JPH11292873A - キノロンカルボン酸誘導体の製造方法およびその中間体 - Google Patents
キノロンカルボン酸誘導体の製造方法およびその中間体Info
- Publication number
- JPH11292873A JPH11292873A JP10112735A JP11273598A JPH11292873A JP H11292873 A JPH11292873 A JP H11292873A JP 10112735 A JP10112735 A JP 10112735A JP 11273598 A JP11273598 A JP 11273598A JP H11292873 A JPH11292873 A JP H11292873A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- bromo
- carboxylic acid
- producing
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗菌性キノロンカルボン酸誘導体を工業的に
製造する際の中間体およびその製造方法ならびにその中
間体から最終目的化合物を工業的に製造する方法を提供
する。 【解決手段】 ２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロ
ピリジン（化合物１）とその製造方法および化合物１と
２−（３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゾイ
ル）−３−低級アルキルオキシアクリル酸低級アルキル
エステルとを反応させ、引き続いて閉環反応を行い、次
いで７位置換反応およびエステル部分の加水分解反応を
順次行うことからなる最終目的化合物、すなわち１−
（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イ
ル）−８−ブロモ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−（３−メチルアミノアゼチジン−１−イル）−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸またはその生理的に許
容される塩の製造方法。
製造する際の中間体およびその製造方法ならびにその中
間体から最終目的化合物を工業的に製造する方法を提供
する。 【解決手段】 ２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロ
ピリジン（化合物１）とその製造方法および化合物１と
２−（３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゾイ
ル）−３−低級アルキルオキシアクリル酸低級アルキル
エステルとを反応させ、引き続いて閉環反応を行い、次
いで７位置換反応およびエステル部分の加水分解反応を
順次行うことからなる最終目的化合物、すなわち１−
（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イ
ル）−８−ブロモ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−（３−メチルアミノアゼチジン−１−イル）−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸またはその生理的に許
容される塩の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記構造を有する
キノロンカルボン酸（以下、最終目的化合物ということ
もある）を製造するための中間体、その中間体自体の製
造方法およびその中間体から最終目的化合物またはその
生理的に許容される塩の製造方法に関する。
キノロンカルボン酸（以下、最終目的化合物ということ
もある）を製造するための中間体、その中間体自体の製
造方法およびその中間体から最終目的化合物またはその
生理的に許容される塩の製造方法に関する。
【０００２】
【化２】
【０００３】前記構造を有する最終目的化合物またはそ
の生理的に許容される塩は、優れた抗菌剤として有用で
あり、その構造上の特徴は１位の置換基にある。
の生理的に許容される塩は、優れた抗菌剤として有用で
あり、その構造上の特徴は１位の置換基にある。
【０００４】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】国際公開
公報ＷＯ９７／１１０６８号公報の参考例１、２、３お
よび実施例２、３７、４１の項には、２，３，５，６−
テトラフルオロピリジン（以下、化合物（Ａ）というこ
ともある）から出発して、数工程を経て本発明における
最終目的化合物を製造することが記載されている（以
下、この方法を公知方法という）。しかし、この公知方
法は収率面などにおいて、工業的製法としては満足なも
のではない。
公報ＷＯ９７／１１０６８号公報の参考例１、２、３お
よび実施例２、３７、４１の項には、２，３，５，６−
テトラフルオロピリジン（以下、化合物（Ａ）というこ
ともある）から出発して、数工程を経て本発明における
最終目的化合物を製造することが記載されている（以
下、この方法を公知方法という）。しかし、この公知方
法は収率面などにおいて、工業的製法としては満足なも
のではない。
【０００５】また、公知方法では、２−アミノ−６−te
rt−ブチルアミノ−３，５−ジフルオロピリジン（以
下、化合物１′ということもある）を中間体として使用
しているが、この化合物は油状物質である故に取扱いが
不便であり、しかも不安定である。
rt−ブチルアミノ−３，５−ジフルオロピリジン（以
下、化合物１′ということもある）を中間体として使用
しているが、この化合物は油状物質である故に取扱いが
不便であり、しかも不安定である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、最
終目的化合物の工業的な製造方法の確立を目指して鋭意
検討した結果、化合物１′に換えて２，６−ジアミノ−
３，５−ジフルオロピリジン（以下、化合物（１）とい
うこともある）を中間体として使用し、そして、特定の
工程の組み合わせを採用することにより最終目的化合物
に至る収率を大幅に改善することに成功して本発明を完
成した。
終目的化合物の工業的な製造方法の確立を目指して鋭意
検討した結果、化合物１′に換えて２，６−ジアミノ−
３，５−ジフルオロピリジン（以下、化合物（１）とい
うこともある）を中間体として使用し、そして、特定の
工程の組み合わせを採用することにより最終目的化合物
に至る収率を大幅に改善することに成功して本発明を完
成した。
【０００７】なお、化合物（１）、すなわち、２，６−
ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンは、前記国際公
開公報には具体的に開示されていない化合物である。
ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンは、前記国際公
開公報には具体的に開示されていない化合物である。
【０００８】本発明は、中間体たる２，６−ジアミノ−
３，５−ジフルオロピリジンに関するものである。
３，５−ジフルオロピリジンに関するものである。
【０００９】また、本発明は、中間体たる２，６−ジア
ミノ−３，５−ジフルオロピリジンの製造方法に関する
ものである。更に詳細には、本発明は２，３，５，６−
テトラフルオロピリジンに次の一般式
ミノ−３，５−ジフルオロピリジンの製造方法に関する
ものである。更に詳細には、本発明は２，３，５，６−
テトラフルオロピリジンに次の一般式
【００１０】
【化３】Ｚ−ＮＨ2 （式中、Ｚは保護基を意味する）で表される化合物また
はアンモニアを反応させ、生成物が保護基を有するとき
はこれを脱離することからなる２，６−ジアミノ−３，
５−ジフルオロピリジンの製造方法に関するものであ
る。
はアンモニアを反応させ、生成物が保護基を有するとき
はこれを脱離することからなる２，６−ジアミノ−３，
５−ジフルオロピリジンの製造方法に関するものであ
る。
【００１１】更に本発明は、最終目的化合物たる１−
（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イ
ル）−８−ブロモ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−（３−メチルアミノアゼチジン−１−イル）−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸またはその生理的に許
容される塩の製造方法であって、２，６−ジアミノ−
３，５−ジフルオロピリジン〔化合物（１）〕と２−
（３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）
−３−低級アルキルオキシアクリル酸低級アルキルエス
テルとを反応させ、引き続いて閉環反応を行って１−
（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イ
ル）−８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸低級アルキ
ルエステルとなし、これに３−メチルアミノアゼチジン
を反応させて１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピ
リジン−２−イル）−８−ブロモ−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノアゼチジン−１
−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸低級ア
ルキルエステルとなし、次いでそのエステル部分を加水
分解し、そして、遊離体が得られたときはこれを任意に
生理的に許容される塩に変換するか、もしくは塩が得ら
れたときはこれを任意に遊離体に変換することを特徴と
する前記キノロンカルボン酸誘導体またはその生理的に
許容される塩の製造方法に関するものである。
（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イ
ル）−８−ブロモ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−（３−メチルアミノアゼチジン−１−イル）−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸またはその生理的に許
容される塩の製造方法であって、２，６−ジアミノ−
３，５−ジフルオロピリジン〔化合物（１）〕と２−
（３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）
−３−低級アルキルオキシアクリル酸低級アルキルエス
テルとを反応させ、引き続いて閉環反応を行って１−
（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イ
ル）−８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸低級アルキ
ルエステルとなし、これに３−メチルアミノアゼチジン
を反応させて１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピ
リジン−２−イル）−８−ブロモ−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノアゼチジン−１
−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸低級ア
ルキルエステルとなし、次いでそのエステル部分を加水
分解し、そして、遊離体が得られたときはこれを任意に
生理的に許容される塩に変換するか、もしくは塩が得ら
れたときはこれを任意に遊離体に変換することを特徴と
する前記キノロンカルボン酸誘導体またはその生理的に
許容される塩の製造方法に関するものである。
【００１２】これらの本発明は、次の〔化４〕で表され
る反応式により説明される。なお、次の反応式におい
て、Ｚは保護基であり、ＲおよびＲ’は同一または異な
る低級アルキル基を意味する。
る反応式により説明される。なお、次の反応式におい
て、Ｚは保護基であり、ＲおよびＲ’は同一または異な
る低級アルキル基を意味する。
【００１３】
【化４】
【００１４】化合物（Ａ）から化合物（Ｂ）への工程
は、化合物（Ａ）に前記一般式Z-NH2〔化３〕で表され
る化合物を反応させることにより実施できる。ここにお
ける保護基Ｚとしてはベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、３，４−ジメトキシベンジル基の如きフェニルメ
チル基（該フェニル基は置換されていてもよい）が好適
であり、このような保護基を有する化合物〔化３〕と化
合物（Ａ）との反応は、両化合物を１−メチル−２−ピ
ロリドンの如き溶媒に溶解し、１５０℃前後において数
十時間、攪拌することにより実施でき、目的とする化合
物（Ｂ）が、好収率で得られる。化合物Ｂは精製するこ
となく次の保護基の脱離工程に付すことができる。この
他、保護基Ｚの例としてはtert−ブチル基やフルフリル
基が挙げられる。
は、化合物（Ａ）に前記一般式Z-NH2〔化３〕で表され
る化合物を反応させることにより実施できる。ここにお
ける保護基Ｚとしてはベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、３，４−ジメトキシベンジル基の如きフェニルメ
チル基（該フェニル基は置換されていてもよい）が好適
であり、このような保護基を有する化合物〔化３〕と化
合物（Ａ）との反応は、両化合物を１−メチル−２−ピ
ロリドンの如き溶媒に溶解し、１５０℃前後において数
十時間、攪拌することにより実施でき、目的とする化合
物（Ｂ）が、好収率で得られる。化合物Ｂは精製するこ
となく次の保護基の脱離工程に付すことができる。この
他、保護基Ｚの例としてはtert−ブチル基やフルフリル
基が挙げられる。
【００１５】化合物（Ｂ）から化合物（１）への工程
は、保護基の脱離工程であり、常法により実施できる。
すなわち、本工程は、保護基Ｚの性質により化合物
（Ｂ）を酸性もしくは塩基性条件下で加水分解したり、
加水素分解することにより行える。例えば、保護基Ｚが
ベンジル基の如きフェニルメチル基（該フェニル基は置
換されていてもよい）である化合物（Ｂ）は、トリフル
オロメタンスルホン酸で加水分解するのが有利であり、
およそ８０ないし９０％の収率で目的とする化合物
（１）を得ることができる。更に、これらの保護基の脱
離は、パラジウム−炭素の如き触媒の存在下、加水素分
解反応に付すことによっても行える。
は、保護基の脱離工程であり、常法により実施できる。
すなわち、本工程は、保護基Ｚの性質により化合物
（Ｂ）を酸性もしくは塩基性条件下で加水分解したり、
加水素分解することにより行える。例えば、保護基Ｚが
ベンジル基の如きフェニルメチル基（該フェニル基は置
換されていてもよい）である化合物（Ｂ）は、トリフル
オロメタンスルホン酸で加水分解するのが有利であり、
およそ８０ないし９０％の収率で目的とする化合物
（１）を得ることができる。更に、これらの保護基の脱
離は、パラジウム−炭素の如き触媒の存在下、加水素分
解反応に付すことによっても行える。
【００１６】また、化合物（１）は、閉鎖された反応容
器中で化合物（Ａ）にアンモニアを反応させることによ
っても、直接製造することができる。
器中で化合物（Ａ）にアンモニアを反応させることによ
っても、直接製造することができる。
【００１７】このようにして得られる化合物（１）は、
結晶性であって、精製しやすく、安定性に優れているの
みならず、次の工程を収率よく遂行する機能を有してい
る。
結晶性であって、精製しやすく、安定性に優れているの
みならず、次の工程を収率よく遂行する機能を有してい
る。
【００１８】化合物（１）と化合物（２）とを反応さ
せ、引き続いて閉環反応に付して化合物（３）を得る工
程、化合物（３）に３−メチルアミノアゼチジンを反応
させて化合物（４）を得る７位置換反応の工程および化
合物（４）のエステル部分を加水分解して最終目的化合
物（５）となす工程は、いずれも常法により実施でき
る。
せ、引き続いて閉環反応に付して化合物（３）を得る工
程、化合物（３）に３−メチルアミノアゼチジンを反応
させて化合物（４）を得る７位置換反応の工程および化
合物（４）のエステル部分を加水分解して最終目的化合
物（５）となす工程は、いずれも常法により実施でき
る。
【００１９】例えば、化合物（１）から化合物（３）へ
の工程は、３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベン
ゾイル酢酸エチル、オルトギ酸エチルおよび無水酢酸か
らなる混合物を１１０℃前後で数時間攪拌して化合物
（２）を得、これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如
き溶媒中、化合物（１）と混合攪拌して化合物(2')を
得、これを精製するか、または、精製せずに、炭酸カリ
ウムの如き塩基を加えて室温近辺で数日間攪拌すること
により実施できる。本工程の収率は、おおよそ８０から
９０％である。
の工程は、３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベン
ゾイル酢酸エチル、オルトギ酸エチルおよび無水酢酸か
らなる混合物を１１０℃前後で数時間攪拌して化合物
（２）を得、これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如
き溶媒中、化合物（１）と混合攪拌して化合物(2')を
得、これを精製するか、または、精製せずに、炭酸カリ
ウムの如き塩基を加えて室温近辺で数日間攪拌すること
により実施できる。本工程の収率は、おおよそ８０から
９０％である。
【００２０】化合物（３）から化合物（４）への工程は
７位置換反応である。本工程は、トリエチルアミンの如
き塩基の存在下、化合物（３）と３−アミノメチルアゼ
チジンとを５０ないし１００℃で数時間攪拌することに
より実施できる。本工程の収率は通常、９０％以上であ
る。
７位置換反応である。本工程は、トリエチルアミンの如
き塩基の存在下、化合物（３）と３−アミノメチルアゼ
チジンとを５０ないし１００℃で数時間攪拌することに
より実施できる。本工程の収率は通常、９０％以上であ
る。
【００２１】化合物（４）から最終目的化合物（５）へ
の工程は、化合物（４）のエステル部分を加水分解する
ことにより実施できる。本工程の収率は、通常、９０％
以上である。なお、７位置換反応とエステルの加水分解
反応とを逆にしても、最終目的化合物は得られるが、約
１０％程度の収率の低下が見られる。
の工程は、化合物（４）のエステル部分を加水分解する
ことにより実施できる。本工程の収率は、通常、９０％
以上である。なお、７位置換反応とエステルの加水分解
反応とを逆にしても、最終目的化合物は得られるが、約
１０％程度の収率の低下が見られる。
【００２２】これらの一連の工程における収率は、極め
て良好であり、化合物（Ａ）から最終目的物（５）にい
たる全収率は約６０％前後であり、化合物（１）から最
終目的物（５）にいたる全収率は約７０％前後である。
て良好であり、化合物（Ａ）から最終目的物（５）にい
たる全収率は約６０％前後であり、化合物（１）から最
終目的物（５）にいたる全収率は約７０％前後である。
【００２３】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説
明する。
明する。
【００２４】〔実施例 １〕 ２，６−ジアミノ−３，
５−ジフルオロピリジンの製法
５−ジフルオロピリジンの製法
【００２５】２，３，５，６−テトラフルオロピリジン
〔化合物（Ａ）〕８０ｇを１−メチル−２−ピロリドン
４００ｍｌに溶解し、これに室温でベンジルアミン２３
７ｍｌを２５分間で滴下した。室温で７時間撹拌した
後、１５０−１６０℃で６６時間加熱撹拌した。反応液
を室温まで冷却後、約2000ｍｌの氷水中に注ぎ、トルエ
ン約2000ｍｌを加えた。希硫酸水で酸性（ｐＨ４−５）
とした後、分液した。トルエン層を水および飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。更に活性炭
で処理し、溶媒を減圧下留去して化合物（Ｂ）、すなわ
ち、２，６−ジベンジルアミノ−３，５−ジフルオロピ
リジンの粗生成物を、結晶を含む油状物として得た。こ
の結晶は純粋な化合物Ｂであった（融点３５−３６
℃）。
〔化合物（Ａ）〕８０ｇを１−メチル−２−ピロリドン
４００ｍｌに溶解し、これに室温でベンジルアミン２３
７ｍｌを２５分間で滴下した。室温で７時間撹拌した
後、１５０−１６０℃で６６時間加熱撹拌した。反応液
を室温まで冷却後、約2000ｍｌの氷水中に注ぎ、トルエ
ン約2000ｍｌを加えた。希硫酸水で酸性（ｐＨ４−５）
とした後、分液した。トルエン層を水および飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。更に活性炭
で処理し、溶媒を減圧下留去して化合物（Ｂ）、すなわ
ち、２，６−ジベンジルアミノ−３，５−ジフルオロピ
リジンの粗生成物を、結晶を含む油状物として得た。こ
の結晶は純粋な化合物Ｂであった（融点３５−３６
℃）。
【００２６】トリフルオロメタンスルホン酸１１７ｍｌ
をトルエン1000ｍｌに加えた。これに、前項で得た２，
６−ジベンジルアミノ−３，５−ジフルオロピリジンの
粗生成物の全部を1000ｍｌのトルエンに溶解したものを
室温で１時間かけて滴下した。滴下終了後、７０−８０
℃で５時間加熱した後、反応液を1000ｍｌの水中に注
ぎ、硫酸水（濃硫酸１００ｍｌ／水９００ｍｌ）を加え
て抽出した。更に、有機層を前記硫酸水で３回洗浄した
（硫酸水は合計2000ｍｌを使用した）。水層を合わせて
トルエン1000ｍｌで洗浄した後、水酸化ナトリウム５１
０ｇと水1500ｍｌからなる溶液を加え、一夜、攪拌し
た。酢酸エチルで３回（合計3500ｍｌ使用）抽出し、抽
出液を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。更に活性炭で処理し、溶媒を減圧下留去
して、残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。析出結
晶を濾取し、ジイソプロピルエ−テルで洗浄後、５０℃
で減圧乾燥して化合物（１）、すなわち、２，６−ジア
ミノ−３，５−ジフルオロピリジン64.7ｇを得た。な
お、本実施例における全収率は８４％であった。融点：
１５１−１５３℃（分解）
をトルエン1000ｍｌに加えた。これに、前項で得た２，
６−ジベンジルアミノ−３，５−ジフルオロピリジンの
粗生成物の全部を1000ｍｌのトルエンに溶解したものを
室温で１時間かけて滴下した。滴下終了後、７０−８０
℃で５時間加熱した後、反応液を1000ｍｌの水中に注
ぎ、硫酸水（濃硫酸１００ｍｌ／水９００ｍｌ）を加え
て抽出した。更に、有機層を前記硫酸水で３回洗浄した
（硫酸水は合計2000ｍｌを使用した）。水層を合わせて
トルエン1000ｍｌで洗浄した後、水酸化ナトリウム５１
０ｇと水1500ｍｌからなる溶液を加え、一夜、攪拌し
た。酢酸エチルで３回（合計3500ｍｌ使用）抽出し、抽
出液を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。更に活性炭で処理し、溶媒を減圧下留去
して、残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。析出結
晶を濾取し、ジイソプロピルエ−テルで洗浄後、５０℃
で減圧乾燥して化合物（１）、すなわち、２，６−ジア
ミノ−３，５−ジフルオロピリジン64.7ｇを得た。な
お、本実施例における全収率は８４％であった。融点：
１５１−１５３℃（分解）
【００２７】〔実施例 ２〕 １−（６−アミノ−３，
５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステルの製造
５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステルの製造
【００２８】３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステル１０．０ｇにオルトギ酸エ
チル７．７ｍｌと無水酢酸７．３ｍｌを加え、１１０−
１２０℃で３時間加熱した。反応液を減圧下濃縮し、残
渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解
し、これに実施例１で得た２，６−ジアミノ−３，５−
ジフルオロピリジン４．６ｇを加えて室温で１時間撹拌
した。次に炭酸カリウム５．１ｇを加え、室温で３日間
撹拌した。反応液に水を加え、希塩酸でｐＨ４−５とな
し、室温で３０分間撹拌した。析出結晶を濾取し、水で
洗浄した後、エタノールから再結晶して化合物（３）、
すなわち１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジ
ン−２−イル）−８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル１１．６ｇ（収率８２％）を得た。 融点：２４１−２４２℃
ンゾイル酢酸エチルエステル１０．０ｇにオルトギ酸エ
チル７．７ｍｌと無水酢酸７．３ｍｌを加え、１１０−
１２０℃で３時間加熱した。反応液を減圧下濃縮し、残
渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解
し、これに実施例１で得た２，６−ジアミノ−３，５−
ジフルオロピリジン４．６ｇを加えて室温で１時間撹拌
した。次に炭酸カリウム５．１ｇを加え、室温で３日間
撹拌した。反応液に水を加え、希塩酸でｐＨ４−５とな
し、室温で３０分間撹拌した。析出結晶を濾取し、水で
洗浄した後、エタノールから再結晶して化合物（３）、
すなわち１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジ
ン−２−イル）−８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル１１．６ｇ（収率８２％）を得た。 融点：２４１−２４２℃
【００２９】〔実施例 ３〕 １−（６−アミノ−３，
５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミ
ノアゼチジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチルエステルの製造
５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミ
ノアゼチジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチルエステルの製造
【００３０】実施例２で得た１−（６−アミノ−３，５
−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６，
７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル９２０ｍｇを１−メ
チル−２−ピロリドン５ｍｌに溶解し、３−メチルアミ
ノアゼチジン２５８ｍｇとトリエチルアミン０．４２ｍ
ｌを加え、５０−６０℃で２時間攪拌した。冷却後、反
応液に水２０ｍｌを加え析出結晶を濾取し、水、エタノ
ール、ジイソプロピルエーテルの順に洗浄して化合物
（４）、すなわち、１−（６−アミノ−３，５−ジフル
オロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノアゼチジ
ン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル９６０ｍｇ（収率９１％）を得た。 融点：２４３−２４９℃（分解）
−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６，
７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル９２０ｍｇを１−メ
チル−２−ピロリドン５ｍｌに溶解し、３−メチルアミ
ノアゼチジン２５８ｍｇとトリエチルアミン０．４２ｍ
ｌを加え、５０−６０℃で２時間攪拌した。冷却後、反
応液に水２０ｍｌを加え析出結晶を濾取し、水、エタノ
ール、ジイソプロピルエーテルの順に洗浄して化合物
（４）、すなわち、１−（６−アミノ−３，５−ジフル
オロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノアゼチジ
ン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル９６０ｍｇ（収率９１％）を得た。 融点：２４３−２４９℃（分解）
【００３１】〔実施例 ４〕 １−（６−アミノ−３，
５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６
−フルオロ −１，４−ジヒドロ−７−（３−メチルア
ミノアゼチジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸の製造
５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６
−フルオロ −１，４−ジヒドロ−７−（３−メチルア
ミノアゼチジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸の製造
【００３２】実施例３で得た１−（６−アミノ−３，５
−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノ
アゼチジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル５００ｍｇを１Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液２ｍｌと水３ｍｌおよびエタノール２．５
ｍｌからなる混液に懸濁し、５０−６０℃で４時間攪拌
した。同温で１０％酢酸水１．１８ｍｌを３分間で滴下
した。反応液を８０−９０℃で１時間攪拌した後、室温
まで冷却した。析出結晶を濾取し、水−エタノール
（２：１）混液で洗浄して最終目的化合物、すなわち、
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−ブロモ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−（３−メチルアミノアゼチジン−１−イル）−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸４４０ｍｇ（収率９
３％）を得た。 融点：１９５−１９８℃（分解）
−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノ
アゼチジン−１−イル）−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル５００ｍｇを１Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液２ｍｌと水３ｍｌおよびエタノール２．５
ｍｌからなる混液に懸濁し、５０−６０℃で４時間攪拌
した。同温で１０％酢酸水１．１８ｍｌを３分間で滴下
した。反応液を８０−９０℃で１時間攪拌した後、室温
まで冷却した。析出結晶を濾取し、水−エタノール
（２：１）混液で洗浄して最終目的化合物、すなわち、
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−ブロモ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−（３−メチルアミノアゼチジン−１−イル）−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸４４０ｍｇ（収率９
３％）を得た。 融点：１９５−１９８℃（分解）
【００３３】以上の実施例において、化合物（Ａ）（実
施例１）から最終目的化合物（実施例４）にいたる収率
は５８％であり、化合物（１）（実施例２）から最終目
的化合物（実施例４）にいたる収率は６９％であった。
施例１）から最終目的化合物（実施例４）にいたる収率
は５８％であり、化合物（１）（実施例２）から最終目
的化合物（実施例４）にいたる収率は６９％であった。
【００３４】
【発明の効果】公知方法における化合物１′（中間体）
は不安定な油状物質であり、その取扱いが不便であるの
に対して、本発明化合物（１）（中間体）は、それ自体
安定な結晶であり、取扱いに何らの不便もない。また、
本発明の中間体（１）の製造方法および最終目的物の製
造方法は、収率において公知方法よりも遙に優れてい
る。
は不安定な油状物質であり、その取扱いが不便であるの
に対して、本発明化合物（１）（中間体）は、それ自体
安定な結晶であり、取扱いに何らの不便もない。また、
本発明の中間体（１）の製造方法および最終目的物の製
造方法は、収率において公知方法よりも遙に優れてい
る。
Claims (5)
- 【請求項１】 ２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロ
ピリジン。 - 【請求項２】 ２，３，５，６−テトラフルオロピリジ
ンに次の一般式 【化１】Ｚ−ＮＨ2 （式中、Ｚは保護基を意味する）で表される化合物また
はアンモニアを反応させ、生成物が保護基を有するとき
はこれを脱離することを特徴とする２，６−ジアミノ−
３，５−ジフルオロピリジンの製造方法。 - 【請求項３】 保護基Ｚがフェニルメチル基（該フェニ
ル基は置換されていてもよい）である請求項２記載の製
造方法。 - 【請求項４】 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ
ピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノアゼチジン
−１−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ま
たはその生理的に許容される塩の製造方法であって、
２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジンと２−
（３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）
−３−低級アルキルオキシアクリル酸低級アルキルエス
テルとを反応させ、引き続いて閉環反応を行って１−
（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イ
ル）−８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸低級アルキ
ルエステルとなし、これに３−メチルアミノアゼチジン
を反応させて１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピ
リジン−２−イル）−８−ブロモ−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノアゼチジン−１
−イル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸低級ア
ルキルエステルとなし、次いでそのエステル部分を加水
分解し、そして、遊離体が得られたときはこれを任意に
生理的に許容される塩に変換するか、もしくは塩が得ら
れたときはこれを任意に遊離体に変換することを特徴と
する前記キノロンカルボン酸誘導体またはその生理的に
許容される塩の製造方法。 - 【請求項５】 ２−（３−ブロモ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）−３−低級アルキルオキシアクリル
酸低級アルキルエステルに含まれるふたつの低級アルキ
ル基が同一または異なってメチル基またはエチル基であ
る請求項４記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10112735A JPH11292873A (ja) | 1998-04-07 | 1998-04-07 | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法およびその中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10112735A JPH11292873A (ja) | 1998-04-07 | 1998-04-07 | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法およびその中間体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11292873A true JPH11292873A (ja) | 1999-10-26 |
Family
ID=14594244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10112735A Pending JPH11292873A (ja) | 1998-04-07 | 1998-04-07 | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法およびその中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11292873A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001002390A1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-01-11 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolinecarboxylic acid derivative or salts thereof |
| EP1219618A4 (en) * | 1999-09-02 | 2002-09-18 | Wakunaga Pharma Co Ltd | QUINOLINECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE OR ITS SALT |
| WO2006015194A3 (en) * | 2004-07-30 | 2006-04-20 | Abbott Lab | Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials |
| US7576216B2 (en) | 2004-07-30 | 2009-08-18 | Abbott Laboratories | Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials |
-
1998
- 1998-04-07 JP JP10112735A patent/JPH11292873A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001002390A1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-01-11 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolinecarboxylic acid derivative or salts thereof |
| US6858625B1 (en) | 1999-07-01 | 2005-02-22 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolinecarboxylic acid derivative or salts thereof |
| EP1219618A4 (en) * | 1999-09-02 | 2002-09-18 | Wakunaga Pharma Co Ltd | QUINOLINECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE OR ITS SALT |
| US6586420B1 (en) | 1999-09-02 | 2003-07-01 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolinecarboxylic acid derivative or its salt |
| WO2006015194A3 (en) * | 2004-07-30 | 2006-04-20 | Abbott Lab | Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials |
| JP2008508309A (ja) * | 2004-07-30 | 2008-03-21 | アボット・ラボラトリーズ | ピリドンカルボン酸抗菌薬の調製 |
| US7576216B2 (en) | 2004-07-30 | 2009-08-18 | Abbott Laboratories | Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials |
| US8299254B2 (en) | 2004-07-30 | 2012-10-30 | Abbott Laboratories | Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials |
| US8648196B2 (en) | 2004-07-30 | 2014-02-11 | Abbvie Inc. | Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4048119B2 (ja) | ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法 | |
| JPH07196621A (ja) | ３−キノロンカルボン酸誘導体のワンポツト製造方法 | |
| JP6300277B2 (ja) | （５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エステルの製造のための方法 | |
| CN1025028C (zh) | 喹啉羧酸衍生物的制备方法 | |
| JPH11292873A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| CN100537541C (zh) | 制备瑞巴派特的改进的方法 | |
| JPS63179856A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体 | |
| JP4433365B2 (ja) | ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法 | |
| JPH07108898B2 (ja) | ３−アミノピロリジン誘導体およびその塩の製造法 | |
| US6861525B2 (en) | Process for the preparation imidazo[1,2-A]pyridine-3-acetamides | |
| JP2008105970A (ja) | ジヒドロキノリン誘導体の製造方法及びその中間体 | |
| JP4675234B2 (ja) | 光学活性なキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体およびその製造法 | |
| KR102727204B1 (ko) | 퀴놀론카르복실 에스테르의 가수분해 방법 | |
| JPH02178254A (ja) | ３―クロロ―２，４，５―トリフルオロ安息香酸の改良合成方法 | |
| JP4380963B2 (ja) | フルオロキノロンカルボン酸の改良された製造方法 | |
| JPH0242060A (ja) | ５‐アミノ‐７‐（置換アミノ）‐キノリン‐３‐カルボン酸の製法 | |
| JP5087059B2 (ja) | ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法 | |
| JP4616770B2 (ja) | 選択的なアミノ置換基導入法 | |
| RU2049783C1 (ru) | Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей | |
| JPH0525162A (ja) | キノロン誘導体およびその製造法 | |
| KR100503267B1 (ko) | 2-아세틸옥시-4-트리플루오로메틸 벤조산의 제조 방법 | |
| JPH0720940B2 (ja) | キノリン誘導体の製造法 | |
| JPH04270272A (ja) | アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法 | |
| JPH0616642A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JP2896307B2 (ja) | １−アシル−２−置換ヒドラジン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7421 Effective date: 20040506 |