JP2000225335A - 自動合成装置 - Google Patents

自動合成装置

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JP2000225335A JP11027322A JP2732299A JP2000225335A JP 2000225335 A JP2000225335 A JP 2000225335A JP 11027322 A JP11027322 A JP 11027322A JP 2732299 A JP2732299 A JP 2732299A JP 2000225335 A JP2000225335 A JP 2000225335A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 自動合成装置の時間管理を適正に行う。 【解決手段】 生成反応を行う反応容器２が複数個配列
されている反応ブロック１と、反応容器２に試薬や溶媒
を分注する液体分注部３とを備え、設定された合成プロ
トコルに従って、液体分注部３により試薬や溶媒を分注
供給された反応容器２において生成反応が行われる。実
行時間算出部２６は、設定された合成プロトコルの所定
範囲内の工程を実行したと仮定した場合の実行時間を計
算により求め、算出された実行時間は映像表示モニタ１
９に出力されて操作者に提示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、化合物を自動的
に合成する自動合成装置に係り、特には、装置の時間管
理を適正に行うための技術に関する。
【０００２】
【従来の技術】製薬、ライフサイエンス、化学、材料等
の研究分野において用いられる従来の自動合成装置は、
図６に示すように、生成反応を行う反応容器５２が多数
個配列されている反応ブロック５１を備えていて、予め
設定された合成プロトコル内の分注手順に従って、シリ
ンジ５３により試薬や溶媒が反応容器５２に分注される
とともに、試薬および溶媒が供給された各反応容器５２
において生成反応が同時平行的に進行する構成になって
いる。したがって、自動合成装置では、複数の化合物が
試験的に同時合成されることになる。そして、各反応容
器５２で合成された化合物は、各反応容器５２毎に回収
される。
【０００３】この従来の自動合成装置では、操作者が、
実施したい生成反応を実行させるための合成プロトコル
を設計して装置に設定し、実行を指示すれば、その合成
プロトコルに従って、生成反応に必要な工程が装置内で
自動的に実行され、最終的な化合物が得られるように構
成されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】ところで、従来の自動
合成装置では、生成反応の実行時間は操作者が経験やカ
ンに基づき予測していた。
【０００５】しかしながら、１つの生成反応は、通常、
複数の反応ステップからなっており、殆どの反応ステッ
プで、それぞれ試薬や溶媒の種類を適宜に変えながら多
数の反応容器５２への試薬や溶媒の分注を行いながら実
行されるなど、生成反応を実行するための合成プロトコ
ルは多数の工程からなり、合成プロトコル全体を把握す
るのは難しい。
【０００６】また、従来の自動合成装置では、生成反応
の実行を自動的に行っており、生成反応の進行が装置に
任されているので、生成反応の実行に要する時間は装置
の特性や動作条件などに左右され、実行時間を予測する
には不確定要素が多い。
【０００７】従って、従来、操作者は正確な実行時間を
予測できず、装置の時間管理が適正に行えないのが実情
である。そのため、従来、以下のような不都合を招いて
いる。
【０００８】例えば、複数の生成反応を続けて行うため
に、ある生成反応の終了を、操作者がいる時に合わせる
ように、予想したその生成反応の実行時間から逆算して
その生成反応を開始させても、予測に反してその生成反
応が操作者のいない時（夜間や休日など）に終了するこ
とがある。そのような場合、次の生成反応は、操作者が
指示するまで開始しないので、前の生成反応の終了か
ら、装置のもとに操作者が来るまで装置は放置されるこ
とになり、装置に未使用時間が生じて装置を効率良く運
用できないなどの問題が生じる。
【０００９】また、生成反応中の重要な反応を観察する
ために、その反応の開始時間を予測したとき、その反応
が予測した通りに開始せず、予測したその反応の開始時
間がその反応の実際の開始よりも早ければ操作者は待た
されるし、予測したその反応の開始時間がその反応の実
際の開始よりも遅ければ操作者が装置にもとに戻ったと
き、その生成反応が終わっているので、操作者はその反
応を見逃すことになるなどの問題が起きる。
【００１０】この発明は、このような事情に鑑みてなさ
れたものであって、装置の時間管理を適正に行うことが
できる自動合成装置を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】この発明は、このような
目的を達成するために、次のような構成をとる。すなわ
ち、この発明は、生成反応を行う反応容器が複数個配列
されている反応ブロックと、反応容器に試薬および溶媒
を分注する分注手段とを備え、設定された合成プロトコ
ルに従って、分注手段により試薬および溶媒が分注供給
された反応容器において生成反応が行われるように構成
された自動合成装置において、（ａ）設定された合成プ
ロトコルの所定範囲内の工程を実行したと仮定した場合
の実行時間を計算により求める実行時間算出手段と、
（ｂ）算出された実行時間を出力する出力手段とを備え
たことを特徴とするものである。
【００１２】〔作用〕この発明の作用は次のとおりであ
る。すなわち、実行時間算出手段は、設定された合成プ
ロトコルの所定範囲内の工程を実行したと仮定した場合
の実行時間を計算により求める。算出された実行時間は
出力手段から出力されて操作者に提示される。
【００１３】なお、所定範囲は、合成プロトコルの全て
の工程であってもよいし、一部の工程であってもよい。
全ての工程を所定範囲とすれば、生成反応の開始から終
了までの実行時間を知ることができ、一部の工程を所定
範囲とすれば、例えば、任意の時から、観察したい反応
の開始までの時間を知ることができる。
【００１４】
【発明の実施の形態】以下、図面を参照してこの発明の
実施の形態を説明する。図１はこの発明の一実施例に係
る有機自動合成装置の全体構成を示すブロック図であ
り、図２は実施例装置の反応系の構成を示す平面図、図
３は実施例装置の反応ブロックの要部構成を示す概略図
である。
【００１５】実施例の自動合成装置は、図１に示すよう
に、実際の生成反応が行われる反応系と反応系の動きを
司る制御系とからなる。以下、実施例装置の反応系の構
成から先に説明する。
【００１６】実施例装置は、生成反応を行う反応容器２
が多数個配列されている反応ブロック１と、操作者によ
って予め設定された合成プロトコル内の分注手順に従っ
て反応容器（反応ベッセル）２に試薬および溶媒を分注
する液体分注部３を備えている。各反応容器２は、図２
に示すように、縦横マトリックス状の配列で反応ブロッ
ク１に設置されている。反応ブロック１に設置される反
応容器２の数は、特定の数に限らないが、例えば９６個
や３８４個といった数十から数百の容器数が例示され
る。実施例装置の場合、試薬および溶媒が共通の分注機
構により反応容器２に分注供給される形態であるが、試
薬と溶媒がそれぞれ別の分注機構によって分注供給され
るような形態でもよい。
【００１７】液体分注部３は、シリンジ４、およびシリ
ンジ４を左右（Ｘ）・前後（Ｙ）・上下（Ｚ）に移動さ
せるシリンジ移動機構部５を備え、制御系側からの指令
信号に従ってシリンジ移動機構部５が作動してシリンジ
４が必要な位置へ移動させられる構成になっている。
【００１８】一方、反応ブロック１の傍らには、使用量
の多い薬液などが入っている大きめの頻用試薬容器（頻
用試薬バイアル）６と、使用量の少ない薬液などが入っ
ている小さめの常用試薬容器（常用試薬バイアル）７と
が、それぞれ必要本数設置されている。また、溶媒が入
っている溶媒容器（ガロンビン）８も、反応ブロック１
の傍らに必要本数設置されており、各溶媒容器８はそれ
ぞれ送液ライン９によってシリンジ４と接続されてい
る。
【００１９】薬液を反応容器２に分注供給する場合、図
１の中の点線で図示するように、シリンジ４を分注対象
の薬液が入っている頻用試薬容器６あるいは常用試薬容
器７の位置まで移動させてシリンジ針４ａから薬液を吸
引させた後、シリンジ４を薬液分注対象の反応容器２の
位置へ移動させてから、吸引薬液をシリンジ針４ａから
反応容器２へ注入させる。
【００２０】溶媒を反応容器２に分注供給する場合、分
注対象の溶媒が入っている溶媒容器８から送液ライン９
経由で溶媒をシリンジ４に導入させるとともに、シリン
ジ４を溶媒分注対象の反応容器２の位置へ移動させて、
導入溶媒をシリンジ針４ａから反応容器２へ注入させ
る。
【００２１】実施例装置の反応ブロック１の場合、図３
に示すように、各反応容器２の注入口を蓋するシート状
の共通セプタム１０と、反応容器２の底側内部を塞ぐよ
うに各反応容器２毎に取り付けられた加圧透過型フィル
タ１１と、反応容器２の底に連通するように各反応容器
２毎に配管されたドレイン１２が設けられているととも
に、反応容器２の注入口側にガスボンベＧＢからの加圧
気体（例えば高圧不活性ガス）を導入するガス導入ライ
ン１３が設けられている。したがって、試薬注入あるい
は溶媒注入の際には、シリンジ針４ａが共通セプタム１
０を貫通して反応容器２の中まで進入することになる。
また、各反応容器２の中には適当量の固相反応用のレン
ジ粒１４がそれぞれ投入されている他、ガス導入ライン
１３の末端には、開閉弁１５が設けられており、反応容
器２に加圧気体を導入する時は開閉弁１５が閉じられる
ように構成されている。
【００２２】また、実施例装置には、反応生成実施中の
反応ブロック１を振動させて各反応容器２の中のレンジ
粒１４を揺する振動部１６が設置されている他、反応過
程で各反応容器２に生じる不要物を排出する排出用トレ
イ１７、および、生成反応により各反応容器２で得られ
た最終的な化合物を各反応容器２毎に回収する回収用ブ
ロック１８も、それぞれ反応ブロック１の下側位置と待
機位置の間を移動可能に配設されている。
【００２３】さらに、実施例装置の反応ブロック１に
は、反応ブロック１を加熱する電気ヒーターＨＴと温度
センサＴＳとが設けられている。電気ヒーターＨＴは制
御系側から送られてくる駆動信号に従って反応ブロック
１に熱を供給する構成となっている。温度センサＴＳか
らは反応ブロック１の実測温度が制御系側へ電気信号の
かたちで送られる構成となっている。
【００２４】なお、実施例の自動合成装置による生成反
応プロセスでは、必要な試薬や溶媒が分注供給された各
反応容器２のレンジ粒１４の内で固相反応が進行して目
的の化合物が得られる。反応容器２内に分注した試薬や
溶媒を排出する排液工程を行う場合には、ガスボンベＧ
Ｂの加圧気体をガス導入ライン１３から導入し、各反応
容器２内の試薬や溶媒を加圧透過型フィルタ１１を透過
させてドレイン１２から排出用トレイ１７へ押し流して
排出する。また、最後の反応ステップを終えて、レンジ
粒１４の内部に生成した化合物を回収する場合（ろ取工
程）には、レンジ粒１４の内部に生成した化合物を取り
出す抽出用（酸性）薬液を各反応容器２の注入口から送
り込む。そして、化合物が抽出されたら、ガスボンベＧ
Ｂの加圧気体をガス導入ライン１３から導入し、化合物
を抽出用薬液と一緒に加圧透過型フィルタ１１を透過さ
せてドレイン１２から回収用ブロック１８へ押し流して
化合物を回収する。
【００２５】次に、実施例装置の制御系の構成を説明す
る。実施例の自動合成装置の場合、装置稼働に必要な種
々の画面を表示する映像表示モニタ１９や装置稼働に必
要な種々の制御を適時に実行するコントロール部２０を
備えるとともに、入力操作用のキーボード（操作卓）２
１やマウス（ポインティングデバイス）２２を備えてい
る他、設定された合成プロトコルに従った生成反応の実
行時間を算出して操作者に提示するための特徴的な構成
を備えている。以下、この特徴的な構成を中心として具
体的に説明する。
【００２６】実施例装置のコントロール部２０は、装置
稼働に必要な画面を映像表示モニタ１９に映し出す画面
表示部２３と、キーボード２１やマウス２２による入力
操作により設定された合成プロトコルを記憶する合成プ
ロトコル記憶部２４と、合成プロトコル記憶部２４に記
憶されている合成プロトコルに従った生成反応を実行さ
せるための指令信号を反応系の各機器へ送出する生成反
応実行制御部２５と、合成プロトコル記憶部２４に記憶
されている合成プロトコルの所定範囲内の工程を実行し
たと仮定した場合の実行時間を計算により求める実行時
間算出手段に相当する実行時間算出部２６と、生成反応
の実行時の動作条件などを記憶している動作条件記憶部
２７と、装置の特性に関する情報を記憶している装置特
性情報記憶部２８とを備えている。
【００２７】合成プロトコルは、映像表示モニタ１９に
映し出された適宜の設定画面に従ってキーボード２１や
マウス２２を用いて設定できるように構成され、設定さ
れた合成プロトコルは合成プロトコル記憶部２４に記憶
される。この合成プロトコルには、１つの生成反応を行
う際に実施する工程や各工程の実施順序、各工程の手順
などが含まれる。
【００２８】１つの生成反応を行う際に実施する工程に
は、分注工程、反応工程、撹拌工程、排液工程、ろ取工
程などがある。各工程の手順の一例を以下に説明する。
【００２９】分注工程の手順（分注手順）には、どのよ
うな種類の試薬や溶媒を、どの反応容器２に、どれだけ
の液量を分注するかという情報が含まれる。例えば、あ
る分注工程では、ある種類の常用試薬を１ccずつ全ての
反応容器２に分注するとともに、ある種類の溶媒を２cc
ずつ全ての反応容器２に分注するというような手順が設
定される。なお、各反応容器２には個別のアドレスが割
り付けられており、特定の反応容器２や一部の反応容器
２に対して試薬や溶媒を分注するように設定することも
できる。
【００３０】また、頻用試薬容器６、常用試薬容器７、
溶媒容器８の各々のセット場所ごとには、容器６、７、
８のセット位置のアドレスが割り付けられている。そし
て、どのような種類の試薬や溶媒が入れられた容器６、
７、８がどのアドレスの位置にセットされているかが、
映像表示モニタ１９に映し出された適宜の設定画面に従
ってキーボード２１やマウス２２を用いて操作者により
設定されている。この設定情報が動作条件記憶部２７に
記憶され、分注工程では、この情報に基づいて、指定さ
れた試薬が入っている容器６、７のセット位置を割り出
し、シリンジ４を移動させて指定された種類の試薬をシ
リンジ４に吸引させたり、指定された種類の溶媒が入っ
ている容器８から送液ライン９経由でその溶媒をシリン
ジ４に導入させるようにしている。
【００３１】反応工程の手順（反応手順）には反応時間
が含まれ、生成反応の実行時には、設定された反応時間
の間、その反応が行われる。
【００３２】なお、反応ブロック１を電気ヒーターＨＴ
で加熱して反応ブロック１を目標温度に温調した状態で
上記反応工程を行うことを合成プロトコルで指定するこ
ともでき、このような温調下で反応工程を実行する場合
には、反応ブロック１を加熱する目標温度も設定され
る。
【００３３】温調下で反応工程を行う場合、生成反応実
行制御部２５は、反応ブロック１内の温度センサＴＳか
ら送られてくる実測温度と目標温度との温度差が「０」
となるように電気ヒーターＨＴへ駆動信号を送出して、
反応ブロック１の温度を常温付近の所定温度（通常の工
程はこの温度下で行われる）から目標温度に昇温し、目
標温度に到達するとその温度を維持する。反応工程は、
反応ブロック１の温度を目標温度に維持されている状態
で反応時間の間行われる。反応工程を終えると、生成反
応実行制御部２５は、電気ヒーターＨＴへの駆動信号の
送出を停止して、反応ブロック１の温度を目標温度から
常温付近の所定温度に降温させてから、次の工程を実施
する。
【００３４】振動部１６によって反応ブロック１を振動
させて各反応容器２の中のレンジ粒１４を揺する撹拌工
程の手順（撹拌手順）には、振動部１６による反応ブロ
ック１の振動時間が含まれ、撹拌工程を行う場合には、
設定された振動時間だけ反応ブロック１を振動させる。
【００３５】排液工程の手順（排液手順）や、ろ取工程
の手順（ろ取手順）には、各工程の実施時間が含まれ、
排液工程や、ろ取工程を行う場合には、設定された実施
時間だけガス導入ライン１３に加圧気体が導入されて、
反応容器２内の試薬や溶媒の排出（排液工程）や、化合
物の回収（ろ取工程）を実施させる。
【００３６】各工程の実施順序は、例えば、(1) 分注工
程、(2) 撹拌工程、(3) 反応工程、(4) 排液工程、(5)
分注工程、(6) 撹拌工程、(7) 温調下での反応工程、
(8) 排液工程、…、(n-1) 分注工程、(n) ろ取工程とい
った順序が例示される。なお、(n-1) 分注工程は、レン
ジ粒１４の内部に生成した化合物を取り出す抽出用薬液
を各反応容器２に分注するための工程である。この抽出
用薬液が入っている容器（図示省略）は、装置内の予め
決められた位置にセットされており、その容器からシリ
ンジ４により抽出用薬液が吸引されてから各反応容器２
に分注されるようになっている。
【００３７】設定された合成プロトコルに従った生成反
応の実行の際は、上記のように設定された各工程の実施
順序及び各工程の手順や、動作条件記憶部２７に記憶さ
れている生成反応の実行時の動作条件などに応じて生成
反応実行制御部２５から指令信号が反応系内の各機器へ
送られ、設定された合成プロトコルに従った生成反応が
自動的に実行されていく。
【００３８】動作条件記憶部２７には、上述した試薬や
溶媒の種類と、その試薬や溶媒が入っている容器６、
７、８のセット位置との対応関係以外にも、例えば、試
薬をシリンジ４に吸引する際のスピード（吸引スピー
ド）や、溶媒をシリンジ４に導入する際のスピード（導
入スピード）、試薬や溶媒を反応容器２に注入する際の
スピード（注入スピード）なども含まれる。
【００３９】試薬や溶媒の吸引、導入、注入スピードが
不適切な場合、吸引、導入、注入の際に試薬や溶媒内に
気泡が混入されるなどの不都合が起きることがある。そ
のような不都合が起きないように、試薬や溶媒の種類に
応じて吸引、導入、注入スピードが設定される。この設
定は、映像表示モニタ１９に映し出された適宜の設定画
面に従ってキーボード２１やマウス２２を用いて操作者
によって予め行われている。なお、上記吸引、導入、注
入スピードはシリンジ４の動作スピードで調整される。
【００４０】装置特性情報記憶部２８には、例えば、シ
リンジ４が待機時に位置している予め決められた待機位
置と各容器６、７の各セット位置と各反応容器２の各々
の位置と抽出用薬液の容器の位置との相互の距離情報
や、常温付近の所定温度の反応ブロック１を電気ヒータ
ーＨＴで目標温度まで昇温するのに要する昇温時間情
報、目標温度の反応ブロック１を常温付近の所定温度ま
で降温するのに要する降温時間情報が含まれる。なお、
上記距離情報は、生成反応の実行中にシリンジ４が移動
する可能性がある位置間の距離を全て記憶しておく。ま
た、反応内容に応じて、設定される目標温度が変えられ
るので、常温付近の所定温度（例えば、２５℃）から目
標温度の設定上限値（例えば、１２０℃）までの温度範
囲内の１℃毎の各温度（２５℃、２６℃、２７℃、…、
１１９℃、１２０℃）を目標温度とした場合の昇温時間
や降温時間をテーブル化して記憶しておく。この装置特
性情報記憶部２８に記憶するデータは、実測や実験など
によって予め求めて、映像表示モニタ１９に映し出され
た適宜の設定画面に従ってキーボード２１やマウス２２
を用いて操作者によって予め設定されている。
【００４１】実行時間算出部２６は、以下のようにして
各工程の実行時間を計算により求め、所定範囲の工程の
実行時間を算出する。
【００４２】まず、分注工程の実行時間の算出から説明
する。なお、シリンジ４は待機時、予め決められた待機
位置に位置している。また、シリンジ４のＸ、Ｙ、Ｚ方
向の移動スピードは一定であるとする。
【００４３】例えば、設定された１種類の頻用試薬を１
つの反応容器２に分注する場合、シリンジ４は、(A-1)
待機位置からその試薬が入っている容器６の上方に移
動、(A-2) Ｚ方向に所定量下降、(A-3) その容器６から
試薬を吸引、(A-4) Ｚ方向に所定量上昇、(A-5) 試薬を
分注する反応容器２の上方に移動、(A-6) Ｚ方向に所定
量下降、(A-7) その反応容器２に試薬を注入、(A-8) Ｚ
方向に所定量上昇、(A-9) 待機位置に移動というように
動作する。
【００４４】目的の試薬が入っている容器６のセット位
置は、動作条件記憶部２７に記憶されている情報から割
り出せる。その容器６の位置が判明すれば、待機位置と
その容器６のセット位置との間の距離は、装置特性情報
記憶部２８から得られる。従って、この距離とシリンジ
４の移動スピードとによって移動時間（(A-1) の実行時
間）が算出できる。同様に、(A-5) 、(A-9) の実行時間
も算出できる。
【００４５】(A-2) 、(A-4) 、(A-6) 、(A-8) は、シリ
ンジ４の下降量や上昇量（予め決められている）とシリ
ンジ４の移動スピードとによって算出することができ
る。
【００４６】なお、生成反応の実行中にシリンジ４が移
動する可能性がある位置間の移動時間を実測などにより
求めておいて、それら位置間の距離に代えてそれら位置
間の移動時間を装置特性情報記憶部２８に記憶しておけ
ば、(A-1) 、(A-2) 、(A-4)、(A-5) 、(A-6) 、(A-8)
の実行時間の特定がより容易になる。
【００４７】(A-3) は、動作条件記憶部２７に記憶され
ているその試薬の吸引スピード（単位時間当たりの試薬
吸引量）と、シリンジ４へのその試薬の吸引量とによっ
て算出することができる。シリンジ４へのその試薬の吸
引量は、分注手順で設定されるその試薬の分注量によっ
て決まる。(A-7) も同様に、動作条件記憶部２７に記憶
されているその試薬の注入スピード（単位時間当たりの
試薬注入量）と、反応容器２へのその試薬の注入量（分
注手順で設定される）とによって算出することができ
る。
【００４８】従って、上記例示した分注動作を行った場
合の実行時間を算出することができる。
【００４９】また、設定された１種類の頻用試薬を複数
の反応容器２に分注する場合、容器６と各反応容器２と
を往復移動しながら１つの反応容器２毎に試薬の吸引を
注入とを繰り返す場合や、複数の反応容器２に注入する
試薬をまとめて吸引しておき、各反応容器２に順次移動
して注入を行う場合（通常、シリンジ４には最大吸引
（導入）量（例えば１０cc）があるので、各反応容器２
への総注入量が最大吸引（導入）量以上であれば、まと
めて吸引し複数の反応容器２に注入する動作を複数回繰
り返すことになる）などが考えられるが、生成反応の実
行中に、どのような分注動作を行うにしても、上記と同
様に、シリンジ４の移動時間や上昇、下降時間、吸引、
注入時間が算出できるので実行時間を求めることができ
る。
【００５０】常用試薬を分注する場合も、上記頻用試薬
の分注の場合と同様の方法で実行時間を算出することが
できる。
【００５１】溶媒を分注する場合は、試薬の分注におけ
るシリンジ４への試薬の吸引動作（容器６、７への移動
などを含む）に代えて送液ライン９経由で溶媒をシリン
ジ４に導入させること以外の動作は試薬の分注と同じで
ある。送液ライン９経由で溶媒をシリンジ４に導入させ
る場合の実行時間は、動作条件記憶部２７に記憶されて
いる導入する溶媒の導入スピード（単位時間当たりの試
薬導入量）と、シリンジ４への溶媒の導入量（分注手順
で設定される溶媒の分注量によって決まる）とによって
算出することができる。従って、溶媒の分注動作の実行
時間も算出することができる。
【００５２】従って、分注工程で、１種類の試薬や溶媒
を分注する場合の分注工程の実行時間を求めることがで
きる。また、分注工程で、複数の試薬や溶媒を分注する
場合でも、実際の生成反応実行時の分注工程でのシリン
ジ４の動作などに応じて、シリンジ４の移動時間や上
昇、下降時間、吸引、導入、注入時間を算出すれば、そ
の分注工程の実行時間を求めることができる。
【００５３】なお、複数の液体分注部３を備えて、各試
薬や溶媒の分注を並行して行う場合は、並行して行う動
作部分の時間（各試薬や溶媒の分注動作時間の重複部
分）を除外すれば、分注工程の実行時間が算出できる。
【００５４】また、シリンジ４で分注する試薬や溶媒の
種類が変われば、シリンジ４内で異なる種類の試薬や溶
媒が混ざる（コンタミが起きる）ので、このコンタミを
防止するために、シリンジ４を洗浄することもある。
【００５５】この洗浄は、分注工程において、シリンジ
４で分注する試薬や溶媒の種類が変わるごとに、新たな
試薬や溶媒の分注を開始する前に、その新たな試薬や溶
媒をシリンジ４に吸引、導入し、装置の予め決められた
位置にセットされている廃棄用の容器に注入（排出）す
ることで行われる。従って、この洗浄を行う場合の実行
時間も、生成反応実行時の洗浄におけるシリンジ４の動
作などに応じて、シリンジ４の移動時間や上昇、下降時
間、吸引、導入、注入時間から算出することができる。
この洗浄を行う場合には、その実行時間だけ分注工程の
実行時間が長くなる。
【００５６】反応工程、撹拌工程、排液工程、ろ取工程
は、合成プロトコルに反応時間、振動時間、実施時間が
設定され、これら時間が実行時間に相当するので、これ
ら工程の実行時間を得ることができる。
【００５７】温調下で反応工程を行う場合の実行時間
は、反応時間に、反応ブロック１の温度を常温付近の所
定温度から目標温度に昇温するのに要する昇温時間と、
反応ブロック１を目標温度から常温付近の所定温度に降
温するのに要する降温時間とを加算した時間となる。昇
温時間と降温時間は、装置特性情報記憶部２８に記憶さ
れているので、温調下で反応工程を行う場合の実行時間
も求めることができる。
【００５８】生成反応は合成プロトコルに設定した各工
程の実施順序に従って実行される。そこで、図４に示す
ように、この実施順序に従って、実施する工程を時間軸
上に並べ、例えば、第２反応の昇温時間と撹拌工程のよ
うに動作が並行して行われ場合にはこの重複時間を除外
して、上記のようにして算出した各工程の実行時間を加
算すれば、例えば、生成反応全体の実行時間（ｔＡ）を
算出することができるし、生成反応の一部の範囲内の工
程の実行時間（例えば、ｔＰ）も算出することができ
る。
【００５９】上記のように、実行時間算出部２６は、設
定された合成プロトコルの所定範囲内の工程を実行した
と仮定した場合の実行時間を計算により求める。算出さ
れた実行時間はこの実施例の出力手段に相当する映像表
示モニタ１９に表示（出力）されて、操作者に提示され
る。なお、実行時間の出力はモニタ１９への表示に限ら
ず、プリンタへの出力などであってもよいし、各種の出
力を併用してもよい。
【００６０】なお、この実施例では、実行時間を算出す
る範囲は、キーボード２１やマウス２２などを用いて操
作者が指定できるように構成されている。この指定は、
例えば、図５に示すように、設定された合成プロトコル
に記述した各工程をその実施順序に従って並べた実施工
程の一覧を映像表示モニタ１９に表示して、その一覧画
面からキーボード２１やマウス２２を用いて（例えば、
マウス２２のドラッグ操作によって）範囲指定するよう
に構成されている。また、生成反応の実行中は、映像表
示モニタ１９にこの一覧画面を表示可能に構成するとと
もに、現在実行している工程を強調表示（色を変えての
表示や反転表示など）して、現在どの工程を実行中であ
るかを操作者が確認できるように構成している。また、
この実施例では、生成反応の実行中においても、現時点
以降に実施する予定の工程の全て、または、一部の範囲
の実行時間が得られるように構成している。
【００６１】なお、上記の実施例装置の制御系の構成
は、パーソナルコンピュータおよびソフトウエア（コン
ピュータプログラム）を中心に構築されている。また、
コントロール部２０内の合成プロトコル記憶部２４や動
作条件記憶部２７、装置特性情報記憶部２８などのデー
タ記憶部は、パーソナルコンピュータ内の揮発性メモリ
やデータ保存が可能な外部記憶装置で構成され、コント
ロール部２０内の画面表示部２３や生成反応実行制御部
２５、実行時間算出部２６その他の処理制御部は、パー
ソナルコンピュータ内のＣＰＵにより実行されるように
構成されている。なお、生成反応の実行中に実行時間の
算出を行う場合、実行時間の算出は、ＣＰＵの空き時間
に行われるが、処理量が多くＣＰＵの負担が大きくなる
場合には、複数のＣＰＵを搭載したり、複数のパーソナ
ルコンピューターを備える（必要なデータは双方のパー
ソナルコンピューターに記憶させる）などして、処理を
分担させるように構成してもよい。
【００６２】続いて、上記構成を有する実施例装置の動
作を、この発明の特徴的部分を中心として説明する。
【００６３】操作者は、実施したい生成反応を実行させ
るための合成プロトコルを設計して装置に設定し、キー
ボード２１やマウス２２を用いて実行を指示すれば、そ
の合成プロトコルに従って、生成反応に必要な工程が装
置内で自動的に実行され、最終的な化合物が得られる。
【００６４】この生成反応の実行に先立ち、生成反応の
所定範囲内の工程の実行時間を知りたいときには、所望
の工程範囲を指定して、算出開始をキーボード２１やマ
ウス２２を用いて指示する。これにより、指定された範
囲内の工程の実行時間が実行時間算出部２６によって算
出されて、映像表示モニタ１９に表示される。
【００６５】例えば、生成反応の正確な終了時間を知り
たければ、全ての工程を指定範囲として生成反応全体の
実行時間を算出させればよい。生成反応の正確な終了時
間が判れば、所望の時間に生成反応を終了させるための
生成反応の開始時間を決めることができる。また、生成
反応の実行途中の重要な反応の開始時間が知りたけれ
ば、生成反応の最初の工程からその重要な反応の前の工
程までを指定範囲としてその範囲内の工程の実行時間を
算出させれば、生成反応の開始からその重要な反応の開
始までの所要時間を知ることができる。その他、生成反
応途中のある工程からその後の別の工程までの実行時間
を生成反応の実行前に知ることもできる。
【００６６】また、生成反応の実行中において、所望の
工程範囲を指定して算出開始を指示すれば、指定された
範囲内の工程の実行時間が実行時間算出部２６によって
算出されて、映像表示モニタ１９に表示される。
【００６７】これにより、例えば、生成反応の実行中に
おいて、現時点から重要な反応の開始までの所要時間を
知ることなども可能となる。
【００６８】以上に詳述したように、この実施例の自動
合成装置によれば、設定された合成プロトコルの所定範
囲内の工程を実行したと仮定した場合の実行時間を算出
して出力するので、操作者は、生成反応の実行に関する
所望の時間情報を得ることができ、装置の時間管理を適
正に行うことができる。従って、装置を効率良く運用し
たり、観察したい反応の開始時間を正確に知ったりする
こともできる。
【００６９】この発明は、上記実施の形態に限られるこ
とはなく、下記のように変形実施することができる。
【００７０】（１）反応系の構成は実施例のものに限定
されない。なお、実施例装置に搭載していない機器を備
えて実施例で説明した以外の工程を実施する場合でも、
生成反応の実行において、その工程で機器がどのように
動作するかを解析すれば、その動作（工程）の実行時間
を算出することができる。この際、その動作の実行時間
を算出するのに必要な情報があれば、動作条件記憶部２
７や装置特性情報記憶部２８に記憶しておけばよい。
【００７１】（２）実施例装置では、実行時間を算出す
る範囲を操作者が指定できるように構成したが、予め決
められた範囲（例えば、生成反応の全工程）だけの実行
時間を算出できるように構成してもよい。
【００７２】（３）実施例装置では、実行時間の算出
を、生成反応の実行前と、実行中とで行えるように構成
したが、生成反応の実行前、または、実行中のいずれか
一方だけで実行時間を算出できるように構成してもよ
い。
【００７３】（４）実施例装置では、反応系が１組であ
ったが、１組の制御系でコントロールされる同一の反応
系が二組設けられている構成の装置が変形例として挙げ
られる。
【００７４】（５）実施例装置は有機自動合成装置であ
り、また、固相反応により化合物が合成される構成であ
ったが、その発明の装置は、無機自動合成装置であって
もよいし、また、液相反応により化合物が合成される構
成の装置であってもよい。
【００７５】
【発明の効果】以上の説明から明らかなように、この発
明によれば、設定された合成プロトコルの所定範囲内の
工程を実行したと仮定した場合の実行時間を算出して出
力するので、操作者は、生成反応の実行に関する所望の
時間情報を得ることができ、装置の時間管理を適正に行
うことができる。従って、装置を効率良く運用したり、
観察したい反応の開始時間を正確に知ったりすることも
できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】この発明の一実施例に係る有機自動合成装置の
全体構成を示すブロック図である。
【図２】実施例装置の反応系の構成を示す平面図であ
る。
【図３】実施例装置の反応ブロックの要部構成を示す概
略図である。
【図４】実施する各工程を実施順序に従って時間軸上に
並べた図である。
【図５】生成反応を実施する工程の一覧画面の一例を示
す図である。
【図６】従来の自動合成装置の要部構成を示す概略図で
ある。
【符号の説明】
１：反応ブロック ２：反応容器 ３：液体分注部 １９：映像表示モニタ ２５：生成反応実行制御部 ２６：実行時間算出部 ２７：動作条件記憶部 ２８：装置特性情報記憶部

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生成反応を行う反応容器が複数個配列さ
    れている反応ブロックと、反応容器に試薬および溶媒を
    分注する分注手段とを備え、設定された合成プロトコル
    に従って、分注手段により試薬および溶媒が分注供給さ
    れた反応容器において生成反応が行われるように構成さ
    れた自動合成装置において、（ａ）設定された合成プロ
    トコルの所定範囲内の工程を実行したと仮定した場合の
    実行時間を計算により求める実行時間算出手段と、
    （ｂ）算出された実行時間を出力する出力手段とを備え
    たことを特徴とする自動合成装置。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008522628A (ja) * 2004-12-11 2008-07-03 サイトジェニックス， インコーポレイテッド 高品質核酸のセルフリー生合成及びその使用

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7491367B2 (en) * 2002-06-04 2009-02-17 Applera Corporation System and method for providing a standardized state interface for instrumentation
US8938954B2 (en) * 2012-04-19 2015-01-27 Donaldson Company, Inc. Integrated exhaust treatment device having compact configuration
US9582771B2 (en) * 2013-01-11 2017-02-28 President And Fellows Of Harvard College Chemically-operated turing machine
US10457181B2 (en) * 2016-11-23 2019-10-29 Nio Usa, Inc. Method and apparatus for seat and bolster adjustment

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4746490A (en) * 1983-09-22 1988-05-24 Saneii Hossain H Solid phase peptide synthesizer
US5282149A (en) * 1991-06-03 1994-01-25 Abbott Laboratories Adaptive scheduling system and method for a biological analyzer with reproducible operation time periods
US5503805A (en) * 1993-11-02 1996-04-02 Affymax Technologies N.V. Apparatus and method for parallel coupling reactions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008522628A (ja) * 2004-12-11 2008-07-03 サイトジェニックス， インコーポレイテッド 高品質核酸のセルフリー生合成及びその使用

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