JP2000239275A

JP2000239275A - カルバペネムエステル誘導体

Info

Publication number: JP2000239275A
Application number: JP11365787A
Authority: JP
Inventors: Isao Kawamoto; 勲川本; Yasuo Shimoji; 康雄下地; Osamu Sugano; 修菅野; Akihiko Nakagawa; 明彦中川; Toshio Terao; 俊雄寺尾
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1998-12-25
Filing date: 1999-12-24
Publication date: 2000-09-05

Abstract

(57)【要約】【課題】優れた抗菌活性と経口吸収性を示すカルバペ
ネム化合物を提供する。【解決手段】一般式【化１】［式中、Ｒ²はアルコキシカルボニルオキシアルキル、
シクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル、アル
カノイルオキシアルキル基等を示し、Ｒ³はアルカノイ
ル、アミノアルカノイル基等を示し、Ｒ⁴は水素原子、
アルキル、アルカノイル基等を示す。］等を有するカル
バペネム化合物またはその薬理上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、生体に投与された
場合に優れた抗菌活性を有するカルバペネム誘導体また
はその薬理上許容される塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】カルバペネム系抗生物質であるチエナマ
イシン誘導体は、すぐれた抗菌活性を有しているが、化
学的及び生物学的なな安定性が低いため、人体内に存在
する酵素であるデヒドロペプチダーゼ−Ｉで分解されそ
の活性を失い易く、尿中回収率が低い。更に、実験動物
種によっては腎臓に対する毒性を示す場合がある。その
ため、チエナマイシン誘導体であるイミペネムはデヒド
ロペプチダーゼ−Ｉ阻害剤であるシラスタチンとの配合
剤として、パニペネムは有機陰イオン輸送阻害剤である
ベタミプロンとの配合剤として開発された。その後、カ
ルバペネム骨格の１位にメチル基を導入することにより
化学的安定性及びデヒドロペプチダーゼ−Ｉに対する安
定性が改善されることが見いだされ、メロペネムのよう
に単剤として使用可能なカルバペネム誘導体も開発され
た。しかし、これらはいずれも注射剤であり、経口剤ま
たは座剤として開発されたものではない。そこで、生体
に投与された場合、効率よく吸収されたのち加水分解さ
れ、抗菌活性を発揮するカルバペネム誘導体の開発が望
まれている。特開平２−４９７８３号公報、特開平７−
１６５７５９号公報、特開平２−２２３５８７号公報、
特開平４−２７９５８８号公報、特開平８−５３４５３
号公報、The Journal of Antibiotics 50 (5),429-439
(1997)等には、この目的のために合成されたカルバペネ
ム誘導体が開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】発明者等は、これらカ
ルバペネム誘導体の吸収性（特に経口吸収性）を改良す
べく種々検討した結果、カルバペネム骨格６位の１−ヒ
ドロキシエチル基の水酸基を生体内で加水分解される基
（Ｒ³）で修飾した本発明の一般式（Ｉ）で表わされる
化合物は、該水酸基が修飾されていない従来のカルバペ
ネム誘導体に比して、消化管からの吸収性に優れること
を見出した。更に、本発明の化合物（Ｉ）は、毒性も低
く、細菌感染症を治療もしくは予防（特に治療）する抗
菌剤として有効であることを見出し本発明を完成するに
至った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式一般式(I)

【０００５】

【化３】を有するカルバペネムエステル誘導体またはその薬理上
許容される塩に関する。｛式中、Ｒ¹は次の一般式(II
a)、(IIb)、(IIc)または(IId)；

【０００６】

【化４】［式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル
基、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ
−カルボニル基、または、５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル
基を示す］で表わされる基を示し、Ｒ²は、水素原子、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ−カルボニ
ルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロア
ルキル−オキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル
基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−
オキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ２
−Ｃ１０アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基、
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−カルボニルオキシ−Ｃ１−
Ｃ４アルキル基、［１−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ３
−Ｃ７シクロアルキル］カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ４
アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ２−Ｃ４ア
ルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フタリジル
基、または、５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはフェニ
ル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメ
チル基を示し、Ｒ³は、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイル基、置換基を有する
Ｃ１−Ｃ２０アルカノイル基（該置換基はアミノ基、Ｃ
１−Ｃ４アルキルで置換されたアミノ基、水酸基、また
は、フェニル基を示す）、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カル
ボニル基、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ−カルボニル基、ま
たは、５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イルメチル基を示す。｝。

【０００７】上記において、Ｒ⁴またはＲ⁵の「Ｃ１−Ｃ
４アルキル基」及び「Ｃ１−Ｃ４アルキル」部分は、炭
素数１乃至４個の直鎖状または分枝状アルキル基であっ
て、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル基をあげることがで
き、好適にはメチルまたはエチル基であり、更に好適に
はメチル基である。

【０００８】Ｒ⁴またはＲ⁵の「Ｃ１−Ｃ４アルカノイル
基」は、炭素数１乃至４個のアルカノイル基であって、
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルま
たはイソブチリル基を挙げることができ、好適にはアセ
チルまたはプロピオニル基であり、最も好適にはアセチ
ル基である。

【０００９】Ｒ⁴またはＲ⁵の「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−
カルボニル基」は、炭素数１乃至４個のアルコキシ基で
置換されたカルボニル基であって、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基をあ
げることができ、好適にはメトキシカルボニルまたはエ
トキシカルボニル基であり、最も好適にはエトキシカル
ボニル基である。

【００１０】Ｒ⁴またはＲ⁵の「５−（Ｃ１−Ｃ４アルキ
ル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメ
チル基」は、例えば５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イルメチル、５−エチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル、５−プロ
ピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメ
チルまたは５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イルメチル基を挙げることができ、好適には
５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イルメチル基である。

【００１１】Ｒ⁴及びＲ⁵は、好適には水素原子、Ｃ１−
Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基またはＣ１
−Ｃ４アルコキシ−カルボニル基であり、更に好適には
水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アル
カノイル基であり、より更に好適には水素原子、メチル
基またはアセチル基であり、最も好適には水素原子であ
る。

【００１２】Ｒ¹の式（ＩＩａ）で表わされる基におい
て、２−オキソピロリジンの置換位置は４位が好適であ
る。

【００１３】式（ＩＩａ）で表わされる基は、好適には
２−オキソ−４−ピロリジニル、１−メチル−２−オキ
ソ−４−ピロリジニルまたは１−アセチル−２−オキソ
−４−ピロリジニル基であり、更に好適には２−オキソ
−４−ピロリジニル、１−メチル−２−オキソ−４−ピ
ロリジニル基であり、最も好適には２−オキソ−４−ピ
ロリジニル基である。

【００１４】Ｒ¹の式（ＩＩｄ）で表わされる基におい
て、２−チオキソピロリジンの置換位置は４位が好適で
ある。

【００１５】式（ＩＩｄ）で表わされる基は、好適には
２−チオキソ−４−ピロリジニル、１−メチル−２−チ
オキソ−４−ピロリジニルまたは１−アセチル−２−チ
オキソ−４−ピロリジニル基であり、更に好適には２−
チオキソ−４−ピロリジニル、１−メチル−２−チオキ
ソ−４−ピロリジニル基であり、最も好適には２−チオ
キソ−４−ピロリジニル基である。

【００１６】Ｒ²の「Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ」部分
は、炭素数１乃至１０個のアルコキシであって、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブチルオキシ、２−ブチルオキシ、t-ブト
キシ、ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、２−ペン
チルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシノニルオキシ、デ
シルオキシ基を挙げることができ、好適にはＣ１−Ｃ６
アルコキシ基であり、更に好適にはエトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシ、３−ペン
チルオキシ、２−ペンチルオキシまたは３-メチルペン
チルオキシ基であり、最も好適にはイソプロポキシ基で
ある。

【００１７】Ｒ²の置換基における「−Ｃ１−Ｃ４アル
キル基」部分は、炭素数１乃至４個のアルキル基であっ
て、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチルまたはイソブチルを挙げることができ、好適には
メチルまたは１−エチル基であり、最も好適には１−エ
チル基である。

【００１８】Ｒ²の置換基において「Ｃ３−Ｃ７シクロ
アルキル」部分は、炭素数３乃至７個の飽和環状アルキ
ル基であって、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル
基を挙げることができ、好適にはシクロブチル、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシル基であり、最も好適には
シクロヘキシル基である。

【００１９】Ｒ²の置換基において「Ｃ３−Ｃ７シクロ
アルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル」部分は、炭素数３乃至
７個の飽和環状アルキルで置換された炭素数１乃至４個
のアルキル基であって、例えばシクロプロピルメチル、
シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘ
キシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロプロピル
エチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、
シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、シクロ
ヘキシルプロピル、シクロヘキシルブチル、シクロヘプ
チルメチル基等を挙げることができ、好適にはＣ３−Ｃ
７シクロアルキルメチルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキ
ルエチル基である。

【００２０】Ｒ²の置換基において「Ｃ２−Ｃ１０アル
カノイル」部分は、炭素数２乃至１０個のアルカノイル
であって、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、
オクタノイル、ノナノイル、デカノイル基等を挙げるこ
とができ、好適にはＣ２−Ｃ５アルカノイル基であり、
更に好適にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリルまたはピバロイル基であり、特に好適にはアセ
チル、プロピオニルまたはピバロイル基であり、最も好
適にはアセチル基である。

【００２１】Ｒ²の置換基において「１−（Ｃ１−Ｃ４
アルキル）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」部分は、１位
が炭素数１乃至４個のアルキルで置換された炭素数３乃
至７個のシクロアルキル基であって、例えば１−メチル
シクロプロピル、１−エチルシクロプロピル、１−メチ
ルシクロブチル、１−エチルシクロブチル、１−メチル
シクロペンチル、１−エチルシクロペンチル、１−メチ
ルシクロヘキシル、１−エチルシクロヘキシル、１−プ
ロピルシクロヘキシル、１−ブチルシクロヘキシル、１
−メチルシクロヘプチル、１−エチルシクロヘプチル基
等を挙げることができ、好適には１−メチルシクロペン
チル、１−メチルシクロヘキシルまたは１−エチルシク
ロヘキシル基であり、更に好適には１−メチルシクロペ
ンチルまたは１−メチルシクロヘキシル基であり、最も
好適には１−メチルシクロヘキシル基である。

【００２２】Ｒ²の置換基において「Ｃ３−Ｃ７シクロ
アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルカノイル」部分は、炭素数３
乃至７個のシクロアルキルで置換された炭素数２乃至４
個のアルカノイル基であって、例えばシクロプロピルア
セチル、シクロブチルアセチル、シクロペンチルアセチ
ル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘプチルアセチ
ル、シクロプロピルプロピオニル、シクロブチルプロピ
オニル、シクロペンチルプロピオニル、シクロヘキシル
プロピオニル、シクロヘプチルプロピオニル、シクロヘ
キシルブチリル基等を挙げることができ、好適にはＣ３
−Ｃ７シクロアルキルアセチル基である。

【００２３】Ｒ²の「Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ−カルボ
ニルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基」は、好適にはＣ１
−Ｃ６アルコキシ−カルボニルオキシメチルまたは１−
（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルオキシ）エチル基
であり、更に好適には１−（メトキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブ
トキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシ
カルボニルオキシ）エチル、ｔ−ブトキシカルボニルオ
キシメチル、１−（３−ペンチルオキシカルボニルオキ
シ）エチルまたは１−（３−メチル−３−ペンチルオキ
シカルボニルオキシ）エチル基をあげることができる。

【００２４】Ｒ²の「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−オキ
シカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基」は、好適
にはＣ５−Ｃ６シクロアルキル−オキシカルボニルオキ
シメチルまたは１−（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル−オキ
シカルボニルオキシ）エチル基であり、更に好適にはシ
クロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘ
キシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロペ
ンチルオキシカルボニルオキシ）エチルまたは１−（シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基であ
り、更に好適には１−（シクロペンチルオキシカルボニ
ルオキシ）エチルまたは１−（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル基である。

【００２５】Ｒ²の「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１
−Ｃ４アルキル−オキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ４
アルキル基」は、好適にはＣ３−Ｃ７シクロアルキル−
（メチル若しくはエチル）−オキシカルボニルオキシメ
チルまたは１−［Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−（メチル
若しくはエチル）−オキシカルボニルオキシ］エチル基
であり、更に好適には１−（シクロプロピルメチルオキ
シカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロブチルメチ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル１−（シクロペンチ
ルメチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シク
ロヘキシルメチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１
−（シクロペンチルエチルオキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（シクロヘキシルエチルオキシカルボニルオ
キシ）エチル基である。

【００２６】Ｒ²の「Ｃ２−Ｃ１０アルカノイルオキシ
−Ｃ１−Ｃ４アルキル基」は、好適にはＣ２−Ｃ１０ア
ルカノイルオキシメチルまたは１−（Ｃ２−Ｃ１０アル
カノイルオキシ）エチル基であり、更に好適にはアセト
キシメチル、１−（アセトキシ）エチル、１−（プロピ
オニルオキシ）エチル、イソブチリルオキシメチル、１
−（イソブチリルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメ
チル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、１−（オクチ
ルオキシ）エチル基である。

【００２７】Ｒ²の「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−カル
ボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基」は、好適にはＣ
３−Ｃ７シクロアルキル−カルボニルオキシメチルまた
は１−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−カルボニルオキ
シ）エチル基であり、更に好適にはシクロプロピルカル
ボニルオキシメチル、シクロブチルカルボニルオキシメ
チル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロ
ヘキシルカルボニルオキシメチル、１−（シクロプロピ
ルカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロブチルカル
ボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルカルボニ
ルオキシ）エチルまたは１−（シクロヘキシルカルボニ
ルオキシ）エチル基であり、特に好適にはシクロペンチ
ルカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルカル
ボニルオキシ）エチル、シクロヘキシルカルボニルオキ
シメチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エ
チル基である。

【００２８】Ｒ²の「［１−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル］カルボニルオキシ−Ｃ１−
Ｃ４アルキル基」は、好適には（１−メチル−Ｃ５−Ｃ
６シクロアルキル）カルボニルオキシメチルまたは１−
［（１−メチル−Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）カルボニ
ルオキシ］エチル基であり、更に好適には（１−メチル
シクロペンチル）カルボニルオキシメチル、（１−メチ
ルシクロヘキシル）カルボニルオキシメチル、１−
［（１−メチルシクロペンチル）カルボニルオキシ］エ
チルまたは１−［（１−メチルシクロヘキシル）カルボ
ニルオキシ］エチル基である。

【００２９】Ｒ²の「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ２
−Ｃ４アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基」
は、好適にはＣ３−Ｃ７シクロアルキルアセチルオキシ
メチルまたは１−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアセチル
オキシ）エチル基であり、更に好適にはシクロプロピル
アセチルオキシカルボニルメチル、シクロブチルアセチ
ルオキシカルボニルメチル、シクロペンチルアセチルオ
キシカルボニルメチル、シクロヘキシルアセチルオキシ
カルボニルメチル、１−（シクロプロピルアセチルオキ
シカルボニル）エチル、１−（シクロブチルアセチルオ
キシカルボニル）エチル、１−（シクロペンチルアセチ
ルオキシカルボニル）エチル、１−（シクロヘキシルア
セチルオキシカルボニル）エチル基である。

【００３０】Ｒ²の「５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル若しく
はフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イルメチル基」は、好適には５−（メチル若しくはフ
ェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ルメチル基であり、最も好適には５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基である。

【００３１】Ｒ³の「Ｃ１−Ｃ２０アルカノイル基」
は、炭素数１乃至２０個の直鎖または分枝状アルカノイ
ル基であって、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ノナノ
イル、デカノイル、ドデカノイル、テトラデカノイル、
ヘキサデカノイル、オクタデカノイル基等を挙げること
ができる。

【００３２】Ｒ³の「Ｃ１−Ｃ２０アルカノイル基」
は、Ｒ²がエステル残基である場合、好適にはＣ２−Ｃ
５アルカノイル基であり、更に好適にはアセチル、プロ
ピオニル、ブチリルまたはイソブチリル基であり、特に
好適にはアセチル、プロピオニルまたはブチリル基であ
り、最も好適にはアセチル基である。

【００３３】Ｒ³の「Ｃ１−Ｃ２０アルカノイル基」
は、Ｒ²が水素原子である場合、好適にはＣ６−Ｃ２０
アルカノイル基であり、更に好適にはヘキサノイル、オ
クタノイル、デカノイル、ドデカノイル、テトラデカノ
イル、ヘキサデカノイルまたはオクタデカノイル基であ
る。

【００３４】Ｒ³の「置換基を有するＣ１−Ｃ２０アル
カノイル基」の置換基のうち、「Ｃ１−Ｃ４アルキルで
置換されたアミノ基」としては、例えばメチルアミノ、
ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロ
ピルアミノ、ブチルアミノ基等を挙げることができ、好
適にはメチルアミノまたはジメチルアミノ基である。

【００３５】Ｒ³の「置換基を有するＣ１−Ｃ２０アル
カノイル基」の置換基は、好適にはアミノ、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、水酸基またはフェニル基であり、
更に好適にはアミノ、メチルアミノまたは水酸基であ
り、最も好適にはアミノ基である。

【００３６】Ｒ³の「置換基を有するＣ１−Ｃ２０アル
カノイル基」の置換基の数は１または２個が好適であ
り、最も好適には１個である。

【００３７】Ｒ³の「置換基を有するＣ１−Ｃ２０アル
カノイル基」は、好適には置換基を有するＣ２−Ｃ６ア
ルカノイル基（該置換基はアミノ、メチルアミノ、ジメ
チルアミノ、水酸基またはフェニル基を示す）であり、
更に好適にはαまたはβ−アミノ酸残基であり、例えば
グリシル、アラニル、β−アラニル、バリル、ロイシ
ル、イソロイシル、セリル、スレオニル、フェニルアラ
ニル基等を挙げることができ、好適にはグリシル、アラ
ニル、β−アラニル、ロイシル、イソロイシルまたはフ
ェニルアラニル基であり、更に好適にはグリシル、アラ
ニル、β−アラニル、ロイシルまたはイソロイシルであ
る。

【００３８】Ｒ³の「Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニ
ル基」としては、例えばベンゾイル、１−ナフトイルま
たは２−ナフトイル基を挙げることができ、好適にはベ
ンゾイル基である。

【００３９】Ｒ³の「Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ−カルボ
ニル基」は、直鎖または分枝状Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ
基で置換されたカルボニル基であって、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカル
ボニル、ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカ
ルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカ
ルボニル、デシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカ
ルボニル、テトラデシルオキシカルボニル、ヘキサデシ
ルオキシカルボニル、オクタデシルオキシカルボニル基
等を挙げることができる。

【００４０】Ｒ³の「Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ−カルボ
ニル基」は、Ｒ²がエステル残基である場合、好適には
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−カルボニル基であり、更に好適
にはメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基で
ある。

【００４１】Ｒ³の「Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ−カルボ
ニル基」は、Ｒ²が水素原子である場合、好適にはＣ６
−Ｃ２０アルコキシ−カルボニル基であり、更に好適に
はヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニ
ル、デシルオキシカルボニル、テトラデシルオキシカル
ボニル、ヘキサデシルオキシカルボニルまたはオクタデ
シルオキシカルボニル基である。

【００４２】Ｒ³の「５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基」
は、Ｒ４及びＲ５で述べたのと同様に、好適には５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメ
チル基である。

【００４３】また、本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒ
³が置換されたＣ１−Ｃ２０アルカノイル基であって、
該置換基がアミノ基またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換さ
れたアミノ基である場合、或いは、Ｒ²が水素原子であ
る場合、それぞれ必要に応じて「薬理上許容される塩」
にすることができる。

【００４４】Ｒ³が置換されたＣ１−Ｃ２０アルカノイ
ル基であって、該置換基がアミノ基またはＣ１−Ｃ４ア
ルキルで置換されたアミノ基である場合、「薬理上許容
される塩」としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、
沃化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸
塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなス
ルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレ
イン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル
酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リン
ゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リ
ジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸
塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩をあげること
ができ、好適には塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫
酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩であり、更に好
適には塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸
塩、酢酸塩または乳酸塩であり、特に好適には塩酸塩ま
たは硫酸塩である。

【００４５】Ｒ²が水素原子である場合、「薬理上許容
される塩」としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のよう
な無機塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイ
ソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような
有機塩基との塩、またはグリシン塩、リジン塩、アルギ
ニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン
酸塩のようなアミノ酸塩をあげることができ、好適には
ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩またはトリ
エチルアミン塩であり、特に好適にはナトリウム塩であ
る。

【００４６】また、本発明の化合物（Ｉ）は、大気中に
放置したり、水溶液から凍結乾燥したり、又は、再結晶
をすることにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、
水和物を形成する場合があり、また、有機溶媒と取り扱
うことにより溶媒和物を形成する場合もあり、そのよう
な塩も本発明に包含される。

【００４７】本発明の化合物（Ｉ）は、分子内に不斉炭
素を有し、その配置に基づく種々の光学異性体が存在す
るが、本発明は、個々の異性体及び異性体の混合物を包
含する。それらの異性体で好適なものとしてはカルバペ
ネム骨格の１位がＲ配置であり、５位および６位はチエ
ナマイシンと同一配置である（５Ｓ，６Ｓ）配置であ
り、６位置換基の水酸基を有するα−炭素の配置がＲ配
置である化合物をあげることができる。

【００４８】一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物
において、以下の化合物が好適である。（１）Ｒ¹が、式（ＩＩａ）で表わされる基（式中、
Ｒ⁴は、水素原子、メチル、アセチル、エトキシカルボ
ニルまたは５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イルメチル基を示す）である化合物。（２）Ｒ¹が、２−オキソ−４−ピロリジニル、１−
メチル−２−オキソ−４−ピロリジニルまたは１−アセ
チル−２−オキソ−４−ピロリジニル基である化合物。（３）Ｒ¹が、２−オキソ−４−ピロリジニルまたは
１−メチル−２−オキソ−４−ピロリジニル基である化
合物化合物。（４）Ｒ¹が、２−オキソ−４−ピロリジニル基であ
る化合物。（５）Ｒ²が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルオ
キシメチルまたは１−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボ
ニルオキシ）エチル基；Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル−オ
キシカルボニルオキシメチルまたは１−（Ｃ５−Ｃ６シ
クロアルキル−オキシカルボニルオキシ）エチル基；Ｃ
３−Ｃ７シクロアルキル−（メチル若しくはエチル）−
オキシカルボニルオキシメチルまたは１−［Ｃ３−Ｃ７
シクロアルキル−（メチル若しくはエチル）−オキシカ
ルボニルオキシ］エチル基；Ｃ２−Ｃ１０アルカノイル
オキシメチルまたは１−（Ｃ２−Ｃ１０アルカノイルオ
キシ）エチル基；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−カルボニ
ルオキシメチルまたは１−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
−カルボニルオキシ）エチル基；（１−メチル−Ｃ５−
Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシメチルまたは１
−［（１−メチル−Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）カルボ
ニルオキシ］エチル基；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアセ
チルオキシメチルまたは１−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキ
ルアセチルオキシ）エチル基；フタリジル基；或いは、
５−（メチル若しくはフェニル）−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イルメチル基である化合物。（６）Ｒ²が、１−（メトキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプ
ロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカ
ルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシ）エチル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチ
ル、１−（３−ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチ
ルまたは１−（３−メチル−３−ペンチルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル基；シクロペンチルオキシカルボニ
ルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シメチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキ
シ）エチルまたは１−（シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ）エチル基；１−（シクロプロピルメチルオキ
シカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロブチルメチ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル１−（シクロペンチ
ルメチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シク
ロヘキシルメチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１
−（シクロペンチルエチルオキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（シクロヘキシルエチルオキシカルボニルオ
キシ）エチル基；アセトキシメチル、１−（アセトキ
シ）エチル、１−（プロピオニルオキシ）エチル、イソ
ブチリルオキシメチル、１−（イソブチリルオキシ）エ
チル、ピバロイルオキシメチル、１−（ピバロイルオキ
シ）エチル、１−（オクチルオキシ）エチル基；シクロ
ペンチルカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチ
ルカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキシルカルボニ
ルオキシメチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキ
シ）エチル基；（１−メチルシクロペンチル）カルボニ
ルオキシメチル、（１−メチルシクロヘキシル）カルボ
ニルオキシメチル、１−［（１−メチルシクロペンチ
ル）カルボニルオキシ］エチルまたは１−［（１−メチ
ルシクロヘキシル）カルボニルオキシ］エチル基；シク
ロプロピルアセチルオキシカルボニルメチル、シクロブ
チルアセチルオキシカルボニルメチル、シクロペンチル
アセチルオキシカルボニルメチル、シクロヘキシルアセ
チルオキシカルボニルメチル、１−（シクロプロピルア
セチルオキシカルボニル）エチル、１−（シクロブチル
アセチルオキシカルボニル）エチル、１−（シクロペン
チルアセチルオキシカルボニル）エチル、１−（シクロ
ヘキシルアセチルオキシカルボニル）エチル基；５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメ
チル基である化合物。（７）Ｒ²が、１−（エトキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１
−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（３−ペン
チルオキシカルボニルオキシ）エチルまたは１−（３−
メチル−３−ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル
基；１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チル基；１−（シクロプロピルメチルオキシカルボニル
オキシ）エチル基；１−（アセトキシ）エチル、１−
（プロピオニルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメチ
ル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、１−（オクタノ
イルオキシ）エチル基；１−（シクロヘキシルカルボニ
ルオキシ）エチル基；（１−メチルシクロヘキシル）カ
ルボニルオキシメチル基；５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基である化合
物。（８）Ｒ³が、Ｃ２−Ｃ５アルカノイル基；置換基を
有するＣ２−Ｃ６アルカノイル基（該置換基はアミノ、
メチルアミノ、ジメチルアミノ、水酸基またはフェニル
基を示す）；ベンゾイル、１−ナフトイルまたは２−ナ
フトイル基；Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基；５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル
メチル基である化合物。（９）Ｒ³が、アセチル、プロピオニル、ブチリルま
たはイソブチリル基；グリシル、アラニル、β−アラニ
ル、ロイシル、イソロイシルまたはフェニルアラニル
基；ベンゾイル基；メトキシカルボニルまたはエトキシ
カルボニル基；５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イルメチル基である化合物。（１０）Ｒ³が、アセチル、プロピオニルまたはブチ
リル基；グリシル、アラニル、β−アラニル、ロイシル
またはイソロイシル基；エトキシカルボニル基である化
合物。（１１）Ｒ²が水素原子であり、Ｒ³が、Ｃ６−Ｃ２０
アルカノイル基またはＣ６−Ｃ２０アルコキシ−カルボ
ニル基である化合物。（１２）Ｒ²が水素原子であり、Ｒ³がヘキサノイル、
オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、テトラデカ
ノイル、ヘキサデカノイル若しくはオクタデカノイル
基、または、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキ
シカルボニル、デシルオキシカルボニル、テトラデシル
オキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニル若し
くはオクタデシルオキシカルボニル基である化合物。（１）乃至（４）群からＲ¹を選択し、（５）乃至
（７）群からＲ²を選択し、（８）乃至（１０）群から
Ｒ³を選択し、（１１）または（１２）群からＲ²及びＲ
³を選択し、それらを任意に組み合わせて得られる化合
物は更に好適である。

【００４９】一般式（Ｉ）を有する化合物として好適な
化合物を表１に具体的に例示することができる。

【００５０】

【表１】

【００５１】

【化５】 ---------------------------------------------------------------------- Compound No R1 R2 R3 ---------------------------------------------------------------------- 1 2-oxo-4-pyrr iPrOCO2CHMe Ac 2 2-oxo-4-pyrr EtOCO2CHMe Ac 3 2-oxo-4-pyrr PrOCO2CHMe Ac 4 2-oxo-4-pyrr BuOCO2CHMe Ac 5 2-oxo-4-pyrr 3-PenOCO2CHMe Ac 6 2-oxo-4-pyrr iPrOCO2CHMe EtCO 7 2-oxo-4-pyrr iPrOCO2CHMe PrCO 8 2-oxo-4-pyrr iPrOCO2CHMe Gly 9 2-oxo-4-pyrr iPrOCO2CHMe Ala 10 2-oxo-4-pyrr iPrOCO2CHMe Leu 11 2-oxo-4-pyrr iPrOCO2CHMe Ile 12 2-oxo-4-pyrr iPrOCO2CHMe b-Ala 13 2-oxo-4-pyrr iPrOCO2CHMe MODM 14 2-oxo-4-pyrr cPenOCO2CHMe Ac 15 2-oxo-4-pyrr cHexOCO2CHMe Ac 16 2-oxo-4-pyrr cHexOCO2CHMe EtCO 17 2-oxo-4-pyrr cHexOCO2CHMe PrCO 18 2-oxo-4-pyrr cHexOCO2CHMe Gly 19 2-oxo-4-pyrr cHexOCO2CHMe Ala 20 2-oxo-4-pyrr cHexOCO2CHMe Leu 21 2-oxo-4-pyrr cHexOCO2CHMe Ile 22 2-oxo-4-pyrr cHexOCO2CHMe b-Ala 23 2-oxo-4-pyrr cHexOCO2CHMe MODM 24 2-oxo-4-pyrr 3-Me-3-PenOCO2CHMe Ac 25 2-oxo-4-pyrr tBuOCO2CHMe Ac 26 2-oxo-4-pyrr tBuOCO2CH2 Ac 27 2-oxo-4-pyrr MeCO2CH2 Ac 28 2-oxo-4-pyrr MeCO2CHMe Ac 29 2-oxo-4-pyrr iPrCO2CHMe Ac 30 2-oxo-4-pyrr iPrCO2CH2 Ac 31 2-oxo-4-pyrr cPenCO2CHMe Ac 32 2-oxo-4-pyrr 1-Me-cPecCO2CHMe Ac 33 2-oxo-4-pyrr 1-Me-cPecCO2CH2 Ac 34 2-oxo-4-pyrr cPenCO2CH2 Ac 35 2-oxo-4-pyrr cPrCH2OCO2CHMe Ac 36 2-oxo-4-pyrr cHexCO2CH2 Ac 37 2-oxo-4-pyrr cHexCO2CHMe Ac 38 2-oxo-4-pyrr 1-Me-cHexCO2CH2 Ac 39 2-oxo-4-pyrr 1-Me-cHexCO2CHMe Ac 40 2-oxo-4-pyrr tBuCO2CHMe Ac 41 2-oxo-4-pyrr tBuCO2CH2 Ac 42 2-oxo-4-pyrr tBuCO2CH2 EtCO 43 2-oxo-4-pyrr tBuCO2CH2 PrCO 44 2-oxo-4-pyrr tBuCO2CH2 Gly 45 2-oxo-4-pyrr tBuCO2CH2 Ala 46 2-oxo-4-pyrr tBuCO2CH2 Leu 47 2-oxo-4-pyrr tBuCO2CH2 Ile 48 2-oxo-4-pyrr tBuCO2CH2 b-Ala 49 2-oxo-4-pyrr tBuCO2CH2 MODM 50 2-oxo-4-pyrr Phthz Ac 51 2-oxo-4-pyrr MODM Ac 52 2-oxo-4-pyrr PhODM Ac 53 1-Ac-2-oxo-4-pyrr iPrOCO2CHMe Ac 54 1-Ac-2-oxo-4-pyrr cHexOCO2CHMe Ac 55 1-Ac-2-oxo-4-pyrr MeCO2CHMe Ac 56 1-Ac-2-oxo-4-pyrr tBuCO2CH2 Ac 57 1-Ac-2-oxo-4-pyrr MODM Ac 58 1-Me-2-oxo-4-pyrr iPrOCO2CHMe Ac 59 1-Me-2-oxo-4-pyrr cHexOCO2CHMe Ac 60 1-Me-2-oxo-4-pyrr MeCO2CHMe Ac 61 1-Me-2-oxo-4-pyrr tBuCO2CH2 Ac 62 1-Me-2-oxo-4-pyrr MODM Ac 63 1-EtOCO-2-oxo-4-pyrr iPrOCO2CHMe Ac 64 1-EtOCO-2-oxo-4-pyrr cHexOCO2CHMe Ac 65 1-EtOCO-2-oxo-4-pyrr MeCO2CHMe Ac 66 1-EtOCO-2-oxo-4-pyrr tBuCO2CH2 Ac 67 1-EtOCO-2-oxo-4-pyrr MODM Ac 68 1-PhCO-2-oxo-4-pyrr iPrOCO2CHMe Ac 69 1-PhCO-2-oxo-4-pyrr cHexOCO2CHMe Ac 70 1-PhCO-2-oxo-4-pyrr MeCO2CHMe Ac 71 1-PhCO-2-oxo-4-pyrr tBuCO2CH2 Ac 72 1-PhCO-2-oxo-4-pyrr MODM Ac 73 1-MODM-2-oxo-4-pyrr iPrOCO2CHMe Ac 74 1-MODM-2-oxo-4-pyrr cHexOCO2CHMe Ac 75 1-MODM-2-oxo-4-pyrr MeCO2CHMe Ac 76 1-MODM-2-oxo-4-pyrr tBuCO2CH2 Ac 77 1-MODM-2-oxo-4-pyrr MODM Ac 78 ImdzoPyrr iPrOCO2CHMe Ac 79 ImdzoPyrr iPrOCO2CHMe EtCO 80 ImdzoPyrr iPrOCO2CHMe PrCO 81 ImdzoPyrr iPrOCO2CHMe Gly 82 ImdzoPyrr iPrOCO2CHMe Ala 83 ImdzoPyrr iPrOCO2CHMe Leu 84 ImdzoPyrr iPrOCO2CHMe Ile 85 ImdzoPyrr iPrOCO2CHMe b-Ala 86 ImdzoPyrr iPrOCO2CHMe MODM 87 ImdzoPyrr cPenOCO2CHMe Ac 88 ImdzoPyrr cHexOCO2CHMe Ac 89 ImdzoPyrr cHexOCO2CHMe Gly 90 ImdzoPyrr cHexOCO2CHMe Ala 91 ImdzoPyrr cHexOCO2CHMe Leu 92 ImdzoPyrr cHexOCO2CHMe Ile 93 ImdzoPyrr cHexOCO2CHMe b-Ala 94 ImdzoPyrr cHexOCO2CHMe MODM 95 ImdzoPyrr MeCO2CHMe Ac 96 ImdzoPyrr EtCO2CHMe Ac 97 ImdzoPyrr PrCO2CHMe Ac 98 ImdzoPyrr iPrCO2CHMe Ac 99 ImdzoPyrr tBuCO2CHMe Ac 100 ImdzoPyrr cHexCO2CH2 Ac 101 ImdzoPyrr 1-Me-cHexCO2CH2 Ac 102 ImdzoPyrr cPenCO2CH2 Ac 103 ImdzoPyrr tBuCO2CH2 Ac 104 ImdzoPyrr tBuCO2CH2 Gly 105 ImdzoPyrr tBuCO2CH2 Ala 106 ImdzoPyrr tBuCO2CH2 Leu 107 ImdzoPyrr tBuCO2CH2 Ile 108 ImdzoPyrr tBuCO2CH2 b-Ala 109 ImdzoPyrr tBuCO2CH2 MODM 110 ImdzoPyrr Phthz Ac 111 ImdzoPyrr MODM Ac 112 ThizAze iPrOCO2CHMe Ac 113 ThizAze iPrOCO2CHMe EtCO 114 ThizAze iPrOCO2CHMe PrCO 115 ThizAze iPrOCO2CHMe Gly 116 ThizAze iPrOCO2CHMe Ala 117 ThizAze iPrOCO2CHMe Leu 118 ThizAze iPrOCO2CHMe Ile 119 ThizAze iPrOCO2CHMe b-Ala 120 ThizAze iPrOCO2CHMe MODM 121 ThizAze cPenOCO2CHMe Ac 122 ThizAze cHexOCO2CHMe Ac 123 ThizAze cHexOCO2CHMe Gly 124 ThizAze cHexOCO2CHMe Ala 125 ThizAze cHexOCO2CHMe Leu 126 ThizAze cHexOCO2CHMe Ile 127 ThizAze cHexOCO2CHMe b-Ala 128 ThizAze cHexOCO2CHMe MODM 129 ThizAze MeCO2CHMe Ac 130 ThizAze EtCO2CHMe Ac 131 ThizAze PrCO2CHMe Ac 132 ThizAze iPrCO2CHMe Ac 133 ThizAze tBuCO2CHMe Ac 134 ThizAze cHexCO2CH2 Ac 135 ThizAze 1-Me-cHexCO2CH2 Ac 136 ThizAze cPenCO2CH2 Ac 137 ThizAze tBuCO2CH2 Ac 138 ThizAze tBuCO2CH2 Gly 139 ThizAze tBuCO2CH2 Ala 140 ThizAze tBuCO2CH2 Leu 141 ThizAze tBuCO2CH2 Ile 142 ThizAze tBuCO2CH2 b-Ala 143 ThizAze tBuCO2CH2 MODM 144 ThizAze Phthz Ac 145 ThizAze MODM Ac 146 2-thioxo-4-Pyrr iPrOCO2CHMe Ac 147 2-thioxo-4-Pyrr iPrOCO2CHMe EtCO 148 2-thioxo-4-Pyrr iPrOCO2CHMe PrCO 149 2-thioxo-4-Pyrr iPrOCO2CHMe Gly 150 2-thioxo-4-Pyrr iPrOCO2CHMe Ala 151 2-thioxo-4-Pyrr iPrOCO2CHMe Leu 152 2-thioxo-4-Pyrr iPrOCO2CHMe Ile 153 2-thioxo-4-Pyrr iPrOCO2CHMe b-Ala 154 2-thioxo-4-Pyrr iPrOCO2CHMe MODM 155 2-thioxo-4-Pyrr cPenOCO2CHMe Ac 156 2-thioxo-4-Pyrr cHexOCO2CHMe Ac 157 2-thioxo-4-Pyrr cHexOCO2CHMe Gly 158 2-thioxo-4-Pyrr cHexOCO2CHMe Ala 159 2-thioxo-4-Pyrr cHexOCO2CHMe Leu 160 2-thioxo-4-Pyrr cHexOCO2CHMe Ile 161 2-thioxo-4-Pyrr cHexOCO2CHMe b-Ala 162 2-thioxo-4-Pyrr cHexOCO2CHMe MODM 163 2-thioxo-4-Pyrr MeCO2CHMe Ac 164 2-thioxo-4-Pyrr EtCO2CHMe Ac 165 2-thioxo-4-Pyrr PrCO2CHMe Ac 166 2-thioxo-4-Pyrr iPrCO2CHMe Ac 167 2-thioxo-4-Pyrr tBuCO2CHMe Ac 168 2-thioxo-4-Pyrr cHexCO2CH2 Ac 169 2-thioxo-4-Pyrr 1-Me-cHexCO2CH2 Ac 170 2-thioxo-4-Pyrr cPenCO2CH2 Ac 171 2-thioxo-4-Pyrr tBuCO2CH2 Ac 172 2-thioxo-4-Pyrr tBuCO2CH2 Gly 173 2-thioxo-4-Pyrr tBuCO2CH2 Ala 174 2-thioxo-4-Pyrr tBuCO2CH2 Leu 175 2-thioxo-4-Pyrr tBuCO2CH2 Ile 176 2-thioxo-4-Pyrr tBuCO2CH2 b-Ala 177 2-thioxo-4-Pyrr tBuCO2CH2 MODM 178 2-thioxo-4-Pyrr Phthz Ac 179 2-thioxo-4-Pyrr MODM Ac 180 1-Ac-2-thioxo-4-pyrr iPrOCO2CHMe Ac 181 1-Ac-2-thioxo-4-pyrr cHexOCO2CHMe Ac 182 1-Ac-2-thioxo-4-pyrr MeCO2CHMe Ac 183 1-Ac-2-thioxo-4-pyrr tBuCO2CH2 Ac 184 1-Ac-2-thioxo-4-pyrr MODM Ac 185 1-Me-2-thioxo-4-pyrr iPrOCO2CHMe Ac 186 1-Me-2-thioxo-4-pyrr cHexOCO2CHMe Ac 187 1-Me-2-thioxo-4-pyrr MeCO2CHMe Ac 188 1-Me-2-thioxo-4-pyrr tBuCO2CH2 Ac 189 1-Me-2-thioxo-4-pyrr MODM Ac 190 1-EtOCO-2-thioxo-4-pyrr iPrOCO2CHMe Ac 191 1-EtOCO-2-thioxo-4-pyrr cHexOCO2CHMe Ac 192 1-EtOCO-2-thioxo-4-pyrr MeCO2CHMe Ac 193 1-EtOCO-2-thioxo-4-pyrr tBuCO2CH2 Ac 194 1-EtOCO-2-thioxo-4-pyrr MODM Ac 195 1-PhCO-2-thioxo-4-pyrr iPrOCO2CHMe Ac 196 1-PhCO-2-thioxo-4-pyrr cHexOCO2CHMe Ac 197 1-PhCO-2-thioxo-4-pyrr MeCO2CHMe Ac 198 1-PhCO-2-thioxo-4-pyrr tBuCO2CH2 Ac 199 1-PhCO-2-thioxo-4-pyrr MODM Ac 200 1-MODM-2-thioxo-4-pyrr iPrOCO2CHMe Ac 201 1-MODM-2-thioxo-4-pyrr cHexOCO2CHMe Ac 202 1-MODM-2-thioxo-4-pyrr MeCO2CHMe Ac 203 1-MODM-2-thioxo-4-pyrr tBuCO2CH2 Ac 204 1-MODM-2-thioxo-4-pyrr MODM Ac 205 2-oxo-4-pyrr H Ac 206 2-oxo-4-pyrr H EtCO 207 2-oxo-4-pyrr H PrCO 208 2-oxo-4-pyrr H C5H11CO 209 2-oxo-4-pyrr H C7H15CO 210 2-oxo-4-pyrr H C9H19CO 211 2-oxo-4-pyrr H C11H23CO 212 2-oxo-4-pyrr H C13H27CO 213 2-oxo-4-pyrr H C15H31CO 214 2-oxo-4-pyrr H C17H35CO 215 2-oxo-4-pyrr H MeOCO 216 2-oxo-4-pyrr H EtOCO 217 2-oxo-4-pyrr H PrOCO 218 2-oxo-4-pyrr H BuOCO 219 2-oxo-4-pyrr H C4H9OCO 220 2-oxo-4-pyrr H C6H13OCO 221 2-oxo-4-pyrr H C8H17OCO 222 2-oxo-4-pyrr H C10H21OCO 223 2-oxo-4-pyrr H C12H25OCO 224 2-oxo-4-pyrr H C14H29OCO 225 2-oxo-4-pyrr H C16H33OCO 226 2-oxo-4-pyrr H C18H37OCO 227 1-Me-2-oxo-4-pyrr H Ac 228 1-Me-2-oxo-4-pyrr H EtCO 229 1-Me-2-oxo-4-pyrr H PrCO 230 1-Me-2-oxo-4-pyrr H C5H11CO 231 1-Me-2-oxo-4-pyrr H C7H15CO 232 1-Me-2-oxo-4-pyrr H C9H19CO 233 1-Me-2-oxo-4-pyrr H C11H23CO 234 1-Me-2-oxo-4-pyrr H C13H27CO 235 1-Me-2-oxo-4-pyrr H C15H31CO 236 1-Me-2-oxo-4-pyrr H C17H35CO 237 1-Me-2-oxo-4-pyrr H MeOCO 238 1-Me-2-oxo-4-pyrr H EtOCO 239 1-Me-2-oxo-4-pyrr H PrOCO 240 1-Me-2-oxo-4-pyrr H BuOCO 241 1-Me-2-oxo-4-pyrr H C4H9OCO 242 1-Me-2-oxo-4-pyrr H C6H13OCO 243 1-Me-2-oxo-4-pyrr H C8H17OCO 244 1-Me-2-oxo-4-pyrr H C10H21OCO 245 1-Me-2-oxo-4-pyrr H C12H25OCO 246 1-Me-2-oxo-4-pyrr H C14H29OCO 247 1-Me-2-oxo-4-pyrr H C16H33OCO 248 1-Me-2-oxo-4-pyrr H C18H37OCO ---------------------------------------------------------------------- 上記の表１において用いた略記号は以下の通りである。

【００５２】Ａｃアセチル、Ｍｅメチル、Ｅｔエ
チル、Ｐｒプロピル、ｉＰｒイソプロピル、ｃＰｒ
シクロプロピル、ｔＢｕｔ−ブチル、ｃＰｅｎシ
クロペンチル、ｃＨｅｘシクロヘキシル、ＭＯＤＭ
５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イルメチル、ＰｈＯＤＭ５−フェニル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イルメチル、Ｐｈｔｈｚ
フタリジル、Ｐｙｒｒピロリジニル、ＴｈｉｚＡｚｅ
式（ＩＩｃ）で表わされる基、Ｇｌｙグリシル、Ａｌ
ａアラニル、Ｌｅｕロイシル、Ｉｌｅイソロイシ
ル、ｂ−Ａｌａ β−アラニル。

【００５３】上記の表１に例示した化合物のうち、好適
には化合物番号１、２、８、９、１２、１４、１５、１
６、２８、４０、４１、４４、４５、５３、５４および
５５の化合物であり、更に好適には１、２、１４、１
５、１６、４０および５３の化合物である。

【００５４】上記の化合物のうち、下記の化学名で特定
される化合物は特に好適である。化合物番号１：１−（イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル６−
（１−アセトキシエチル)−１−メチル−２−（２−オ
キソ−４−ピロリジニルチオ）−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート化合物番号１５：１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル
６−（１−アセトキシエチル)−１−メチル−２−
（２−オキソ−４−ピロリジニルチオ）−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート化合物番号４１：ピバロイルオキシメチル６−（１−アセトキシエチ
ル)−１−メチル−２−（２−オキソ−４−ピロリジニ
ルチオ）−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート化合物番号５３：１−（イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル６−
（１−アセトキシエチル)−１−メチル−２−（１−ア
セチル−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ）−１−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート。

【００５５】上記のうち、最も好適な化合物は下記の化
合物である。

【００５６】１−（イソプロポキシカルボニルオキシ)
エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
アセトキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）−２
−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート１−（イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アセトキシエ
チル］−１−メチル−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４
−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アセト
キシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）−２−オキ
ソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−アセト
キシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｓ）−２−オキ
ソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレートピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（１Ｒ）−１−アセトキシエチル］−１−メチル−２
−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（１Ｒ）−１−アセトキシエチル］−１−メチル−２
−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート。

【００５７】

【発明の実施の形態】本発明の一般式（Ｉ）を有する１
−メチルカルバペネム誘導体は、式（ＩＩＩ）で表わさ
れるカルバペネム化合物の１−ヒドロキシエチル基にＲ
³で表わされる基を導入することによって得られる（Ａ
法）。

【００５８】

【化６】上記において、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前述と同様である。
なお、出発原料である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物
は、特開平２−４９７８３号公報、特開平７−１６５７
５９号公報、特開平２−２２３５８７号公報、特開平４
−２７９５８８号公報、特開平８−５３４５３号公報、
The Journal of Antibiotics 50 (5), 429-439 (1997)
等に記載された方法またはそれに準ずる方法によって製
造することができる。以下、上記の製造方法を詳細に説
明する。

【００５９】本方法は、化合物（Ｉ）に溶媒中、塩基の
存在下に、Ｒ³の反応性誘導体を反応させることにより
達成される。

【００６０】Ｒ³の反応性誘導体としては、Ｒ³がアルカ
ノイル、置換アルカノイルまたはアリールカルボニル基
である場合、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水
物、酸イミダゾール化合物等を挙げることができ、好適
には酸無水物である。Ｒ³がアルコキシカルボニル基で
ある場合、アルコキシカルボニルハロゲン化物、ジアル
キルカーボネート等を挙げることができ、好適には、ア
ルコキシカルボニルハロゲン化物である。Ｒ³が５−
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イルメチル基である場合、ハロゲン化物が
好適である。

【００６１】使用される溶媒としては、出発物質をある
程度溶解し、反応に関与しない溶媒であれば特に限定さ
れないが、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−
ヘプタン、ｎ−オクタンのような脂肪族飽和炭化水素
類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類；ギ酸エチル、酢酸メチル、
酢酸エチルのようなエステル類；アセトニトリルのよう
なニトリル類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン
のようなハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドンのようなアミド類を挙げることができ
る。また、これらを適当に組み合わせた混合溶媒も使用
することができる。

【００６２】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば特に限定はない
が、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、キノリン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩
基を挙げることができる。これらのうち最も好適にはピ
リジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンまた
はそれらの組み合わせである。

【００６３】塩基は、Ｒ³の反応性誘導体に対して、通
常１乃至１．１モル当量用いるが、溶媒として大過剰用
いることもできる。なお、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジンまたは４−ピロリジノピリジンは、他の塩
基と組み合わせて触媒量を用いることができる。

【００６４】反応温度は、通常−１０乃至５０度であ
り、好適には０乃至３０度である。

【００６５】反応時間は、使用される溶剤、塩基、反応
温度等によって異なるが、通常１０分乃至１０時間であ
り、好適には０．５乃至３時間である。

【００６６】反応終了後、常法に従って、例えば、濃
縮、抽出、活性炭処理、晶出などの手法を適宜組み合わ
せて処理することにより、目的物を得ることができる。
例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在
する場合には濾過して除去した後、水と酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶剤を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し溶剤を留去することによって得るこ
とができる。目的化合物は必要に応じて、例えば活性炭
処理、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等の
有機化合物の分離精製に慣用されている方法によって精
製することもできる。

【００６７】また、Ｒ¹が式（ＩＩａ）または（ＩＩ
ｄ）で表わされ、Ｒ⁴またはＲ⁵がアルキル基、アルカノ
イル基、アルコキシカルボニル基または５−（Ｃ１−Ｃ
４アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イルメチル基である場合、化合物（Ｉ）は、下記の方
法によって製造することができる（Ｂ法）。

【００６８】

【化７】上記において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は前述と同意
義であり、Ｒ⁶は水酸基の保護基を示す。Ｒ⁶の「水酸基
の保護基」としては、有機合成化学の分野で通常用いら
れているものから適当なものを使用することができる
が、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチル
ジメチルシリルのようなトリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルシリ
ル基が好適であり、最も好適にはｔ−エチルシリル基で
ある。なお、出発原料の式（ＩＶ）で表わされる化合物
は、前述の化合物（ＩＩＩ）の水酸基を常法に従い保護
基Ｒ⁶で保護することによって得られる。

【００６９】第Ｂ−１工程は、化合物（ＩＶ）を溶媒
中、塩基の存在下、Ｒ⁴またはＲ⁵の反応性誘導体と反応
させることによって化合物（Ｖ）を製造する工程であ
る。

【００７０】Ｒ⁴またはＲ⁵の反応性誘導体としては、Ｒ
⁴またはＲ⁵がアルカノイル基である場合、酸ハロゲン化
物、酸無水物、混合酸無水物、酸イミダゾール化合物等
を挙げることができ、好適には酸無水物である。Ｒ⁴ま
たはＲ⁵がアルコキシカルボニル基である場合、アルコ
キシカルボニルハロゲン化物、ジアルキルカーボネート
等を挙げることができ、好適には、アルコキシカルボニ
ルハロゲン化物である。Ｒ⁴またはＲ⁵がアルキルまたは
５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イルメチル基である場合、ハロゲン化
物が好適である。

【００７１】使用される溶媒としては、出発物質をある
程度溶解し、反応に関与しない溶媒であれば特に限定さ
れないが、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−
ヘプタン、ｎ−オクタンのような脂肪族飽和炭化水素
類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類；ギ酸エチル、酢酸メチル、
酢酸エチルのようなエステル類；アセトニトリルのよう
なニトリル類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン
のようなハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドンのようなアミド類を挙げることができ
る。また、これらを適当に組み合わせた混合溶媒も使用
することができる。好適には塩化メチレンである。

【００７２】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば特に限定はない
が、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、キノリン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩
基を挙げることができる。これらのうち好適には４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンである。

【００７３】塩基は、Ｒ⁴またはＲ⁵の反応性誘導体に対
して、通常１乃至１．１モル当量用いるが、溶媒として
大過剰用いることもできる。なお、４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジンまたは４−ピロリジノピリジン
は、他の塩基と組み合わせて触媒量を用いることができ
る。

【００７４】反応温度は、通常−１０乃至５０度であ
り、好適には０乃至３０度である。

【００７５】反応時間は、使用される溶剤、塩基、反応
温度等によって異なるが、通常１０分乃至１０時間であ
り、好適には０．５乃至３時間である。

【００７６】反応終了後、常法に従って、例えば、濃
縮、抽出、活性炭処理、晶出などの手法を適宜組み合わ
せて処理することにより、目的物を得ることができる。
例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在
する場合には濾過して除去した後、水と酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶剤を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し溶剤を留去することによって得るこ
とができる。目的化合物は必要に応じて、例えば活性炭
処理、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等の
有機化合物の分離精製に慣用されている方法によって精
製することもできる。

【００７７】第Ｂ−２工程は、化合物（Ｖ）の水酸基の
保護基を除去し、化合物（ＶＩ）を得る工程である。

【００７８】保護基がトリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルシリル
基である場合、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、
弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物
（好適には弗化テトラブチルアンモニウム）で処理する
ことにより除去される。

【００７９】反応溶剤は、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類が好適である。

【００８０】反応温度及び反応時間は特に限定はない
が、通常室温で６時間乃至３日間（好適には１０乃至１
８時間）反応させる。

【００８１】反応終了後、常法に従って、例えば、濃
縮、抽出、活性炭処理、晶出などの手法を適宜組み合わ
せて処理することにより、目的物を得ることができる。
例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在
する場合には濾過して除去した後、水と酢酸エチルのよ
うな混和しない有機溶剤を加え、水洗後、目的化合物を
含む有機層を分離し溶剤を留去することによって得るこ
とができる。目的化合物は必要に応じて、例えば活性炭
処理、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等の
有機化合物の分離精製に慣用されている方法によって精
製することもできる。

【００８２】第Ｂ−３工程は、化合物（ＶＩ）に溶媒
中、塩基の存在下に、Ｒ³の反応性誘導体を反応させ
て、化合物（Ｉ）を製造する方法である。本工程は前述
したＡ法で述べたのと同様にして達成することができ
る。

【００８３】また、Ｒ²が水素原子である化合物（Ｉ）
は、下記の方法によって製造することができる（Ｃ
法）。

【００８４】

【化８】上記において、Ｒ¹、Ｒ³は前述と同意義であり、Ｒ⁷は
カルボキシル基の保護基を示す。なお、出発原料の式
（ＶＩＩ）で表わされる化合物は、特開平２−４９７８
３号公報、特開平７−１６５７５９号公報、特開平２−
２２３５８７号公報、特開平４−２７９５８８号公報、
特開平８−５３４５３号公報、The Journal of Antibio
tics 50 (5), 429-439 (1997)等に記載された方法また
はそれに準ずる方法によって製造することができる。

【００８５】第Ｃ−１工程は、化合物（ＶＩＩ）を溶媒
中、塩基の存在下、Ｒ³の反応性誘導体と反応させるこ
とによって化合物（ＶＩＩＩ）を製造する工程である。
本工程は前述したＡ法で述べたのと同様にして達成する
ことができる。

【００８６】第Ｃ−２工程は、化合物（ＶＩＩＩ）のカ
ルボキシル基の保護基Ｒ⁷を除去してＲ²が水素原子であ
る化合物（Ｉ）を製造する工程である。

【００８７】保護基の除去はその種類によって異なる
が、一般に有機合成化学の分野において使用される方法
によって除去される（Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎ
ｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，
１９９１，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎ
ｃ．）。（１）保護基Ｒ⁷が、ベンジル、４−ニトロベンジル
のような置換基を有してもよいベンジル基またはベンズ
ヒドリル基である場合、水素及び接触還元触媒またはア
ルカリ金属硫化物を用いる還元剤と反応させることによ
り保護基を除去することができる。

【００８８】還元剤は、例えば水素およびパラジウム−
炭素のような接触還元触媒または硫化ナトリウムもしく
は硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化物をあげるこ
とができ、好適には水素及びパラジウム−炭素触媒であ
る。

【００８９】使用される溶剤は、本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エ
タノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類およびこれらの有機溶剤
と水との混合溶剤である。

【００９０】反応温度は通常は０℃乃至５０℃（好適に
は１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は原料化合物お
よび還元剤の種類によって異なるが、通常５分間乃至１
２時間（好適には３０分乃至４時間）である。

【００９１】反応終了後、目的化合物（Ｉ）は常法に従
って反応混合物から採取される。たとえば反応混合物か
ら不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得
ることができる。（２）保護基Ｒ⁷がアリル、２−クロロアリル、２−
メチルアリルのような２位が置換されていてもよいアリ
ル基である場合、ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウムクロリド−トリブチルチンハイドライド、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム−トリブチ
ルチンハイドライドのようなパラジウム類−トリアルキ
ルチンハイドライド類またはテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム−２−エチルヘキサン酸カリ若
しくは２−エチルヘキサン酸ナトリウムのようなパラジ
ウム類−有機カルボン酸アルカリ金属塩類のような脱保
護剤と反応させることにより保護基を除去することがで
きる。

【００９２】脱保護剤は、好適にはビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウムクロリド−トリブチルチンハイ
ドライドまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム−２−エチルヘキサン酸カリである。

【００９３】使用される溶剤は、本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、塩化メチレン、クロロホ
ルム若しくは１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン
化炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン若しくは１，２−ジメトキシ
エタンのようなエーテル類、アセトニトリルのようなニ
トリル類、メタノール、エタノール若しくはプロパノー
ルのようなアルコール類、水またはこれらの混合溶剤が
あげられ、好適には塩化メチレン、酢酸エチルまたはこ
れらの混合溶剤である。

【００９４】反応温度は特に限定はないが通常−２０℃
乃至１００℃（好適には０℃乃至６０℃）で行われ、反
応時間は通常３０分乃至４８時間（好適には３０分乃至
１２時間）である。

【００９５】反応終了後、脱保護された化合物（Ｉ）は
常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応
混合物より析出した不溶物を濾去した後、溶剤を留去す
ることによって得ることができる。（３）保護基Ｒ⁷が、２，２−ジブロモエチル、２，
２，２−トリクロロエチルのようなハロゲノエチル基で
ある場合、亜鉛のような金属類と酢酸若しくは塩酸のよ
うな酸類を用いた還元剤と反応させることにより保護基
を除去することができる。

【００９６】還元剤は、亜鉛および酢酸が好適である。

【００９７】使用される溶剤は、本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エ
タノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸お
よびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤である。

【００９８】反応温度は通常は０℃乃至４０℃（好適に
は１０℃乃至３０℃）であり、反応時間は原料化合物お
よび還元剤の種類によって異なるが、通常は５分間乃至
１２時間（好適には３０分乃至４時間）である反応終了
後、目的化合物（Ｉ）は常法に従って反応混合物から採
取される。たとえば反応混合物から不溶物を濾去した
後、溶剤を留去することによって得ることができる。

【００９９】このようにして得られた目的化合物（Ｉ）
は、必要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロ
マトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによっ
て精製することができる。

【０１００】このようにして得られた一般式（Ｉ）を有
する１−メチルカルバペネム化合物は、必要に応じて、
医薬品化学、特にβ−ラクタム系抗生物質の分野で知ら
れている方法または技術に従って、薬理学的に許容され
る塩として精製することができる。

【０１０１】化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される
塩を医薬（特に抗菌剤）として使用する場合には、それ
自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希
釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若し
くはシロップ剤等による経口的又は注射剤等による非経
口的に投与することができる。

【０１０２】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘
導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デ
ンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのよ
うなデンプン誘導体；結晶セルロ−ス、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメ
チルセルロ−スカルシウム、内部架橋カルボキシメチル
セルロ−スナトリウムのようなセルロ−ル誘導体；アラ
ビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合
成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム
のような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン
酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫
酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例え
ば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；
マクロゴ−ル等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；ク
ロスカルメロ−スナトリウム、カルボキシメチルスタ−
チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学
修飾された、デンプン、セルロ−ス誘導体等）、滑沢剤
（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸
金属塩；コロイドシリカ；ビ−ガム；ビーズワックス、
ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコ−ル；フマ
ル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナト
リウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウ
ムのような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸
塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形
剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチ
ルパラベン、プロピルバラベンのようなパラオキシ安息
香酸エステル類；クロロブタノ−ル、ベンジルアルコ−
ル、フェニルエチルアルコ−ルのようなアルコ−ル類；
塩化ベンザルコニウム；フェノ−ル、クレゾ−ルのよう
なフェノ−ル類；チメロサ−ル；無水酢酸；ソルビン酸
等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、
酸味料、香料等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベ−ト
８０、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム等）、希
釈剤、製剤用溶剤（例えば、水、エタノ−ル、グリセリ
ン等）等の添加物を用いて周知の方法で製造される。

【０１０３】その使用量は症状、年齢等により異なる
が、経口投与の場合には、１回当り下限１０ｍｇ（好適
には、５０ｍｇ）、上限２０００ｍｇ（好適には、１０
００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当たり下限
１０ｍｇ（好適には１００ｍｇ）、上限３０００ｍｇ
（好適には、２０００ｍｇ）を、成人に対して１日当り
１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。

【０１０４】

【実施例】以下に実施例、参考例及び試験例をあげて、
本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに
限定されるものではない。尚、核磁気共鳴スペクトルに
ついてはテトラメチルシランを内部標準物質として用い
た。

【０１０５】実施例１ 1-（n-プロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）-6-［（１Ｒ）-1-アセチルオキシエチル］
-1-メチル-2-［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジニルチ
オ］-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシレ−ト

【０１０６】

【化９】氷冷下、1-（n-プロポキシカルボニルオキシ）エチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）-6-［（１Ｒ）-1-ヒドロキシエチ
ル］-1-メチル-2-［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジニル
チオ］-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシレ−ト1.461
gのピリジン30ml溶液に15 mgの４−ジメチルアミノピ
リジンと無水酢酸0.45 mlを加え一時間撹拌した。反応
混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和硫酸水素カリウ
ム、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（塩化メチレン：メタノール＝
１０：１）に付し、無色アモルファス状の標記目的化合
物を1.236 g得た。

【０１０７】赤外線吸収スペクトル (KBr) cm^-1: 3387,
3244, 1766, 1744, 1706, 1548, 1484, 1449, 1392, 1
373, 1323, 1269, 1267. 紫外線吸収スペクトル (EtOH) nm: 321.2. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.96 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.27, 1.27 (3H, d×2, J=7.5 Hz),
1.39, 1.40 (3H, d×2, J=6.3 Hz), 1.62, 1.64(3H, d
×2, J=6.2 Hz), 1.65-1.77 (2H, m), 2.08 (3H, s),
2.40 (1H, dt, J=17.3, 6.0 Hz), 2.80 (1H, dd, J=17.
3, 8.2 Hz), 3.21-3.43 (3H, m), 3.77-3.86 (1H, m),
3.97-4.08 (1H, m), 4.10-4.23 (3H, m), 5.19-5.30 (1
H, m), 6.13 (1H, s), 6.88 (1H, q, J=5.4, Hz)。

【０１０８】実施例２ 1-（アセチルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）-6
-［（１Ｒ）-1-アセチルオキシエチル］-1-メチル-2-
［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジニルチオ］-1-カルバペ
ン-2-エム-3-カルボキシレ−ト

【０１０９】

【化１０】実施例1と同様にして、標記目的化合物を得た。

【０１１０】赤外線吸収スペクトル (KBr) cm^-1: 3252,
2980, 1778, 1740, 1705, 1548, 1448, 1373, 1238, 1
072. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.27 (3
H, d, J=7.0 Hz), 1.40, 1.41 (3H, d×2, J=6.5 Hz),
1.56, 1.57 (3H, d×2, J=5.5 Hz), 2.07, 2.08, (3H,
s×2), 2.09, 2.11, (3H, s×2), 2.37-2.44 (1H, m),
2.80 (1H, dd, J=17.2, 8.2 Hz), 3.24-3.32 (1H, m),
3.35 (1H, dd, J=10.5, 4.9 Hz), 3.38-3.42 (1H, m),
3.79-3.88 (1H, m), 3.97-4.07 (1H, m), 4.17-4.23 (1
H, m), 5.19-5.35 (1H, m), 5.92 (1H, brs), 6.95-7.0
4 (1H, m)。

【０１１１】実施例３ 1-（プロピオニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）-6-［（１Ｒ）-1-アセチルオキシエチル］-1-メチ
ル-2-［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジニルチオ］-1-カ
ルバペン-2-エム-3-カルボキシレ−ト

【０１１２】

【化１１】実施例1と同様にして、標記目的化合物を得た。

【０１１３】赤外線吸収スペクトル (KBr) cm^-1: 3243,
2982, 1779, 1741, 1706, 1548, 1449, 1240, 1065. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.14, 1.
15 (3H, t×2, J=7.6Hz), 1.27 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.
39, 1.41 (3H, d×2, J=6.0 Hz), 1.56, 1.57(3H, d×
2, J=5.4 Hz), 2.07, (3H, s), 2.30-2.46 (3H, m), 2.
79 (1H, dd, J=17.1, 8.1 Hz), 3.26 (1H, dq, J=9.4,
7.3 Hz), 3.34 (1H, dd, J=10.6, 5.0Hz), 3.35-3.43
(1H, m), 3.79-3.86 (1H, m), 3.96-4.07 (1H, m), 4.1
7-4.22(1H, m), 5.21-5.32 (1H, m), 5.87 (1H, brs),
6.99, 7.02 (1H, q×2, J=5.4Hz)。

【０１１４】実施例４ 1-（オクタノイルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）-6-［（１Ｒ）-1-アセチルオキシエチル］-1-メチ
ル-2-［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジニルチオ］-1-カ
ルバペン-2-エム-3-カルボキシレ−ト

【０１１５】

【化１２】実施例1と同様にして、標記目的化合物を得た。

【０１１６】赤外線吸収スペクトル (KBr) cm^-1: 3232,
2932, 1782, 1743, 1705, 1549, 1450, 1240, 1069. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.84-0.9
1 (3H, m), 1.27 (3H,d, J=7.3 Hz), 1.22-1.37 (8H,
m), 1.40, 1.41 (3H, d×2, J=6.3 Hz), 1.56,1.57 (3
H, d×2, J=5.5 Hz), 1.51-1.68 (2H, m), 2.07, (3H,
s), 2.28-2.44(3H, m), 2.80 (1H, dd, J=17.2, 8.1 H
z), 3.26 (1H, dq, J=9.3, 7.4 Hz), 3.31-3.41 (1H,
m), 3.77-3.86 (1H, m), 3.98-4.07 (1H, m), 4.16-4.2
2 (1H, m), 5.22-5.29 (1H, m), 5.79 (1H, brs), 6.97
-7.03 (1H, m)。

【０１１７】実施例５ 1-（エトキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）-6-［（１Ｒ）-1-アセチルオキシエチル］-1
-メチル-2-［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジニルチオ］-
1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシレ−ト

【０１１８】

【化１３】実施例1と同様にして、標記目的化合物を得た。

【０１１９】赤外線吸収スペクトル (KBr) cm^-1: 3251,
2982, 1764, 1706, 1548, 1447, 1373, 1263, 1074. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.26, 1.
27 (3H, d×2, J=7.3Hz), 1.32, 133 (3H, t×2, J=7.2
Hz), 1.36-1.44 (3H, m), 1.56-1.67 (3H, m), 2.07,
(3H, s), 2.35-2.45 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J=17.1,
8.1 Hz), 3.20-3.31 (1H, m), 3.32-3.43 (2H, m), 3.
97-4.07 (1H, m), 4.14-4.32 (3H, m),5.18-5.32 (1H,
m), 5.76 (1H, brs), 6.89 (1H, q, J=5.5 Hz)。

【０１２０】実施例６ 1-（n-ブトキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）-6-［（１Ｒ）-1-アセチルオキシエチル］-1
-メチル-2-［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジニルチオ］-
1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシレ−ト

【０１２１】

【化１４】実施例1と同様にして、標記目的化合物を得た。

【０１２２】赤外線吸収スペクトル (KBr) cm^-1: 3368,
3250, 1766, 1744, 1705, 1548, 1484, 1450, 1373, 1
324, 1264, 1207. 紫外線吸収スペクトル (EtOH) nm: 322.2. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.93 (3
H, t, J=7.3 Hz), 1.27, 12.7 (3H, d×2, J=7.4 Hz),
1.33-1.47 (4H, m), 1.55-1.73 (6H, m), 2.07(3H, s),
2.40 (1H, dt, J=17.3, 6.1 Hz), 2.80 (1H, dd, J=1
7.3, 8.1 Hz), 3.22-3.43 (3H, m), 3.77-3.87 (1H,
m), 3.97-4.25 (4H, m), 5.18-5.31 (1H, m), 5.92 (1
H, s), 6.88 (1H, q, J=5.5 Hz)。

【０１２３】実施例７ 1-（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）-6-［（１Ｒ）-1-アセチルオキシエチ
ル］-1-メチル-2-［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジニル
チオ］-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシレ−ト

【０１２４】

【化１５】実施例1と同様にして、標記目的化合物を得た。

【０１２５】赤外線吸収スペクトル (KBr) cm^-1: 3243,
2984, 1760, 1706, 1548, 1450, 1374, 1270, 1074. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.17-1.3
7 (9H, m), 1.39, 1.40 (3H, d×2, J=6.1 Hz), 1.59,
1.61 (3H, d×2, J=6.6 Hz), 2.07, (3H, s),2.34, 2.4
1 (1H, dd×2, J=17.2, 5.9 Hz), 2.80 (1H, dd, J=17.
2, 8.2 Hz), 3.23-3.32 (1H, m), 3.33-3.42 (2H, m),
3.78-3.87 (1H, m), 3.97-4.07 (1H, m), 4.15-4.24 (1
H, m), 4.85-4.98 (1H, m), 5.20-5.30 (1H, m), 5.97
(1H, brs), 6.84-6.98 (1H, m)。

【０１２６】実施例８ 1-（３−ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）-6-［（１Ｒ）-1-アセチルオキシ
エチル］-1-メチル-2-［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシレ−ト

【０１２７】

【化１６】実施例1と同様にして、標記目的化合物を得た。

【０１２８】赤外線吸収スペクトル (KBr) cm^-1: 3234,
2973, 1757, 1706, 1548, 1450, 1373, 1266, 1074. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.83-0.9
7 (6H, m), 1.27 (3H,d, J=7.2 Hz), 1.37 (3H, d, J=
6.3 Hz), 1.51-1.71 (7H, m), 2.07, (3H, s),2.32-2.4
6 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J=17.3, 8.0 Hz), 3.22-3.3
0 (1H, m), 3.31-3.40 (2H, m), 3.79-3.87 (1H, m),
3.98-4.07 (1H, m), 4.16-4.21 (1H, m), 4.56-4.68 (1
H, m), 5.20-5.28 (1H, m), 5.69 (1H, brs), 6.89 (1
H, q, J=5.3 Hz)。

【０１２９】実施例９ 1-（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）-6-［（１Ｒ）-1-アセチルオキシ
エチル］-1-メチル-2-［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシレ−ト

【０１３０】

【化１７】実施例1と同様にして、標記目的化合物を得た。

【０１３１】赤外線吸収スペクトル (KBr) cm^-1: 3252,
2972, 1756, 1706, 1548, 1448, 1372, 1267, 1075. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.26, 1.
27 (3H, d×2, J=7.1Hz), 1.39, 1.40, (3H, d×2, J=
6.4 Hz), 1.59, 1.61 (3H, d×2, J=6.2 Hz),1.52-1.96
(8H, m), 2.07, (3H, s), 2.40, 2.42 (1H, dd×2, J=
17.0, 5.7 Hz), 2.79 (1H, dd, J=17.0, 8.2 Hz), 3.23
-3.32 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J=10.6, 5.2 Hz), 3.38
(1H, dd, J=7.5, 2.8 Hz), 3.75-3.87 (1H, m), 3.98-
4.08 (1H, m), 4.17, 4.19 (1H, dd, J=8.9, 2.8 Hz),
5.07-5.17 (1H, m), 5.20-5.30(1H, m), 5.80 (1H, br
s), 6.84-6.92 (1H, m)。

【０１３２】実施例１０シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）-6-［（１Ｒ）-1-アセチルオキシエチ
ル］-1-メチル-2-［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジニル
チオ］-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシレ−ト

【０１３３】

【化１８】実施例1と同様にして、標記目的化合物を得た。

【０１３４】赤外線吸収スペクトル (KBr) cm^-1: 3389,
3251, 1765, 1741, 1706, 1545, 1484, 1453, 1419, 1
374, 1347, 1322, 1277, 1259, 1199, 1161. 紫外線吸収スペクトル (EtOH) nm: 322.9. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.20-1.5
8 (12H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m),
2.08 (3H, s), 2.40 (1H, dd, J=17.2, 5.6 Hz), 2.80
(1H, dd, J=17.3, 8.2 Hz), 3.23-3.43 (3H, m), 3.82
(1H, dd, J=10.5, 7.9 Hz), 3.98-4.08 (2H, m), 4.19
(1H, dd, J=9.2, 2.6 Hz), 4.63-4.72 (1H, m), 5.20-
5.31 (1H, m), 5.87, 5.92 (each 1H, d, J=5.7 Hz)。

【０１３５】実施例１１ 1-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）-6-［（１Ｒ）-1-アセチルオキシ
エチル］-1-メチル-2-［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシレ−ト

【０１３６】

【化１９】実施例1と同様にして、標記目的化合物を得た。

【０１３７】赤外線吸収スペクトル (KBr) cm^-1: 3369,
3251, 1780, 1747, 1706, 1548, 1486, 1451, 1374, 1
322, 1278, 1260, 1207. 紫外線吸収スペクトル (EtOH) nm: 322.6. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl₃) δ: 1.10-2.1
5 (19H, m), 2.07 (3H, s), 2.28-2.54 (1H, m), 2.80
(1H, dd, J=17.1, 8.1 Hz), 3.15-3.43 (3H, m), 3.82
(1H, dd, J=9.7, 8.4 Hz), 3.92-4.25 (2H, m), 4.57-
4.76 (1H, m), 5.17-5.33 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.8
8 (1H, q, J=5.4 Hz)。

【０１３８】実施例１２ 1-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）-6-［（１Ｒ）-1-プロピオニルオ
キシエチル］-1-メチル-2-［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロ
リジニルチオ］-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシレ
−ト

【０１３９】

【化２０】無水酢酸の代わりに、無水プロピオン酸を用い、実施例
1と同様にして、標記目的化合物を得た。

【０１４０】赤外線吸収スペクトル (KBr) cm^-1: 3389,
3252, 1781, 1756, 1706, 1548, 1486, 1451, 1424, 1
377, 1362, 1323, 1278, 1261. 紫外線吸収スペクトル (EtOH) nm: 322.6. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl₃) δ: 1.15 (3
H, t, J=7.6 Hz), 1.20-2.10 (19H, m), 2.23-2.49 (3
H, m), 2.79 (1H, dd, J=17.2, 8.0 Hz), 3.16-3.44 (3
H, m), 3.81 (1H, dd, J=10.2, 8.2 Hz), 3.92-4.27 (2
H, m), 4.56-4.73(1H, m), 5.17-5.37 (1H, m), 6.13
(1H, s), 6.88 (1H, q, J=5.4 Hz)。

【０１４１】実施例１３ 1-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）-6-［（１Ｒ）-1-ブチリルオキシ
エチル］-1-メチル-2-［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジ
ニルチオ］-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシレ−ト

【０１４２】

【化２１】無水酢酸の代わりに、無水酪酸を用い、実施例1と同様
にして、標記目的化合物を得た。

【０１４３】赤外線吸収スペクトル (KBr) cm^-1: 3371,
3240, 1781, 1756, 1707, 1548, 1486, 1451, 1419, 1
377, 1361, 1323, 1279, 1260. 紫外線吸収スペクトル (EtOH) nm: 321.1. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl₃) δ: 0.96 (3
H, t, J=7.4 Hz), 1.12-2.08 (21H, m), 2.30 (2H, t,
J=7.4 Hz), 2.40 (1H, dt, J=17.2, 4.7 Hz), 2.79 (1
H, dd, J=17.2, 8.2 Hz), 3.18-3.43 (3H, m), 3.81 (1
H, t, J=9.4 Hz),3.94-4.24 (2H, m), 4.58-4.76 (1H,
m), 5.20-5.34 (1H, m), 5.85 (1H, s),6.88 (1H, q, J
=5.3 Hz)。

【０１４４】実施例１４ 1-（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）-2-［（Ｓ）-1アセチル-5-オキソピロ
リジン-3-イルチオ］-6-［（１Ｒ）-1-ヒドロキシエチ
ル］-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシレ−
ト

【０１４５】

【化２２】（１）窒素気流氷冷下、1-（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）-6-［（１Ｒ）-
1-ヒドロキシエチル］-1-メチル-2-［（4Ｒ）-2-オキソ
-4-ピロリジニルチオ］-1-カルバペン-2-エム-3-カルボ
キシレ−ト3.30 g、イミダゾール0.64 gとN,N-ジメチル
ホルムアミド33 ml溶液に、トリエチル塩化シラン1.5 m
lを滴下し1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加
え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（50％酢酸エチル/ヘキサン、酢酸エ
チル）に付し、無色アモルファス状の1-（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）-1
-メチル-2-［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジニルチオ］-
6-［（１Ｒ）-1-トリエチルシリルオキシエチル］-1-カ
ルバペン-2-エム-3-カルボキシレ−トを2.65 g得た。

【０１４６】核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃)
δ: 0.61 (6H, q, J=8.0 Hz), 0.96(9H, t, J=8.0 Hz),
1.22-1.37 (12H, m), 1.55-1.62 (4H, m), 2.42 (1H,
dt,J=17.2, 5.7 Hz), 2.79 (1H, dd, J=17.2, 8.1 Hz),
3.16-3.24 (1H, m), 3.34(1H, dd, J=10.3, 5.3 Hz),
3.77-3.84 (1H, m), 3.97-4.08 (1H, m), 4.16-4.27 (2
H, m), 4.86-4.96 (1H, m), 5.74 (1H, s), 6.83 6.91
(1H, m). （２）窒素気流氷冷下、実施例14-（１）で得られた化
合物1.36 g、4-ジメチルアミノピリジン436 mgの無水塩
化メチレン15 ml溶液に、無水酢酸0.34 mlを滴下し4時
間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（50％酢酸エチル/ヘキサン）に付し、無色油状の1
-（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）-2-［（Ｓ）1-アセチル-5-オキソピロ
リジン-3-イルチオ］-1-メチル-6-［（１Ｒ）-1-トリエ
チルシリルオキシエチル］-1-カルバペン-2-エム-3-カ
ルボキシレ−トを1.15 g得た。

【０１４７】核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl₃)
δ: 0.61 (6H, q, J=7.9 Hz), 0.96(9H, t, J=7.9 Hz),
1.18-1.38 (12H, m), 1.52-1.64 (4H, m), 2.52 (3H,
s),2.61-2.74 (1H, m), 2.99-3.26 (3H, m), 3.73-3.8
3 (1H, m), 3.88-4.02 (1H, m), 4.07-4.30 (2H, m),
4.83-5.00 (1H, m), 6.82-6.91 (1H, m). （３）窒素気流氷冷下、テトラブチルアンモニウムフロ
リド（1Mテトラヒロドフラン溶液）13.9 mlのテトラヒ
ドロフラン17 ml溶液に氷酢酸2.4 mlを滴下した後、実
施例14-（2）で得られた化合物1.70 gのテトラヒドロフ
ラン30 ml溶液を滴下、氷冷下、10分間撹拌、更に室温
で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、
水、飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水の順で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル）に付し、淡黄色アモルファス状の目的化合物
を1.19 g得た。

【０１４８】赤外線吸収スペクトル (KBr) cm^-1: 3496,
1754, 1704, 1549, 1468, 1452, 1373, 1276, 1209. 紫外線吸収スペクトル (EtOH) nm: 210.6, 321.4. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.22-1.4
1 (12H, m), 1.54-1.66 (4H, m), 2.52 (3H, s), 2.67
(1H, dt, J=17.8, 5.0 Hz), 3.07 (1H, ddd, J=17.9,
7.7, 2.3 Hz), 3.19-3.33 (2H, m), 3.75-3.84 (1H,
m), 3.90-4.01 (1H, m), 4.08-4.30 (3H, m), 4.83-4.9
8 (1H, m), 6.83-6.93 (1H, m)。

【０１４９】実施例１５ 1-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）-2-［（Ｓ）-1アセチル-5-オキソ
ピロリジン-3-イルチオ］-6-［（１Ｒ）-1-ヒドロキシ
エチル］-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシ
レ−ト

【０１５０】

【化２３】（１）窒素気流氷冷下、1-（シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）-6-［（１
Ｒ）-1-ヒドロキシエチル］-1-メチル-2-［（4Ｒ）-2-
オキソ-4-ピロリジニルチオ］-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボキシレ−ト2.500 g、イミダゾール0.51 gとN,N-
ジメチルホルムアミド50 ml溶液に、トリエチル塩化シ
ラン1.01 mlを滴下し1時間撹拌した。実施例14-（1）と
同様に処理して、無色アモルファス状の1-（シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）-1-メチル-2-［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジニ
ルチオ］-6-［（１Ｒ）-1-トリエチルシリルオキシエチ
ル］-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシレ−トを1.965
g得た。

【０１５１】核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl₃)
δ: 0.61 (6H, q, J=7.9 Hz), 0.96(9H, t, J=7.9 Hz),
1.13-2.09 (20H, m), 2.34-2.49 (1H, m), 2.79 (1H,
dd,J=17.2, 8.1 Hz), 3.12-3.28 (1H, m), 3.34 (1H, d
d, J=10.4, 5.2 Hz), 3.24-3.87 (1H, m), 3.96-4.31
(3H, m), 4.56-4.73 (1H, m), 5.80 (1H, s), 6.87(1H,
q, J=5.2 Hz). （２）窒素気流氷冷下、実施例15-（１）で得られた化
合物1.965 g、4-ジメチルアミノピリジン0.41 gの無水
塩化メチレン40 ml溶液に、無水酢酸0.46 mlを滴下し4
時間撹拌した。実施例14-（2）と同様に処理して、無色
アモルファス状の1-（シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）-2-［（Ｓ）1-
アセチル-5-オキソピロリジン-3-イルチオ］-1-メチル-
6-［（１Ｒ）-1-トリエチルシリルオキシエチル］-1-カ
ルバペン-2-エム-3-カルボキシレ−トを1.685 g得た。

【０１５２】核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl₃)
δ: 0.61 (6H, q, J=7.9 Hz), 0.96(9H, t, J=7.9 Hz),
1.10-2.07 (20H, m), 2.51 (3H, s), 2.61-2.74 (1H,
m),2.99-3.27 (3H, m), 3.73-3.85 (1H, m), 3.88-4.03
(1H, m), 4.08-4.30 (3H,m), 4.57-4.73 (1H, m), 6.8
0-6.93 (1H, m). （３）窒素気流氷冷下、テトラブチルアンモニウムフロ
リド（1Mテトラヒドロフラン溶液）15.6 mlのテトラヒ
ドロフラン20 ml溶液に氷酢酸2.7 mlを滴下した後、実
施例15-（2）で得られた化合物2.040 gのテトラヒドロ
フラン20 ml溶液を滴下、氷冷下、10分間撹拌、更に室
温で1時間撹拌した。実施例14-（3）と同様に処理し
て、無色アモルファス状の目的化合物を1.548 g得た。

【０１５３】赤外線吸収スペクトル (KBr) cm^-1: 3497,
1752, 1704, 1549, 1451, 1372, 1280, 1261, 1208, 1
135, 1075. 紫外線吸収スペクトル (EtOH) nm: 211.2, 322.0. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.16-2.0
5 (20H, m), 2.51 (3H, s), 2.67 (1H, dt, J=17.8, 4.
1 Hz), 3.07 (1H, dd, J=17.8, 8.2 Hz), 3.17-3.33 (2
H, m), 3.73-3.87 (1H, m), 3.89-4.03 (1H, m), 4.08-
4.32 (3H, m),4.57-4.74 (1H, m), 6.83-6.94 (1H,
m)。

【０１５４】実施例１６ 1-（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）-6-［（１Ｒ）-1-アセチルオキシエチ
ル］-2-［（Ｓ）-1アセチル-5-オキソピロリジン-3-イ
ルチオ］-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシ
レ−ト

【０１５５】

【化２４】窒素気流氷冷下、1-（イソプロポキシカルボニルオキ
シ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）-6-［（１Ｒ）-1-ヒ
ドロオキシエチル］-1-メチル-2-［（4Ｒ）-2-オキソ-4
-ピロリジニルチオ］-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキ
シレ−ト18.98 gの４−ジメチルアミノピリジン4.02 g
の塩化メチレン150 ml溶液に、無水酢酸3.8 mlを加え氷
冷下2時間、室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮。残留
物に酢酸エチルを加え水、飽和硫酸水素カリウム、水、
飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−（酢酸エチル、20％メタノール/酢酸エ
チル）に付し、淡黄色アモルファス状の目的化合物を9.
93 g得た。

【０１５６】赤外線吸収スペクトル (KBr) cm^-1: 1781,
1747, 1703, 1551, 1452, 1416, 1373, 1339, 1272, 1
242, 1210. 紫外線吸収スペクトル (EtOH) nm: 210.9, 321.4. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.22-1.4
4 (12H, m), 1.53-1.66 (3H, m), 2.07 (3H, s), 2.51
(3H, s), 2.66 (1H, dt, J=17.9, 5.2 Hz), 3.07 (1H,
ddd, J=17.9, 7.7, 2.1 Hz), 3.18-3.28 (1H, m), 3.3
6-3.43 (1H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.90-4.00 (1H,
m). 4.08-4.23 (2H, m), 4.84-4.97 (1H, m), 5.18-5.3
0 (1H, m), 6.84-6.92 (1H, m)。

【０１５７】実施例１７ 1-（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）-6-［（１Ｒ）-1-（グリシルオキシ）
エチル］-2-［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジニルチオ］
-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシレ−ト・
塩酸塩

【０１５８】

【化２５】 1-（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）-6-［（１Ｒ）-1-ヒドロキシエチル］
-1-メチル-2-［（4Ｒ）-2-オキソ-4-ピロリジニルチ
オ］-1-カルバペン-2-エム-3-カルボキシレ−ト1.83 g
のN,N−ジメチルホルムアミド40 ml溶液に、N-（4-ニト
ロベンジルオキシカルボニル）グリシン1.53g及び1-エ
チル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
・塩酸塩1.15 g、4-ジメチルアミノピリジン0.24 gを加
え1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル500 mlを加
え有機層を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製、流出物を減圧濃縮。得られた残留物
をテトラヒドロフラン25 mlに溶解し当モルの塩酸を加
え、10％パラジウム−炭素触媒による水添反応により脱
保護を行い、希塩酸にてpH調整後、逆相カラムクロマト
グラフィーで精製して、標記目的化合物を得た。

【０１５９】紫外線吸収スペクトル (EtOH) nm: 322.0. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, H₂O) δ: 1.22-1.44
(12H, m), 1.22-1.48(12H, m), 1.59, 1.61 (3H, d×
2, J=5.7 Hz), 2.31-2.45 (1H, m), 2.97 (1H,dd, J=1
7.6, 7.8 Hz), 3.30-3.45 (2H, m), 3.72-3.78 (1H,
m), 3.89 (1H, dd, J=11.5, 7.6 Hz). 3.95, 3.98 (1H,
d×2, J=17.5 Hz), 4.03, 4.06 (1H, d×2, J=17.5 H
z), 4.08-4.14 (1H, m), 4.32-4.37 (1H, m), 5.03-5.1
8 (1H, m),5.47-5.55 (1H, m), 6.84-6.92 (1H, m)。

【０１６０】試験例経口吸収性試験本発明の実施例７の化合物および最も近い先行技術文献
である The Journal of Antibiotics 50 (5), 429-439
(1997) に記載された化合物１４をそれぞれ犬に経口投
与し、血漿中の活性体濃度を高速液体クロマトグラフィ
ーにより測定し、絶対バイオアベイラビリティー（Ｂ
Ａ）を比較した。

【０１６１】（１）検体本願の実施例７の化合物：１−（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（１Ｒ）−１−（アセトキシエチル）］−１−メチル
−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリジニルチ
オ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト比較化合物（The Journal of Antibiotics 50 (5), 429
-439 (1997) に記載された化合物１４）：１−（イソ
プロポキシカルボニルオキシ）エチル（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリジ
ニルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート活性体：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（４Ｒ）−
２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸（２）検体の投与検体（エステル化合物）１０ｍｇ力価／ｋｇをそれぞれ
プロピレングリコール−ポリソルベート８０−水５
０：１５：３５（ｖ：ｖ：ｖ）混合液に溶解し、一晩絶
食し、ラニチジン（2.5 mg/kg）を筋肉内投与した雄性
ビーグル犬（ｎ＝３、体重１０−１４ｋｇ）に経口投与
した。

【０１６２】（３）採血および血漿中活性体濃度の測定検体投与後、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6時間毎に
採血し、得られた血液を遠心分離することにより血漿を
得、血漿中活性体濃度を高速液体クロマトグラフィ法に
より測定した。

【０１６３】（４）バイオアベイラビリティーの算出血漿中濃度測定値を検体投与後時間に対してプロット
し、血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を求めた。
一方、活性体を犬に静脈内投与したときのＡＵＣを求め
た。ＢＡ（％）＝（経口投与時のＡＵＣ／静脈内投与時のＡ
ＵＣ）ｘ１００を用いて、絶対バイオアベイラビリティー（ＢＡ）を算
出し、別途算出したファルマコキネティクパラメータ
とともに、表２に示す。

【０１６４】

【表２】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 検体ＣｍａｘＴｍａｘＡＵＣ_0-6 ＢＡ (μg/ml) (hr) (μg-hr/ml) (%) −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例７の化合物５．６３１．０１４．９６５８．４比較化合物４．５３０．８１０．９２４２．６ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 表２において、Ｃｍａｘは最高血漿中濃度、Ｔｍａｘは
Ｃｍａｘを与えた時間、ＡＵＣ_0-6は検体投与後０乃至
６時間におけるＡＵＣ示す。

【０１６５】本発明の実施例７の化合物は、最も近い先
行技術文献に記載された比較化合物と比較して、経口投
与において優れた経口吸収性と体内動態を示した。上記処方の粉末を混合し、トウモロコシ澱粉糊を用いて
湿式造粒、乾燥した後、打錠機によって打錠して、１錠
２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣
を施すことができる。

【０１６６】

【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有するカル
バペネムエステル誘導体またはその薬理上許容される塩
は、生体に投与すると優れた吸収性と持続性のある体内
動態を示す。従って、本発明の前記一般式（Ｉ）を有す
る化合物またはその薬理上許容される塩は、種々の病原
菌による細菌感染症を治療もしくは予防（好適には治
療）する医薬（特に抗菌剤）の有効成分として有用であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ (72)発明者菅野修東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者中川明彦東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者寺尾俊雄東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内Ｆターム(参考） 4C050 KA17 KA18 KB05 KB13 KB16 4C072 MM01 UU01 4C086 AA02 AA03 CC08 NA11 NA12 NA14 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式(I) 【化１】｛式中、Ｒ¹は次の一般式(IIa)、(IIb)、(IIc)または(I
Id) 【化２】［式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル
基、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ
−カルボニル基、または、５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル
基を示す］で表わされる基を示し、Ｒ²は、水素原子、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ−カルボニ
ルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロア
ルキル−オキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル
基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−
オキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ２
−Ｃ１０アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基、
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−カルボニルオキシ−Ｃ１−
Ｃ４アルキル基、［１−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ３
−Ｃ７シクロアルキル］カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ４
アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ２−Ｃ４ア
ルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フタリジル
基、または、５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはフェニ
ル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメ
チル基を示し、Ｒ³は、Ｃ１−Ｃ２０アルカノイル基、置換基を有する
Ｃ１−Ｃ２０アルカノイル基（該置換基はアミノ基、Ｃ
１−Ｃ４アルキルで置換されたアミノ基、水酸基、また
は、フェニル基を示す）、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カル
ボニル基、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ−カルボニル基、ま
たは、５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イルメチル基を示す。｝を有す
るカルバペネムエステル誘導体またはその薬理上許容さ
れる塩。