JPH07110850B2 - 窒素含有複素環化合物のフルオロアルコキシベンジルアミノ誘導体 - Google Patents

窒素含有複素環化合物のフルオロアルコキシベンジルアミノ誘導体

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JPH07110850B2
JPH07110850B2 JP4510950A JP51095092A JPH07110850B2 JP H07110850 B2 JPH07110850 B2 JP H07110850B2 JP 4510950 A JP4510950 A JP 4510950A JP 51095092 A JP51095092 A JP 51095092A JP H07110850 B2 JPH07110850 B2 JP H07110850B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規な窒素含有複素環化合物のフルオロアル
コキシベンジルアミノ誘導体、前記化合物を含む医薬組
成物、並びに炎症、中枢神経系障害および幾つかの他の
障害の処置および予防における前記化合物の使用に関す
るものである。本発明の医薬活性化合物はＰ物質レセプ
ター拮抗剤である。さらに本発明は、この種のＰ物質レ
セプター拮抗剤の合成に使用される新規な中間体にも関
するものである。
Ｐ物質はタチキニン属のペプチドに属する天然ウンデカ
ペプチドであり、これらペプチドは平滑筋組織に対する
急激な刺激作用により命名された。より詳細には、Ｐ物
質は哺乳動物で産生される（元来は消化器官から単離さ
れた）薬理学上活性な神経ペプチドであって、D.F.ベバ
ー等の米国特許第4,680,283号に示されるような特徴的
なアミノ酸配列を有する。多くの病気の病態生理学にお
けるＰ物質および他のタチキニンの広範な関与が当業界
で広範に示されている。たとえばＰ物質は疼痛もしくは
偏頭痛の伝達［B.E.B.Sandberg等，Juornal of Medicin
al Chemistry，25,1009（1982）参照］、並びにたとえ
ば不安症および精神分裂症のような中枢神経系障害、た
とえば喘息および関節リウマチ症のような呼吸病および
炎症病、たとえば結合組織炎のようなリウマチ症、並び
にたとえば潰瘍性大腸炎およびクーロン氏病のようなGI
管の胃腸障害および病気など［D.Regoli,“Trends in C
luster Headache,"F.Sicuteri等編,Elsevier Scientifi
c Publishers,Amsterdam,pp.85-95（1987）参照］に関
与することが最近示された。
極く最近、上記の各種障害および病気を一層効果的に処
置するため、Ｐ物質および他のタチキニンペプチドに対
する拮抗剤を与えるべく幾つかの試みがさなれた。今ま
でに公知の数種の拮抗剤は一般にペプチド類似の性質を
有し、したがって代謝的観点から極めて不安定であって
病気の処置における実際的な治療剤として有用でない。
他方、本発明の非ペプチド拮抗剤はこの欠点を持たず、
代謝的観点から上記拮抗剤よりずっと安定である。
Ｐ物質レセプター拮抗剤としての活性を示すキヌクリジ
ン誘導体および関連化合物が1989年11月20日付け出願の
PCT特許出願PCT/US89/05338号および1990年７月23日付
け出願の米国特許出願第557,442号（これら両者は本出
願と同一の出願人である）に示されている。同様な化合
物が1991年４月25日および1991年５月15日付けでそれぞ
れ出願されたPCT特許出願PCT/US91/02853号およびPCT/U
S 91/03369号に示されている。これら出願も本出願と同
一の出願人である。
Ｐ物質拮抗剤として有用であるピペリジン誘導体および
関連の複素環式窒素含有化合物が1990年11月28日付け出
願の米国特許出願第619,361号および1990年９月28日付
け出願の米国特許出願第590,423号に示されており、こ
れら両出願も本出願と同一の出願人である。
発明の要点 本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。
上記式中、 X1は水素、適宜１〜３個の弗素原子により置換される
（C1〜C10）アルコキシ、または適宜１〜３個の弗素原
子により置換される（C1〜C10）アルキルであり； X2およびX3は独立してハロ、水素、ニトロ、適宜１〜３
個の弗素原子により置換される（C1〜C10）アルキル、
適宜１〜３個の弗素原子により置換される（C1〜C10）
アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニ
ル、シアノ、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノ、ジ−
（C1〜C6）アルキルアミノ、 ヒドロキシ（C1〜C4）アルキル、 （C1〜C4）アルコキシ（C1〜C4）アルキル、 から選択され； Ｑは式 の基であり、式中 R1は適宜１個もしくは２個のハロ、適宜１〜３個の弗素
原子により置換される（C1〜C10）アルキル、適宜１〜
３個の弗素原子により置換される（C1〜C10）アルコキ
シ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニルおよび（C1
〜C3）アルコキシカルボニルから独立して選択される置
換基により置換される、フリル、チエニル、ピリジル、
インドリル、ビフェニルおよびフェニルから選択される
基であり； R13は（C3〜C4）分枝鎖アルキル、（C5〜C6）分枝鎖ア
ルケニル、（C5〜C7）シクロアルキルおよびR1の規定に
て挙げた基から選択され； R2は水素もしくは（C1〜C6）アルキルであり； R3はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ベン
ズヒドリル、チエニルもしくはフリルであり、さらにR3
は必要に応じ１〜３個のハロ、適宜１〜３個の弗素原子
により置換される（C1〜C10）アルキルおよび適宜１〜
３個の弗素原子により置換される（C1〜C10）アルコキ
シから独立して選択される置換基により置換されていて
も良く； Ｙは(CH2)l（ここでｌは１〜３の整数）であるか、また
は の基であり； Ｚは酸素、硫黄、アミノ、（C1〜C3）アルキルアミノも
しくは(CH2)n（ここでｎは０、１もしくは２）であり； ｏは２もしくは３であり； ｐは０もしくは１であり； R4はフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェ
ニルもしくはフェニルであって、必要に応じ１個もしく
は２個のハロ、適宜１〜３個の弗素原子により置換され
る（C1〜C10）アルキル、適宜１〜３個の弗素原子によ
り置換される（C1〜C10）アルコキシ、カルボキシ、（C
1〜C3）アルコキシカルボニルおよびベンジルオキシカ
ルボニルから独立して選択される置換基により置換され
ていても良く； R5はチエニル、ビフェニルもしくはフェニルであって、
必要に応じ１個もしくは２個のハロ、適宜１〜３個の弗
素原子により置換される（C1〜C10）アルキルおよび適
宜１〜３個の弗素原子により置換される（C1〜C10）ア
ルコキシから独立して選択される置換基により置換され
ていても良く； 式Ｉにおける２本の破線および式IIにおける破線のそれ
ぞれは、Ｑが式IIの基である際に必要に応じ存在しうる
任意の二重結合を示し； Ｘは(CH2)q（ここでｑは１〜６の整数）であり、前記(C
H2)qにおける炭素−炭素単結合はいずれも炭素−炭素二
重結合により適宜置換することができ、前記(CH2)qの炭
素原子はいずれもR8により適宜置換することができ、さ
らに前記(CH2)qの炭素原子はいずれもR9により適宜置換
することができ； ｍは０〜８の整数であり、(CH2)mの炭素−炭素単結合は
いずれも炭素−炭素二重結合もしくは炭素−炭素三重結
合により適宜置換することができ、さらに前記(CH2)mの
炭素原子はいずれもR11により適宜置換することがで
き； R6は水素、（C1〜C6）直鎖もしくは分枝鎖アルキル、
（C3〜C7）シクロアルキル（ここで炭素原子の１組は必
要に応じ窒素、酸素もしくは硫黄により置換することが
できる）；ビフェニル、フェニル、インダニルおよびナ
フチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピ
リジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、
イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキ
ノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル（C2〜
C6）アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選択
される基であり、前記アリールおよびヘテロアリール基
のそれぞれおよび前記ベンジル、フェニル（C2〜C6）ア
ルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分は必要に応
じ１個もしくはそれ以上のハロ、ニトロ、適宜１〜３個
の弗素原子により置換される（C1〜C10）アルキル、適
宜１〜３個の弗素原子により置換される（C1〜C10）ア
ルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1〜C6）アルキル、
（C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）
アルキルアミノ、 から独立して選択される置換基により置換されていても
良く；さらに前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１つ
は必要に応じナフチル、チエニル、フリルもしくはピリ
ジルにより置換することができ； R7は水素、フェニルもしくは（C1〜C6）アルキルであ
り； またはR6およびR7はこれらが結合している炭素と一緒に
なって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環を形成
し、前記炭素原子の１個は必要に応じ酸素、窒素もしく
は硫黄により置換することができ； R8およびR9はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハ
ロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、ニトリル、ヒドロキシ−
（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C6）−アルコキシ−（C1
〜C6）−アルキル、（C1〜C6）−アルキルアミノ、ジ−
（C1〜C6）−アルキルアミノ、（C1〜C6）−アルコキ
シ、 およびR6の規定で示した基から選択され； R10はNHCR12、NHCH2R12、NHSO2R12またはR6、R8およびR
9の規定のいずれかに示した基の１つであり； R11はオキシイミノ（＝NOH）またはR6、R8およびR9の規
定のいずれかに示した基の１つであり； R12は（C1〜C6）アルキル、水素、フェニル（C1〜C6）
アルキルまたは適宜（C1〜C6）アルキルで置換されるフ
ェニルであり； ただし（ａ）ｍが０であれば、R11は存在せず、（ｂ）R
8、R9、R10およびR11はいずれもこれが結合する炭素と
一緒になってR7と共に環を形成することができず、
（ｃ）Ｑが式VIIIの基であればR8およびR9は同一の炭素
原子に結合することができず、（ｄ）R8およびR9が同一
の炭素原子に結合すればR8およびR9のそれぞれは独立し
て水素、弗素（C1〜C6）アルキル、ヒドロキシ−（C1〜
C6）アルキルおよび（C1〜C6）アルコキシ−（C1〜C6）
アルキルから選択されるか、またはR8およびR9はこれら
が結合している炭素と一緒になって（C3〜C6）飽和炭素
環を形成し、この環はそれらの結合する窒素含有環と共
にスピロ化合物を形成し、（ｅ）式Ｉの窒素はＱおよび
これが結合する置換ベンジル基の両者に対し二重結合す
ることができず、（ｆ）Ｑが式VIIの基であると共にｑ
が２つでありかつR8もしくはR9が５−ヒドロキシ−（C1
〜C6）アルキルもしくは５−（C1〜C6）アルコキシ−
（C1〜C6）アルキルであればR8およびR9の他方は５−
（C1〜C3）アルキルもしくは水素であり、（ｇ）Ｑが式
VIIの基であると共にｑが２であれば、R8およびR9はい
ずれも４−ヒドロキシ−（C1〜C6）アルキルもしくは４
−（C1〜C6）アルコキシ−（C1〜C6）アルキルでなく、
さらに（ｈ）X1、X2およびX3がいずれも弗素化アルコキ
シ基でなければR1、R3、R4、R5、R6、R7およびR13の少
なくとも１つは弗素化アルコキシ基により置換されたア
リール基である。
さらに本発明は、式Ｉの化合物の医薬上許容しうる酸付
加塩および塩基性塩にも関するものである。本発明の上
記塩基性化合物の医薬上許容しうる酸付加塩を製造する
ため使用される酸は無毒性の酸付加塩、すなわち薬理学
上許容しうる陰イオンを含有する塩、たとえば塩酸塩、
臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸
塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩およびパモエート［すなわち1,1′−メチレン−ビス
−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］を生成する
ものである。
本明細書で使用する「ハロ」と言う用語は、特記しない
限りクロル、フルオロ、ブロモおよびイオドを包含す
る。
ここで用いる「アルキル」と言う用語は、特記しない限
り直鎖、分枝鎖もしくは環式部分を有する飽和の一価炭
化水素基またはその組合せを包含する。
ここで用いる「１個もしくはそれ以上の置換基」と言う
用語は、利用しうる結合部位の個数に基づいて可能な１
個乃至最大個数の置換基を包含する。
式Ｉの好適化合物はR1、R4、R5およびR7がフェニルであ
り、R2が水素であり、R3が必要に応じ塩素、弗素、適宜
１〜３個の弗素原子により置換される（C1〜C6）アルキ
ルもしくは適宜１〜３個の弗素原子により置換される
（C1〜C6）アルコキシで置換されるフェニルであり、ｍ
が０であり、ｎが３もしくは４であるような化合物であ
る。
式Ｉの特に好適な化合物は次の通りである： （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニ
ル）ピペリジン； （2S,3S）−３−（２−イソプロポキシ−２−トリフル
オロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリ
ジン； （2S,3S）−３−（２−エトキシ−トリフルオロメトキ
シベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−トリフルオロ
メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−
トリフルオロメトキシフェニル）メチル−１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタン−３−アミン； （2S,3S）−３−［５−クロル−２−（2,2,2−トリフル
オロエトキシ）−ベンジル］アミノ−２−フェニルピペ
リジン； （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−トリフルオロ
メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフル
オロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジ
ン； （2S,3S）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリ
フルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペ
リジン； （2S,3S）−２−フェニル−３−［２−（2,2,2−トリフ
ルオロエトキシベンジル）アミノピペリジン；および （2S,3S）−２−フェニル−３−（２−トリフルオロメ
トキシベンジル）］アミノピペリジン。
式Ｉの他の化合物は次の通りである： ３−［Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ
ベンジル）−アミノ］−5,5−ジメチル−２−フェニル
ピロリジン； ３−［Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ
ベンジル）アミノ］−4,5−ジメチル−２−フェニルピ
ロリジン； ３−（２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロメ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； ３−（２−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロ
メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； ３−（２−ジフルオロメトキシ−５−フェニルベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン； ３−（５−シクロプロピルメトキシ−２−ジフルオロメ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； ３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリ
フルオロメトキシフェニル）−ピペリジン； ３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジ
ル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニ
ル）ピペリジン； ２−フェニル−３−（５−ｎ−プロピル−２−トリフル
オロメトキシベンジル）アミノピペリジン； ３−（５−イソプロピル−２−トリフルオロメトキシベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； ３−（５−エチル−２−トリフルオロメトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン； ３−（５−sec−ブチル−２−トリフルオロメトキシベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； ３−（５−ジフルオロメトキシ−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン； ３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピロリジン； ３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルホモピペリジン； ２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフ
ルオロメトキシベンジル）アミノピロリジン； ２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフ
ルオロメトキシベンジル）アミノホモピペリジン； ３−［2,5−ビス−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）ベ
ンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン； ２−フェニル−３−（３−トリフルオロメトキシベンジ
ル）アミノピペリジン； ２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフ
ルオロメトキシベンジル）アミノピペリジン； １−（5,6−ジフルオロヘキシル）−３−（２−メトキ
シ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−
フェニルピペリジン； １−（６−ヒドロキシヘキシル）−３−（２−メトキシ
−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フ
ェニルピペリジン； ３−フェニル−４−（２−メトキシ−５−トリフルオロ
メトキシベンジル）アミノ−２−アザビシクロ［3.3.
0］オクタン； ４−ベンズヒドリル−５−（２−メトキシ−５−トリフ
ルオロメトキシベンジル）アミノ−３−アザビシクロ
［4.1.0］ヘプタン； ４−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジ
ル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［4.4.
0］デカン； ２−フェニル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロ
メトキシベンジル）アミノキヌクリジン； ８−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフ
ルオロメトキシベンジル）−９−アザトリシクロ［4.3.
1.04,9］デカン−７−アミン； ９−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフ
ルオロメトキシベンジル）−10−アザトリシクロ［4.4.
1.05,10］ウンデカン−８−アミン； ９−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフ
ルオロメトキシベンジル）−３−チア−10−アザトリシ
クロ［4.4.1.05,10］ウンデカン−８−アミン； ８−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフ
ルオロメトキシベンジル）−９−アザトリシクロ［4.4.
1.04,9］デカン−７−アミン； 5,6−ペンタメチレン−２−ベンズヒドリル−３−（２
−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミ
ノキヌクリジン； 5,6−トリメチレン−２−ベンズヒドリル−３−（２−
メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ
キヌクリジン； ９−ベンズヒドリル−Ｎ−（（２−メトキシ−５−トリ
フルオロメトキシフェニル）−メチル）−３−オキサ−
10−アザトリシクロ［4.4.1.05,10］ウンデカン−３−
アミン； ８−ベンズヒドリル−Ｎ−（（２−メトキシ−５−トリ
フルオロメトキシフェニル）−メチル）−７−アザトリ
シクロ［4.4.1.05,10］ウンデカン−９−アミン；およ
び ２−ベンズヒドリル−Ｎ−（（２−メトキシ−５−トリ
フルオロメトキシフェニル）−メチル）−１−アザビシ
クロ［3.2.2］ノナン−３−アミン。
さらに本発明は、式 ［式中、R14はトリフルオロメトキシもしくはジフルオ
ロメトキシであり、R15は（C1〜C4）アルキルであり、R
16はジフルオロメトキシもしくは（C1〜C4）アルキルで
あり、R17はトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキ
シ、（C1〜C4）アルキルもしくは（C1〜C4）アルコキシ
である］ の化合物に関するものである。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における炎症病（たとえ
ば関節炎、乾癬、喘息および炎症性腸病）、不安症、う
つ病もしくは情緒異常障害、大腸炎、精神病、疼痛、胃
食道逆流病、アレルギー（たとえば湿疹および鼻炎）、
慢性閉塞気道病、たとえば毒蔦のような感覚過敏障害、
たとえばアンギナのような血管痙攣病、偏頭痛およびレ
イノーズ氏病、たとえば鞏皮症および好酸球性肝蛭病の
ような硬化性およびコラーゲン病、たとえば肩／手症候
群のような反射交感神経ジストロフィー、たとえばアル
コール依存症のような薬物障害、ストレス関連の体細胞
障害、末梢神経症、神経痛、たとえばアルツハイマー氏
病、エイズ関連痴呆症、糖尿病性神経症および多発性硬
化症のような神経病的障害、たとえば全身紅斑性瘻瘡の
ような免疫増進もしくは抑制に関する障害、並びに結合
組織炎のようなリウマチ症よりなる群から選択される症
状を処置もしくは予防するための医薬組成物にも関し、
この組成物は前記症状を処置もしくは予防するのに有効
な量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩と医
薬上許容しうるキャリヤとを含む。
さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物における炎症病
（たとえば関節炎、乾癬、喘息および炎症性腸病）、不
安症、うつ病もしくは情緒異常障害、大腸炎、精神病、
疼痛、胃食道逆流病、アレルギー（たとえば湿疹および
鼻炎）、慢性閉塞気道病、たとえば毒蔦のような感覚過
敏障害、たとえばアンギナのような血管痙攣病、偏頭痛
およびレイノーズ氏病、たとえば鞏皮症および好酸球性
肝蛭病のような硬化性およびコラーゲン病、たとえば肩
／手症候群のような反射交感神経ジストロフィー、たと
えばアルコール依存症のような薬物障害、ストレス関連
の体細胞障害、末梢神経症、神経痛、たとえばアルツハ
イマー氏病、エイズ関連痴呆症、糖尿病性神経症および
多発性硬化症のような神経病的障害、たとえば全身紅斑
性瘻瘡のような免疫増進もしくは抑制に関する障害、並
びに結合組織炎のようなリウマチ症よりなる群から選択
される症状の処置もしくは予防方法にも関し、この方法
は前記哺乳動物に対し前記症状を処置もしくは予防する
のに有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容しう
る塩を投与することからなる。
さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＰ物質の
作用に拮抗させる医薬組成物にも関し、この組成物はＰ
物質拮抗量の式Ｉの化合物もしくはその医薬上許容しう
る塩と医薬上許容しうるキャリヤを含む。
さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＰ物質の
作用の拮抗方法にも関し、この方法は前記哺乳動物に対
しＰ物質拮抗量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容し
うる塩を投与することからなる。
さらに本発明は、過剰のＰ物質から生ずるヒトを含む哺
乳動物における障害を処置もしくは予防するための医薬
組成物にも関し、この組成物はＰ物質拮抗量の式Ｉの化
合物もしくはその医薬上許容しうる塩と医薬上許容しう
るキャリヤを含む。
さらに本発明は、過剰のＰ物質から生ずるヒトを含む哺
乳動物における障害の処置もしくは予防方法にも関し、
この方法は前記哺乳動物に対しＰ物質拮抗量の式Ｉの化
合物またはその医薬上許容しうる塩を投与することから
なる。
さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物における炎症病
（たとえば関節炎、乾癬、喘息および炎症性腸病）、不
安症、うつ病もしくは情緒異常障害、大腸炎、精神病、
疼痛、胃食道逆流病、アレルギー（たとえば湿疹および
鼻炎）、慢性閉塞気道病、たとえば毒蔦のような感覚過
敏障害、たとえばアンギナのような血管痙攣病、偏頭痛
およびレイノーズ氏病、たとえば鞏皮症および好酸球性
肝蛭病のような硬化性およびコラーゲン病、たとえば肩
／手症候群のような反射交感神経ジストロフィー、たと
えばアルコール依存症のような薬物障害、ストレス関連
の体細胞障害、末梢神経症、神経痛、たとえばアルツハ
イマー氏病、エイズ関連痴呆症、糖尿病性神経病および
多発性硬化症のような神経病的障害、たとえば全身紅斑
性瘻瘡のような免疫増進もしくは抑制に関する障害、並
びに結合組織炎のようなリウマチ症よりなる群から選択
される症状を処置もしくは予防するための医薬組成物に
も関し、この組成物はレセプター部位にＰ物質の作用に
拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬上
許容しうる塩と医薬上許容しうるキャリヤを含む。
さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物における炎症病
（たとえば関節炎、乾癬、喘息および炎症性腸病）、不
安症、うつ病もしくは情緒異常障害、大腸炎、精神病、
疼痛、胃食道逆流病、アレルギー（たとえば湿疹および
鼻炎）、慢性閉塞気道病、たとえば毒蔦のような感覚過
敏障害、たとえばアンギナのような血管痙攣病、偏頭痛
およびレイノーズ氏病、たとえば鞏皮症および好酸球性
肝蛭病のような硬化性およびコラーゲン病、たとえば肩
／手症候群のような反射交感神経ジストロフィー、たと
えばアルコール依存症のような薬物障害、ストレス関連
の体細胞障害、末梢神経症、神経痛、たとえばアルツハ
イマー氏病、エイズ関連痴呆症、糖尿病性神経病および
多発性硬化症のような神経病的障害、たとえば全身紅斑
性瘻瘡のような免疫増進もしくは抑制に関する障害、並
びにたとえば哺乳動物における繊維形成症のようなリュ
ーマチ症よりなる群から選択される症状の処置もしくは
予防方法にも関し、この方法は前記哺乳動物に対しレセ
プター部位におけるＰ物質の作用に拮抗するのに有効な
量の式Ｉの化合物もしくはその医薬上許容しうる塩を投
与することからなる。
さらに本発明は、処置もしくは予防がＰ物質媒介の神経
伝達の低下によって生じ或いは促進される、ヒトを含む
哺乳動物における障害を処置もしくは予防するための医
薬組成物にも関し、この組成物はレセプター部位におけ
るＰ物質の作用に拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物
もしくはその医薬上許容しうる塩と医薬上許容しうるキ
ャリヤを含む。
さらに本発明は、処置もしくは予防がＰ物質媒介の神経
伝達の低下によって生じ或いは促進される、ヒトを含む
哺乳動物における障害の処置もしくは予防方法にも関
し、この方法は前記哺乳動物に対しレセプター部位にお
けるＰ物質の作用に拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合
物またはその医薬上許容しうる塩を投与することからな
る。
さらに本発明は、処置もしくは予防がＰ物質媒介の神経
伝達の低下によって生じ或いは促進されるヒトを含む哺
乳動物における障害を処置もしくは予防するための医薬
組成物に関し、この組成物は前記障害の処置もしくは予
防に有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容しう
る塩と医薬上許容しうるキャリヤを含む。
さらに本発明は、処置もしくは予防がＰ物質媒介の神経
伝達の低下によって生じ或いは促進される、ヒトを含む
哺乳動物における障害を処置もしくは予防方法にも関
し、この方法は前記哺乳動物に対し前記障害を処置もし
くは予防するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその医
薬上許容しうる塩を投与することからなる。
式Ｉの化合物はキラル中心を有し、したがって種々異な
るエナンチオマー型で存在する。本発明は、式Ｉの化合
物の全光学異性体および全立体異性体、並びにその混合
物にも関する。
上記式Ｉは、１個もしくはそれ以上の水素もしくは炭素
原子が放射性同位元素により置換される以外は例示した
化合物と同一の化合物を包含する。この種の放射能標識
された化合物は、代謝薬理速度試験および結合分析にお
ける研究および診断手段として有用である。研究におけ
る特定用途は放射性リガンド結合アッセイ、放射線写真
技術試験およびインビボ結合試験を包含する一方、診断
分野における特定用途は炎症性腸障害などに直接関与す
る炎症を起こす組織、たとえば免疫型細胞におけるイン
ビボ結合の際のヒト脳におけるＰ物質レセプターの試験
を包含する。さらに放射能標識型の式Ｉの化合物には、
そのトリチウムおよびC14同位元素が含まれる。
発明の詳細な説明 式Ｉの化合物は、以下の反応式および説明に記載したよ
うに製造することができる。特記しない限り以下の反応
式および説明においてR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、
R8、R9、R10、R11、R12、R13、Ｘ、Ｚ、Ｑ、Ｙ、ｍ、
ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｘ、ｙ、およびｚは上記に規定した通
りである。
式Ｉの化合物は、反応式１および２に示した方法により
製造することができる。
反応式１を参照して、式Ｘの化合物はたとえば塩酸、臭
化水素酸もしくは沃化水素酸のような強無機酸を用い
て、ほぼ室温〜酸のほぼ還流温度までの温度にてメトキ
シベンジル基の加水分解除去にかけることができる。好
ましくは、反応を臭化水素酸中で還流温度にて行う。式
XIの対応化合物を生成するこの反応は一般に約２時間に
わたって行われる。
Ｑが式VIIもしくはVIIIの基である式Ｘの化合物を得る
には、これら化合物をたとえば白金もしくはパラジウム
のような金属含有触媒の存在下に水素で処理することに
よりメトキシベンジル基を除去することが好ましい。一
般に、この反応はたとえば酢酸もしくは低級アルコール
のような反応不活性溶剤中で約０〜約50℃の温度にて行
われる。（代案として、これら化合物はたとえばリチウ
ムもしくはナトリウムのような溶解金属によりアンモニ
ア中で約−30〜約−78℃の温度にて処理し、或いはパラ
ジウムの存在下に蟻酸塩で処理し、或いはパラジウムの
存在下にシクロヘキサンで処理することもできる）。好
ましくは、この種の化合物を炭素上のパラジウムの存在
下に水中のメタノール／エタノールの混合物または塩酸
を含有するメタノール／エタノールの混合物中で約25℃
の温度にて水素で処理する。
式XIの得られる化合物を、式XIIの適する化合物との反
応により式Ｉの対応化合物まで変換させることができる
（反応式１に示す）。この反応は典型的には、たとえば
シアノ硼水素化ナトリウム、トリアセトキシ硼水素化ナ
トリウム、硼水素化ナトリウム、水素および金属触媒、
亜鉛および塩酸、ボランジメチルスルフィドもしくは蟻
酸のような還元剤の存在下に約−60〜約50℃の温度にて
行われる。この反応に適する反応不活性剤は低級アルコ
ール（たとえばメタノール、エタノールおよびイソプロ
パノール）、酢酸およびテトラヒドロフラン（THF）を
包含する。好ましくは溶剤は酢酸であり、温度は約25℃
であり、還元剤はトリアセトキシ硼水素化ナトリウムで
ある。
或いは、式XIの化合物と式XIIの化合物との反応は乾燥
剤の存在下に或いは発生した水を共沸除去するように設
計した装置を用いて行い、式 のイミンを生成させることができ、次いでこれを上記の
ような還元剤、好ましくはトリアセトキシ硼水素化ナト
リウムとほぼ室温にて反応させる。イミンの製造は一般
にたとえばベンゼン、キシレンもしくはトルエン（好ま
しくはトルエン）のような反応不活性溶剤中で約25〜約
110℃、好ましくは溶剤のほぼ還流温度にて行われる。
適する乾燥剤／溶剤系は四塩化チタン／ジクロルメタ
ン、チタンイソプロポキシド／ジクロルメタンおよびモ
レキュラシーブ/THFを包含する。四塩化チタン／ジクロ
ルメタンが好適である。
さらに式XIの化合物は、式 ［式中、Ｌは離脱基（たとえばクロル、ブロモ、イオ
ド、トシレートおよびメシレート）である］ の適する化合物との反応により式Ｉの対応化合物まで変
換させることもできる。この反応は一般にたとえばジク
ロルメタンもしくはTHF（好ましくはジクロルメタン）
のような反応不活性溶剤中で約０〜約60℃、好ましくは
約25℃の温度にて行われる。
さらに式XIの化合物は、これらを式 ［式中、Ｌは上記の意味を有するか或いはイミダゾール
である］の適する化合物と反応させ、次いで得られるア
ミドを還元することにより式Ｉの対応化合物まで変換さ
せることもできる。この反応は典型的には、たとえばTH
Fもしくはジクロルメタンのような不活性溶剤中で約−2
0〜約60℃の温度にて、好ましくはジクロルメタン中で
約０℃にて行われる。得られるアミドの還元には、たと
えばボランジメチルスルフィド複合体、水素化リチウム
アルミニウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウム
のような還元剤での、たとえばエチルエーテルもしくは
THFのような不活性溶剤中における処理によって行われ
る。反応温度は約０℃〜溶剤のほぼ還流温度の範囲とす
ることができる。好ましくは還元はTHF中で約60℃にて
ボランジメチルスルフィドを用いて行われる。
Ｑが式IIの基である場合、式Ｘの出発物質は1990年７月
20日付け出願のファイザー・インコーポレーション社の
米国特許出願第566,338号に記載されたように作成する
ことができる。この出願の全体を参考のためここに引用
する。
Ｑが式IIIの基である場合、式Ｘの出発物質は1990年６
月１日付け出願の米国特許出願第532,525号およびこれ
を優先権として1991年４月25日付けで出願された「３−
アミノ−２−アリールキヌクリジン」と題するPCT特許
出願に記載されたように作成することができる。これら
両出願はファイザー・インコーポレーション社に譲渡さ
れたものであって、参考のためその全体をここに引用す
る。
Ｑが式IV、ＶもしくはVIの基である場合、式Ｘの出発物
質は1990年７月23日付け出願の米国特許出願第557,442
号およびこれを優先権として1991年５月15日付けで出願
された「キヌクリジン誘導体」と題するPCT特許出願に
記載したように作成することができる。これら両出願は
ファイザー・インコーポレーション社に譲渡されたもの
であり、参考のためその全体をここに引用する。
Ｑが式VIIの基である場合、式Ｘの出発物質は次の特許
出願（これらは全てファイザー・インコーポレーション
社に譲渡された）に記載されたように作成することがで
きる:1990年11月28日付け出願の米国特許出願第619,361
号;1991年３月26日付け出願の米国特許出願第675,244
号;1991年11月27日付け出願の米国特許出願第800,667
号；およびPCT特許出願PCT/US 92/00065号（これは米国
を指定国とし、1992年１月４日付けで出願された）。こ
れら４つの出願を、ここにその全体につき引用する。
Ｑが式VIIIの基である場合、式Ｘの出発物質は1990年９
月28日付け出願のファイザー・インコーポレーション社
の米国特許出願第590,423号に記載されたように作成す
ることができる。この出願をその全体につきここに引用
する。
反応式２は、Ｑが式VIIの基である式Ｉの化合物の代案
製造方法を示している。
反応式２に示したように、式XIIの化合物のシアノ硼水
素化ナトリウムもしくはトリアセトキシ硼水素化ナトリ
ウムと式XIIIの化合物とによる還元アミノ化は式XIVの
化合物を生成する。この反応は一般に、たとえば酢酸も
しくは低級アルカノールのように極性溶剤中で約０〜約
50℃の温度にて行われる。メタノールが好適溶剤であ
り、約25℃が好適温度である。さらに、反応混合物のpH
を約４〜約５にすることも好ましい。
式XIVの化合物の還元は、Ｑが式VIIの基でありかつｍが
０である式Ｉの化合物を生成する。適する還元剤はTHF
中のボランジメチルスルフィド、水素化リチウムアルミ
ニウム、THF中のボラン、および硼水素化ナトリウム−
塩化チタン（IV）を包含する。THF中のボランジメチル
スルフィドを用いて最良の結果が得られる。この反応は
ほぼ室温〜約150℃の温度で行うことができ、好ましく
は溶剤の還流温度で行われる。
このように生成した式Ｉの化合物は、これらを式R10−
(CH2)m−Ｌ′（ここでＬ′はハロ、メシレートもしくは
トシレートであり、前記(CH2)mの炭素−炭素単結合の１
つは必要に応じ炭素−炭素二重結合もしくは炭素−炭素
三重結合により置換することもでき、さらに前記(CH2)m
の炭素の１個は必要に応じR11で置換することもでき
る）の適する化合物と反応させてＱが式VIIの基であり
かつｍが０以外である同じ立体化学配置を有する式Ｉの
化合物まで変換することができる。この反応は典型的に
は、たとえばトリエチルアミンもしくはカリウムｔ−ブ
トキシドのような塩基の存在下に、たとえば塩化メチレ
ンもしくはジクロルエタンのような極性溶剤中でほぼ室
温〜約150℃の温度にて行われる。好ましくは、反応は
塩化メチレン中でトリエチルアミンの存在下に還流温度
にて行われる。
式XIIIの出発物質は、1990年11月28日付け出願のファイ
ザー・インコーポレーション社の米国特許出願第619,36
1号に記載されたように作成することができる。この出
願の全体をここに引用する。
反応式３はＱが式VIIIの基である式Ｉの化合物の代案製
造方法を示している。
反応式３に示したように、式XVの化合物の存在下におけ
る式XIIの化合物の還元アミノ化は式XVIの化合物を生成
する。使用しうる還元剤の例は金属触媒の存在下におけ
る水素、硼水素化ナトリウム、シアノ硼水素化ナトリウ
ムおよびトリアセトキシ硼水素化ナトリウムである。こ
の反応は一般にたとえば酢酸もしくは低級アルコールの
ような極性溶剤中で、たとえばモレキュラシーブのよう
な脱水剤の存在下に約０〜約50℃の温度にて行われる。
メタノールが好適溶剤であり、25℃が好適温度である。
さらに、反応混合物のpHを約４〜約５にすることも好ま
しい。
或いは式XVIの化合物は、式XVの化合物を式 を有する化合物でアシル化し、次いで得られたアミドを
還元して生成させることもできる。アシル化は一般に極
性溶剤（たとえばジクロルメタン、THFもしくはエチル
エーテル）中で約０〜約60℃の温度にて行われる。好適
溶剤はジクロルメタンであり、好適温度は約25℃であ
る。アミドを還元すべく使用しうる還元剤の例は水素化
チリウムアルミニウムおよびボランジメチルスルフィド
である。還元は典型的には極性溶剤（たとえばエーテ
ル、THFもしくはDME）中で約０℃〜溶剤のほぼ還流温
度、好ましくはほぼ室温にて行われる。
式XVIの化合物は、これらを木炭上のパラジウム（たと
えば木炭上の10％パラジウム）の存在下に蟻酸アンモニ
ウムと反応させてＱが式VIIIの基でありかつｍが０であ
る式Ｉの対応化合物まで変換させることができる。一般
に、たとえば酢酸エチルもしくは低級アルコールのよう
な極性溶剤を使用し、反応をほぼ室温〜約150℃にて約
0.5〜約24時間にわたり行う。好ましくは反応はエタノ
ール中で室温にて約３〜約24時間にわたり行われる。
上記手順により作成された式Ｉの化合物は、ｍが０に等
しくない以外は同一である化合物まで、Ｑが式VIIの基
でありかつｍが０に等しくない式Ｉの化合物を製造する
ため上記した手順を用いて変化させることができる。
式XVの出発物質は、1990年９月28日付け出願のファイザ
ー・インコーポレーション社の米国特許出願第590,423
号に記載したように作成することができる。この出願を
ここにその全体につき引用する。
Ｑが式IIの基でありかつＱと隣接窒素との間に二重結合
が存在する式Ｉの化合物は、Ｑ＝Ｏ（式IIのＱ）と適す
るベンジルアミンとの縮合により下記に示すように作成
される。縮合は典型的にはたとえばベンゼン、トルエン
もしくはTHFのような非ヒドロキシル溶剤中で、たとえ
ばメタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸の
ような酸を用いて約20℃〜溶剤の還流温度にて行われ
る。好ましくは、反応はトルエン中で還流下にカンファ
ースルホン酸を用いて行われる。
上記実験の部に特定的には記載しなかった式Ｉの他の化
合物の製造については、当業者に明かである上記反応の
組合せを用いて行うことができる。
上記反応式１〜３に説明もしくは図示した各反応におい
て、圧力は特記しない限り臨界的でない。約0.5〜約５
気圧の圧力が一般に許容でき、周囲圧力（すなわち約１
気圧）が便利さのため好適である。
式Ｉの新規な化合物およびその医薬上許容しうる塩はＰ
物質拮抗剤として有用であり、すなわちこれらは哺乳動
物におけるレセプター部位にてＰ物質の作用に拮抗する
能力を有し、したがって罹患した哺乳動物における上記
障害および病気の処置に治療剤として作用することがで
きる。
塩基性である式Ｉの化合物は各種の無機および有機酸と
の広範な種類の異なる塩を生成することができる。これ
ら塩は動物に投与すべく医薬上許容できねばならない
が、しばしば最初に式Ｉの化合物を医薬上許容しえない
塩として反応混合物から単離し、次いで単にこれをアル
カリ性試薬での処理により遊離塩基化合物に変換し、次
いでこの遊離塩基を医薬上許容しうる酸付加塩まで変換
することが実用上望ましい。本発明による塩基性化合物
の酸付加塩は、塩基性化合物をほぼ当量の選択された無
機酸もしくは有機酸で水性溶媒中またはたとえばメタノ
ールもしくはエタノールのような適する有機溶剤中にて
処理することにより容易に作成される。溶剤を慎重に蒸
発させれば、所望の固体の塩が容易に得られる。
同様に酸性である（たとえばR1がカルボキシフェニルで
ある）式Ｉの化合物は各種の薬理学上許容しうる陽イオ
ンとの塩基性塩を生成することができる。この種の塩の
例はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、特にナ
トリウムおよびカリウム塩を包含する。これら塩は全て
慣用技術により作成される。本発明の医薬上許容しうる
塩基性塩を作成すべく試薬として使用される化学塩基
は、式Ｉの酸性化合物との無毒性の塩基性塩を生成する
ものでる。この種の無毒性の塩基性塩はたとえばナトリ
ウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの
薬理学上許容しうる陽イオンから誘導されるものを包含
する。これらの塩は、対応の酸性化合物を所望の薬理学
上許容しうる陽イオンを含有する水溶液で処理し、次い
で得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させて容
易に作成することができる。或いは、これらは酸性化合
物および所望のアルカリ金属アルコキシドの低級アルカ
ノール溶液を混合し、次いで得られた溶液を上記と同様
に蒸発乾固させて作成することもできる。いずれの場合
にも、反応を完結させると共に所望の最終生成物の最大
収率を得るには、好ましくは化学量論量の試薬が用いら
れる。
式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる塩はＰ物質レ
セプター結合活性を示し、したがって処置もしくは予防
がＰ物質媒介の神経伝達の低下により生じ或いは促進さ
れるような広範な種類の臨床症状の処置および予防に際
し貴重である。この種の症状は炎症病（たとえば関節
炎、乾癬、喘息および炎症性胃腸病）、不安症、うつ病
もしくは情緒異常障害、大腸炎、精神病、疼痛、胃食道
逆流病、アレルギー（たとえば湿疹および鼻炎）、慢性
閉塞気道病、たとえば毒蔦のような感覚過敏障害、たと
えばアンギナのような血管痙攣病、偏頭痛およびレイノ
ーズ氏病、たとえば鞏皮症および好酸球性肝蛭病のよう
な繊維形成およびコラーゲン病、たとえば肩／手症候群
のような反射交感神経ジストロフィー、たとえばアルコ
ール依存症のような薬物障害、ストレス関連の体細胞障
害、末梢神経症、神経痛、たとえばアルツハイマー氏
病、エイズ関連痴呆症、糖尿性神経症および多発性硬化
症のような神経病的障害、たとえば全身紅斑性瘻瘡のよ
うな免疫増進もしくは抑制に関する障害、並びにたとえ
ば繊維形成症のようなリウマチ症を包含する。したがっ
て、これら化合物はヒトを含む哺乳動物における上記臨
床症状の抑制および／または処置のためＰ物質拮抗剤と
しての治療用途に適している。
式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる塩は経口、非
経口もしくは局部ルートのいずれかで投与することがで
きる。一般に、これら化合物は特に望ましく１日当り約
5.0〜約1500mgまでの範囲の投与量にて投与されるが、
処置される患者の体重および症状、並びに選択する特定
の投与ルートに応じ変更しうる。しかしながら、体重1k
g当り毎日約0.07〜約21mgの範囲にある投与レベルを用
いるのが最も望ましい。しかしながら、処置される動物
の種類およびこの薬物投与に対する個々の反応、並びに
選択する医薬処方の種類、さらにこの種の投与を行う時
間および間隔に応じて変更しうる。或る場合、上記範囲
の下限より少ない投与レベルでも充分であり、また他の
場合には何ら有害な副作用なしにずっと多量を用いるこ
ともできるが、ただしこのような多量は最初に数回の少
量に分割して１日にわたり投与される。
本発明の化合物は単独で或いは医薬上許容しうるキャリ
ヤもしくは希釈剤と組合せて上記３種のルートのいずれ
かにより投与するこおができ、この種の投与は１回で或
いは複数回で行うことができる。より詳細には、本発明
の新規な治療剤は広範な種類の異なる投与形態物で投与
することができ、すなわちこれらは錠剤、カプセル、ロ
ゼンジ、トローチ、ハードキャンディー、粉末、スプレ
ー、クリーム、サルブ、座薬、ゼリー、ゲル、ペース
ト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射溶液、エリキ
シル、シロップなどの形態で各種の医薬上許容しうるキ
ャリヤと組合せることができる。この種のキャリヤは固
体希釈剤もしくは増量剤、無菌水性媒体および各種の無
毒性有機溶剤などを包含する。さらに、経口医薬組成物
は好適には甘味処理し、かつ／または着香することもで
きる。一般に、本発明の治療上有効な化合物はこの種の
投与形態物に約5.0〜約70重量％の範囲の濃度レベルで
存在させる。
経口投与には、たとえばマイクロクリスタリンセルロー
ス、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カル
シウムおよびグリシンのような各種の賦形薬を含有する
錠剤を、たとえば澱粉（好ましくはコーンスターチ、馬
鈴薯澱粉もしくはタピオカ澱粉）、アルギン酸および或
る種の複合シリケートのような各種の崩壊剤と共に、お
よびたとえばポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンお
よびアラビアゴムのような粒状化結合剤と共に用いるこ
とができる。さらに、たとえばステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑剤
が錠剤化の目的でしばしば極めて有用である。同様な種
類の固体組成物をゼラチンカプセルに充填剤として用い
ることもできる。この点で好適な物質はさらに乳糖およ
び高分子量ポリエチレングリコールを包含する。経口投
与に水性懸濁液および／またはエリキシルが望ましけれ
ば、活性成分を各種の甘味料もしくは着香料、着色物質
もしくは染料および所望ならば乳化剤および／または懸
濁剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、
グリセリンおよび各種の同様な組合せ物の希釈剤と共に
合することができる。
非経口投与には、ゴマ油もしくは落花生油または水性プ
ロピレングリコールにおける本発明の治療用化合物の溶
液を用いることができる。好適には水溶液を必要に応じ
緩衝処理し、液体希釈剤を最初に等張性にする。これら
水溶液は静脈注射の目的で適している。油性溶液は動脈
内、筋肉内および皮下注射の目的に適している。これら
全ての溶液の無菌条件下における作成は、当業者に周知
された標準的医薬技術によって容易に行われる。
さらに皮膚の炎症状態を処置するには本発明の化合物を
局部投与することもでき、これは好ましくはクリーム、
ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などにより標準的医薬慣
例にしたがって行うことができる。
Ｐ物質拮抗剤としての本発明による化合物の活性は、放
射線写真技術によりタチキニンレセプターを可視化すべ
く放射性リガンドを用いて、牛尾組織のレセプター部位
におけるＰ物質の結合を抑制する能力により決定するこ
とができる。ここに記載した化合物のＰ物質拮抗活性は
文献［M.A.Cascieri等,Journal of Biological Chemist
ry,vol.258,p.5158（1983）］に記載された標準的アッ
セイ法を用いて評価することができる。この方法は、主
として前記分離した牛組織のレセプター部位における放
射能標識されたＰ物質リガンドの量を50％減少させ、こ
れにより各試験化合物につき特有のIC50値を与えるのに
要する個々の化合物の濃度を決定することを含む。
この方法においては、牛尾組織を−70℃のフリザーから
取出し、50倍容量（w/v）の氷冷50mMトリス（すなわち
２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジ
オールであるトリメタミン）塩酸塩緩衝液（pH7.7を有
する）にてホモゲナイズする。ホモゲナイズ物を30,000
×Ｇにて20分間にわたり遠心分離する。ペレットを50倍
容量のトリス緩衝液に再懸濁させ、再びホモゲナイズ
し、次いで再び30,000×Ｇにてさらに20分間にわたり遠
心分離する。次いでペレットを2mMの塩化カルシウムと2
mMの塩化マグネシウムと40g/mlのバシトラシンと４μg/
mlのロイペプチンと２μｇのキモスタチンと200g/mlの
牛血清アルブミンとを含有する40倍容積の氷冷50mMトリ
ス緩衝液（pH7.7）に再懸濁させる。この工程により組
織調製物の作成を完了する。
次いで放射性リガンド結合法を次のように行う。すなわ
ち、１μＭの濃度に作成された100μｌの試験化合物を
添加して反応を開始させ、次いで0.5mMの最終濃度にし
た100μｌの放射性リガンドを添加し、次いで最後に上
記のように作成した800μｌの組織調製物を添加する。
かくして、最終容積は1.0mlとなり、この反応混合物を
次いで回動させると共に室温（約20℃）にて20分間にわ
たり保温する。次いで、セルハーベスタを用いて試験管
内容物を濾過し、ガラス繊維フィルタ（ワットマンGF/
B）を50mMのトリス緩衝液（pH7.7）で４回洗浄し、ここ
でフィルタは予め濾過工程に先立ち２時間にわたって予
備浸漬される。次いで放射能をβカウンタにて53％の計
数効率で測定し、IC50値を標準的統計法を用いて計算す
る。
各種の精神障害を抑制すべく神経治療剤としての本発明
による化合物の抗精神活性は、Ｐ物質−誘発またはＰ物
質作用剤誘発のモルモットにおける過敏運動を抑制する
能力につき試験して決定することができる。この種の試
験は、先ず最初にモルモットに比較化合物または本発明
の適する試験化合物を投与し、次いでモルモットにＰ物
質もしくはＰ物質作用剤カニューレを介する脳内投与に
より注射し、その後に前記刺激に対する個々の運動反応
を測定して行うことができる。
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれ
ら特定実施例の詳細に限定されないことが了解されよ
う。
実施例１ ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−ジフルオロメ
トキシ）フェニル）メチル−１−アザビシクロ［2.2.
2］オクタン−３−アミン A.2−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド： 凝縮器とガス入口管とを装着した500mlの３つ首丸底フ
ラスコに5.0g（40.98ミリモル）のサリチルアルデヒド
と150mlのジオキサンと150ml（164ミリモル）の1.1N水
酸化ナトリウム水溶液とを装入した。クロルジフルオロ
メタンを反応混合液中にバブリングさせ、その際60℃ま
で加熱し、反応混合物をこの温度にて２時間攪拌した。
次いで反応混合物を冷却し、エーテルで抽出した。有機
層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで蒸発させ
た。残留物をヘキサン／酢酸エチルを溶出剤として用い
るシリカゲル上でのクロマログラフィーにかけて淡黄色
油状物を得た。1.63g（23％）。1 H NMR（δ，CDCl3）:6.64（t,J＝72.7（Ｈ−Ｆ）,1
H）,7.16（d,J＝7,1H）,7.24（t,J＝7,1H）,7.53（m,1
H）,7.81（m,1H）,10.29（s,1H）。13 C‐NMR（CDCl3）:112.2,115.6,115.645,115.7,119.1,
119.2,119.5,125.6,125.7,125.8,125.9,127.5,128.8,12
8.9,135.7,152.71,152.73,188.4。
IR（cm-1，ニート）:1700（Ｃ＝Ｏ）。
MS（％）:172（100,親）,171（48）,122（45）,121（8
2）,120（69）,104（37）,95（40）,92（55）,91（4
9）,76（39）,65（49）,63（76）,51（81）。
元素分析C8H6F2O2・1/4H2Oの計算値:C,54.50;H,3.71。
実測値:C,54.68;H,3.33。
B.2−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−ジフルオロ
メトキシ）フェニル）メチル−１−アザビシクロ［2.2.
2］オクタン−３−アミン 窒素入口を装着した25mlの丸底フラスコに500mg（1.71
ミリモル）の２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクタン−３−アミン［Warawa,等，J.Med.Ch
em.,17,497（1974）の方法により作成］と8.5mlのメタ
ノールと383mg（2.23ミリモル）の２−（ジフルオロメ
トキシ）−ベンズアルデヒドと216mg（3.42ミリモル）
のシアノ硼水素化ナトリウムとを装入した。反応物を室
温にて30時間攪拌し、酢酸エチルと水との間に分配させ
た。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで脱水し、次いで蒸発させた。最後の微量の未反応ア
ミンを除去するため、混合物をトリアセトキシ硼水素化
ナトリウムにより酢酸中で室温にて16時間処理し、次い
で水酸化ナトリウム水溶液と塩化メチレンとで処理し
た。残留物をイソプロパノールから結晶化させて白色固
体（m.p.144〜147℃）を得た。206mg（27％）。1 H NMR（δ，CDCl3）:1.27（m,1H）,1.4−1.8（m,2H）,
1.90（m,1H）,2.05（m,1H）,2.63（m,1H）,2.78（m,2
H）,2.88（m,1H）,3.19（m,1H）,3,45（ABq，JAB＝13.
5,Δν＝105.5,2H）,3.72（dd.J＝8,12,1H）,4.43（d,J
＝12,1H）,6.31（t,J＝74（Ｈ−Ｆ）,1H）,6.55および
7.0−7.4（m,14H）。13 C‐NMR（CDCl3）:20.0,24.9,25.4,42.0,45.8,49.4,4
9.5,55.0,61.8,116.3,119.0.125.4,126.0,126.5,127.5,
127.8,127.9,128.0,128.4,128.5,128.6,129.1,129.2,13
0.0,131.6,143.2,145.2,149.3。
IR（cm-1，ニート）:2940（Ｃ−Ｈ）,1599（Ｃ＝Ｃ）。
MS（％）:4498（＜1,親＋１）,291（51）,281（100）,8
4（66）,49（69）。
元素分析C28H30F2N2Oの計算値:C,74.98;H,6.74;N,6.2
5。実測値:C,74.72;H,6.70;N,6.23。
実施例２ （2S,3S）−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメ
トキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−
アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミンメタンス
ルホン酸塩 ２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの代りに
２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデ
ヒドを工程Ｂで用いて、実施例１に記載した手順と同様
に標記化合物を製造した。
m.p.135℃1 H NMR（CDCl3）δ1.8−2.3（m,2H）,2.2−2.8（m,6
H）,2.66（s,6H）,3.56（s,3H）,3.3−3.7（m,3H）,3.9
0（m,3H）,4.16（m,2H）,5.06（,1H）,5.20（br,1H）,
5.50（m,1H）,5.60（br,1H）,6.77（d,1H,J＝9.2）,7.0
2（m,1H）,7.2−7.8（m,11H）,8.00（br,1H）,10.8（b
r,1H）。
IR（cm-1,KBr）:3180,3140,3000,1500,1200,1062,782。
実施例３ （2S,3S）−２−フェニル−３−［２−（2,2,2−トリフ
ルオロエトキシ）ベンジル］−アミノピペリジン塩酸塩 A.2−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒ
ド 還流凝縮器を装着した丸底フラスコに窒素雰囲気下で0.
2g（１ミリモル）の２−（2,2,2−トリフルオロエトキ
シ）ベンゾニトリル［J.Org.Chem.,377（1983）］と5ml
の蟻酸とを入れた。この溶液に約0.2gのラネーニッケル
を添加し、混合物を90分間にわたり加熱還流させた。混
合物を珪藻土で濾過し、濾過ケーキを水とクロロホルム
（CHCl3）とで洗浄した。層を分離させ、水相をクロロ
ホルムで３回抽出した。有機フラクションを合して飽和
重炭酸ナトリウム水溶液と水とで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム（Na2SO4）で脱水し、濃縮し（回転蒸発器）、176mg
の標記化合物を黄色固体（m.p.33〜34℃）として得た。
B.（2S,3S）−２−フェニル−３−［２−（2,2,2−トリ
フルオロエトキシ）ベンジル］アミノピペリジン塩酸塩 丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で112mg（0.63ミリモ
ル）の（2S,3S）−３−アミノ−２−フェニルピペリジ
ンと155mg（0.76ミリモル）の上記工程Ａで作成したア
ルデヒドと約2mlの酢酸とを添加し、溶液を室温にて１
時間攪拌した。この系に294mg（1.39ミリモル）のトリ
アセトキシ硼水素化ナトリウムを少しづつ添加し、混合
物を室温にて１晩攪拌した。この混合物を回転蒸発器で
濃縮し、1M水酸化ナトリウム（NaOH）水溶液と塩化メチ
レン（CH2Cl2）との間に分配させた。層を分離させ、水
相をCH2Cl2で３回抽出した。有機フラクションを合して
2NHCl水溶液で３回抽出し、抽出物を2N NaOH水溶液で塩
基性にし、混合物をCH2Cl2で４回抽出した。これらCH2C
l2抽出物を脱水し（Na2SO4）、次いで濃縮した。得られ
た油状物を約2mlの酢酸エチルに溶解し、塩酸（HCl）が
飽和されたエーテルで処理した。得られた白色固体（73
mg、m.p.＞275℃）を回収した。この物質を1N NaOH水溶
液とCH2Cl2との間に分配させて、その遊離塩基に変換し
た。遊離塩基（58mg）をクロロホルム（CHCl3）に続く
1:19のメタノール／CHCl3で溶出させるフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して32mgの油状物を得
た。遊離塩基から上記したような対応の塩酸塩への変換
は17mgの標記化合物（m.p.＞275℃）を与えた。1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.44（m,1H）,1.63（m,1
H）,1.88（m,1H）,2.1（m,1H）,2.80（m,2H）,3.26（m,
1H）,3.38（d,1H,J＝15）,3.66（d,1H,J＝15）,3.88
（s,1H）,4.08（m,2H）,6.68（d,1H,J＝６）,6.90（m,1
H）,6.98（d,1H,J＝６）,7.16（m,1H）,7.26（m,5H）。
HRMSC20H24F3N2O3（親＋１）の計算値:365.1835。実測
値:365.1980。
元素分析C20H23F3N2O・2HCl・1/3H2Oの計算値:C,54.19;
H,5.84;N,6.32。実測値:C,54.22;H,5.57;N,6.28。
実施例４ （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸
塩 A.2−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアル
デヒド 丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で3.63ml（28ミリモル）
の４−トリフルオロメトキシフェノールと25mlのアセト
ンとを入れた。この攪拌溶液に7.75g（56ミリモル）の
炭酸カリウムと3.48ml（56ミリモル）の沃化メチルとを
添加し、反応混合物を室温にて１晩攪拌した。固体を吸
引濾過によって除去し、濾過ケーキをアセトンで洗浄し
た。濾液を濃縮して6.5gの固体／油混合物を得た。この
混合物をCHCl3で希釈し、濾過し、次いで濾液を濃縮し
て5.5gの１−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベン
ゼンを黄色油状物とて得た。1 H NMR（CDCl3）δ3.78（s,3H）,6.83（d,1H,J＝12）,
7.10（d,1H,J＝12）。
質量スペクトルm/z:192（親）。
丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で１−メトキシ−４−ト
リフルオロメトキシベンゼン（5.5g、29ミリモル）と11
0mlのCH2Cl2とを入れた。この系に氷／アセトン浴で冷
却しながら3.77ml（34ミリモル）の四塩化チタン（TiCl
4）を約１分間かけて添加した。この反応混合物を30分
間攪拌し、5.69ml（63ミリモル）のα，α−ジクロルメ
チルメチルエーテルを系に添加した。氷浴を外し、混合
物を室温にて１晩攪拌した。この混合物を水中に慎重に
注ぎ入れ、CH2Cl2で３回抽出した。これら抽出物を合し
て水およびブラインで洗浄し、脱水し（Na2SO4）、次い
で濃縮して6.06gの油状物を得た。この粗製物質を1:9の
酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤として用いるフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（250gのシリカゲル）により
精製して、僅かな不純物を有する920mgの標記化合物お
よび3.27gの純粋な標記化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ3.94（s,3H）,7.00（d,1H,J＝９）,
7.38（dd,1H,J＝3.9）,7.66（d,1H,J＝３）,10.4（s,1
H）。
質量スペクトルm/z:220（親）。
B.（2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロ
メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩
酸塩 丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で525mg（2.4ミリモル）
の２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアル
デヒドと350mg（2.0ミリモル）の（2S,3S）−３−アミ
ノ−２−フェニルピペリジンと5mlの酢酸とを入れた。
この反応混合物を室温にて３日間攪拌し、回転蒸発器で
濃縮した。残留物を1N水酸化ナトリウム水溶液とクロロ
ホルム（CHCl3）との間に分配させ、混合物をクロロホ
ルムで３回抽出した。クロロホルム抽出物を合して1N塩
酸水溶液で３回抽出した。HCl抽出物を合して濃水酸化
ナトリウム水溶液で塩基性となし、クロロホルムで４回
抽出した。クロロホルム抽出物を脱水し（Na2SO4）、回
転蒸発器で濃縮して760mgの油状物を得た。この油状物
を酢酸エチルに溶解し、次いで塩化水素（HCl）が飽和
されたエーテルを溶液に添加した。得られた白色固体を
吸引濾過により集め、エーテルで洗浄して600mgの標記
化合物（m.p.＞250℃）を得た。1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.36（s,1H）,1.54（m,1
H）,1.86（m,1H）,2.06（m,1H）,2.76（m,2H）,3.22（,
1H）,3.32（d,1H,J＝15）,3.48（s,3H）,3.58（d,1H,J
＝15）,3.85（d,1H,J＝３）,6.57（d,1H,J＝９）,6.80
（d,1H,J＝３）,6.92（dd,1H,J＝3.9）,7.22（m,5H）。
HRMSC20H23F3N2O2の計算値:380.1711。実測値:380.170
4。元素分析C20H23F3N2O2・2HCl・0.2H2Oの計算値:C,5
2.57;H,5.60;N,6.13。実測値:C, 52.58;H,5.40;N,5.97。
実施例５ （2S,3S）−１−（5,6−ジメトキシヘキシル）−３−
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）
アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で250mg（0.66ミリモ
ル）の（2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−トリフル
オロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジ
ンと2mlのテトラヒドロフラン（THF）と0.28ml（2.0ミ
リモル）のトリエチルアミンとを入れた。この系に475m
g（2.0ミリモル）の5,6−ジメトキシ−１−メチルスル
ホニルオキシヘキサン［順次のアセトニド生成（アセト
ン、ｐ−トルエンスルホン酸）、アセチル化（塩化アセ
チル、トリエチルアミン、THF）、アセトニド開裂（60
％酢酸／水）、ジメチル化（水素化ナトリウム、沃化ナ
トリウム、THF）、脱アセチル化（ナトリウムメトキシ
ド、メタノール）およびメタンスルホン酸エステル生成
（塩化メタンスルホニル、トリエチルアミン、THF）に
より1,5,6−ヘキサントリオールから作成］を添加し、
混合物を50〜60℃にて４日間にわたり加熱した。この反
応混合物をCHCl3と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間
に分配させ、CHCl3で３回抽出した。有機フラクション
を合して脱水し（Na2SO4）、濾過し、次いで濃縮して85
3mgの橙色油状物を得た。この粗製物質を、1:19のメタ
ノール／クロロホルムを溶出剤として用いるフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（35gのシリカゲル）により
精製して185mgの黄色油状物を得た。油状物を酢酸エチ
ルに溶解し、HClで飽和されたエーテルを溶液に添加し
た。この混合物を濃縮し、残留物をエーテルで粉磨（tr
iturate）して190mgの標記化合物を得た。1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.15（m,2H）,1.38（m,6
H）,1.76（m,2H）,1.96（m,3H）,2.50（m,2H）,3.16
（m,2H）,3.26（m,9H）,3.46（s,3H）,3.58（d,1H,J＝1
5）,6.52（d,1H,J＝９）,6.69（m,1H）,6.86（m,1H）,
7.22（m,5H）。
HRMSC28H39F3N2O4の計算値:524.28616。実測値:524.286
34。
元素分析C28H39F3N2O4・2HCl・0.75H2Oの計算値:C,55.0
3;H,7.00;N,4.58。実測値:C,55.04;H,7.12;N,4.51。
実施例６ （2S,3S）−２−フェニル−３−（２−トリフルオロメ
トキシベンジル）アミノ−ピペリジン塩酸塩 丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で3.0ml（23ミリモル）
をトリフルオロメトキシベンゼンと25mlのベンゼンとを
入れた。系を氷／アセトン浴で冷却し、4.1ml（45ミリ
モル）のα，α−ジクロルメチルメチルエーテルを攪拌
溶液に添加した。この系に6.13g（46ミリモル）の塩化
アルミニウム（AlCl3）を少しづつ添加した。この添加
が完了した後、反応混合物を徐々に室温まで加温し、室
温にて１晩攪拌した。反応混合物を水中にゆっくり注ぎ
入れ、ジクロルメタンで３回抽出した。有機フラクショ
ンを合して水で洗浄し、脱水し（Na2SO4）、次いで回転
蒸発器で濃縮して3.7gの油状物を得た。４−および２−
トリフルオロメトキシベンズアルデヒドの混合物を含有
するこの物質を、1:49の酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤
として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（16
0gのシリカゲル）にかけて、500mgの２−トリフルオロ
メトキシ−ベンズアルデヒドが豊富な物質を得た。
丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で155mg（0.88ミリモ
ル）の（2S,3S）−３−アミノ−２−フェニルピペリジ
ンと上記で得られたアルデヒドと2mlの酢酸とを入れ
た。この系に370mg（1.8ミリモル）のトリアセトキシ硼
水素化ナトリウムを添加し、混合物を室温にて１晩攪拌
した。この混合物を濃縮し、残留物を1N水酸化ナトリウ
ム水溶液とジクロルメタンとの間に分配し、ジクロルメ
タンで３回抽出した。有機フラクションを合して、1N H
Clで３回抽出した。酸性抽出物を1N NaOH水溶液で塩基
性となし、ジクロルメタンで３回抽出した。ジクロルメ
タン抽出物を脱水し、次いで濃縮して190mgの油状物を
得、これを1:9のメタノール／クロロホルムを溶出剤と
して用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（5gの
シリカゲル）にかけて95mgの標記化合物の遊離塩基を得
た。この遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、HClで飽和さ
れたエーテルを溶液に添加した。得られた白色固体を吸
引濾過によって集め、エーテルで洗浄して72mgの標記化
合物（m.p.231〜233℃）を得た。1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.40（m,1H）,1.60（m,1
H）,1.84（m,1H）,2.05（m,1H）,2.78（m,2H）,3.22
（m,1H）,3.42（d,1H,J＝15）,3.56（d,1H,J＝15）,3.8
6（d,1H,J＝３）,7.08（m,4H）,7.24（m,5H）。
質量スペクトル:m/z350（親）。
元素分析C19H21F3N2O・2HCl・0.25H2Oの計算値:C,53.3
4;H,5.54;N,6.54。実測値:C,53.19;H,5.40;N,6.54。
実施例７ （2S,3S）−３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロ
メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩
酸塩 A.2−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシベンズア
ルデヒド 丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で300mg（1.4ミリモル）
の２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアル
デヒドと30mlのジクロルメタンとを入れた。ドライアイ
ス／アセトン浴で冷却されたこの系に0.26ml（2.7ミリ
モル）の三臭化硼素（BBr3）を約１分間かけて添加し
た。反応混合物を１時間攪拌し、ドライアイス／アセト
ン浴を氷浴と交換し、混合物を１時間攪拌した。この系
にゆっくり10mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液と次いで
10mlの水とを添加し、混合物を室温まで加温した。この
混合物をジクロルメタンで２回抽出し、抽出物を脱水し
（Na2SO4）、次いで濃縮した。得られた油状物（280m
g）をCH2Cl2に溶解し、溶液を1M NaOH水溶液で２回抽出
した。水性抽出物を合し、2M HCl水溶液で酸性化させ、
ジクロルメタンで３回抽出した。これらジクロルメタン
抽出物を脱水し（Na2SO4）、次いで濃縮して200mgの標
記化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ6.96（d,1H,J＝９）,7.36（m,2H）,
9.84（s,1H）,10.9（s,1H）。
B.（2S,3S）−３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオ
ロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン
塩酸塩 ２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデ
ヒドの代りに２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキ
シベンズアルデヒドを用いて、実施例４の化合物と同様
に標記化合物を製造した。1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.60（m,3H）,2.04（m,1
H）,2.76（m,1H）,2.88（m,1H）,3.18（m,1H）,3.42
（s,2H）,3.90（m,1H）,6.52（m,1H）,6.64（d,1H,J＝
９）,6.89（m,1H）,7.30（m,5H）。
HRMSC19H21F3N2O2の計算値:366.1545。実測値:366.156
2。
元素分析C19H21F3O2・2HCl・1/3H2Oの計算値:C,51.25;
H,4.90;N,6.29。実測値:C,51.30;H,4.75;N,6.22。
実施例８ （2S,3S）−３−（５−クロル−２−［2,2,2−トリフル
オロエトキシ］ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリ
ジン塩酸塩 A.5−クロル−２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）ベ
ンズアルデヒド 丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で880mg（22ミリモル）
の60％水素化ナトリウム（NaH）と12mlのN,N−ジメチル
ホルムアミドとを装入した。この系に2.9ml（4g、40ミ
リモル）の2,2,2−トリフルオロエタノールを注射器に
より15分間かけて添加し、混合物を室温にて20分間攪拌
した。この系に1.72g（10ミリモル）の2,5−ジクロルベ
ンゾニトリルを添加し、混合物を90℃にて３日間加熱し
た。この混合物を室温まで冷却し、50mlの2M HCl水溶液
に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出した。有機フラクショ
ンを合して脱水し（Na2SO4）、次いで濃縮して2.5gの固
体を得た。粗製物質を1:49の酢酸エチル／ヘキサンを溶
出剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー
により精製して、1.4gの５−クロル−２−（2,2,2−ト
リフルオロエトキシ）ベンゾニトリルを白色固体として
得た（m.p.61〜62℃）。
還流凝縮器を装着した丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で
400mg（1.7ミリモル）の上記ニトリルと10mlの蟻酸とを
入れた。この系に約500mgのラネーニッケルを添加し、
混合物を６時間にわたり加熱還流させ、室温にて１晩攪
拌した。混合物を珪藻土パッドで濾過し、このパッドを
水とCHCl3とで洗浄した。層を分離させ、水相をCHCl3で
３回抽出した。有機フラクションを合して脱水し、次い
で濃縮して270mgの標記化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ4.42（m,2H）,6.86（d,1H,J＝10）,
7.46（m,1H）,7.80（d,1H,J＝３）,10.3（s,1H）。
質量スペクトル:m/z238（親）。
B.（2S,3S）−３−（５−クロル−２−［2,2,2−トリフ
ルオロエトキシ］ベンジル）アミノ−２−フェニルピペ
リジン塩酸塩 ２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデ
ヒドの代りに５−クロル−２−（2,2,2−トリフルオロ
エトキシ）ベンズアルデヒドを用いて、実施例４に記載
した手順と同様に標記化合物を作成した。
m.p.267-269℃。1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.4（m,1H）,1.6（m,1
H）,1.82（m,1H）,2.02（m,1H）,2.78（m,2H）,3.2（m,
1H）,3.3（d,1H,J＝15）,3.54（d,1H,J＝15）,3.84（d,
1H,J＝３）,4.0（m,2H）,6,54（d,1H,J＝10）,6,92（d,
1H,J＝３）,7.04（m,1H）,7.24（m,5H）。
元素分析C20H22ClF3N2O・2HClの計算値:C,50.91;H,5.1
3;N,5.94。実測値:C,50.89;H,4.84;N,5.93。
実施例９ （2S,3S）−２−フェニル−３−（３−トリフルオロメ
トキシベンジル）アミノピペリジン塩酸塩 ２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデ
ヒドの代りに３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒ
ドを用いて、実施例４に記載した手順と同様に標記化合
物を作成した。
m.p.＞275℃。1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.4（m,1H）,1.56（m,1
H）,1.78（m,1H）,1.96（m,1H）,2.76（m,2H）,3.18
（m,1H）,3.30（d,1H,J＝15）,3.46（d,1H,J＝15）,3.8
4（d,1H,J＝３）,6.79（s,1H）,6.85（d,1H,J＝６）,6.
94（m,1H）,7.12（m,1H）,7.24（m,5H）。
元素分析C19H21F3N2O・2HClの計算値:C,53.91;H,5.48;
N,6.62。実測値:C,53.84;H,5.07;N,6.59。
２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデ
ヒドの代りに適するアルデヒドを用いて、実施例４に記
載した手順と同様に実施例10〜23および26の標記化合物
を作成した。必要なアルデヒドを製造するための反応順
序を下表１に示す。
＊標準ルートからの式XIIの化合物の製造のための試薬 ａ）Cl2CHOCH3，TiCl4 ｂ）沃化メチル ｃ）塩化アセチル ｄ）NaOCH2CF3 ｅ）ラネーニッケル，HCO2H ｆ）BBr3 ｇ）塩化ｔ−ブチル／AlCl3 ｈ）Cl2CHOCH3／AlCl3 ｉ）沃化エチル ｊ）ClF2CH ｋ）臭化イソプロピル ｌ）H2,Pd/C,HCHO ｍ）H2−Pd/BaSO4 実施例10 （2S,3S）−３−［５−クロル−２−（2,2,2−トリフル
オロエトキシ）ベンジル］−アミノ−２−フェニルピペ
リジン塩酸塩 m.p.267-169℃。1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.40（m,1H）,1.60（m,1
H）,1.82（m,1H）,2.02（m,1H）,2.76（m,2H）,3.20
（m,1H）,3.28（d,1H,J＝15）,3.52（d,1H,J＝15）,3.8
4（d,1H,J＝３）,4.00（m,2H）,6.54（d,1H,J＝10）,6.
92（d,1H,J＝３）,7.04（m,1H）,7.24（m,5H）。
HRMSC20H22ClF3N2Oの計算値:398.1368。実測値:398.135
2。
元素分析C20H22ClF3N2O・2HClの計算値:C,50.91;H,5.1
3;N,5.94。実測値:C,50.89;H,4.84;N,5.93。
実施例11 （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−トリフルオロ
メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩
酸塩 m.p.262-264℃。1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.20（s,9H）,1.40（m,1
H）,1.52（m,1H）,1.84（m,1H）,2.06（m,1H）,2.80
（m,2H）,3.22（m,1H）,3.38（d,1H,J＝15）,3.58（d,1
H,J＝15）,3.86（d,1H,J＝３）,6.98（m,1H）,7.12（m,
2H）,7.26（m,5H）。
HRMSC23H29F3N2Oの計算値:406.2225。実測値:406.227
1。
元素分析C23H29F3N2O・2HCl・1/3H2Oの計算値;C,56.92;
H,6.56;N,5.77。実測値:C,56.99;H,6.41;N,6.03。
実施例12 （2S,3S）−３−［５−イソプロピル−２−（2,2,2−ト
リフルオロエトキシ）−ベンジル］アミノ−２−フェニ
ルピペリジン塩酸塩 m.p.＞280℃。1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.12（m,6H）,1.4（m,1
H）,1.62（m,1H）,1.82（m,1H）,2.08（m,1H）,2.76
（m,3H）,3.22（m,1H）,3.30（d,1H,J＝15）,3.38（d,1
H,J＝15）,3.82（d,1H,J＝３）,4.02（m,2H）,6.56（d,
1H,J＝10）,6.78（d,1H,J＝３）,6.94（m,1H）,7.24
（m,5H）。
HRMSC23H30F3N2O（Ｍ＋１）の計算値:407.2303。実測
値:407.2287。
元素分析C23H29F3N2O・2HCl・1/2H2Oの計算値:C,56.55;
H,6.60;N,5.70。実測値:C,56.17;H,6.39;N,5.77。
実施例13 （2S,3S）−３−［５−ジメチルアミノ−２−（2,2,2−
トリフルオロエトキシ）−ベンジル］アミノ−２−フェ
ニルピペリジン塩酸塩 m.p.250-252℃。1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.40（m,1H）,1.60（m,1
H）,1.86（m,1H）,2.10（m,1H）,2.82（m,8H）,3.22
（m,1H）,3.34（d,1H,J＝15）,3.58（d,1H,J＝15）,3.8
8（d,1H,J＝３）,4.00（m,2H）,6.42（d,1H,J＝３）,6.
50（m,1H）,6.64（d,1H,J＝10）,7.30（m,5H）。
HRMSC22H28F3N3Oの計算値:407.2128。実測値:407.217
9。
実施例14 （2S,3S）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−N,N−
ジメチルアミノベンジル）アミノ−２−フェニルピペリ
ジン塩酸塩 m.p.243-245℃。1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.44（m,1H）,1.72（m,2
H）,2.10（m,1H）,2.84（m,8H）,3.21（m,1H）,3.28
（d,1H,J＝15）,3.55（d,1H,J＝15）,3.88（d,1H,J＝
３）,6.08（t,1H,J＝72）,6.36（d,1H,J＝３）,6.46（d
d,1H,J＝3,9）,6.86（d,1H,J＝９）,7.28（m,5H）。
HRMSC21H27F2N3Oの計算値:375.2122。実測値:375.213
8。
元素分析C21H27F2N3O・3HCl・1/2H2Oの計算値;C,51.07;
H,6.44;N,8.51。実測値： C,50.71;H,6.08;N,8.28。
実施例15 （2S,3S）−３−［2,5−ビス（ジフルオロメトキシ）ベ
ンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 m.p.238-239℃。1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.64（m,3H）,2.04（m,1
H）,2.76（m,2H）,3.18（m,1H）,3.28（d,1H,J＝12）,
3.52（d,1H,J＝12）,3.84（d,1H,J＝３）,6.12（t,1H,J
＝75）,6.40（t,1H,J＝75）,6.75（m,2H）,6.94（d,1H,
J＝９）,7.24（m,5H）。
HRMSC20H22F4N2O2の計算値:398.1612。実測値:398.159
1。
実施例16 （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−ジフルオロメ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸
塩 m.p263-264℃。1 H NMR（遊離塩基、CDCl3）δ1.24（s,9H）,1.42（m,1
H）,1.62（m,1H）,1.80（m,1H）,2.10（m,1H）,2.80
（m,2H）,3.24（m,2H）,3.58（d,1H,J＝12）,3.87（br
s,1H）,6.18（t,1H,J＝72）,6.86（d,1H,J＝６）,7.00
（brs,1H）,7.12（m,1H）,7.24（m,5H）。
HRMSC23H30F2N2Oの計算値:388.2321。実測値:388.233
6。
実施例17 （2S,3S）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフル
オロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジ
ン塩酸塩 m.p.245-246℃。1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.08（d,3H,J＝６）,1.12
（d,3H,J＝６）,1.40（m,1H）,1.64（m,1H）,1.87（m,1
H）,2.08（m,1H）,2.78（m,2H）,3.02（m,1H）,3.24
（d,1H,J＝15）,3.51（d,1H,J＝15）,3.85（d,1H,J＝
２）,4.28（m,1H）,6.01（d,1H,J＝９）,6.82（m,1H）,
6.91（m,1H）,7.24（m,5H）。
HRMSC22H27F3N2O2の計算値:408.2024。実測値:408.201
9。
元素分析C22H27F3N2O2・2HClの計算値:C,54.89;H,6.07;
N,5.82。実測値:C,54.50;H,6.24;N,5.78。
実施例18 （2S,3S）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリ
フルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペ
リジン塩酸塩 m.p.257-259℃（分解）1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.44（m,1H）,1.58（m,1
H）,1.78（m,1H）,2.03（m,1H）,2.78（m,2H）,3.20
（m,1H）,3.32（d,1H,J＝15）,3.54（d,1H,J＝15）,3.8
7（d,1H,J＝２）,6.15（t,1H,J＝72）,6.94（m,3H）,7.
26（m,5H）。
HRMSC20H21F5N2O2の計算値:416.1523。実測値:416.150
1。
元素分析C20H21F5N2O2・2HCl・1/3H2Oの計算値:C,48.5
0;H,4.81;N,5.65。実測値:C,48.45;H,4.57;N,5.66。
実施例19 （2S,3S）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸
塩 m.p.＞275℃（分解）。1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.13（t,3H,J＝６）,1.38
（m,1H）,1.70（m,2H）,2.06（m,1H）,2.74（m,2H）,3.
22（m,1H）,3.30（d,1H,J＝15）,3.68（m,3H）,3.84（b
r s,1H）,6.55（d,1H,J＝９）,6.79（br s,1H）,6.90
（m,1H）,7.2（m,5H）。
HRMSC21H25F3N2O2:394.1868。
実測値:394.1875。
元素分析C21H25F3N2O2・2HClの計算値:C,53.97;H,5.82;
N,6.00。実測値:C,53.85;H,5.79;N,5.95。
実施例20 （2S,3S）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−ニト
ロベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.50（m,1H）,1.66（m,1
H）,1.98（m,2H）,2.82（m,2H）,3.28（m,1H）,3.42
（d,1H,J＝15）,3.64（d,1H,J＝15）,3.95（d,1H,J＝
２）,6.30（t,1H,J＝72）,7.08（d,1H,J＝８）,7.30
（m,5H）,8.04（m,2H）。
FAB HRMSC29H21F2N2O3（Ｍ＋１）の計算値:378.1629。
実測値:378.1597。
実施例21 （2S,3S）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−イソ
プロピルベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩
酸塩 m.p.245-247℃（分解）。1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.19（2d,6H,J＝７）,1.5
0（m,1H）,1.75（m,2H）,2.12（m,1H）,2.83（m,3H）,
3.25（m,1H）,3.35（d,1H,J＝14）,3.60（d,1H,J＝1
4）,3.90（d,1H,J＝３）,6.20（t,1H,J＝75）,6.90（m,
2H）,7.00（m,1H）,7.30（m,5H）。
HRMSC22H28F2N2Oの計算値:374.2170。実測値:374.220
7。
元素分析C22H28F2N2O・2HCl・1/3H2Oの計算値:C,58.28;
H,6.67;N,6.18。実測値： C,58.17;H,6.52;N,6.17。
実施例22 （2S,3S）−３−［５−アセタミド−２−（2,2,2−トリ
フルオロエトキシ）−ベンジル］アミノ−２−フェニル
ピペリジン塩酸塩 m.p.＞270℃。1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.46（m,1H）,1.82（m,1
H）,2.08（m,1H）,2.12（s,3H）,2.76（m,2H）,3.20
（m,1H）,3.48（d,1H,J＝15）,3.58（d,1H,J＝15）,3.8
2（m,1H）,4.08（m,2H）,6.44（m,1H）,6.58（d,1H,J＝
10）,6.78（m,1H）,7.26（m,5H）,7.58（m,1H）。
実施例23 （2S,3S）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−エチ
ルベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 m.p.254-255℃1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.12（t,3H,J＝10）,1.36
（m,1H）,1.44（m,1H）,1.82（m,1H）,2.10（m,H）,2.4
8（q,2H,J＝10）,2.8（m,1H）,3.10（m,1H）,3.34（d,1
H,J＝15）,3.58（d,1H,J＝15）,3.9（d,1H,J＝３）,6.1
2（t,1H,J＝85）,6,78（s,1H）,6.90（m,2H）,7.28（m,
5H）。
元素分析C21H26F2N2O・2HClの計算値:C,58.19;H,6.51;
N,6.47。実測値:C,57.90;H,6.52;N,6.64。
実施例24 cis−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）
アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピ
ペリジン塩酸塩 A.cis−５−ニトロ−６−（トリフルオロメトキシフェ
ニル）ピペリジン−２−オン 丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で15g（79ミリモル）の
３−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドと80mlの
エタノールと11g（0.26モル）の酢酸アンモニウムと12.
6ml（79ミリモル）の４−ニトロ酪酸メチルとを入れ、
混合物を６時間にわたり加熱還流させた。室温まで冷却
した後、混合物を濃縮した。残留物質を約200mlのCHCl3
と共に30分間攪拌し、濾過し、次いで濃縮した。残留物
をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、
1:49のメタノール／クロロホルムに続き1:19のメタノー
ル／クロロホルムで溶出させて24gの５−ニトロ−６−
（３−トリフルオロメトキシフェニル）−ピペリジン−
２−オンを得た。
丸底フラスコ中に20g（66ミリモル）の上記で得られた
生成物と13gのKOHと100mlのエタノールとを入れ、混合
物を室温にて90分間攪拌した。この系に約35mlの33％硫
酸／エタノールを添加した。この混合物を150mlの水に
注ぎ入れ、100mlづつのCHCl3で３回抽出した。抽出物を
合して水洗し、脱水し（Na2SO4）、次いで濃縮した。こ
の粗製物質を酢酸エチルに続く1:99のメタノール／酢酸
エチルを溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィー
（300gのシリカゲル）により精製して、5.8gのcis−５
−ニトロ−６−（３−トリフルオロメトキシフェニル）
ピペリジン−２−オンを得、これは約12％の対応trans
−異性体を含有していた。この物質を第２回のクロマト
グラフィーにより精製して、4.6gのcis−生成物を得
た。
B.cis−５−アミノ−６−（３−トリフルオロメトキシ
フェニル）ピペリジン−２−オン 温度計と攪拌機とを装着した３つ首丸底フラスコ中に窒
素雰囲気下で前記cis−物質およびTHF（200ml）とメタ
ノール（50ml）と水（5ml）との混液を入れた。この攪
拌溶液にアルミニウムアマルガム（4.1gのアルミニウム
箔片をエーテルで洗浄し２％HgCl2水溶液に30〜45秒間
浸漬し、次いでエーテル洗浄して作成）を添加し、混合
物を室温にて１晩攪拌した。この混合物を珪藻土パッド
で濾過し、パッドをTHFで洗浄した。濾液を濃縮し、酢
酸エチルに溶解させ、HClで飽和した30mlのエーテルに
より処理した。濃縮して3.7gの粗製cis−５−アミノ−
６−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン
−２−オンをワックス状固体（m.p.126〜130℃）として
得た。
C.cis−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニ
ル）ピペリジン塩酸塩 丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で0.38g（1.4ミリモル）
の上記で得られたアミンと6mlの酢酸と0.32g（1.66ミリ
モル）の５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンズアルデヒ
ドとを入れた。この混合物を45分間攪拌した。この系に
0.65g（3.0ミリモル）のトリアセトキシ硼水素化ナトリ
ウムを少しづつ添加し、混合物を室温にて１晩攪拌し
た。混合物を濃縮し、クロロホルムとH2Oとの間に分配
させ、1N NaOH水溶液で塩基性にした。層を分離させ、
水相をCHCl3で２回抽出した。有機フラクションを合し
てH2Oで洗浄し、脱水し、次いで濃縮した。粗生成物を
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、
0.4gのcis−５−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−６−（３−トリフルオロメトキシフェニ
ル）ピペリジン−２−オンを得た。
丸底フラスコ中に窒素雰囲気下で0.4g（0.9ミリモル）
の上記で得られた生成物と10mlのTHFとを入れた。この
系に2.2ml（4.4ミリモル）のTHF中2Mボランメチルスル
フィド複合体を添加し、混合物を徐々に加熱して４時間
にわたり還流させた。この混合物を室温まで冷却し、2m
lのメタノールを系に添加し、混合物を濃縮した。この
系に5mlのエタノールと2.45gのK2CO3とを添加し、混合
物を８時間にわたり加熱還流させ、室温にて１晩攪拌し
た。混合物を濃縮し、水とCH2Cl2との間に分配させた。
層を分離し、水相をCH2Cl3で３回抽出した。有機フラク
ションを合して脱水し、次いで濃縮して油状物を得た。
この油状物を酢酸エチルに溶解し、溶液をHClで飽和さ
れたエーテルにより処理した。濃縮して70mgの標記化合
物をワックス状固体として得た。
m.p.247-249℃。1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.26（s,9H）,1.6（m,1
H）,1.90（m,2H）,2.12（m,1H）,2.80（m,2H）,3.24
（m,1H）,3.36（d,1H,J＝15）,3.48（s,3H）,3.64（d,1
H,J＝15）,3.86（m,1H）,6.60（d,1H,J＝10）,7.18（m,
6H）。
HRMSC24H31N2O2F3の計算値:436.2330。実測値:436.232
6。
実施例25 cis−２−（3,5−ジブロモフェニル）−３−（２−メト
キシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノピペ
リジン 実施例25に記載したと同様な手順により標記化合物を作
成したが、ただし初期反応の生成物［６−（3,5−ジブ
ロモフェニル）−５−ニトロピペリジン−２−オン］の
ニトロ置換基を順次の酸化開裂（O3、KO+Bu）、オキシ
ム生成（H2NOH）およびラネーニッケル触媒での還元に
よりアミノ基まで変換させた。最終生成物を（Ｒ）−
（−）−マンデリン酸でのイソプロパノール中における
処理により分割することができる。この手順により単離
された固体の２回の再結晶化（イソプロパノール）に続
く飽和重炭酸ナトリウム水溶液での処理により（2S,3
S）−エナンチオマーを得た。
［α］D（マンデリン酸塩）：＋4.11°（MeOH、c＝0.5
1）。1 H NMR（CDCl3）δ1.36（m,1H）,1.50（m,1H）,1.80
（m,1H）,2.04（m,1H）,2.70（m,2H）,3.18（m,1H）,3.
30（d,1H,J＝18）,3.57（s,3H）,3.66（d,1H,J＝18）,
3.75（m,1H）,6.63（d,1H,J＝９）,6.86（d,1H,J＝
３）,6.97（dd,1H,J＝6.9）,7.32（m,2H）,7.48（s,1
H）。
実施例26 （2S,3S）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチ
ルベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例４に記載と同様な手順により標記化合物を作成し
た。
m.p.＞275℃。1 H NMR（遊離塩基，CDCl3）δ1.44（m,1H）,1.6（m,1
H）,1.84（m,1H）,2.10（m,1H）,2.20（s,3H）,2.80
（m,2H）,3.22（m,1H）,3.34（d,1H,J＝15）,3.58（d,1
H,J＝15）,3.90（d,1H,J＝３）,6.10（t,1H,J＝72）,6.
48（m,2H）,7.26（m,5H）。
HRMSC20H24F2N2Oの計算値:347.1929（Ｍ＋１）。実測
値:347.1911。
元素分析C20H24F2N2O・2HCl・0.25H2Oの計算値:C,56.6
7;H,6.30;N,6.61。実測値:C,56.81;H,6.16;N,6.50。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＮ Ｃ０７Ｃ 47/575 9049−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/52 8217−4Ｃ 211/56 215/42 221/04 453/02 471/18 487/08 7019−4Ｃ 498/18 513/18 // Ｃ０７Ｍ 5:00 (56)参考文献 特開 平４−103570（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−504292（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−501267（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−502182（ＪＰ，Ａ) 米国特許3452026（ＵＳ，Ａ) 国際公開90−5729（ＷＯ，Ａ)

Claims (52)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、 X1は水素、適宜１〜３個の弗素原子により置換される
    （C1〜C10）アルコキシ、または適宜１〜３個の弗素原
    子により置換される（C1〜C10）アルキルであり； X2およびX3は独立してハロ、水素、ニトロ、適宜１〜３
    個の弗素原子により置換される（C1〜C10）アルキル、
    適宜１〜３個の弗素原子により置換される（C1〜C10）
    アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニ
    ル、シアノ、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノ、ジ−
    （C1〜C6）アルキルアミノ、 ヒドロキシ（C1〜C4）アルキル、 （C1〜C4）アルコキシ（C1〜C4）アルキル、 から選択され； Ｑは式 の基であり、ここで R1は必要に応じ１個もしくは２個のハロ、適宜１〜３個
    の弗素原子により置換される（C1〜C10）アルキル、適
    宜１〜３個の弗素原子により置換される（C1〜C10）ア
    ルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニルおよ
    び（C1〜C3）アルコキシカルボニルから独立して選択さ
    れる置換基により置換される、フリル、チエニル、ピリ
    ジル、インドリル、ビフェニルおよびフェニルから選択
    される基であり； R13は（C3〜C4）分枝鎖アルキル、（C5〜C6）分枝鎖ア
    ルケニル、（C5〜C7）シクロアルキルおよびR1の規定に
    て挙げた基から選択され； R2は水素もしくは（C1〜C6）アルキルであり； R3はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ベン
    ズヒドリル、チエニルもしくはフリルであり、さらにR3
    は必要に応じ１〜３個のハロ、適宜１〜３個の弗素原子
    により置換される（C1〜C10）アルキルおよび適宜１〜
    ３個の弗素原子により置換される（C1〜C10）アルコキ
    シから独立して選択される置換基により置換されていて
    も良く； Ｙは(CH2)l（ここでｌは１〜３の整数）であるか、また
    は の基であり； Ｚは酸素、硫黄、アミノ、（C1〜C3）アルキルアミノも
    しくは(CH2)n（ここでｎは０、１もしくは２）であり； ｏは２もしくは３であり； ｐは０もしくは１であり； R4はフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェ
    ニルもしくはフェニルであって、必要に応じ１個もしく
    は２個のハロ、適宜１〜３個の弗素原子により置換され
    る（C1〜C10）アルキル、適宜１〜３個の弗素原子によ
    り置換される（C1〜C10）アルコキシシ、カルボキシ、
    （C1〜C3）アルコキシカルボニルおよびベンジルオキシ
    カルボニルから独立して選択される置換基により置換さ
    れていても良く； R5はチエニル、ビフェニルもしくはフェニルであって、
    必要に応じ１個もしくは２個のハロ、適宜１〜３個の弗
    素原子により置換される（C1〜C10）アルキルおよび適
    宜１〜３個の弗素原子により置換される（C1〜C10）ア
    ルコキシから独立して選択される置換基により置換され
    ていても良く； 式Ｉにおける２本の破線および式IIにおける破線のそれ
    ぞれは、Ｑが式IIの基であるときに必要に応じ存在しう
    る任意の二重結合を示し； Ｘは(CH2)q（ここでｑは１〜６の整数）であり、前記(C
    H2)qにおける炭素−炭素単結合はいずれも炭素−炭素二
    重結合により適宜置換することができ、前記(CH2)qの炭
    素原子はいずれもR8により適宜置換することができ、さ
    らに前記(CH2)qの炭素原子はいずれもR9により適宜置換
    することができ； ｍは０〜８の整数であり、(CH2)mの炭素−炭素単結合は
    いずれも炭素−炭素二重結合もしくは炭素−炭素三重結
    合により適宜置換することができ、さらに前記(CH2)mの
    炭素原子はいずれもR11により適宜置換することがで
    き； R6は水素、（C1〜C6）直鎖もしくは分枝鎖アルキル、
    （C3〜C7）シクロアルキル（ここで炭素原子の１個は必
    要に応じ窒素、酸素もしくは硫黄により置換することが
    できる）；ビフェニル、フェニル、インダニルおよびナ
    フチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピ
    リジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、
    イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキ
    ノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル（C2〜
    C6）アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選択
    される基であり、前記アリールおよびヘテロアリール基
    のそれぞれおよび前記ベンジル、フェニル（C2〜C6）ア
    ルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分は必要に応
    じ１個もしくはそれ以上のハロ、ニトロ、適宜１〜３個
    の弗素原子により置換される（C1〜C10）アルキル、適
    宜１〜３個の弗素原子により置換される（C1〜C10）ア
    ルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1〜C6）アルキル、
    （C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）
    アルキルアミノ、 −NHCHおよび から独立して選択される置換基により置換されていても
    良く、さらに前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１つ
    は必要に応じナフチル、チエニル、フリルもしくはピリ
    ジルにより置換することができ； R7は水素、フェニルもしくは（C1〜C6）アルキルであ
    り； またはR6およびR7はこれらが結合している炭素と一緒に
    なって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環を形成
    し、前記炭素原子の１個は必要に応じ酸素、窒素もしく
    は硫黄により置換されていても良く； R8およびR9はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハ
    ロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、ニトリル、ヒドロキシ−
    （C1〜C6）−アルキル、（C1〜C6）−アルコキシ−（C1
    〜C6）−アルキル、（C1〜C6）−アルキルアミノ、ジ−
    （C1〜C6）−アルキルアミノ、（C1〜C6）−アルコキ
    シ、 およびR6の規定で示した基から選択され； R10は NHCH2R12、NHSO2R12またはR6、R8およびR9の規定のいず
    れかに示した基の１つであり； R11はオキシイミノ（＝NOH）またはR6、R8およびR9の規
    定のいずれかに示した基の１つであり； R12は（C1〜C6）アルキル、水素、フェニル（C1〜C6）
    アルキルまたは適宜（C1〜C6）アルキルで置換されるフ
    ェニルであり； ただし（ａ）ｍが０であれば、R11は存在せず、（ｂ）R
    8、R9、R10およびR11はいずれもこれが結合している炭
    素と一緒になってR7と共に環を形成することができず、
    （ｃ）Ｑが式VIIIの基であればR8およびR9は同一の炭素
    原子に結合することができず、（ｄ）R8およびR9が同一
    の炭素原子に結合すればR8およびR9のそれぞれは独立し
    て水素、弗素（C1〜C6）アルキル、ヒドロキシ−（C1〜
    C6）アルキルおよび（C1〜C6）アルコキシ−（C1〜C6）
    アルキルから選択され、またはR8およびR9はこれらが結
    合している炭素と一緒になって（C3〜C6）飽和炭素環を
    形成し、この環はそれらの結合する窒素含有環と共にス
    ピロ化合物を形成し、（ｅ）式Ｉの窒素はＱおよびこれ
    が結合する置換ベンジル基の両者に対し二重結合するこ
    とができず、（ｆ）Ｑが式VIIの基であると共にｑが２
    でありかつR8もしくはR9が５−ヒドロキシ−（C1〜C6）
    アルキルもしくは５−（C1〜C6）アルコキシ−（C1〜
    C6）アルキルであればR8およびR9の他方は５−（C1〜
    C6）アルキルもしくは水素であり、（ｇ）Ｑが式VIIの
    基であると共にｑが２であれば、R8およびR9はいずれも
    ４−ヒドロキシ−（C1〜C6）アルキルもしくは４−（C1
    〜C6）アルコキシ−（C1〜C6）アルキルでなく、さらに
    （ｈ）X1、X2およびX3がいずれも弗素化アルコキシ基で
    なければR1、R3、R4、R5、R6、R7およびR13の少なくと
    も１つは弗素化アルコキシ基により置換されたアリール
    基である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】Ｑが式IIの基であり、ここでｏが２もしく
    は３であり、R1およびR13のそれぞれがフェニルもしく
    は置換フェニルである請求の範囲第１項に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】Ｑが式IIIの基であり、R2が水素であり、R
    3がフェニルもしくは置換フェニルである請求の範囲第
    １項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｑが式IVの基であり、ここでｌが１もしく
    は２であり、R4およびR5のそれぞれがフェニルもしくは
    置換フェニルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｑが式Ｖの基であり、ここでｎが０もしく
    は１であり、R4およびR5のそれぞれがフェニルもしくは
    置換フェニルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｑが式VIの基であり、ここでｐが１であ
    り、R4およびR5のそれぞれがフェニルもしくは置換フェ
    ニルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｑが式VIIの基であり、ここでｑが２、３
    もしくは４であり、ｍが０であり、R6がフェニルもしく
    は置換フェニルである請求の範囲第１項に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】Ｑが式VIIIの基であり、ここでｙが０であ
    り、ｘが０もしくは１であり、ｚが３もしくは４であ
    り、ｍが０であり、R6がフェニルもしくは置換フェニル
    である請求の範囲第１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】前記化合物が２−（ジフェニルメチル）−
    Ｎ−（（２−ジフルオロメトキシ）−フェニル）メチル
    −１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミンで
    ある請求の範囲第１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】前記化合物が（2S,3S）−Ｎ−（２−メ
    トキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）メチル−
    ２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オ
    クタン−３−アミンである請求の範囲第１項に記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】前記化合物が（2S,3S）−２−フェニル
    −３−［２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）−ベン
    ジル］アミノピペリジンである請求の範囲第１項に記載
    の化合物。
  12. 【請求項１２】前記化合物が（2S,3S）−３−（２−メ
    トキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ
    −２−フェニルピペリジンである請求の範囲第１項に記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】前記化合物が（2S,3S）−３−（２−ヒ
    ドロキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミ
    ノ−２−フェニルピペリジンである請求の範囲第１項に
    記載の化合物。
  14. 【請求項１４】前記化合物が（2S,3S）−２−フェニル
    −３−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ
    ピペリジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】前記化合物が（2S,3S）−１−（5,6−ジ
    メトキシヘキシル）−３−（２−メトキシ−５−トリフ
    ルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリ
    ジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】前記化合物が（2S,3S）−２−フェニル
    −３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ
    ピペリジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】前記化合物が（2S,3S）−３−［５−ク
    ロル−２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）−ベンジ
    ル］−アミノ−２−フェニルピペリジンである請求の範
    囲第１項に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】前記化合物が（2S,3S）−３−（５−ｔ
    −ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ
    −２−フェニルピペリジンである請求の範囲第１項に記
    載の化合物。
  19. 【請求項１９】前記化合物が３−（５−ｔ−ブチル−２
    −メトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリフルオロ
    メトキシフェニル）ピペリジンである請求の範囲第１項
    に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】前記化合物が３−（２−イソプロポキシ
    −５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フ
    ェニル）ピペリジンである請求の範囲第１項に記載の化
    合物。
  21. 【請求項２１】前記化合物が３−（２−ジフルオロメト
    キシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−
    ２−フェニルピペリジンである請求の範囲第１項に記載
    の化合物。
  22. 【請求項２２】X1が５−トリフルオロメトキシであり、
    X2が水素であり、X3が２−メトキシである請求の範囲第
    １項に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】X1が２−トリフルオロメトキシであり、
    X2およびX3のそれぞれが水素である請求の範囲第１項に
    記載の化合物。
  24. 【請求項２４】X1が２−（2,2,2−トリフルオロエトキ
    シ）であり、X2およびX3のそれぞれが水素である請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】Ｑが式 ［式中、X1は２−トリフルオロメトキシ、２−メトキシ
    もしくは２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）であ
    り、X2は５−ハロ、５−（C1〜C6）アルキルもしくは５
    −（C1〜C6）アルコキシであって適宜１〜３個の弗素原
    子により置換され、R6は置換もしくは未置換フェニルで
    ある］ の基である請求の範囲第１項に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】Ｑが式 ［式中、R1およびR13はそれぞれ独立して未置換もしく
    は置換フェニルから選択され、X1は２−トリフルオロメ
    トキシ、２−メトキシもしくは２−（2,2,2−トリフル
    オロエトキシ）であり、X2は５−ハロ、５−（C1〜C6）
    アルキルもしくは５−（C1〜C6）アルコキシであって適
    宜１〜３個の弗素原子により置換される］の基である請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】式 ［式中、ｎは２〜４の整数であり、X1は水素もしくは
    （C1〜C4）アルキルであり、X2はOCF3もしくはOCHF2で
    あり、R6は適宜（C1〜C4）アルコキシ、弗素および塩素
    から選択される置換基により置換されるフェニルであ
    る］を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】式 ［式中、ｎは２〜４の整数であり、X1はOCF3もしくはOC
    HF2であり、X2は（C1〜C4）アルコキシであり、R6は適
    宜（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、弗素お
    よび塩素から選択される置換基により置換されるフェニ
    ルである］ を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】式 ［式中、X1は（C1〜C4）アルキルもしくは水素であり、
    X2はOCF3もしくはOCHF2であり、ベンズヒドリル基のフ
    ェニル部分の一方もしくは両者は適宜（C1〜C4）アルキ
    ル、（C1〜C4）アルコキシ、弗素および塩素から選択さ
    れる置換基により置換することができる］ を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】式 ［式中、X1はOCF3もしくはOCHF2であり、X2は（C1〜
    C4）アルコキシであり、ベンズヒドリル基のフェニル部
    分の一方もしくは両者は適宜（C1〜C4）アルキル、（C1
    〜C4）アルコキシ、弗素および塩素から選択される置換
    基により置換することができる］ を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】X1が２−（C1〜C4）アルコキシ基であ
    り、X2が水素であり、X3が５−OCF3もしくは５−OCHF2
    基である請求の範囲第１項に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】X1が２−OCF3もしくは２−OCHF2基であ
    り、X2が水素であり、X3が（C1〜C4）アルキルである請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】R1、R3、R4、R6およびR13のそれぞれが
    存在する場合は適宜（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）ア
    ルコキシ、弗素、塩素もしくはトリフルオロメトキシで
    置換されるフェニルから選択され、R2、R7、R8、R9およ
    びR10のそれぞれが存在する場合は水素であり、Ｑが式V
    IIもしくはVIIIの基であればｍは０である請求の範囲第
    １項に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】哺乳動物における炎症病、不安症、大腸
    炎、うつ病もしくは情緒異常障害、精神病、疼痛、胃食
    道逆流病、アレルギー、慢性閉塞気道病、感覚過敏障
    害、血管痙攣病、繊維形成およびコラーゲン病、反射交
    感神経ジストロフィー、麻薬障害、ストレス関連の体細
    胞障害、末梢神経症、神経痛、神経病理学的障害、免疫
    増進もしくは抑制に関連する障害、およびリウマチ症よ
    りなる群から選択される症状を処置もしくは予防するた
    めの医薬組成物であって、これら症状を予防もしくは処
    置するのに有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物
    と医薬上許容しうるキャリヤとを含むことを特徴とする
    医薬組成物。
  35. 【請求項３５】ヒトを除く哺乳動物における炎症病、不
    安症、大腸炎、うつ病もしくは情緒異常障害、精神病、
    疼痛、胃食道逆流病、アレルギー、慢性閉塞気道病、感
    覚過敏障害、血管痙攣病、繊維形成およびコラーゲン
    病、反射交感神経ジストロフィー、薬物障害、ストレス
    関連の体細胞障害、末梢神経症、神経痛、神経病理学的
    障害、免疫増進もしくは抑制に関連する障害、およびリ
    ウマチ症よりなる群から選択される症状を処置もしくは
    予防するための方法であって、処置もしくは予防を必要
    とするヒトを除く哺乳動物に対し、これら症状を予防も
    しくは処置するのに有効な量の請求の範囲第１項に記載
    の化合物を投与することを特徴とする方法。
  36. 【請求項３６】哺乳動物におけるＰ物質の作用に拮抗さ
    せるための、Ｐ物質拮抗上有効量の請求の範囲第１項に
    記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤとを含む医薬
    組成物。
  37. 【請求項３７】Ｐ物質拮抗上有効量の請求の範囲第１項
    に記載の化合物をヒトを除く哺乳動物に投与することを
    特徴とするヒトを除く哺乳動物におけるＰ物質の作用の
    拮抗方法。
  38. 【請求項３８】その処置もしくは予防がＰ物質媒介の神
    経伝達の低下によって行われまたは促進される哺乳動物
    における症状を処置もしくは予防するための医薬組成物
    であって、レセプター部位におけるＰ物質の作用に拮抗
    させるのに有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物
    と医薬上許容しうるキャリヤとを含む医薬組成物。
  39. 【請求項３９】その処置もしくは予防をＰ物質媒介の神
    経伝達の低下により行いまたは促進するヒトを除く哺乳
    動物における症状を処置または予防するための方法にお
    いて、この種の処置もしくは予防を必要とするヒトを除
    く哺乳動物に対しレセプター部位におけるＰ物質の作用
    に拮抗させるのに有効な量の請求の範囲第１項に記載の
    化合物またはその医薬上許容しうる塩を投与することを
    特徴とする方法。
  40. 【請求項４０】その処置もしくは予防がＰ物質媒介の神
    経伝達の低下により行われまたは促進される哺乳動物に
    おける症状を処置または予防するための医薬組成物であ
    って、前記症状を処置もしくは予防するのに有効な量の
    請求の範囲第１項に記載の化合物もしくはその医薬上許
    容しうる塩と医薬上許容しうるキャリヤとを含む医薬組
    成物。
  41. 【請求項４１】その処置もしくは予防をＰ物質媒介の神
    経伝達の低下により行いまたは促進するヒトを除く哺乳
    動物における症状を処置または予防する方法であって、
    この種の処置もしくは予防を必要とするヒトを除く哺乳
    動物に対し、この種の症状を処置もしくは予防するのに
    有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与する
    ことを特徴とする方法。
  42. 【請求項４２】請求の範囲第１項に記載の化合物の放射
    性同位元素。
  43. 【請求項４３】放射性同位元素が前記化合物のトリチウ
    ムまたはC14−同位元素である請求の範囲第42項に記載
    の放射性同位元素。
  44. 【請求項４４】式 ［式中、R14はトリフルオロメトキシもしくはジフルオ
    ロメトキシであり、R15は（C1〜C4）アルキルであり、R
    16はジフルオロメトキシもしくは（C1〜C4）アルキルで
    あり、R17はトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキ
    シ、（C1〜C4）アルキルもしくは（C1〜C4）アルコキシ
    である］ の化合物。
  45. 【請求項４５】式 ［式中、 X1は水素、適宜１〜３個の弗素原子により置換される
    （C1〜C10）アルコキシ、または適宜１〜３個の弗素原
    子により置換される（C1〜C10）アルキルであり； X2およびX3は独立してハロ、水素、ニトロ、適宜１〜３
    個の弗素原子により置換される（C1〜C10）アルキル、
    適宜１〜３個の弗素原子により置換される（C1〜C10）
    アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニ
    ル、シアノ、アミノ、（C1〜C6）アルキルアミノ、ジ−
    （C1〜C6）アルキルアミノ、 ヒドロキシ（C1〜C4）アルキル、 （C1〜C4）アルコキシ（C1〜C4）アルキル、 から選択され； Ｑは式 の基であり、ここで R1は必要に応じ１個もしくは２個のハロ、適宜１〜３個
    の弗素原子により置換される（C1〜C10）アルキル、適
    宜１〜３個の弗素原子により置換される（C1〜C10）ア
    ルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニルおよ
    び（C1〜C3）アルコキシカルボニルから独立して選択さ
    れる置換基により置換される、フリル、チエニル、ピリ
    ジル、インドリル、ビフェニルおよびフェニルから選択
    される基であり； R13は（C3〜C4）分枝鎖アルキル、（C5〜C6）分枝鎖ア
    ルケニル、（C5〜C7）シクロアルキルおよびR1の規定に
    て挙げた基から選択され； R2は水素もしくは（C1〜C6）アルキルであり； R3はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ベン
    ズヒドリル、チエニルもしくはフリルであり、さらにR3
    は必要に応じ１〜３個のハロ、適宜１〜３個の弗素原子
    により置換される（C1〜C10）アルキルおよび適宜１〜
    ３個の弗素原子により置換される（C1〜C10）アルコキ
    シから独立して選択される置換基により置換されていて
    も良く； Ｙは(CH2)l（ここでｌは１〜３の整数）であるか、 または の基であり； Ｚは酸素、硫黄、アミノ、（C1〜C3）アルキルアミノも
    しくは(CH2)n（ここでｎは０、１もしくは２）であり； ｏは２もしくは３であり； ｐは０もしくは１であり； R4はフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェ
    ニルもしくはフェニルであって、必要に応じ１個もしく
    は２個のハロ、適宜１〜３個の弗素原子により置換され
    る（C1〜C10）アルキル、適宜１〜３個の弗素原子によ
    り置換される（C1〜C10）アルコキシシ、カルボキシ、
    （C1〜C3）アルコキシカルボニルおよびベンジルオキシ
    カルボニルから独立して選択される置換基により置換さ
    れ； R5はチエニル、ビフェニルもしくはフェニルであって、
    必要に応じ１個もしくは２個のハロ、適宜１〜３個の弗
    素原子により置換される（C1〜C10）アルキルおよび適
    宜１〜３個の弗素原子により置換される（C1〜C10）ア
    ルコキシから独立して選択される置換基により置換され
    ていても良く； 式Ｉにおける２本の破線および式IIにおける破線のそれ
    ぞれは、Ｑが式IIの基であるときに必要に応じ存在しう
    る任意の二重結合を示し； Ｘは(CH2)q（ここでｑは１〜６の整数）であり、前記(C
    H2)qにおける炭素−炭素単結合はいずれも炭素−炭素二
    重結合により適宜変換することができ、前記(CH2)qの炭
    素原子はいずれもR8により適宜置換することができ、さ
    らに前記(CH2)qの炭素原子はいずれもR9により適宜置換
    することができ； ｍは０〜８の整数であり、(CH2)mの炭素−炭素単結合は
    いずれも炭素−炭素二重結合もしくは炭素−炭素三重結
    合により適宜置換することができ、さらに前記(CH2)mの
    炭素原子はいずれもR11により適宜置換することがで
    き； R6は水素、（C1〜C6）直鎖もしくは分枝鎖アルキル、
    （C3〜C7）シクロアルキル（ここで炭素原子の１個は必
    要に応じ窒素、酸素もしくは硫黄により置換することが
    できる）；ビフェニル、フェニル、インダニルおよびナ
    フチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピ
    リジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、
    イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキ
    ノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル（C2〜
    C6）アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから選択
    される基であり、前記アリールおよびヘテロアリール基
    のそれぞれおよび前記ベンジル、フェニル（C2〜C6）ア
    ルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分は必要に応
    じ１個もしくはそれ以上のハロ、ニトロ、適宜１〜３個
    の弗素原子により置換される（C1〜C10）アルキル、適
    宜１〜３個の弗素原子により置換される（C1〜C10）ア
    ルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（C1〜C6）アルキル、
    （C1〜C6）アルコキシ（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）
    アルキルアミノ、 から独立して選択される置換基により置換されていても
    良く、さらに前記ベンズヒドリルのフェニル部分の１つ
    は必要に応じナフチル、チエニル、フリルもしくはピリ
    ジルにより置換することができ； R7は水素、フェニルもしくは（C1〜C6）アルキルであ
    り； またはR6およびR7はこれらが結合している炭素と一緒に
    なって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環を形成
    し、前記炭素原子の１個は必要に応じ酸素、窒素もしく
    は硫黄により置換することができ； R8およびR9はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハ
    ロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、ニトリル、ヒドロキシ−
    （C1〜C6）−アルキル、（C1〜C6）−アルコキシ−（C1
    〜C6）−アルキル、（C1〜C6）−アルキルアミノ、ジ−
    （C1〜C6）−アルキルアミノ、（C1〜C6）−アルコキ
    シ、 およびR6の規定で示した基から選択され； R10は NHCH2R12、NHSO2R12またはR6、R8およびR9の規定のいず
    れかに示した基の１つであり； R11はオキシイミノ（＝NOH）またはR6、R8およびR9の規
    定のいずれかに示した基の１つであり； R12は（C1〜C6）アルキル、水素、フェニル（C1〜C6）
    アルキルまたは適宜（C1〜C6）アルキルで置換されるフ
    ェニルであり； ただし（ａ）ｍが０であれば、R11は存在せず、（ｂ）R
    8、R9、R10およびR11はいずれもこれが結合している炭
    素と一緒になってR7と共に環を形成することができず、
    （ｃ）Ｑが式VIIIの基であればR8およびR9は同一の炭素
    原子に結合することができず、（ｄ）R8およびR9が同一
    の炭素原子に結合すればR8およびR9のそれぞれは独立し
    て水素、弗素（C1〜C6）アルキル、ヒドロキシ−（C1〜
    C6）アルキルおよび（C1〜C6）アルコキシ−（C1〜C6）
    アルキルから選択されるか、またはR8およびR9はこれら
    が結合している炭素と一緒になって（C3〜C6）飽和炭素
    環を形成し、この環はそれらの結合する窒素含有環と共
    にスピロ化合物を形成し、（ｅ）式Ｉの窒素はＱおよび
    これが結合する置換ベンジル基の両者に対し二重結合す
    ることができず、（ｆ）Ｑが式VIIの基であると共にｑ
    が２でありかつR8もしくはR9が５−ヒドロキシ−（C1〜
    C6）アルキルもしくは５−（C1〜C6）アルコキシ−（C1
    〜C6）アルキルであればR8およびR9の他方は５−（C1〜
    C6）アルキルもしくは水素であり、（ｇ）Ｑが式VIIの
    基であると共にｑが２であれば、R8およびR9はいずれも
    ４−ヒドロキシ−（C1〜C6）アルキルもしくは４−（C1
    〜C6）アルコキシ−（C1〜C6）アルキルでなく、さらに
    （ｈ）X1、X2およびX3がいずれも弗素化アルコキシ基で
    なければR1、R3、R4、R5、R6、R7およびR13の少なくと
    も１つは弗素化アルコキシ基により置換されたアリール
    基である］ を有する化合物またはその医薬上許容しうる塩を製造す
    る方法であって、式Ｑ−NH2［式中、Ｑは上記の意味を
    有する］の化合物を還元剤の存在下に式 ［式中、X1、X2およびX3は上記の意味を有する］ の化合物と反応させることを特徴とする製造方法。
  46. 【請求項４６】式 ［式中、Ｑは請求の範囲第45項に記載の意味を有する］
    の化合物をメトキシベンジル基の加水分解除去にかける
    ことにより式Ｑ−NH2の前記化合物を得る請求の範囲第4
    5項に記載の方法。
  47. 【請求項４７】式 ［式中、Ｑは請求の範囲第45項に記載の式VIIIを有する
    基であり、X1、X2およびX3は請求の範囲第45項に記載の
    意味を有し、ｍは０である］の化合物を製造する方法で
    あって、式 ［式中、X1、X2、X3、R6、R7、R8、R9、ｘ、ｙおよびｚ
    は請求の範囲第45項に記載の意味を有する］ の化合物を木炭上のパラジウムの存在下に蟻酸アンモニ
    ウムと反応させることを特徴とする製造方法。
  48. 【請求項４８】式 ［式中、Ｑは請求の範囲第45項に記載の式VIIもしくはV
    IIIを有する基であり、ｍは０以外の整数である］ の化合物を製造する方法であって、ｍが０に等しい対応
    化合物を式 ［式中、Ｌ′はハロ、メシレートもしくはトシレートで
    あり、R10、R11およびｍは請求の範囲第45項に記載の意
    味を有し、前記(CH2)mの炭素−炭素単結合の１つは必要
    に応じ炭素−炭素二重結合により置換することができ、
    さらに前記(CH2)mの炭素の１個は必要に応じR11により
    置換することができる］ の化合物と反応させることを特徴とする製造方法。
  49. 【請求項４９】式 ［式中、Ｑは請求の範囲第45項に記載の式VIIを有する
    基であり、X1、X2およびX3は請求の範囲第45項に記載の
    意味を有する］ の化合物を製造する方法であって、式 ［式中、X1、X2、X3、R6、R7およびｑは請求の範囲第45
    項に記載の意味を有する］ の化合物を還元剤と反応させることを特徴とする製造方
    法。
  50. 【請求項５０】式 ［式中、Ｑ、X1、X2およびX3は請求の範囲第45項に記載
    の意味を有する］ の化合物を製造する方法であって、式Ｑ−NH2［式中、
    Ｑは請求の範囲第45項に記載の意味を有する］の化合物
    を式 ［式中、Ｌは離脱基である］ の化合物と反応させることを特徴とする製造方法。
  51. 【請求項５１】Ｑが式IIの基であり、Ｑと隣接窒素との
    間に二重結合が存在する請求の範囲第45項に記載の式Ｉ
    を有する化合物を製造する方法であって、式Ｑ＝Ｏ［式
    中、Ｑは上記の意味を有する］の化合物を式 ［式中、X1、X2およびX3は請求の範囲第45項に記載の意
    味を有する］の適するベンジルアミンと反応させること
    を特徴とする製造方法。
  52. 【請求項５２】前記化合物がＰ物質リセプタ拮抗剤であ
    る請求の範囲第１項に記載の化合物。
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