JP2000247970A - ５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体の製造法及びその製造中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキ
ノリン−３−カルボン酸誘導体の新規な製造法、及びそ
の製造中間体を提供すること。 【解決手段】５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸の５位アミノ基を保護し
た後、３位アミノ基を保護した３−アミノピロリジン誘
導体を反応させ、その後、脱保護化することを特徴とす
る５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノリン
−３−カルボン酸誘導体の製造法は効率的であり、実生
産スケールでの製造に有用である。この製造法で得られ
る５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノリン
−３−カルボン酸誘導体は抗菌剤として極めて有用であ
り、又、製造中間体となる５位アミノ基を保護した新規
な７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体は
抗菌剤の製造中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は優れた抗菌作用を有
する５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノリ
ン−３−カルボン酸誘導体の新規な製造法及びその製造
中間体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】本発明の製造に係る５−アミノ−８−メ
チル−７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘導
体に関しては、ケミカル・アンド・ファルマシューティ
カル・ブレチン(Chemical & Pharmaceutical Bulleti
n)，４４巻，１３７６〜１３８６頁，１９９６年，日本
国特許第２６７３９３７号及び特開平８−２５９５６１
号に、その優れた抗菌作用及びその製造法が記載されて
いる。具体的な製造法としては、５−アミノ−１−シク
ロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸に、
３位アミノ基を保護した３−アミノピロリジン誘導体を
縮合させ、その後脱保護化して製造する方法（以下、Ａ
法）、又は５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸を三フッ化ホウ素ジエチル
エーテル錯体(BF₃・OEt₂)で対応するホウ素キレート誘
導体に変換した後、３位アミノ基を保護した３−アミノ
ピロリジン誘導体を縮合させ、その後脱キレート化及び
脱保護化して製造する方法（以下、Ｂ法）が開示されて
いる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、Ａ法の
縮合反応では１００℃以上の高い反応温度が必要な為、
望ましくない副反応が起こり、純度の高い目的物を得る
ためには煩雑な分離・精製操作が必要であり、総収率も
それほど高くない。又、Ｂ法では縮合反応が室温付近の
反応温度で進行するものの、その温度でもホウ素キレー
ト誘導体の分解が徐々に起こる為、同じく総収率がそれ
ほど高くない。この様な現状から、優れた抗菌作用を有
する５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノリ
ン−３−カルボン酸誘導体の実生産スケールでの製造法
には未だ改良の余地があり、十分に確立されているとは
言い難い。

【０００４】

【課題を解決するための手段】これらの課題を解決する
ため、本発明者らは、医薬品開発に望まれる高純度の５
−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノリン−３
−カルボン酸誘導体を実生産スケールで収率良く得る製
造法について鋭意研究した結果、５−アミノ−１−シク
ロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の５
位アミノ基に保護基を導入した後、３位アミノ基を保護
した３−アミノピロリジン誘導体を縮合させ、しかる
後、脱保護化することにより、目的とする５−アミノ−
８−メチル−７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン
酸誘導体を実生産スケールで収率良く、しかも高純度で
得ることができることを見出し、本発明を完成させた。

【０００５】即ち、本発明は次式（Ｉ）

【化８】 で示される化合物の５位アミノ基を保護して、次の一般
式（II）

【化９】 （式中、Ｒ¹はアシル基，置換基を有してもよいアルコ
キシカルボニル基又は置換基を有してもよいアラルキル
オキシカルボニル基を表す。）で示されるキノリン−３
−カルボン酸誘導体に変換した後、次の一般式（III）

【化１０】 （式中、Ｒ²はアシル基、置換基を有してもよいアルコ
キシカルボニル基又は置換基を有してもよいアラルキル
オキシカルボニル基を、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して
水素原子，メチル基を表すか、又はＲ³及びＲ⁴が一緒に
なってエチレン鎖（ピロリジン環と共にスピロ環状構造
を形成する）を表す。）で示される３位アミノ基を保護
した３−アミノピロリジン誘導体を反応させ、次の一般
式（IV）

【化１１】 （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ⁴は前述と同意義を表
す。）で示される７−ピロリジニルキノリン−３−カル
ボン酸誘導体に導き、しかる後に、脱保護化することを
特徴とする、次の一般式（Ｖ）

【化１２】 （式中、Ｒ³及びＲ⁴は前述と同意義を表す。）で示され
る５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノリン
−３−カルボン酸誘導体の新規な製造法に関するもので
ある。

【０００６】本発明の好ましい態様において、前記一般
式（Ｉ）から（Ｖ）に至る製造法において、前記一般式
（II），（III）及び（IV）で示される化合物中、Ｒ¹が
アセチル基及びＲ²がtert-ブトキシカルボニル基である
製造法が提供される。

【０００７】又、本発明の別の態様においては、前記一
般式（IV）で示される化合物、及び次の一般式（VI）

【化１３】 （式中、Ｒ¹，Ｒ³及びＲ⁴は前述と同意義を表す。）で
示される新規な７−ピロリジニルキノリン−３−カルボ
ン酸誘導体及びそれらの塩が提供される。提供される一
般式（IV）及び（VI）で示される化合物は、前記一般式
（Ｖ）で示される化合物の製造中間体として有用な化合
物であり、本発明の製造工程において、保護基を有する
７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体とし
て単離される新規な化合物である。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の前記一般式（Ｖ）で示さ
れる化合物の新規な製造法について、以下詳細に説明す
る。以下に例示した製造法においては、工程３及び工程
４における脱保護化の工程を２工程で記載しているが、
化合物（IV）における保護基Ｒ¹とＲ²の組合せによって
は、脱保護化を１工程で行うことができることは言うま
でもない。

【化１４】 （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ⁴は前述と同意義を表
す。）

【０００９】本発明の製造法において、前記一般式（I
I），（III），（IV）及び（VI）で示される化合物中、
Ｒ¹及びＲ²で示されるアミノ基の保護基としては、アシ
ル基に代表されるアミド型保護基、及びアルコキシカル
ボニル基，アラルキルオキシカルボニル基に代表される
ウレタン型保護基を用いることができる。Ｒ¹及びＲ²で
示されるアシル基としては、例えば、ホルミル基，アセ
チル基，プロピオニル基，ブチリル基，ピバロイル基，
クロロアセチル基，ジクロロアセチル基，トリクロロア
セチル基，ジフルオロアセチル基，トリフルオロアセチ
ル基，メトキシアセチル基，ベンゾイル基，フェニルア
セチル基等が、置換基を有してもよいアルコキシカルボ
ニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基，エト
キシカルボニル基，２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニル基，tert-ブトキシカルボニル基，１−アダマ
ンチルオキシカルボニル基等が、置換基を有してもよい
アラルキルオキシカルボニル基としては、例えば、ベン
ジルオキシカルボニル基，p-メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基，p-ブロモベンジルオキシカルボニル基，p-
ニトロベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。こ
れら保護基の導入及び脱保護化はそれ自体公知の反応を
用いることができ、例えば、プロテクティブ・グループ
ス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Gro
ups in Organic Synthesis），第２版，T.W.Greene，P.
G.M.Wuts編，John Wiley & Sons，Inc.，New York，１
９９１年，第７章に記載されている方法で導入及び脱保
護化することができる。

【００１０】尚、本発明の製造法におけるこれら保護基
の組合せとしては、それぞれ独立して任意な選択が可能
であり、Ｒ¹及びＲ²にそれぞれ異なるタイプの保護基を
導入しても、同一の保護基を導入しても良い。尚、同一
の保護基を導入した場合、上記製造ルートの工程３及び
工程４の２工程で示される脱保護化反応を１工程に短縮
することもできるが、各製造中間体での精製効果を考慮
すると、脱保護化の反応条件が異なる保護基をＲ¹及び
Ｒ²に導入する組合せが好ましい。更に工程２における
縮合反応をより容易に進行させるため、特に好ましい保
護基は、Ｒ¹がアミド型保護基、Ｒ²がウレタン型保護基
の組合せである。

【００１１】以下、好ましい保護基の組合せであるＲ¹
がアミド型保護基、Ｒ²がウレタン型保護基の場合を例
として、本発明の製造方法について各工程毎に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００１２】（工程１）本発明の製造法において、前記
一般式（II）で示される５位アミノ基にアミド型保護基
を導入したキノリン−３−カルボン酸誘導体は、前記式
（Ｉ）で示される化合物に溶媒中、塩基の存在下又は非
存在下、アミド型保護基導入試薬を反応させることで製
造することができる。本工程で使用されるアミド型保護
基導入試薬としては、対応するハロゲン化アシル，カル
ボン酸無水物，活性化カルボン酸エステル，カルボン酸
／カルボン酸無水物，カルボン酸／脱水縮合剤等が用い
られ、例えば、アセチル基を保護基として導入する場
合、塩化アセチル，無水酢酸，酢酸p-ニトロフェニル，
酢酸／無水酢酸，酢酸／Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド等が挙げられる。アミド型保護基導入試薬の
使用量は前記式（Ｉ）で示される化合物に対して、通
常、１〜１０倍モル、好ましくは１〜５倍モルである。
本工程で使用される溶媒としては、反応を阻害しない限
りいかなるものでも良く、例えば、アセトニトリル，テ
トラヒドロフラン，酢酸エチル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド，ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性
溶媒、ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水
素系溶媒、ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ピリジ
ン，ピコリン，ルチジン等の有機塩基系溶媒、酢酸等の
有機酸系溶媒あるいはこれら溶媒の混合溶媒等が挙げら
れ、これら溶媒の使用量は特に限定されない。本工程で
使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン，
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン，ピリジン，
炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，
炭酸水素カリウム，酢酸ナトリウム等が挙げられる。塩
基の使用量は前記式（Ｉ）で示される化合物に対して、
通常、１〜５０倍モル、好ましくは１〜１０倍モルであ
る。尚、溶媒として有機塩基系溶媒を用いた場合、使用
する塩基をこれに代用することもできる。反応温度は使
用するアミド型保護基導入試薬によって異なるが、通
常、０〜１５０℃である。反応時間は特に制限されるこ
とはなく、反応終点はＴＬＣ又はＨＰＬＣにより確認す
ることができる。

【００１３】（工程２）本発明の前記一般式（IV）で示
される新規な７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン
酸誘導体は、工程１で得られた前記一般式（II）で示さ
れるキノリン−３−カルボン酸誘導体に溶媒中、塩基の
存在下又は非存在下、前記一般式（III）で示される３
位アミノ基にウレタン型保護基を導入した３−アミノピ
ロリジン誘導体を反応させることで製造することができ
る。本工程で使用される前記一般式（III）で示される
３−アミノピロリジン誘導体の使用量は前記一般式（I
I）で示されるキノリン−３−カルボン酸誘導体に対し
て、通常、１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モルであ
る。本工程で使用される溶媒としては、反応を阻害しな
い限りいかなるものでも良く、例えば、アセトニトリ
ル，テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド，テトラメチレンスルホキシド，テトラメチレンスル
ホン，ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶
媒、ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素
系溶媒、ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ピリジン，
ピコリン，ルチジン等の有機塩基系溶媒、あるいはこれ
ら溶媒の混合溶媒等が挙げられ、特に好ましい溶媒とし
ては、アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド，テトラメチレンスルホン，ジメチルスルホキシドが
挙げられる。これら溶媒の使用量は前記一般式（II）で
示されるキノリン−３−カルボン酸誘導体に対して、通
常１〜５０倍量（V/W）、好ましくは３〜１０倍量（V/
W）である。本工程で使用される塩基としては、例え
ば、トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン，１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−
ウンデセン，ピリジン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，酢酸ナト
リウム等が挙げられ、塩基の使用量は前記一般式（II）
で示されるキノリン−３−カルボン酸誘導体に対して、
通常１〜５０倍モル、好ましくは１〜１０倍モルであ
る。尚、溶媒として有機塩基系溶媒を用いた場合、使用
する塩基をこれに代用することもできる。反応温度は通
常４０〜９０℃、好ましくは６０〜８０℃である。反応
時間は特に制限されることはなく、反応終点はＴＬＣ又
はＨＰＬＣにより確認することができる。

【００１４】（工程３）本発明の前記一般式（VI）で示
される新規な７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン
酸誘導体は、工程２で得られた前記一般式（IV）で示さ
れる７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体
のウレタン型保護基を脱保護化することで製造すること
ができる。この脱保護化反応はそれ自体公知の反応で、
例えば、ウレタン型保護基としてtert-ブトキシカルボ
ニル基を用いた場合、通常、酸又はルイス酸を用いて適
当な溶媒中で行うことができる。酸を用いる脱保護化の
場合、使用される酸としては、例えば、塩酸，臭化水素
酸，硫酸，酢酸，トリフルオロ酢酸，メタンスルホン
酸，p-トルエンスルホン酸等が挙げられ、酸は水溶液
中、もしくはメタノール，エタノール，n-プロパノー
ル，イソプロパノール，アセトン，テトラヒドロフラ
ン，１，４−ジオキサン，酢酸エチル等の有機溶媒中、
又はこれらの含水混合溶媒中で使用される。酸の使用量
は前記一般式（IV）で示される７−ピロリジニルキノリ
ン−３−カルボン酸誘導体に対して、通常、触媒量から
１００倍モル、好ましくは１〜１０倍モルである。尚、
溶媒の使用量は特に限定されない。反応温度は使用する
酸及び溶媒によって異なるが、通常、０〜１５０℃であ
る。反応時間は特に制限されることはなく、反応終点は
ＴＬＣ又はＨＰＬＣにより確認することができる。

【００１５】ルイス酸を用いる脱保護化の場合、使用さ
れるルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウム，イ
ッテルビウムトリフルオロメタンスルホナート，ヨード
トリメチルシラン，トリメチルシリルトリフルオロメタ
ンスルホナート等が挙げられる。ルイス酸はベンゼン，
トルエン，キシレン，テトラヒドロフラン，ジクロロメ
タン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等の溶媒
中、あるいはこれらの混合溶媒中で使用される。ルイス
酸の使用量は前記一般式（IV）で示される７−ピロリジ
ニルキノリン−３−カルボン酸誘導体に対して、通常、
触媒量から１００倍モル、好ましくは１〜１０倍モルで
ある。尚、溶媒の使用量は特に限定されない。反応温度
は使用するルイス酸及び溶媒によって異なるが、通常、
−５０〜１００℃である。反応時間は特に制限されるこ
とはなく、反応終点はＴＬＣ又はＨＰＬＣにより確認す
ることができる。

【００１６】（工程４）本発明の製造方法において、前
記一般式（Ｖ）で示される５−アミノ−８−メチル−７
−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体は、工
程３で得られた前記一般式（VI）で示される７−ピロリ
ジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体のアミド型保護
基を加水分解（脱保護化）することで製造することがで
きる。この加水分解反応はそれ自体公知の反応で、通
常、アルカリを用いて行われる。使用されるアルカリと
しては、例えば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，
炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等が挙げられ、アルカリ
は水溶液中、もしくはメタノール，エタノール，n-プロ
パノール，イソプロパノール等の有機溶媒中、又はこれ
らの含水混合溶媒中で使用される。アルカリの使用量は
前記一般式（VI）で示される７−ピロリジニルキノリン
−３−カルボン酸誘導体に対して、通常、触媒量から１
００倍モル、好ましくは１〜１０倍モルである。尚、溶
媒の使用量は特に限定されない。反応温度は使用する塩
基及び溶媒によって異なるが、通常、０〜２００℃であ
る。反応時間は特に制限されることはなく、反応終点は
ＴＬＣ又はＨＰＬＣにより確認することができる。

【００１７】尚、工程４で得られた前記一般式（Ｖ）で
示される５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキ
ノリン−３−カルボン酸誘導体は、常法により再結晶、
あるいは酸付加塩又はアルカリ付加塩への変換及び／又
は再遊離を行うことで高純度の製品に精製することがで
きる。精製に用いられる酸付加塩としては、塩酸塩，硫
酸塩，酢酸塩，メタンスルホン酸塩，p-トルエンスルホ
ン酸塩等が挙げられ、又、アルカリ付加塩としては、ナ
トリウム塩，カリウム塩，カルシウム塩，トリエチルア
ミン塩，エタノールアミン塩，ジエタノールアミン塩，
トリエタノールアミン塩等が挙げられる。又、この精製
操作で得られた５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジ
ニルキノリン−３−カルボン酸誘導体は、必要に応じて
薬理学的に許容しうる塩に変換することもできる。

【００１８】本発明の製造法において前記一般式（II
I），（IV），（Ｖ）及び（VI）で示される化合物は１
個又は２個の不斉炭素を有しており、いくつかの立体異
性体が存在し得るが、本発明にはこれら異性体及びその
混合物を用いた製造法も包含される。即ち、工程２にお
いて、前記一般式（III）で示される３−アミノピロリ
ジン誘導体の光学異性体又はその混合物をそれぞれ用い
ることで、工程３及び工程４を経て、一般式（Ｖ）で示
される５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノ
リン−３−カルボン酸誘導体の光学異性体又はその混合
物をそれぞれ合成することができる。

【００１９】本発明の製造法において製造される、前記
一般式（IV）及び（VI）で示される７−ピロリジニルキ
ノリン−３−カルボン酸誘導体は新規な化合物であり、
前記一般式（Ｖ）で示される抗菌剤として有用な５−ア
ミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノリン−３−カ
ルボン酸誘導体の製造中間体として有用な化合物であ
る。これらの化合物（IV）及び（VI）は所望により塩、
好ましくは薬理学的に許容しうる塩に変換することがで
き、又、生成した塩から塩基又は酸を遊離させて遊離形
態の化合物に変換することもできる。

【００２０】本発明の前記一般式（IV）及び（VI）で示
される７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘導
体の塩、好ましくは薬理学的に許容しうる塩としては、
酸付加塩又はアルカリ付加塩が挙げられる。酸付加塩と
しては、例えば、塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸
塩，硝酸塩，硫酸塩，燐酸塩等の鉱酸塩、又は酢酸塩，
マレイン酸塩，フマル酸塩，シュウ酸塩，クエン酸塩，
リンゴ酸塩，マンデル酸塩，酒石酸塩，乳酸塩，メタン
スルホン酸塩，p-トルエンスルホン酸塩，１０−カンフ
ァースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、又、アルカ
リ付加塩としては、例えば、ナトリウム塩，カリウム
塩，カルシウム塩，マグネシウム塩，アンモニウム塩等
の無機アルカリ塩又はエタノールアミン塩，トリエタノ
ールアミン塩，Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタノールアミン塩
等の有機塩基の塩が挙げられる。

【００２１】本発明の前記一般式（IV）及び（VI）で示
される化合物は、１個又は２個の不斉炭素を有してお
り、立体異性体が存在し得るが、本発明にはこれら異性
体及びそれらの混合物も含まれる。又、任意の結晶形と
して存在する本発明の化合物（IV），（VI）及びそれら
の塩、並びに本発明の化合物（IV），（VI）及びそれら
の塩の任意の水和物，溶媒和物及びそれらの混合物も本
発明の範囲に包含される。

【００２２】本発明の前記一般式（IV）及び（VI）で示
される化合物としては、例えば、以下のような化合物及
びその立体異性体が挙げられるが、本発明はこれらの例
に限定されるものではない。 (1) ５−アセチルアミノ−７−（７−tert-ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５
−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸 (2) ５−アセチルアミノ−７−（７−アミノ−５−アザ
スピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 (3) ５−アセチルアミノ−７−（３−tert-ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 (4) ５−アセチルアミノ−７−（３−アミノ−４−メチ
ル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸

【００２３】本発明の製造法において出発原料となった
前記式（Ｉ）で示される化合物は、日本国特許第２６７
３９３７号に開示されている公知の化合物である。又、
本発明の製造法で用いた前記一般式（III）で示される
３位アミノ基を保護した３−アミノピロリジン誘導体、
例えば、保護基がtert-ブトキシカルボニル基である化
合物は、日本国特許第２６７３９３７号及び第２７１４
５９７号に開示されている公知の化合物である。

【００２４】

【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００２５】実施例１ ５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸の製造法（工程１）５−アミ
ノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸２０．０ｇ（６８mmol），無水酢酸１２．８ml
（１３６mmol）及び酢酸６０mlの混合物を８０℃で４０
時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、
室温攪拌下、水４００ml中に注いだ。析出結晶を濾取
し、水で洗浄した後、６０℃で２３時間温風乾燥して、
淡黄色結晶の５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル
−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２２．０ｇ（収
率：９６％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ（ppm）：0.94-1.04(2H,m),
1.16-1.26(2H,m),2.15(3H,s),2.77(3H,d,J=3.5Hz),4.33
-4.42(1H,m),8.81(1H,s),10.37(1H,s)

【００２６】実施例２ （Ｓ）−５−アセチルアミノ−７−（７−tert-ブトキ
シカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト
−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸の製造法（工程２） 実施例１で得られた５−アセチルアミノ−１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−
メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２１．２
ｇ（６３mmol），（Ｓ）−７−tert-ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン２０．１
ｇ（９５mmol），トリエチルアミン８．８ml（６３mmo
l）及びジメチルスルホキシド８５mlの混合物を、窒素
雰囲気下、７０℃で９６時間加熱攪拌した。反応混合物
を室温まで冷却した後、室温攪拌下、水４３０ml中に注
いだ。１０％塩酸を加え、ｐＨ５〜６に調整した後、室
温で１時間攪拌した。析出結晶を濾取し、水で洗浄した
後、５０℃で２１時間減圧乾燥、続いて６０℃で２４時
間温風乾燥して、淡黄色結晶の（Ｓ）−５−アセチルア
ミノ−７−（７−tert-ブトキシカルボニルアミノ−５
−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メ
チル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の粗生成物
３２．８ｇを得た。得られた粗生成物を熱メチルイソブ
チルケトンで洗浄して、融点２１７〜２１９℃（分解）
の淡黄色結晶を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ（ppm）：0.50-0.60(1H,m),
0.61-0.70(2H,m),0.73-0.89(3H,m),1.10-1.22(2H,m),1.
39(9H,s),2.10(3H,s),2.52(3H,s),3.25-3.35(1H,m),3.4
5-3.54(1H,m),3.71-3.80(1H,m),3.83-3.97(2H,m),4.22-
4.32(1H,m),7.05(1H,brs),8.74(1H,s),10.05(1H,s)

【００２７】実施例３ （Ｓ）−５−アセチルアミノ−７−（７−アミノ−５−
アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチ
ル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩の製
造法（工程３） 実施例２で得られた（Ｓ）−５−アセチルアミノ−７−
（７-tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピ
ロ［２．４］ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸の粗生成物３２．５ｇ
（約６２mmol），３６％濃塩酸１２．７ml（１４８mmo
l）及びイソプロパノール４８８mlの混合物を、１時間
加熱還流した。反応混合物を５℃まで冷却し、５℃で１
時間攪拌した。析出結晶を濾取し、冷イソプロパノール
で洗浄した後、６０℃で１９時間温風乾燥して、融点２
４５〜２５０℃（分解）の淡黄色結晶として、（Ｓ）−
５−アセチルアミノ−７−（７−アミノ−５−アザスピ
ロ［２．４］ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩２２．３ｇ
（実施例２，３の２工程収率：７７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ（ppm）：0.70-0.95(5H,m),
1.08-1.25(3H,m),2.11(3H,s),2.59(3H,s),3.10-3.17(1
H,m),3.42-3.52(1H,m),3.67-3.75(1H,m),3.95-4.02(1H,
m),4.10-4.18(1H,m),4.26-4.34(1H,m),8.36(3H,brs),8.
76(1H,s),10.10(1H,s)

【００２８】実施例４ （Ｓ）−５−アミノ−７−（７−アミノ−５−アザスピ
ロ［２．４］ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸の製造法（工程４） 実施例３で得られた（Ｓ）−５−アセチルアミノ−７−
（７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−
イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸・塩酸塩２１．５ｇ（４６mmol）及び２０％水酸
化カリウム水溶液１０８mlの混合物を１時間加熱還流し
た。反応混合物を室温まで冷却した後、室温攪拌下、１
０％塩酸を加え、ｐＨ８．４（ｐＨメーター使用）に調
整した。析出結晶を濾取し、水で洗浄した後、６０℃で
４３時間温風乾燥して、黄色結晶の（Ｓ）−５−アミノ
−７−（７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト
−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸（水和物）の粗生成物１７．８ｇを得
た。

【００２９】実施例５ （Ｓ）−５−アミノ−７−（７−アミノ−５−アザスピ
ロ［２．４］ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸の精製法 酢酸２．６ml（４５mmol）及びメタノール９６mlの混合
物に、５０℃で攪拌下、実施例４で得られた（Ｓ）−５
−アミノ−７−（７−アミノ−５−アザスピロ［２．
４］ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸（水和物）の粗生成物１７．５
ｇ（約４５mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を１０
分間加熱還流した後、１５℃まで徐々に冷却し、さらに
１５℃で２時間攪拌した。析出結晶を濾取し、４０℃で
５時間減圧乾燥して、黄色結晶の（Ｓ）−５−アミノ−
７−（７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−
５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸・酢酸塩１７．５ｇを得た。得られた（Ｓ）
−５−アミノ−７−（７−アミノ−５−アザスピロ
［２．４］ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸・酢酸塩１７．０ｇに水
８５mlを加えて、室温で３０分間攪拌溶解し濾過して不
溶物を除いた後、濾液に２０％水酸化カリウム水溶液を
加え、ｐＨ１２に調整した。さらに室温攪拌下、１０％
塩酸を加え、ｐＨ８．４（ｐＨメーター使用）に調整し
た。析出結晶を濾取し、水で洗浄した後、６０℃で２０
時間温風乾燥して、黄色結晶の（Ｓ）−５−アミノ−７
−（７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５
−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（水和物）１５．１ｇ（実施例４，５の２工程
収率：８４％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δ（ppm）：0.38-0.47(1H,m),
0.54-0.64(2H,m),0.70-0.88(3H,m),1.05-1.17(2H,m),2.
35(3H,s),3.11-3.20(1H,m),3.24-3.33(1H,m),3.39-3.46
(1H,m),3.57-3.64(1H,m),3.75-3.84(1H,m),4.08-4.18(1
H,m),7.05(2H,brs),8.60(1H,s) ＨＰＬＣ純度：９９％ 測定条件 カラム ：ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ−８０Ｔｓ カラム温度：３０℃ 測定波長 ：２２０ｎｍ 移動相 ：ｐＨ７．０リン酸バッファー：ＣＨ₃ＣＮ（７：３） 流量 ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 注入量 ：２０μｌ（５００μｇ／ｍｌ）

【００３０】実施例６ （Ｓ）−５−アミノ−７−（７−アミノ−５−アザスピ
ロ［２．４］ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸・メタンスルホン酸塩
の製造法 実施例５で得られた（Ｓ）−５−アミノ−７−（７−ア
ミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（水和物）１４．５ｇ（３６mmol）及び９０％エタノー
ル７３mlの混合物に、室温攪拌下、メタンスルホン酸
２．４ml（３８mmol）を加えた。反応混合物を室温で３
時間攪拌した後、５℃まで冷却し１．５時間攪拌した。
析出結晶を濾取し、エタノールで洗浄した後、６０℃で
１０時間温風乾燥して、黄色結晶の（Ｓ）−５−アミノ
−７−（７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト
−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸・メタンスルホン酸塩１６．９ｇ（実施
例５で用いたのと同様の測定条件でのＨＰＬＣ純度：９
９％以上）を得た。本品の物性データは特許第２６７３
９３７号中で開示されたものと一致した。

【００３１】

【発明の効果】本発明の製造法によれば、優れた抗菌作
用を有する前記一般式（Ｖ）で示される５−アミノ−８
−メチル−７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸
誘導体を実生産スケールで収率良く、しかも高純度で製
造することができ、又、これら抗菌剤の製造中間体とし
て有用な前記一般式（IV）及び（VI）で示される化合物
が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 CC14 DD03 EE01 4C086 AA03 AA04 BC29 GA07 GA12 NA20 ZB35

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式 【化１】 で示される化合物の５位アミノ基を保護して、次の一般
   式 【化２】 （式中、Ｒ¹はアシル基，置換基を有してもよいアルコ
   キシカルボニル基又は置換基を有してもよいアラルキル
   オキシカルボニル基を表す。）で示されるキノリン−３
   −カルボン酸誘導体に変換した後、次の一般式 【化３】 （式中、Ｒ²はアシル基，置換基を有してもよいアルコ
   キシカルボニル基又は置換基を有してもよいアラルキル
   オキシカルボニル基を、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して
   水素原子，メチル基を表すか、又はＲ³及びＲ⁴が一緒に
   なってエチレン鎖（ピロリジン環と共にスピロ環状構造
   を形成する）を表す。）で示される３位アミノ基を保護
   した３−アミノピロリジン誘導体を反応させ、次の一般
   式 【化４】 （式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ⁴は前述と同意義を表
   す。）で示される７−ピロリジニルキノリン−３−カル
   ボン酸誘導体に導き、しかる後に、脱保護化することを
   特徴とする、次の一般式 【化５】 （式中、Ｒ³及びＲ⁴は前述と同意義を表す。）で示され
   る５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノリン
   −３−カルボン酸誘導体の製造法。
2. 【請求項２】Ｒ¹がアセチル基及びＲ²がtert-ブトキシ
   カルボニル基である請求項１に記載の製造法。
3. 【請求項３】次の一般式 【化６】 （式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立してアシル基，置換
   基を有してもよいアルコキシカルボニル基又は置換基を
   有してもよいアラルキルオキシカルボニル基を、Ｒ³及
   びＲ⁴はそれぞれ独立して水素原子，メチル基を表す
   か、又はＲ³及びＲ⁴が一緒になってエチレン鎖（ピロリ
   ジン環と共にスピロ環状構造を形成する）を表す。）で
   示される７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘
   導体又はその塩。
4. 【請求項４】次の一般式 【化７】 （式中、Ｒ¹はアシル基，置換基を有してもよいアルコ
   キシカルボニル基又は置換基を有してもよいアラルキル
   オキシカルボニル基を、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して
   水素原子，メチル基を表すか、又はＲ³及びＲ⁴が一緒に
   なってエチレン鎖（ピロリジン環と共にスピロ環状構造
   を形成する）を表す。）で示される７−ピロリジニルキ
   ノリン−３−カルボン酸誘導体又はその塩。