JP2000239253A

JP2000239253A - ２−オキシインドールの製造方法

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Publication number: JP2000239253A
Application number: JP11354823A
Authority: JP
Inventors: Ryuko Kaku; 隆皇郭; Tenhei Jo; 展平徐; Shinzai Chin; 進財陳
Original assignee: Sinon Corp
Current assignee: Sinon Corp
Priority date: 1999-01-16
Filing date: 1999-12-14
Publication date: 2000-09-05
Anticipated expiration: 2019-12-14
Also published as: TW550257B; JP3256208B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【解決手段】触媒とする弱塩基の存在下の極性溶媒中
で、イサチンとヒドラジン水和物を反応させることを特
徴とする下記一般式（式中、Ｒはアルキル、アルコキシ、アリール、フェノ
キシ、ハロゲン、または水素である）で示す2-オキシイ
ンドール化合物の製造方法。【効果】先行技術の欠点を解決するため、強塩基や、純
ヒドラジンなどの必要がない、2-オキシインドール化合
物の製造方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、2-オキシインドー
ル化合物の製造方法、特に触媒として弱塩基の存在下、
極性溶媒中でイサチンとヒドラジン水和物を反応させて
2-オキシインドール化合物を製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】次の式(Ｉ)で示すオキシインドールは、

【化２】特定のタイプの薬剤に関る物質、例えば充血性心臓病の
強心剤として、オキシインドール部分を含有するアジベ
ンダン(adibendan、式２のごとし)、

【化３】の作製時の中間体として知られている。種々の表皮成長
の調節に有用なチロシンキナゼ抑制剤(tyrosine kinase
inhibitors)も2-オキシインドール化合物から製造され
ている。式３

【化４】で示す2-オキシインドール化合物は、置換されてもされ
なくても良く、式中、Rはアルキル、アルコキシ、アリ
ール、フェノキシ、ハロゲン、または水素である。2-オ
キシインドール化合物が、次の反応式

【化５】で表す方法(D. S . Soriano, J. Chem. Edu., 1993, 7
0, 332)により作製できることはすでに公知である。当
該方法によれば、イサチン(式４)が脱水メタノール中で
ヒドラジン水和物と反応して反応混合物の中で懸濁状の
中間体を形成する。この中間体は更に反応混合物から分
離され、結晶方法で純化される。上記純化された中間体
を乾燥して、脱水エタノールに強塩基、例えばナトリウ
ムエトキシドの存在下、高めの温度下でウォルフ−キ
シュナー還元を受けさせることにより2-オキシインドー
ル化合物を得ている。上記方法で得た2-オキシインドー
ル化合物の歩留は69％までに達している。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記方法は、2-オキシ
インドール化合物の作製に分離や、純化や、乾燥などの
工程を要するため、複雑である。また、ナトリウムエ
トキシドが水と反応すると、反応に及ぼす触媒活性を失
うため、上記方法において、反応混合物中の溶媒として
高価な脱水エタノールを用いなければならない。なお、
ナトリウムエトキシドは普通、非常にアクティブで危
険なナトリウムと脱水エタノールを反応して得たもので
あるので、大量のナトリウムエトキシドを用いる上記
方法は安全性の問題がある。他にも、次の反応式

【化６】で示す2-オキシインドール化合物の製造方法がある(Cre
stini and Saladino, Synth. Commun. 1994, 24, 283
5)。これによれば、イサチンは先ず純ヒドラジンに溶
け、次いで後加熱状態下で純ヒドラジンと反応して2-オ
キシインドール化合物を得る。この方法で得た2-オキシ
インドール化合物の歩留は76％までに達する。

【０００４】純ヒドラジンを高温下にさらしたり、酸化
剤と反応させたりすると、激しい爆発を引き起こす危険
があるため、純ヒドラジンの使用は非常に注意しなけれ
ばならず、上記方法もしたがって実用的でない。

【０００５】反応をさせるために、上記方法のいずれも
200℃ぐらいの高温を要する。かような高温はエネルギ
ーを多量に消費し、かつ触媒として強塩基を用いる場
合、特殊な防食材料からなる反応器が必要である。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記先行技
術の欠点を解決するべく、強塩基または純ヒドラジンの
いずれをも必要としない2-オキシインドール化合物の製
造方法を提供する。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明の2-オキシインドール化合
物の製造方法は、触媒として弱塩基の存在下の極性溶媒
中でイサチンとヒドラジン水和物を反応させて、2-オキ
シインドール化合物を得る。

【０００８】本発明によれば、先行技術の方法において
触媒として用いられた強塩基の代りに、弱塩基を使用す
ることにより極めて良い結果が得られる。即ち、本発明
によれば、慎重に反応混合物のための弱塩基と極性溶媒
を選ぶと、上記先行技術の方法より高い歩留が得られ
る。

【０００９】本発明の方法に適用する極性溶媒は、水、
エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、2-メチ
ル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール、1-ブタ
ノール、2-ブタノール、1-メチル-2-ピロリジノン(1-me
thyl-2-pyrrolidinone)、Ｎ,Ｎ´-ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ,Ｎ´-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルフォ
キシド、及びそれらの混合物からなる群より選ぶこと
ができ、中でもＮ,Ｎ´-ジメチルホルムアミドが好まし
い。

【００１０】弱塩基はイサチンとヒドラジン水和物との
反応に触媒として作用し、そして、炭酸アルカリ、酢酸
アルカリ、及びそれらの混合物を含む群より選ぶことが
でき、中でも酢酸ナトリウムがより好ましい。

【００１１】本発明の方法により得た2-オキシインドー
ル化合物の粗製品は、さらに次の工程、(ａ)この2-オキ
シインドール化合物の粗製品を溶媒に溶かし溶液にし、
(ｂ)活性炭を加えることで溶液を脱色し、また(ｃ)溶液
から活性炭を除去しながら、溶液を結晶化することによ
り2-オキシインドール化合物の沈澱物を形成する工程を
加えることもできる。

【００１２】上記2-オキシインドール化合物の粗製品を
純化する工程で用いる溶媒は、ジクロロメタン、ヘキサ
ン、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、2-プ
ロパノール、イソプロピルエーテル、エタノール、
水、及びそれらの混合物のいずれでもよく、中でも1,2-
ジクロロエタンが好ましい。活性炭の添加量は2-オキシ
インドール化合物の粗製品の重量に基づいて3〜10wt％
であり、5wt％がより好ましい。

【００１３】実際に、本発明の方法による2-オキシイン
ドール化合物の作製は60〜250℃の反応温度で行うこと
が望ましく、特に、100℃で、弱塩基の酢酸ナトリウム
がイサチンに対するモル比0.03：1〜0.3：1がより好ま
しい。なお、イサチンが極性溶媒中での重量モル濃度が
0.2ないし3.5Ｍが好ましい。

【００１４】

【実施例】以下、本発明を実施例と比較例にもとづき、
本発明の意外に良い結果をより詳しく説明する。

【００１５】実施例1 フラスコでイサチン166g(1.1モル)をＮ,Ｎ´-ジメチル
ホルムアミド650mlに溶かし、濃度が80％のヒドラジン
水和物(1.1モル)70mlとＮ,Ｎ´-ジメチルホルムアミド1
80mlとを均一に混合し、これを少しずつフラスコに加え
た。次いで、酢酸ナトリウム8.3g(0.1モル)をフラスコ
に添加し、イサチンとヒドラジン水和物を反応させるた
め、反応混合物を100℃に8時間加熱した。反応が完了し
たのち、極性溶媒を蒸留によって除去し、残留の混合物
に水500mlを加えた。それから、当該混合物をトルエン5
00mlで2回抽出し、さらに乾燥することにより黄色味が
かった固体2-オキシインドールの粗製品を得た。このよ
うに得た2-オキシインドールの歩留は95％、純度は97％
であった。

【００１６】なお、上記2-オキシインドールの粗製品を
加熱状態でジクロロエタン420mlに溶けさせ、また、脱
色として、活性炭7.1g(2-オキシインドールの粗製品の
重量に基づき、約5wt％)を添加した。上記活性炭をろ過
装置で除去すると無色溶液が得られた。次いで、この溶
液を冷却させ、結晶化により2-オキシインドールの沈澱
を得た。続いて、結晶化2-オキシインドールを溶液から
分離させて乾燥し、粉末状固体2-オキシインドール128g
が得られた。2-オキシインドールの歩留は85％であり、
純度は99.5％であった。

【００１７】実施例2〜4 極性溶媒として、それぞれ1-メチルー2-ピロリジノン、
Ｎ,Ｎ´-ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルフ
ォキシドを用い、他は実施例1と同じようにし、実施例2
〜4を構成した。歩留はそれぞれに59％、72％、または6
1％であった。

【００１８】実施例5 弱塩基としては、炭酸ナトリウムを用い、またイサチ
ン：ヒドラジン水和物：炭酸ナトリウムのモル比は1：
1：0.04であることを除いては実施例1と同じくした。歩
留は61％の結果を得た。

【００１９】実施例6 弱塩基としては、炭酸カリウムを用い、またイサチン：
ヒドラジン水和物：炭酸カリウムのモル比は1：1：0.03
であることを除いては実施例1と同じくした。歩留とし
ては52％が得られた。

【００２０】実施例7 イサチンのＮ,Ｎ´-ジメチルホルムアミドでの重量モル
濃度は3.4M、弱塩基としては、炭酸ナトリウムを用い、
またイサチン：ヒドラジン水和物：炭酸ナトリウムのモ
ル比は1：1：0.09である点を除き、すべて実施例1と同
じ条件とした。歩留としては68％が得られた。

【００２１】実施例8 イサチンのＮ,Ｎ´-ジメチルホルムアミドでの重量モル
濃度は3.4M、弱塩基としては、炭酸カリウムを用い、ま
たイサチン：ヒドラジン水和物：炭酸ナトリウムのモル
比は1：1：0.07である点の他は、実施例1と同じ条件と
した。歩留としては65％が得られた。

【００２２】比較例1 弱塩基の代りに強塩基、つまり水酸化リチウムを使用
し、またイサチン：ヒドラジン水和物：水酸化リチウム
のモル比は1：1：0.２であることを除いては実施例1と
同じようにした。歩留としては64％が得られた。

【００２３】比較例2 弱塩基の代りに強塩基、つまり水酸化ナトリウムを使用
し、またイサチン：ヒドラジン水和物：水酸化ナトリウ
ムのモル比は1：1：0.1であることを除いては実施例1と
同じようにした。歩留としては66％が得られた。

【００２４】比較例3 弱塩基の代りに強塩基、つまり水酸化カリウムを使用
し、またイサチン：ヒドラジン水和物：水酸化カリウム
のモル比は1：1：0.08であることを除いては実施例1と
同じようにした。結果として歩留は63％であった。

【００２５】比較例4 イサチンの重量モル濃度は3.4M、弱塩基の代りに強塩
基、つまり水酸化リチウムを使用し、またイサチン：ヒ
ドラジン水和物：炭酸リチウムのモル比は1：1：0.4で
あるほかは、実施例1と同じにした。歩留としては52％
が得られた。

【００２６】比較例5 イサチンの重量モル濃度は3.4M、弱塩基の代りに強塩
基、つまり水酸化ナトリウムを使用し、またイサチン：
ヒドラジン水和物：炭酸ナトリウムのモル比は1：1：0.
2であるほかは、実施例1と同じようにした。歩留として
は57％が得られた。

【００２７】比較例6 イサチンの重量モル濃度は3.4M、弱塩基の代りに強塩
基、つまり水酸化カリウムを使用し、またイサチン：ヒ
ドラジン水和物：炭酸カリウムのモル比は1：1：0.1で
ある点を除き、すべて実施例1と同じようにした。結果
として歩留は54％であった。

【００２８】比較例7 極性溶媒としてエチレングリコールを用い、イサチン
の重量モル濃度は0.2M、弱塩基の代りに強塩基、つまり
水酸化カリウムを使用し、イサチン：ヒドラジン水和
物：炭酸カリウムのモル比は1：1：1、また反応温度が1
40℃で維持されることを除いては実施例1と同じように
した。その歩留は51％であった。

【００２９】比較例8 極性溶媒としてエタノールを用い、イサチンの重量モル
濃度は0.2M、弱塩基の代りに強塩基、つまりナトリウム
メトキシドを使用し、またイサチン：ヒドラジン水和
物：ナトリウムメトキシドのモル比は1：3：1、また反
応温度が80℃で維持されることを除いては実施例1と同
じようにした。その歩留は27％であった。

【００３０】上記実施例と比較例の結果から分かるよう
に、本発明により、慎重に反応混合物での弱塩基と極性
溶媒を選ぶと、2-オキシインドール化合物の歩留を向上
させることができた。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】触媒とする弱塩基の存在下の極性溶媒中で
イサチンとヒドラジン水和物を反応させることを特徴と
する次の一般式【化１】 (式中、Ｒはアルキル、アルコキシ、アリール、フェノ
キシ、ハロゲン、または水素である)で示す2-オキシイ
ンドール化合物の製造方法。
【請求項２】上記極性溶媒が、水、エタノール、１-プ
ロパノール、２-プロパノール、２-メチル-１-プロパノ
ール、２-メチル-２-プロパノール、１-ブタノール、２
-ブタノール、１-メチル-２-ピロリジノン、Ｎ,Ｎ´-ジ
メチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ´-ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルフォキシド、及びそれらの混合物からなる
群より選ぶようにしてなる上記請求項1に記載の2-オキ
シインドール化合物の製造方法。
【請求項３】上記極性溶媒が、Ｎ,Ｎ´-ジメチルホルム
アミドである上記請求項２に記載の2-オキシインドール
化合物の製造方法。
【請求項４】上記弱塩基が、炭酸アルカリ、酢酸アルカ
リ、及びそれらの混合物を含む群より選ばれる上記請求
項1に記載の2-オキシインドール化合物の製造方法。
【請求項５】上記弱塩基が、酢酸ナトリウムである上記
請求項４に記載の2-オキシインドール化合物の製造方
法。
【請求項６】上記酢酸ナトリウムは、上記イサチンに対
するモル比が0.03：１ないし0.3：１である上記請求項5
に記載の2-オキシインドール化合物の製造方法。
【請求項７】上記イサチンとヒドラジン水和物との反応
が、60〜250℃の温度下で行われることを特徴とする上
記請求項1に記載の2-オキシインドール化合物の製造方
法。
【請求項８】上記反応温度が、100℃である上記請求項7
に記載の2-オキシインドール化合物の製造方法。
【請求項９】上記イサチンが、上記極性溶媒中での重量
モル濃度0.2ないし3.5Ｍである上記請求項1に記載の2-
オキシインドール化合物の製造方法。
【請求項１０】上記2-オキシインドール化合物の製造方
法はさらに、(ａ)2-オキシインドール化合物の粗製品を
溶媒に溶かして、溶液にし、(ｂ)上記溶液に活性炭を加
えて脱色し、(ｃ)上記溶液から活性炭を除去しながら、
当該溶液を結晶化することにより2-オキシインドール化
合物の沈殿物を形成する工程を含む上記請求項1に記載
の2-オキシインドール化合物の製造方法。
【請求項１１】上記溶媒がジクロロメタン、ヘキサン、
1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、2-プロパ
ノール、イソプロピルエーテル、エタノール、水、及び
それらの混合物からなる群より選ぶようにしてなる上記
請求項10に記載の2-オキシインドール化合物の製造方
法。
【請求項１２】上記溶媒が1,2-ジクロロエタンである上
記請求項11に記載の2-オキシインドール化合物の製造方
法。
【請求項１３】上記活性炭を、上記2-オキシインドール
化合物の粗製品の重量に基づいて3〜10wt％添加する上
記請求項10に記載の2-オキシインドール化合物の製造方
法。
【請求項１４】上記活性炭を、上記2-オキシインドール
化合物の粗製品の重量に基づいて5wt％添加する上記請
求項13に記載の2-オキシインドール化合物の製造方法。