, 161
0, 1507, 1038; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.16-1.40(5
H,m),1.48-1.80(4H,m), 1.85-2.21(4H,m), 2.43(3H,s),
2.66-2.98(6H,m),3.47(2H,s), 3.70(3H,s), 5.16-5.21
(1H,m), 6.69-6.78(4H,m),7.15-7.35(5H,m), 7.43(2H,
d,J=8.2Hz), 7.91(2H,d,J=8.2Hz) ; MASSスペクトル m/z : 514(M+), 457, 391, 348, 1
72.
【0214】実施例34 3−[4−[3−(1−イソプロピルピペリジン−4−
イル)プロピオニル]フェニル]−3−(4−メトキシ
フェノキシ)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:2−2900) (a) 3−[4−[3−(1−ベンジルオキシカルボ
ニルピペリジン−4−イル)アクリロイル]フェニル]
−N−t−ブトキシカルボニル−3−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−N−メチルプロピルアミン 実施例12(f)で得られた3−(4−アセチルフェニ
ル)−N−t−ブトキシカルボニル−3−t−ブチルジ
メチルシリルオキシ−N−メチルプロピルアミン(50
8mg)とヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー,第26巻,第625頁(1991
年)[Eur. J. Med. Chem., 26, 625 (1991).] に記載の
方法に従い得られた1−ベンジルオキシカルボニル−4
−ホルミルピぺリジン(450mg)を実施例12
(g)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物(235mg)を油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : -0.15(3H,
s), 0.05(3H,s),0.90(9H,s), 1,42(9H,s), 1.65-1.97(5
H,m), 2.25-2.49(2H,m), 2.79(3H,s),2.85-2.98(2H,m),
3.23(2H,brs), 4.16-4.26(2H,m), 4.73-4.77(1H,m),5.
14(2H,s), 6.87(1H,d,J=15.6Hz), 6.99(1H,dd,J=6.2Hz,
J=15.6Hz),7.29-7.38(5H,m), 7.41(2H,d,J=8.2Hz), 7.8
9(2H,d,J=8.2Hz).
【0215】(b) 3−[4−[3−(ピペリジン−
4−イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−
N−メチルプロピルアミン 10%パラジウム−炭素(48mg)を3−[4−[3
−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イ
ル)アクリロイル]フェニル]−N−t−ブトキシカル
ボニル−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−N−メ
チルプロピルアミン(235mg)のエタノール(10
ml)溶液に加え、室温常圧で4時間接触還元した。反
応液を濾過し、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノ
ール)を用いて精製し、目的化合物(121mg)を油
状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : -0.15(3H,s),
0.05(3H,s),0.90(9H,s), 0.98-1.29(3H,m), 1,42(9H,
s), 1.60-1.78(2H,m),1.80-2.16(4H,m), 2.52-2.64(2H,
m), 2.79(3H,s), 2.96-3.01(2H,m),3.06-3.10(2H,m),
3.23(2H,brs), 4.72-4.77(1H,m), 7.40(2H,d,J=8.2Hz),
7.92(2H,d,J=8.2Hz).
【0216】(c) 3−[4−[3−(1−イソプロ
ピルピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェニル]
−N−t−ブトキシカルボニル−3−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−N−メチルプロピルアミン 3−[4−[3−(ピペリジン−4−イル)プロピオニ
ル]フェニル]−N−t−ブトキシカルボニル−3−t
−ブチルジメチルシリルオキシ−N−メチルプロピルア
ミン(300mg)のジメチルホルムアミド(7.5m
l)溶液に、よう化イソプロピル(0.07ml)及び
炭酸カリウム(186mg)を加え、70℃で7時間撹
拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出した後、抽出液を水で洗浄し、有機層を無水炭酸カ
リウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
溶媒:酢酸エチル/メタノール=1/9)を用いて精製
し、目的化合物(185mg)を油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : -0.15(3H,s),
0.04(3H,s),0.90(9H,s), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.27-
1.37(3H,m), 1,41(9H,s),1.65-1.77(4H,m), 1.81-1.94
(2H,m), 2.07-2.17(2H,m), 2.66-2.76(1H,m),2.79(3H,
s), 2.82-3.01(4H,m), 3.22(2H,brs), 4.71-4.76(1H,
m),7.40(2H,d,J=8.2Hz), 7.92(2H,d,J=8.2Hz).
【0217】(d) 3−[4−[3−(1−イソプロ
ピルピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェニル]
−N−t−ブトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−N−
メチルプロピルアミン 3−[4−[3−(1−イソプロピルピペリジン−4−
イル)プロピオニル]−N−t−ブトキシカルボニル−
3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−N−メチルフェ
ニル]プロピルアミン(180mg)を実施例12
(i)と同様に反応させた後、4−メトキシフェノール
と実施例12(j)、次いで実施例12(k)と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物を油状物
質として得た。 IRスペクトル(CHCl3) νmaxcm-1 : 2931, 1682, 160
9, 1507, 1039; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.03(6H,d,J=
6.6Hz),1.21-1.43(3H,m), 1.60-1.80(4H,m), 1.90-2.22
(4H,m), 2.43(3H,s),2.47-2.98(7H,m), 3.70(3H,s), 5.
16-5.22(1H,m), 6.68-6.78(4H,m),7.44(2H,d,J=8.3Hz),
7.91(2H,d,J=8.3Hz); MASSスペクトル m/z : 452(M+), 437, 408, 328, 2
86.
【0218】実施例35 3−[4−[3−(1−イソブチルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−3−(4−メトキシフ
ェノキシ)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:2−2902)実施例34(b)で
得られた3−[4−[3−(ピペリジン−4−イル)プ
ロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキシカルボニル
−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−N−メチルプ
ロピルアミン及びよう化イソブチルを実施例34(c)
と同様に反応させ、次いで実施例34(d)と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物を油状物質
として得た。 IRスペクトル(CHCl3) νmaxcm-1 : 2955, 1683, 160
7, 1506, 1466; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 0.89(6H,d,J=
6.6Hz),1.17-1.43(3H,m), 1.54-1.68(4H,m), 1.73-1.89
(3H,m), 1.95-2.28(4H,m),2.46(3H,s), 2.71-2.99(6H,
m), 3.69(3H,s), 5.17-5.23(1H,m),6.67-6.76(4H,m),
7.43(2H,d,J=8.2Hz), 7.90(2H,d,J=8.2Hz) ; MASSスペクトル m/z : 467([M+H]+), 423, 391, 34
3, 234.
【0219】実施例36 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェノキシ]−3−(3−トリフル
オロメチルフェニル)−N−メチルプロピルアミン
(例示化合物番号:1−2840)酢酸エチル及び3−
トリフルオロメチルベンズアルデヒドを実地例1(a)
−実施例1(f)と同様に順次反応させ、後処理するこ
とにより、目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3326, 2923, 1677,
1600, 1247 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.22-1.38(2
H,m),1.55-1.73(4H,m), 1.80-2.10(4H,m), 2.14-2.28(1
H,m), 2.44(3H,s),2.66-2.81(2H,m), 2.82-2.89(4H,m),
3.49(2H,s),5.44(1H,dd,J=8.3Hz,J=4.7Hz), 6.86(2H,
d,J=9.0Hz), 7.23-7.35(5H,m),7.42-7.59(3H,m), 7.61
(1H,s), 7.83(2H,d,J=9.0Hz) ; MASSスペクトル : 539([M+H]+), 322, 172, 136, 9
1.
【0220】実施例37 3−[3−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェノキシ]−3−(4−メチルフ
ェニル)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:1−1663)酢酸エチル及び4−
メチルベンズアルデヒドを実地例1(a)−実施例1
(d)、次いで実施例10と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3328, 2923, 1685,
1581, 1253 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.19-1.35(2
H,m),1.49-1.72(4H,m), 1.88-2.06(4H,m), 2.13-2.26(1
H,m), 2.30(3H,s),2.43(3H,s), 2.73(2H,t,J=6.9Hz),
2.80-2.90(4H,m), 3.49(2H,s),5.26(1H,dd,J=8.0Hz,J=
5.0Hz), 6.99-7.05(1H,m), 7.09-7.16(2H,m),7.19-7.29
(4H,m), 7.29-7.33(4H,m), 7.40-7.46(2H,m) ; MASSスペクトル : 485([M+H]+), 322, 232, 185, 9
1.
【0221】実施例38 3−[3−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェノキシ]−3−(4−クロロフ
ェニル)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:1−1604)酢酸エチル及び4−
クロロベンズアルデヒドを実地例1(a)−実施例1
(d)、次いで実施例10と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3329, 2923, 1685,
1582, 1253 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.21-1.36(2
H,m),1.50-1.73(4H,m), 1.86-2.02(4H,m), 2.07-2.24(1
H,m), 2.43(3H,s),2.65-2.81(2H,m), 2.82-2.95(4H,m),
3.49(2H,s),5.30(1H,dd,J=8.0Hz,J=4.9Hz), 6.95-7.08
(1H,m), 7.21-7.37(10H,m),7.38-7.50(2H,m) ; MASSスペクトル : 505([M+H]+), 413, 358, 232, 1
72.
【0222】実施例39 3−[3−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェノキシ]−3−(4−メトキシ
フェニル)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:1−1771)酢酸エチル及び4−
メトキシベンズアルデヒドを実地例1(a)−実施例1
(d)、次いで実施例10と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3328, 2930, 1684,
1513, 1249 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.20-1.35(3
H,m),1.55-1.70(4H,m), 1.85-2.05(3H,m), 2.10-2.28(1
H,m), 2.42(3H,s),2.72(2H,t,J=6.9Hz), 2.83-2.90(4H,
m), 3.48(2H,s), 3.76(3H,s),5.23-5.30(1H,m), 6.80-
6.90(2H,m), 7.02(1H,dd,J=8.2Hz,J=2.0Hz),7.20-7.33
(8H,m), 7.40-7.45(2H,m) ; MASSスペクトル m/z : 501([M+H]+), 324, 202, 18
5, 165.
【0223】実施例40 3−[3−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−3−(4−メチルフェ
ノキシ)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:2−1749)実施例30(a)で
得られた3−[3−[3−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルア
ミン及びp−クレゾールを実施例12(j)、次いで実
施例12(k)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3330, 2922, 2798,
1685, 1509, 1235 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.27-1.36(3
H,m),1.62-1.70(4H,m), 1.91-2.03(3H,m), 2.14-2.19(1
H,m), 2.21(3H,s),2.44(3H,s), 2.74-2.80(2H,m), 2.87
-2.97(4H,m), 3.50(2H,s),5.24-5.29(1H,m), 6.72(2H,
d,J=8.6Hz), 6.97(2H,d,J=8.6Hz),7.21-7.32(5H,m), 7.
40(1H,t,J=7.6Hz), 7.55(1H,d,J=7.6Hz),7.82(1H,d,J=
7.6Hz), 7.93(1H,s) ; MASSスペクトル m/z : 485([M+H]+), 393, 334, 24
2, 172.
【0224】実施例41 3−[3−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−3−(3−メトキシフ
ェノキシ)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:2−1663)実施例30(a)で
得られた3−[3−[3−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルア
ミン及び3−メトキシフェノールを実施例12(j)、
次いで実施例12(k)と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 2923, 1685, 1601,
1492, 1151 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.26-1.30(3
H,m),1.63-1.68(4H,m), 1.91-2.03(3H,m), 2.13-2.22(1
H,m), 2.43(3H,s),2.69-2.80(2H,m), 2.87-2.97(4H,m),
3.49(2H,s), 3.71(3H,s),5.28-5.32(1H,m), 6.40-6.45
(3H,m), 7.03-7.08(1H,m), 7.22-7.32(5H,m),7.41(1H,
t,J=7.6Hz), 7.55(1H,d,J=7.6Hz), 7.82(1H,d,J=7.6H
z), 7.93(1H,s) ; MASSスペクトル m/z : 501([M+H]+), 409, 377, 33
4, 242.
【0225】実施例42 3−[3−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−3−(3,4−メチレ
ンジオキシフェノキシ)−N−メチルプロピルアミン
(例示化合物番号:2−1815)実施例30(a)で
得られた3−[3−[3−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルア
ミン及びセサモールを実施例12(j)、次いで実施例
12(k)と同様に反応させ、後処理することにより、
目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 2923, 2800, 1684,
1485, 1183 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.27-1.37(3
H,m),1.63-1.70(4H,m), 1.91-2.03(3H,m), 2.09-2.20(1
H,m), 2.44(3H,s),2.72-2.78(2H,m), 2.87-2.98(4H,m),
3.50(2H,s), 5.16-5.20(1H,m),5.85(2H,s), 6.23(1H,d
d,J=8.5Hz,J=2.2Hz), 6.44(1H,d,J=2.2Hz),6.57(1H,d,J
=8.5Hz), 7.23-7.32(5H,m), 7.41(1H,t,J=7.7Hz),7.53
(1H,d,J=7.7Hz), 7.83(1H,d,J=7.7Hz), 7.91(1H,s) ; MASSスペクトル m/z : 515([M+H]+), 377, 334, 24
2, 172.
【0226】実施例43 3−[3−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−3−(3,4−ジメト
キシフェノキシ)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:2−1813)実施例30(a)で
得られた3−[3−[3−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルア
ミン及び3、4−ジメトキシフェノールを実施例12
(j)、次いで実施例12(k)と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物を油状物質として得
た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3329, 2933, 1684,
1511, 1230 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.26-1.39(3
H,m),1.59-1.69(4H,m), 1.87-2.03(3H,m), 2.08-2.25(1
H,m), 2.45(3H,s),2.71-2.82(2H,m), 2.84-2.98(4H,m),
3.50(2H,s), 5.21-5.26(1H,m),6.25(1H,dd,J=8.7Hz,J=
2.7Hz), 6.57(1H,d,J=2.7Hz), 6.62(1H,d,J=8.7Hz),7.2
1-7.32(5H,m), 7.42(1H,t,J=7.7Hz), 7.56(1H,d,J=7.7H
z),7.83(1H,d,J=7.7Hz), 7.94(1H,s) ; MASSスペクトル m/z : 531([M+H]+), 377, 334, 17
2, 91.
【0227】実施例44 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェノキシ]−2−メチル−N−メ
チル−3−フェニルプロピルアミン (例示化合物番号:1−2983)プロピオン酸エチル
及びベンズアルデヒドを実施例1(a)−実施例1
(f)と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物であるアイソマー1(低極性)及びアイソマー2
(高極性)を、それぞれ油状物質として得た。 (a) アイソマー1(低極性) IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3329, 2931, 1676,
1600, 1251 ; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 1.06(3H,d,J=
7.1Hz),1.28-1.36(3H,m), 1.61-1.75(4H,m), 1.88-2.00
(2H,m), 2.14-2.22(1H,m),2.45(3H,s), 2.49-2.57(1H,
m), 2.72-2.79(1H,m), 2.85-2.93(4H,m),3.53(2H,s),
5.38(1H,d,J=4.3Hz), 6.90(2H,d,J=8.8Hz), 7.28-7.37
(10H,m),7.85(2H,d,J=8.8Hz) ; MASSスペクトル m/z : 484(M+), 440, 393, 322, 2
32. (b) アイソマー2(高極性) IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3330, 2927, 1676,
1599, 1250 ; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 0.96(3H,d,J=
6.9Hz),1.26-1.39(3H,m), 1.62-1.70(4H,m), 1.94-2.02
(2H,m), 2.30-2.37(1H,m),2.49(3H,s), 2.65-2.70(1H,
m), 2.79-2.84(1H,m), 2.86-2.94(4H,m),3.54(2H,s),
5.19(1H,d,J=6.7Hz), 6.91(2H,d,J=8.8Hz), 7.26-7.37
(10H,m),7.85(2H,d,J=8.8Hz) ; MASSスペクトル m/z : 484(M+), 440, 393, 322, 2
32.
【0228】実施例45 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−N−メチル−4−フェ
ニルブチルアミン (例示化合物番号:3−2626) (a) 1−[4−(2−メチル[1,3]ジオキソラ
ン−2−イル)フェニル]−2−フェニルエタノン 氷冷下、ベンジルマグネシウムクロリド(15.8m
l、2.0Mテトラヒドロフラン溶液)をザ・ジャーナ
ル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ
ー,第103巻,第7329頁(1981年)[J. Am.
Chem. Soc., 103,7329 (1981).]に記載の方法に従い
合成した4−(2−メチル[1,3]ジオキソラン−2
−イル)ベンゾニトリル(3.00g)のエーテル(6
0ml)溶液に滴下し、室温で8時間撹拌した。反応終
了後、反応混合物を0.2規定塩酸(300ml)中に
加え、1時間撹拌した後、エーテルで抽出し、抽出液を
食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、目的化合物
(4.00g)を無色結晶として得た。 融点 : 78-79℃ ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.64(3H,s),
3.70-3.80(2H,m),4.00-4.10(2H,m), 4.27(2H,s), 7.25-
7.40(5H,m), 7.57(2H,d,J=8.4Hz),7.99(2H,d,J=8.4Hz).
【0229】(b) 3−[4−(2−メチル[1,
3]ジオキソラン−2−イル)フェニル]−4−フェニ
ルブト−2−エノン酸エチルエステル 氷冷撹拌下、ホスホノ酢酸トリエチル(8.6ml)を
55%油性水素化ナトリウム(1.10g)のテトラヒ
ドロフラン(200ml)懸濁液に加え、室温で1時間
撹拌した。このものに、室温で撹拌下、1−[4−(2
−メチル[1,3]ジオキソラン−2−イル)フェニ
ル]−2−フェニルエタノン(1.20g)のテトラヒ
ドロフラン(25ml)溶液を滴下し、8時間加熱還流
した。反応終了後、室温まで冷却し、水を加えた後、エ
ーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄した後、有機層
を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒
を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/1)
を用いて精製し、目的化合物(1.50g)を油状物質
として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.30(3H,t,J=
7.2Hz), 1.62(3H,s),3.70-3.80(2H,m), 3.95-4.05(2H,
m), 4.22(2H,q,J=7.2Hz), 4.50(2H,s),6.27(1H,s), 7.1
0-7.25(5H,m), 7.40(4H,s).
【0230】(c) 3−[4−(2−メチル[1,
3]ジオキソラン−2−イル)フェニル]−4−フェニ
ルブタン酸エチルエステル 3−[4−(2−メチル[1,3]ジオキソラン−2−
イル)フェニル]−4−フェニルブト−2−エノン酸エ
チルエステル(1.50g)をメタノール(60ml)
に溶解し、10%パラジウム−炭素(300mg)を加
え、室温常圧にて1時間接触還元を行った。反応液をセ
ライトを用いて濾過した後、減圧下溶媒を留去し、目的
化合物(1.50g)を油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.08(3H,t,J=
7.0Hz), 1.63(3H,s),2.58-2.63(2H,m), 2.87-2.93(2H,
m), 3.36-3.44(1H,m), 3.77-3.78(2H,m),3.88-4.05(4H,
m), 7.08(2H,d,J=8.4Hz), 7.12-7.25(5H,m),7.36(2H,d,
J=8.4Hz).
【0231】(d) 3−[4−(2−メチル[1,
3]ジオキソラン−2−イル)フェニル]−4−フェニ
ルブタン酸 4規定水酸化ナトリウム水溶液(8ml)を3−[4−
(2−メチル[1,3]ジオキソラン−2−イル)フェ
ニル]−4−フェニルブタン酸エチルエステル(1.5
0g)のメタノール(8ml)溶液に室温で加え、30
分間撹拌した。反応終了後、氷冷撹拌下、希塩酸を用い
て反応液を弱酸性とした後、エーテルで抽出し、抽出液
を食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムを
用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、目的化合物
(1.30g)を無色結晶として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.63(3H,s),
2.63-2.67(2H,m),2.81-2.97(2H,m), 3.34-3.47(1H,m),
3.73-3.78(2H,m), 3.99-4.04(2H,m),7.05(2H,d,J=8.1H
z), 7.11-7.24(5H,m), 7.37(2H,d,J=8.1Hz).
【0232】(e) N−メチル−3−[4−(2−メ
チル[1,3]ジオキソラン−2−イル)フェニル]−
4−フェニルブチルアミド 氷冷撹拌下、カルボニルジイミダゾール(944mg)
を3−[4−(2−メチル[1,3]ジオキソラン−2
−イル)フェニル]−4−フェニルブタン酸(950m
g)の塩化メチレン(12ml)溶液に加え、室温で4
時間撹拌した。このものに氷冷撹拌下、40%メチルア
ミン水溶液(2ml)を加え、5分間撹拌した。反応終
了後、希塩酸を加え反応液を酸性とした後,酢酸エチル
で抽出し、抽出液を水洗した後、有機層を無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、目的
化合物(800mg)を油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.61(3H,s),
2.35-2.56(2H,m),2.63(3H,d,J=4.9Hz), 2.92(2H,d,J=7.
3Hz), 3.40-3.51(1H,m),3.72-3.80(2H,m), 3.97-4.05(2
H,m), 5.14(1H,brs), 7.05(2H,d,J=8.1Hz),7.11-7.23(5
H,m), 7.36(2H,d,J=8.1Hz).
【0233】(f) N−メチル−3−[4−(2−メ
チル[1,3]ジオキソラン−2−イル)フェニル]−
4−フェニルブチルアミン 窒素気流下、氷冷撹拌下、N−メチル−3−[4−(2
−メチル[1,3]ジオキソラン−2−イル)フェニ
ル]−4−フェニルブチルアミド(800mg)のテト
ラヒドロフラン(8ml)溶液をリチウムアルミニウム
ヒドリド(180mg)のテトラヒドロフラン(2m
l)懸濁液に滴下した。室温で30分間撹拌した後、3
0分間加熱還流した。反応液を氷冷した後、4%水酸化
ナトリウム水溶液(0.72ml)を加え、1時間撹拌
した。沈殿物をセライトを用いて濾過した後、減圧下溶
媒を留去し、目的化合物(760mg)を油状物質とし
て得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.65(3H,s),
1.83-1.87(2H,m),2.29(3H,s), 2.37(2H,t,J=7.3Hz), 2.
81-2.91(3H,m), 3.72-3.81(2H,m),3.97-4.06(2H,m), 7.
04(2H,d,J=8.4Hz), 7.09-7.24(5H,m),7.37(2H,d,J=8.4H
z).
【0234】(g) N−t−ブトキシカルボニル−N
−メチル−3−[4−(2−メチル[1,3]ジオキソ
ラン−2−イル)フェニル]−4−フェニルブチルアミ
ン ジ−t−ブチルジカーボネート(0.65ml)を、室
温撹拌下、N−メチル−3−[4−(2−メチル[1,
3]ジオキソラン−2−イル)フェニル]−4−フェニ
ルブチルアミン(760mg)のジクロロメタン(10
ml)溶液に加え、同温度で1時間撹拌した。酢酸エチ
ルで抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン
/酢酸エチル=4/1)を用いて精製し、目的化合物
(980mg)を油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.36(9H,br
s), 1.64(3H,s),1.71-1.96(2H,m), 2.68(3H,s), 2.72-
2.92(3H,m), 2.93-3.10(2H,m),3.74-3.84(2H,m), 3.99-
4.05(2H,m), 7.03(2H,d,J=7.8Hz), 7.08-7.23(5H,m),7.
36(2H,d,J=7.8Hz).
【0235】(h) 3−(4−アセチルフェニル)−
N−t−ブトキシカルボニル−N−メチル−4−フェニ
ルブチルアミン N−t−ブトキシカルボニル−N−メチル−3−[4−
(2−メチル[1,3]ジオキソラン−2−イル)フェ
ニル]−4−フェニルブチルアミン(980mg)を、
1規定塩酸(1ml)とアセトン(10ml)の混合液
に溶解させ、室温で30分間撹拌した。反応終了後、反
応液を水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和した後、酢
酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムを用い
て乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、目的化合物(69
0mg)を油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.38(9H,br
s), 1.80-2.00(2H,m),2.57(3H,s), 2.70(3H,s), 2.81-
3.14(5H,m), 6.99(2H,d,J=8.1Hz),7.11-7.21(5H,m), 7.
85(2H,d,J=8.1Hz).
【0236】(i) 3−[4−[3−(1−ベンジル
ピペリジン−4−イル)アクリロイル]フェニル]−N
−t−ブトキシカルボニル−N−メチル−4−フェニル
ブチルアミン 窒素気流下、−78℃で撹拌下、リチウムビス(トリメ
チルシリル)アミド(2.9ml、1.0Mテトラヒド
ロフラン溶液)を3−(4−アセチルフェニル)−N−
t−ブトキシカルボニル−N−メチル−4−フェニルブ
チルアミン(690mg)のテトラヒドロフラン(10
ml)溶液に滴下し、同温度で30分間撹拌した。続い
て1−ベンジル−4−ホルミルピペリジン(442m
g)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液を加え、1
時間撹拌した後、無水酢酸(0.5ml)、4−ジメチ
ルアミノピリジン(500mg)を加え、室温に戻し3
0分間撹拌した。さらに1, 8−ジアザビシクロ[5.
4.0]−7−ウンデセン(1.5ml)を加えて1時
間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した
後、抽出液を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル
=4/1)を用いて精製し、目的化合物(560mg)
を油状物質として得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.36(9H,br
s), 1.51-1.65(2H,m),1.76-2.11(6H,m), 2.17-2.31(1H,
m), 2.70(3H,s), 2.78-3.11(7H,m),3.52(2H,s), 6.83(1
H,d,J=14.9Hz), 6.97-7.06(3H,m), 7.13-7.25(5H,m),7.
26-7.40(5H,m), 7.82(2H,d,J=8.2Hz).
【0237】(j) 3−[4−[3−(1−ベンジル
ピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェニル]−N
−t−ブトキシカルボニル−N−メチル−4−フェニル
ブチルアミン 5%パラジウム−炭素(60mg)を3−[4−[3−
(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アクリロイル]
フェニル]−N−t−ブトキシカルボニル−N−メチル
−4−フェニルブチルアミン(560mg)の酢酸エチ
ル(12ml)溶液に加え、室温常圧で14時間接触還
元を行った。反応液を濾過した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/5)を用い
て精製し、目的化合物(420mg)を油状物質として
得た。 NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.20-1.50(11
H,m),1.60-1.80(5H,m), 1.80-2.05(4H,m), 2.69(3H,s),
2.77-3.11(9H,m),3.49(2H,s), 6.98(2H,d,J=6.6Hz),
7.18(4H,d,J=8.1Hz), 7.24-7.36(6H,m),7.84(2H,d,J=8.
1Hz).
【0238】(k) 3−[4−[3−(1−ベンジル
ピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェニル]−N
−メチル−4−フェニルブチルアミン 4規定塩酸−酢酸エチル溶液(3.0ml)を3−[4
−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)プロピ
オニル]フェニル]−N−t−ブトキシカルボニル−N
−メチル−4−フェニルブチルアミン(420mg)の
酢酸エチル(1ml)溶液に室温で加え、30分間撹拌
した。水酸化ナトリウム水溶液を加え反応液をアルカリ
性とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出溶媒:メタノール)を用いて精製し、目的化合物(2
80mg)を無色結晶として得た。 融点: 44-45 ℃ ; IRスペクトル(KBr) νmaxcm-1 : 3349, 2923, 1682,
1606, 1452 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.21-1.43(4
H,m),1.60-1.71(3H,m), 1.74-2.01(4H,m), 2.30(3H,s),
2.38(2H,t,J=7.8Hz),2.82-3.04(7H,m), 3.48(2H,s),
7.00(2H,d,J=8.1Hz), 7.12-7.31(10H,m),7.84(2H,d,J=
8.1Hz) ; MASSスペクトル m/z : 468(M+), 377, 306, 202, 1
72.
【0239】実施例46 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−4−(4−メトキシフ
ェニル)−N−メチルブチルアミン (例示化合物番号:3−2907)4−(2−メチル
[1,3]ジオキソラン−2−イル)ベンゾニトリルと
パラメトキシベンジルマグネシウムクロリドを実施例4
5(a)−実施例45(k)と同様に反応させ、後処理
することにより、目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3331, 2927, 1682,
1512, 1247 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.28-1.40(2
H,m),1.40-1.55(2H,m), 1.62-1.75(4H,m), 1.76-1.99(4
H,m), 2.31(3H,s),2.34(2H,t,J=7.8Hz), 2.80-2.99(7H,
m), 3.49(2H,s), 3.75(3H,s),6.72(2H,d,J=8,6Hz), 6.9
0(2H,d,J=8.6Hz), 7.18(2H,d,J=8.3Hz),7.22-7.35(5H,
m), 7.84(2H,d,J=8.3Hz) ; MASSスペクトル m/z : 498(M+), 407, 306, 202, 1
72.
【0240】実施例47 3−[3−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェニル]−N−メチル−4−フェ
ニルブチルアミン (例示化合物番号:3−1490)3−(2−メチル
[1,3]ジオキソラン−2−イル)ベンゾニトリルと
ベンジルマグネシウムクロリドを実施例45(a)−実
施例45(k)と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3329, 2925, 1683,
1601, 1583, 1452 ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.35-1.37(2
H, m), 1.52(1H, brs),1.68-1.75(4H, m), 1.85-2.00(4
H, m), 2.35(3H, s), 2.39-2.46(2H, m), 2.87-3.06(7
H, m), 3.54(2H, s), 7.05(2H, d, J=8.3Hz), 7.17-7.4
1(10H, m), 7.72(1H, s), 7.80(2H, d, J=8.3Hz) ; MASSスペクトル m/z : 468(M+), 411, 377, 359, 2
02, 172.
【0241】実施例48 3−[4−[3−[1−(3−フルオロベンジル)ピペ
リジン−4−イル]プロピオニル]フェニル]−3−
(4−メトキシフェノキシ)−N−メチルプロピルアミ
ン (例示化合物番号:2−2914)実施例34
(b)で得られた3−[4−[3−(ピペリジン−4−
イル)プロピオニル]フェニル]−N−t−ブトキシカ
ルボニル−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−N−
メチルプロピルアミン及び3−フルオロベンジルクロリ
ドを実施例34(c)と同様に反応させ、次いで実施例
34(d)と同様に反応させ、後処理することにより、
目的化合物を油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3331, 2932, 1683,
1507, 1226; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 1.25-1.34(3
H, m),1.60-1.70(4H, m), 1.91-2.00(3H, m), 2.12-2.1
8(1H, m), 2.44(3H, s),2.74-2.81(2H, m), 2.84-2.87
(2H, m), 2.92-2.96(2H, m), 3.47(2H, s),3.70(3H,
s), 5.18-5.21(1H, m), 6.70-6.76(4H, m), 6.92-6.95
(1H, m),7.03-7.08(2H, m), 7.24-7.27(1H, m), 7.43(2
H, d, J=8.3Hz),7.91(2H, d, J=8.3Hz) ; MASSスペクトル m/z : 519([M+H]+), 395, 352, 19
0, 124.
【0242】実施例49 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]フェノキシ]−N−メチル−3−
(ピリジン−2−イル)プロピルアミン (例示化合物番号:1−3470) (a) N−t−ブトキシカルボニル−3−ヒドロキシ
−N−メチル−3−(ピリジン−2−イル)プロピルア
ミン 酢酸エチル及びピリジン−2−カルボアルデヒドを実施
例1(a)−実施例1(d)と同様に順次反応させ、後
処理することにより、目的化合物を油状物質として得
た。 NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 1.46(9H,s),
1.70(1H,brs),2.18(1H,brs), 2.88(3H,s), 3.14(2/3H,b
rs), 3.31(1/3H,brs),3.44(1/3H,brs), 3.84(2/3H,br
s), 4.71(1H,brs), 7.18(1H,brs),7.52(1H,brs), 7.68-
7.72(1H,m), 8.53(1H,brs).
【0243】(b) 3−[4−[3−(1−ベンジル
ピペリジン−4−イル)プロピオニル]フェノキシ]−
N−メチル−3−(ピリジン−2−イル)プロピルアミ
ンN−t−ブトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−N−
メチル−3−(ピリジン−2−イル)プロピルアミン及
び参考例1で得られた3−(1−ベンジルピペリジン−
4−イル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン
−1−オンを実施例1(e)、次いで実施例1(f)と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を
油状物質として得た。 IRスペクトル(neat)νmaxcm-1 : 3326, 2924, 1676,
1600, 1244 ; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 1.25-1.34(3
H,m),1.60-1.67(4H,m), 1.89-1.95(2H,m), 2.12-2.27(2
H,m), 2.44(3H,s),2.78(1H,t,J=7.0Hz), 2.84-2.88(4H,
m), 3.48(2H,s), 5.42-5.45(1H,m),6.89(2H,d,J=8.8H
z), 7.18-7.35(7H,m), 7.62-7.66(1H,m),7.82(2H,d,J=
8.8Hz), 8.58-8.59(1H,m) ; MASSスペクトル m/z : 470([M-H]+), 414, 336, 32
2, 202.
【0244】実施例50 3−[5−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]ピリジン−2−イル]−3−(4−
メトキシフェノキシ)−N−メチルプロピルアミン
(例示化合物番号:4−229) (a) 2−ブロモ−5−(2−メチル[1,3]ジオ
キソラン−2−イル)ピリジン ケミシュ・ベリヒテ,第125巻,第1169頁(19
92年)[Chem.Ber.,125, 1169 (1992).]に記載の方法
に従い得られた5−アセチル−2−ブロモピリジン
(6.54g)のトルエン(150ml)溶液にエチレ
ングリコール(3.7ml)及びp−トルエンスルホン
酸一水和物(7.46g)を加え、水を除去しながら5
時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を室温まで冷
却した後、2規定水酸化ナトリウム水溶液(30ml)
を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水洗し、有
機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下
溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=9/
1)を用いて精製し、目的化合物(6.15g)を無色
結晶として得た。 融点 : 40-42℃ ; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 1.65(3H,s),
3.76-3.84(2H,m),4.05-4.12(2H,m), 7.46(1H,d,J=8.2H
z), 7.64(1H,d,J=8.2Hz), 8.49(1H,s)
【0245】(b) 5−(2−メチル[1,3]ジオ
キソラン−2−イル)ピリジン−2−カルボアルデヒド 窒素気流下、−78℃に冷却した2−ブロモ−5−(2
−メチル[1,3]ジオキソラン−2−イル)ピリジン
(830mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液
に、ブチルリチウム(2.6ml,1.6Mヘキサン溶
液)を滴下し、同温度にて30分間撹拌した。反応液に
N,N−ジメチルホルムアミド(0.32ml)を加
え、15分間撹拌した後、室温まで昇温させた。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水洗
し、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル
=3/1)を用いて精製し、目的化合物(480mg)
を油状物質として得た。 NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 1.70(3H,s),
3.76-3.82(2H,m),4.05-4.12(2H,m), 7.97-8.00(2H,m),
8.90(1H,s), 10.09(1H,s).
【0246】(c) 3−(5−アセチルピリジン−2
−イル)−N−t−ブトキシカルボニル−3−(4−メ
トキシフェノキシ)−N−メチルプロピルアミン 酢酸エチル及び5−(2−メチル[1,3]ジオキソラ
ン−2−イル)ピリジン−2−カルボアルデヒドを実施
例12(a)−実施例12(e)と同様に順次反応さ
せ、次いで得られた3−(5−アセチルピリジン2−イ
ル)−N−t−ブトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−
N−メチルプロピルアミン及び4−メトキシフェノール
を実施例12(j)と同様に反応させ、後処理すること
により、目的化合物を油状物質として得た。 NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 1.38(9H,br
s), 2.10-2.21(2H,m),2.62(3H,s), 2.86(3H,s), 3.49(2
H,brs), 3.71(3H,s), 5.20-5.23(1H,m),6.71-6.79(4H,
m), 7.50(1H,d,J=8.0Hz), 8.16(1H,d,J=8.0Hz), 9.12(1
H,s).
【0247】(d) 3−[5−[3−(1−ベンジル
ピペリジン−4−イル)プロピオニル]ピリジン−2−
イル]−3−(4−メトキシフェノキシ)−N−メチル
プロピルアミン 3−(5−アセチルピリジン−2−イル)−N−t−ブ
トキシカルボニル−3−(4−メトキシフェノキシ)−
N−メチルプロピルアミン及び1−ベンジル−4−ホル
ミルピペリジンを実施例12(g)、実施例12
(h)、次いで実施例12(k)と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物を無色結晶として得
た。 融点 : 71-74℃ ; IRスペクトル(KBr) νmaxcm-1 : 2930, 1687, 1595,
1508, 1229 ; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 1.24-1.35(3
H,m),1.60-1.73(4H,m), 1.92-1.97(2H,m), 2.12-2.18(2
H,m), 2.44(3H,s),2.77-2.81(2H,m), 2.86-2.91(2H,m),
2.93-2.98(2H,m), 3.49(2H,s),3.71(3H,s), 5.30-5.33
(1H,m), 6.72-6.78(4H,m), 7.23-7.31(5H,m),7.50(1H,
d,J=8.2Hz), 8.15(1H,d,J=8.2Hz), 9.09(1H,s) ; MASSスペクトル m/z : 501(M+), 444, 378, 335, 3
08.
【0248】実施例51 3−[5−[4−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)ブチリル]ピリジン−2−イル]−3−(4−メト
キシフェノキシ)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:4−230)実施例50(c)で得
られた3−(5−アセチルピリジン−2−イル)−N−
t−ブトキシカルボニル−3−(4−メトキシフェノキ
シ)−N−メチルプロピルアミン及び(1−ベンジルピ
ペリジン−4−イル)アセトアルデヒドを、実施例12
(g)、実施例12(h)、次いで実施例12(k)と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を
油状物質として得た。 IRスペクトル(neat) νmaxcm-1 : 2931, 1689, 1592,
1507, 1226 ; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 1.20-1.33(5
H,m),1.62-1.78(4H,m), 1.86-2.03(2H,m), 2.14-2.20(2
H,m), 2.45(3H,s),2.78-2.85(2H,m), 2.87-2.94(4H,m),
3.50(2H,s), 3.71(3H,s),5.30-5.33(1H,m), 6.71-6.82
(4H,m), 7.23-7.36(5H,m), 7.50(1H,d,J=8.2Hz),8.15(1
H,d,J=8.2Hz), 9.09(1H,s) ; MASSスペクトル m/z : 515(M+), 458, 392, 349, 3
21.
【0249】実施例52 3−[2−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)プロピオニル]ピリジン−5−イル]−3−(4−
メトキシフェノキシ)−N−メチルプロピルアミン
(例示化合物番号:5−238) (a) 3−(2−ブロモピリジン−5−イル)−N−
t−ブトキシカルボニル−3−(4−メトキシフェノキ
シ)−N−メチルプロピルアミン 酢酸エチル及びシンセシス,第87頁(1994年)[S
ynthesis, 87 (1994).]に記載の方法で得られた2−ブ
ロモピリジン−5−カルボアルデヒドを、実施例1
(a)−1(d)と同様に反応させ、次いで得られた3
−(2−ブロモピリジン−5−イル)−N−t−ブトキ
シカルボニル−3−ヒドロキシ−N−メチルプロピルア
ミン及び4−メトキシフェノールを、実施例12(j)
と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
を油状物質として得た。 NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 1.46(9H,br
s), 2.04-2.11(1H,m),2.17(1H,brs), 2.90(3H,s), 3.48
(2H,brs), 3.77(3H,s), 5.08-5.12(1H,m),6.78(4H,s),
7.49(1H,d,J=8.2Hz), 7.59-7.63(1H,m), 8.40(1H,s).
【0250】(b) 3−(2−アセチルピリジン−5
−イル)−N−t−ブトキシカルボニル−3−(4−メ
トキシフェノキシ)−N−メチルプロピルアミン 窒素気流下、−78℃にて、3−(2−ブロモピリジン
−5−イル)−N−t−ブトキシカルボニル−3−(4
−メトキシフェノキシ)−N−メチルプロピルアミン
(542mg)のジエチルエーテル(20ml)溶液
に、ブチルリチウム(1.2ml,1.54Mヘキサン
溶液)を滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応液に
N,N−ジメチルアセトアミド(0.19ml)のジエ
チルエーテル(4ml)溶液を加え、同温度で1時間撹
拌した後、0℃まで昇温させた。反応液に水を加え、ジ
エチルエーテルで抽出した後、抽出液を水洗し、有機層
を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒
を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)
を用いて精製し、目的化合物(85mg)を油状物質と
して得た。 NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 1.41(9H,s),
2.02-2.21(2H,m),2.70(3H,s), 2.86(3H,s), 3.47(2H,br
s), 3.71(3H,s), 5.14-5.17(1H,m),6.73(4H,s), 7.80-
7.82(1H,m), 8.01(1H,d,J=8.0Hz), 8.65(1H,s).
【0251】(c) 3−[2−[3−(1−ベンジル
ピペリジン−4−イル)プロピオニル]ピリジン−5−
イル]−3−(4−メトキシフェノキシ)−N−メチル
プロピルアミン 3−(2−アセチルピリジン−5−イル)−N−t−ブ
トキシカルボニル−3−(4−メトキシフェノキシ)−
N−メチルプロピルアミン及び1−ベンジル−4−ホル
ミルピペリジンを実施例12(g)、実施例12
(h)、次いで実施例12(k)と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物を油状物質として得
た。 IRスペクトル(neat) νmaxcm-1 : 3325, 2929, 1696,
1507, 1225 ; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 1.22-1.37(3
H,m),1.50-1.72(4H,m), 1.92-2.03(3H,m), 2.15-2.22(1
H,m), 2.44(3H,s),2.71-2.76(1H,m), 2.78-2.83 (1H,
m), 2.88(2H,d,J=11.2Hz),3.20(2H,t,J=7.7Hz), 3.49(2
H,s), 3.71(3H,s), 5.29-5.31(1H,m),6.72-6.80(4H,m),
7.23-7.35(5H,m), 7.81(1H,d,J=8.1Hz),7.99(1H,d,J=
8.1Hz), 8.64(1H,s) ; MASSスペクトル m/z : 502([M+H]+), 391, 335, 16
7, 149.
【0252】実施例53 3−[2−[4−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
ル)ブチリル]ピリジン−5−イル]−3−(4−メト
キシフェノキシ)−N−メチルプロピルアミン (例示化合物番号:5−239)実施例52(b)で得
られた3−(2−アセチルピリジン−5−イル)−N−
t−ブトキシカルボニル−3−(4−メトキシフェノキ
シ)−N−メチルプロピルアミン及び(1−ベンジルピ
ペリジン−4−イル)アセトアルデヒドを、実施例12
(g)、実施例12(h)、次いで実施例12(k)と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を
油状物質として得た。 IRスペクトル(neat) νmaxcm-1 : 2932, 1696, 1507,
1225, 1039 ; NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm : 1.21-1.33(5
H,m),1.58-1.79(4H,m), 1.91-2.03(3H,m), 2.15-2.22(1
H,m), 2.44(3H,s),2.71-2.86(1H,m), 2.78-2.83(1H,m),
2.86(2H,d,J=11.4Hz),3.15(2H,t,J=7.5Hz), 3.48(2H,
s), 3.71(3H,s), 5.29-5.31(1H,m),6.71-6.79(4H,m),
7.22-7.36(5H,m), 7.81(1H,d,J=8.1Hz),7.98(1H,d,J=8.
1Hz), 8.64(1H,s) ; MASSスペクトル m/z : 516([M+H]+), 392, 349, 12
0, 91.
【0253】参考例1 3−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1−(4
−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、第3
6巻、第1146頁(1993年)[J. Med. Chem., 3
6, 1146 (1193).] に記載の方法に従い合成した4−メ
トキシメトキシアセトフェノン(2.51g)をテトラ
ヒドロフラン(80ml)に溶解させ、窒素気流下、−
78℃にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド
(18ml、1.0Mテトラヒドロフラン溶液)を滴下
し、同温度にて30分間撹拌した後、ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー、第35巻、第4344
頁(1992年)[J. Med. Chem., 35, 4344 (1192).]
に記載の方法に従い合成した1−ベンジル−4−ホルミ
ルピペリジン(3.51g)のテトラヒドロフラン(4
0ml)溶液を滴下し、1時間撹拌した。同温度で無水
酢酸(2.6ml)、4−ジメチルアミノピリジン
(1.70g)を加え、室温まで昇温させ、30分間撹
拌した後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7
−ウンデセン(6.2ml)を加え、室温にて1時間撹
拌した。酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水洗し、有
機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下
溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/
1)を用いて精製し、無色結晶(2.08g、融点:8
4−88℃)を得た。このものを酢酸エチル(50m
l)に溶解させ、10%パラジウム−炭素(0.21
g)を加え、室温常圧にて1.5時間接触還元を行っ
た。反応液をセライトを用いて濾過した後、濾液を減圧
下溶媒留去し、無色結晶(2.08g、融点:70−7
1℃)を得た。このものを酢酸エチル(7ml)に溶解
させ、窒素気流下、4規定塩酸−酢酸エチル溶液(14
ml)を加え、室温にて1時間撹拌した。減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾
燥させた。減圧下溶媒を留去し、目的化合物(1.67
g)を無色結晶として得た。 融点 : 147-149 ℃ ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.26-1.35(3
H,m),1.63-1.70(4H,m), 1.97-2.02(2H,m), 2.85-2.95(4
H,m), 3.53(2H,s),6.78(2H,d,J=8.7Hz), 7.22-7.32(5H,
m), 7.84(2H,d,J=8.7Hz).
【0254】参考例2 3−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1−(3
−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン 3−メトキシメトキシアセトフェノン及び1−ベンジル
−4−ホルミルピペリジンを参考例1と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を無色結晶とし
て得た。 融点 : 120-122 ℃ ; NMRスペクトル(270MHz,CDCl3)δppm : 1.21-1.41(3
H,m),1.50-1.75(4H,m), 1.89-2.05(2H,m), 2.83-3.00(4
H,m), 3.54(2H,s),6.98(1H,dd,J=8.1Hz,J=2.0Hz), 7.19
-7.37(7H,m), 7.60(1H,d,J=7.8Hz).
【0255】試験例1 アセチルコリンエステラーゼ阻害活性 アセチルコリンエステラーゼ源として、マウス全脳ホモ
ジネートを用いて、バイオケミカル・ファーマコロジ
ー,第7巻,第88頁(1961年)[Biochem.Pharmac
ol., 7, 88 (1961).]に記載のエルマンらの方法(Ellma
n, G.L., Courtney, K.D., Andres, V. and Feathersto
ne, R.M.) に準拠して、アセチルコリンエステラーゼ阻
害活性を測定した。すなわち、ジメチルスルホキシド
(DMSO)に溶解させた検体10μlをホモジネート
入り燐酸バッファー3ml[100mM燐酸バッファー(Na
2HPO4,100mM及びNaH2PO4,100mMより調製:pH
=7.0)2990μl+脳ホモジネート10μl]に
加え、室温で10分間プレインキュベートさせた。ジチ
オビスニトロ安息香酸(DTNB)溶液50μl(DT
NB395mgとNaHCO3 150.5mgを100mM燐
酸バッファー100mlに溶解)を加え、再び室温で20
分間プレインキュベートさせた。ヨウ化アセチルチオコ
リン(ATC)溶液50μl(ATC8.676mgを
蒸留水1mlに溶解)を加え、反応開始直後及び8分後の
溶液の吸光度(412nm)を測定し、阻害率(%)を求
め、アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を50%阻害
する試験化合物の濃度(IC50)を求めた。
【0256】試験例2 セロトニン再取り込み阻害活性 ラットの小脳を除く全脳より調製したシナプトソームを
用いてセロトニン再取り込み阻害活性を測定した。すな
わちDMSOに溶解させた検体10μl(コントロール
はDMSOのみ)をシナプトソーム1mlに加え、37℃
で5分間インキュベートした(ブランクはDMSOのみ
を添加し、4℃でインキュベートした)。[ 3H]5−
HT10μl(最終濃度:total 5−HTとして
10μM、[ 3H]5−HTとして100nM)を加え、
37℃で5分間反応させた。氷冷した生理食塩水4mlを
添加し、反応を停止させた。反応液をフィルターで濾過
し、さらに生理食塩水4mlを反応管に加え、濾過した。
ピコフロー5mlを添加し、ろ紙上の 3Hを液体シンチレ
ーションカウンターで測定し、セロトニン再取り込み阻
害活性を50%阻害する試験化合物の濃度(IC50)を
求めた。
【0257】上記試験例1及び2の結果、以下の表6に
示す化合物が、特に強いアセチルコリンエステラーゼ阻
害活性及びセロトニン再取り込み阻害活性を示した。
【0258】
【表6】 ─────────────────────────────────── IC50(nM) 被検化合物番号 アセチルコリンエステラーゼ阻害 セロトニン再取込阻害 ─────────────────────────────────── 実施例8 1.0 30 実施例13 0.9 35 実施例17 0.7 37 実施例23 1.4 31 実施例27 1.2 49 実施例29 1.6 40 実施例30 26 24 実施例32 44 31 実施例39 15 19 実施例40 28 31 実施例41 34 32 実施例42 17 18 実施例43 22 13 実施例50 0.4 23 実施例51 37 38 実施例52 2.4 15 実施例53 37 14 ───────────────────────────────────
【0259】製剤例1 ハードカプセル剤 50mgの粉末状の実施例1の化合物、128.7mgのラ
クトース、70mgのセルロース及び1.3mgのステアリ
ン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通
した後、この粉末を250mgの3号ゼラチンカプセルに
入れ、カプセル剤とする。
【0260】製剤例2 錠剤 50mgの粉末状の実施例1の化合物、124mgのラクト
ース、25mgのセルロース及び1mgのステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、打錠機により打錠して、1錠200
mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すこ
とができる。
【0261】
【発明の効果】本発明の一般式(I)を有する、ベンゼ
ン誘導体又はピリジン誘導体或いはそれらの薬理上許容
される塩は、優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作
用及び選択的セロトニン再取込阻害作用を併せ持ち、且
つ毒性も弱いので、アルツハイマー病、鬱病、ハンチン
トン舞踏病、ピック病、晩発生運動異常症、脅迫性障害
又はパニック障害(特にアルツハイマー病)の治療薬又
は予防薬(特に治療薬)として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/00 643 A61K 31/00 643D 31/445 31/445 (72)発明者 金子 次男 東京都品川区広町1丁目2番58号 三共株 式会社内 Fターム(参考) 4C054 AA02 CC02 CC03 CC04 DD01 EE01 FF14 FF16 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 GA02 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA16 ZA22 ZC14 ZC20 ZC41 ZC52 ZC54

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式 【化1】 [式中、R1 は、アミノ基、C1 −C6 アルキルアミノ
    基又はジ(C1 −C6 アルキル)アミノ基を示し、 R2 は、フェニル基、同一又は異なって下記置換基群α
    より選択される置換基を1又は2個有するフェニル基、
    メチレンジオキシフェニル基或いはピリジル基を示し、 R3 は、C1 −C6 アルキル基、ベンジル基、或は、同
    一又は異なって下記置換基群βより選択される置換基を
    1又は2個有するベンジル基を示し、 A1 は、C2 −C4 アルキレン基を示し、 A2 は、C1 −C4 アルキレン基を示し、 B1 は、単結合、メチレン基又は酸素原子を示し、 B2 は、単結合又は酸素原子を示し、 (但し、B1 が単結合の場合、B2 は酸素原子を示し、
    1 がメチレン基又は酸素原子の場合、B2 は単結合を
    示す。)、 Dは、ベンゼン環又はピリジン環を示し、 置換基群αは、ハロゲン原子、C1 −C6 アルキル基、
    ハロゲノC1 −C6 アルキル基又はC1 −C6 アルコキ
    シ基を示し、 置換基群βは、ハロゲン原子、C1 −C6 アルキル基、
    1 −C6 アルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基を示
    す。]を有する、ベンゼン誘導体又はピリジン誘導体或
    いはそれらの薬理上許容される塩。
  2. 【請求項2】請求項1に於て、R1 が、アミノ基、C1
    −C4 アルキルアミノ基又はジ(C 1 −C4 アルキル)
    アミノ基である、ベンゼン誘導体又はピリジン誘導体或
    いはそれらの薬理上許容される塩。
  3. 【請求項3】請求項1に於て、R1 が、アミノ基、メチ
    ルアミノ基、エチルアミノ基、N,N−ジメチルアミノ
    基、N−エチル−N−メチルアミノ基又はN,N−ジエ
    チルアミノ基である、ベンゼン誘導体又はピリジン誘導
    体或いはそれらの薬理上許容される塩。
  4. 【請求項4】請求項1に於て、R1 が、アミノ基、メチ
    ルアミノ基又はジメチルアミノ基である、ベンゼン誘導
    体又はピリジン誘導体或いはそれらの薬理上許容される
    塩。
  5. 【請求項5】請求項1乃至4より選択される一の請求項
    に於て、R2 が、フェニル基;ハロゲン原子、C1 −C
    4 アルキル基、1乃至3個の弗素原子で置換されたC1
    −C 4 アルキル基及びC1 −C4 アルコキシ基からなる
    群より選択される置換基を1個有するフェニル基又はジ
    メトキシフェニル基;メチレンジオキシフェニル基;或
    いはピリジル基である、ベンゼン誘導体又はピリジン誘
    導体或いはそれらの薬理上許容される塩。
  6. 【請求項6】請求項1乃至4より選択される一の請求項
    に於て、R2 が、フェニル基;弗素原子、塩素原子、メ
    チル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基
    及びエトキシ基からなる群より選択される置換基を1個
    有するフェニル基又は3,4−ジメトキシフェニル基;
    3,4−メチレンジオキシフェニル基;或いはピリジン
    −2−イル基である、ベンゼン誘導体又はピリジン誘導
    体或いはそれらの薬理上許容される塩。
  7. 【請求項7】請求項1乃至4より選択される一の請求項
    に於て、R2 が、フェニル基、3−フルオロフェニル
    基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、
    3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−メ
    チルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフ
    ェニル基、4−エチルフェニル基、3−トリフルオロメ
    チルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、
    2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基又は
    4−メトキシフェニル基である、ベンゼン誘導体又はピ
    リジン誘導体或いはそれらの薬理上許容される塩。
  8. 【請求項8】請求項1乃至4より選択される一の請求項
    に於て、R2 が、フェニル基、2−メトキシフェニル
    基、3−メトキシフェニル基又は4−メトキシフェニル
    基である、ベンゼン誘導体又はピリジン誘導体或いはそ
    れらの薬理上許容される塩。
  9. 【請求項9】請求項1乃至4より選択される一の請求項
    に於て、R2 が、フェニル基又は4−メトキシフェニル
    基である、ベンゼン誘導体又はピリジン誘導体或いはそ
    れらの薬理上許容される塩。
  10. 【請求項10】請求項1乃至4より選択される一の請求
    項に於て、R2 が、4−メトキシフェニル基である、ベ
    ンゼン誘導体又はピリジン誘導体或いはそれらの薬理上
    許容される塩。
  11. 【請求項11】請求項1乃至10より選択される一の請
    求項に於て、R3 が、C1 −C4 アルキル基;ベンジル
    基;或は、ハロゲン原子、C1 −C4 アルキル基、C1
    −C4アルコキシ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群
    より選択される置換基を1又は2個有するベンジル基で
    ある、ベンゼン誘導体又はピリジン誘導体或いはそれら
    の薬理上許容される塩。
  12. 【請求項12】請求項1乃至10より選択される一の請
    求項に於て、R3 が、メチル基、エチル基、プロピル
    基、イソプロピル基、ブチル基又はイソブチル基;ベン
    ジル基;或は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル
    基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基及び
    シアノ基からなる群より選択される置換基を1又は2個
    有するベンジル基である、ベンゼン誘導体又はピリジン
    誘導体或いはそれらの薬理上許容される塩。
  13. 【請求項13】請求項1乃至10より選択される一の請
    求項に於て、R3 が、イソプロピル基、イソブチル基、
    ベンジル基、3−フルオロベンジル基、4−フルオロベ
    ンジル基、3−クロロベンジル基、4−クロロベンジル
    基、2,6−ジクロロベンジル基、3−メチルベンジル
    基、4−メチルベンジル基、3−メトキシベンジル基、
    4−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル
    基、2−ニトロベンジル基、3−ニトロベンジル基、4
    −ニトロベンジル基、3−シアノベンジル基又は4−シ
    アノベンジル基である、ベンゼン誘導体又はピリジン誘
    導体或いはそれらの薬理上許容される塩。
  14. 【請求項14】請求項1乃至10より選択される一の請
    求項に於て、R3 が、イソプロピル基、イソブチル基、
    ベンジル基、3−フルオロベンジル基、3−クロロベン
    ジル基、3−メチルベンジル基又は3−メトキシベンジ
    ル基である、ベンゼン誘導体又はピリジン誘導体或いは
    それらの薬理上許容される塩。
  15. 【請求項15】請求項1乃至10より選択される一の請
    求項に於て、R3 が、ベンジル基又は3−フルオロベン
    ジル基である、ベンゼン誘導体又はピリジン誘導体或い
    はそれらの薬理上許容される塩。
  16. 【請求項16】請求項1乃至10より選択される一の請
    求項に於て、R3 が、ベンジル基である、ベンゼン誘導
    体又はピリジン誘導体或いはそれらの薬理上許容される
    塩。
  17. 【請求項17】請求項1乃至16より選択される一の請
    求項に於て、A1 が、エチレン基又はプロピレン基であ
    る、ベンゼン誘導体又はピリジン誘導体或いはそれらの
    薬理上許容される塩。
  18. 【請求項18】請求項1乃至16より選択される一の請
    求項に於て、A1 が、エチレン基である、ベンゼン誘導
    体又はピリジン誘導体或いはそれらの薬理上許容される
    塩。
  19. 【請求項19】請求項1乃至18より選択される一の請
    求項に於て、A2 が、メチレン基、エチレン基又はトリ
    メチレン基である、ベンゼン誘導体又はピリジン誘導体
    或いはそれらの薬理上許容される塩。
  20. 【請求項20】請求項1乃至18より選択される一の請
    求項に於て、A2 が、エチレン基である、ベンゼン誘導
    体又はピリジン誘導体或いはそれらの薬理上許容される
    塩。
  21. 【請求項21】請求項1乃至20より選択される一の請
    求項に於て、B1 が、単結合又は酸素原子である、ベン
    ゼン誘導体又はピリジン誘導体或いはそれらの薬理上許
    容される塩。
  22. 【請求項22】請求項1乃至20より選択される一の請
    求項に於て、B1 が、酸素原子である、ベンゼン誘導体
    又はピリジン誘導体或いはそれらの薬理上許容される
    塩。
  23. 【請求項23】請求項1乃至22より選択される一の請
    求項に於て、B2 が、単結合である、ベンゼン誘導体又
    はピリジン誘導体或いはそれらの薬理上許容される塩。
  24. 【請求項24】請求項1乃至23より選択される一の請
    求項に於て、Dが、p−フェニレン基又は2,5−ピリ
    ジンジイル基である、ベンゼン誘導体又はピリジン誘導
    体或いはそれらの薬理上許容される塩。
  25. 【請求項25】下記化合物群から選択される、請求項1
    に記載のベンゼン誘導体又はピリジン誘導体或いはそれ
    らの薬理上許容される塩: 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
    ル)プロピオニル]フェニル]−3−フェノキシプロピ
    ルアミン、 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
    ル)プロピオニル]フェニル]−3−(2−メトキシフ
    ェノキシ)プロピルアミン、 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
    ル)プロピオニル]フェニル]−3−(3−メトキシフ
    ェノキシ)プロピルアミン、 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
    ル)プロピオニル]フェニル]−3−(4−メトキシフ
    ェノキシ)プロピルアミン、 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
    ル)プロピオニル]フェニル]−N−メチル−3−フェ
    ノキシプロピルアミン、 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
    ル)プロピオニル]フェニル]−3−(2−メトキシフ
    ェノキシ)−N−メチルプロピルアミン、 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
    ル)プロピオニル]フェニル]−3−(3−メトキシフ
    ェノキシ)−N−メチルプロピルアミン、 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
    ル)プロピオニル]フェニル]−3−(4−メトキシフ
    ェノキシ)−N−メチルプロピルアミン、 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
    ル)プロピオニル]フェニル]−N,N−ジメチル−3
    −フェノキシプロピルアミン、 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
    ル)プロピオニル]フェニル]−3−(2−メトキシフ
    ェノキシ)−N,N−ジメチルプロピルアミン、 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
    ル)プロピオニル]フェニル]−3−(3−メトキシフ
    ェノキシ)−N,N−ジメチルプロピルアミン、 3−[4−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
    ル)プロピオニル]フェニル]−3−(4−メトキシフ
    ェノキシ)−N,N−ジメチルプロピルアミン、 3−[5−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
    ル)プロピオニル]ピリジン−2−イル]−3−(4−
    メトキシフェノキシ)−N−メチルプロピルアミン、 3−[5−[4−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
    ル)ブチリル]ピリジン−2−イル]−3−(4−メト
    キシフェノキシ)−N−メチルプロピルアミン、 3−[2−[3−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
    ル)プロピオニル]ピリジン−5−イル]−3−(4−
    メトキシフェノキシ)−N−メチルプロピルアミン、及
    び、 3−[2−[4−(1−ベンジルピペリジン−4−イ
    ル)ブチリル]ピリジン−5−イル]−3−(4−メト
    キシフェノキシ)−N−メチルプロピルアミン。
  26. 【請求項26】請求項1乃至25より選択される一の請
    求項に記載のベンゼン誘導体又はピリジン誘導体或いは
    それらの薬理上許容される塩を含有する医薬。
  27. 【請求項27】請求項1乃至25より選択される一の請
    求項に記載のベンゼン誘導体又はピリジン誘導体或いは
    それらの薬理上許容される塩を含有する、アセチルコリ
    ンエステラーゼ阻害剤且つ選択的セロトニン再取込阻害
    剤。
  28. 【請求項28】請求項1乃至25より選択される一の請
    求項に記載のベンゼン誘導体又はピリジン誘導体或いは
    それらの薬理上許容される塩を含有する、アルツハイマ
    ー病、鬱病、ハンチントン舞踏病、ピック病、晩発生運
    動異常症、脅迫性障害又はパニック障害の治療薬又は予
    防薬。
  29. 【請求項29】請求項1乃至25より選択される一の請
    求項に記載のベンゼン誘導体又はピリジン誘導体或いは
    それらの薬理上許容される塩を含有する、アルツハイマ
    ー病の治療薬又は予防薬。
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