JP2000256190A - 甲状腺類似の抗肥満薬 - Google Patents
甲状腺類似の抗肥満薬Info
- Publication number
- JP2000256190A JP2000256190A JP2000049507A JP2000049507A JP2000256190A JP 2000256190 A JP2000256190 A JP 2000256190A JP 2000049507 A JP2000049507 A JP 2000049507A JP 2000049507 A JP2000049507 A JP 2000049507A JP 2000256190 A JP2000256190 A JP 2000256190A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lower alkyl
- pharmaceutically acceptable
- hydroxy
- hydrogen
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 16
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 title description 2
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 title description 2
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 94
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 75
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 44
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 38
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 33
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 77
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- -1 tetrahydropyranyloxy Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 31
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 29
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 19
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 10
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims description 9
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 9
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 claims description 9
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 8
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 229940126403 monoamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102000019432 Galanin Human genes 0.000 claims description 7
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 claims description 7
- 229940125709 anorectic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 claims description 7
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims description 7
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 claims description 7
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims description 5
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical group C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 claims description 5
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 102400001132 Melanin-concentrating hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 101800002739 Melanin-concentrating hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 229940111264 Melanocyte stimulating hormone receptor agonist Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 claims description 4
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 claims description 4
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 claims description 4
- ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N melanin concentrating hormone Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC(O)=O)C(C)O)CCSC)CSSCC(C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 claims description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 27
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 8
- 239000002660 neuropeptide Y receptor antagonist Substances 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 23
- 230000037396 body weight Effects 0.000 abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 9
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- UOJMJBUYXYEPFX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-hydroxy-3-propan-2-ylphenoxy)-3,5-dimethylanilino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(NC(=O)C(O)=O)=CC=2C)C)=C1 UOJMJBUYXYEPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- FUBBWDWIGBTUPQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylanilino]-2-oxoacetate Chemical compound CC1=CC(NC(=O)C(=O)OCC)=CC(C)=C1OC1=CC=C(O)C(C(O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 FUBBWDWIGBTUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000000476 thermogenic effect Effects 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 4
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical group CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 101710150887 Cholecystokinin A Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical class C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011680 zucker rat Methods 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 235000000832 Ayote Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 240000004244 Cucurbita moschata Species 0.000 description 1
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 1
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000000587 Glycerolphosphate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010041921 Glycerolphosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000017587 Medicago sativa ssp. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 241000489455 Sitta europaea Species 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940036811 bone meal Drugs 0.000 description 1
- 239000002374 bone meal Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000006052 feed supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 235000020845 low-calorie diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 230000000407 monoamine reuptake Effects 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015136 pumpkin Nutrition 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000004550 soluble concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004861 thermometry Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Valve Device For Special Equipments (AREA)
- Discharging, Photosensitive Material Shape In Electrophotography (AREA)
- Refinement Of Pig-Iron, Manufacture Of Cast Iron, And Steel Manufacture Other Than In Revolving Furnaces (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 肥満治療において、食欲低下薬と組み合わせ
て下記式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な
塩、ラセミ体及び鏡像異性体を使用する方法及び医薬組
成物を提供する。 【解決手段】 肥満治療の必要なヒト及びコンパニオン
アニマルを含む動物に、下記式（Ｉ） の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若
しくは鏡像異性体或いはさらに食欲低下薬の有効量を投
与することを含む、肥満治療に有用な医薬組成物及び方
法。上記一般式の化合物の具体的一例を示すと、Ｎ−
［３，５−ジクロロ−４−（４′−ヒドロキシ−３′−
イソプロピルフェノキシ）−フェニル］−オキサミド酸
またはその医薬的に許容可能な塩になる。
て下記式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な
塩、ラセミ体及び鏡像異性体を使用する方法及び医薬組
成物を提供する。 【解決手段】 肥満治療の必要なヒト及びコンパニオン
アニマルを含む動物に、下記式（Ｉ） の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若
しくは鏡像異性体或いはさらに食欲低下薬の有効量を投
与することを含む、肥満治療に有用な医薬組成物及び方
法。上記一般式の化合物の具体的一例を示すと、Ｎ−
［３，５−ジクロロ−４−（４′−ヒドロキシ−３′−
イソプロピルフェノキシ）−フェニル］−オキサミド酸
またはその医薬的に許容可能な塩になる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、哺乳類の患者、特
にヒト及びコンパニオンアニマルを含む動物において肥
満を治療するのに有用な医薬組成物及び方法に関する。
にヒト及びコンパニオンアニマルを含む動物において肥
満を治療するのに有用な医薬組成物及び方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】これま
で、肥満の治療に使用される一般的な方法としては、低
カロリー治療食によるか、食欲抑制剤（食欲低下薬）を
使用するか、その２つの組み合わせによってカロリー摂
取を減らすことであった。食欲低下薬は体重が減少する
のに必要な長期間にわたって効果が持続しなかったり、
不都合な副作用、特に、中枢を刺激する作用があるた
め、通常、食欲低下薬だけを使用するのは全くもって十
分ではない。
で、肥満の治療に使用される一般的な方法としては、低
カロリー治療食によるか、食欲抑制剤（食欲低下薬）を
使用するか、その２つの組み合わせによってカロリー摂
取を減らすことであった。食欲低下薬は体重が減少する
のに必要な長期間にわたって効果が持続しなかったり、
不都合な副作用、特に、中枢を刺激する作用があるた
め、通常、食欲低下薬だけを使用するのは全くもって十
分ではない。
【０００３】また、食欲を抑制する以外のメカニズム、
例えば、脂肪組織の周辺代謝率を刺激することによって
体重減少を誘発することができる特定の化合物が開示さ
れている。例えば、米国特許第4,451,465号、同第4,77
2,631号、同第4,977,148号及び同第4,999,377号明細書
は、例えば、心臓病を刺激するような毒性の副作用を全
くまたは殆ど引き起こさない用量で熱産生特性(thermog
enic properties)を有する化合物を開示する。米国特
許第4,454,465号、同第4,772,631号、同第4,977,148号
及び同第4,999,377号の開示全体を、本明細書中、参照
として含むものとする。熱産生作用の選択性は、例え
ば、肥満及び関連する症状の治療で有用な治療薬に重要
な要件であることは、当業者には公知である。
例えば、脂肪組織の周辺代謝率を刺激することによって
体重減少を誘発することができる特定の化合物が開示さ
れている。例えば、米国特許第4,451,465号、同第4,77
2,631号、同第4,977,148号及び同第4,999,377号明細書
は、例えば、心臓病を刺激するような毒性の副作用を全
くまたは殆ど引き起こさない用量で熱産生特性(thermog
enic properties)を有する化合物を開示する。米国特
許第4,454,465号、同第4,772,631号、同第4,977,148号
及び同第4,999,377号の開示全体を、本明細書中、参照
として含むものとする。熱産生作用の選択性は、例え
ば、肥満及び関連する症状の治療で有用な治療薬に重要
な要件であることは、当業者には公知である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、肥満治療の必
要なヒトまたはコンパニオンアニマルを含む動物に、以
下に示す式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な
塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体の肥満-治療量を投与
することを含む、肥満の治療法を提供する。
要なヒトまたはコンパニオンアニマルを含む動物に、以
下に示す式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な
塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体の肥満-治療量を投与
することを含む、肥満の治療法を提供する。
【０００５】さらに本発明は、式(I)の化合物またはそ
の医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体
の肥満-治療量と食欲低下薬とを含む、肥満の治療で有
用な医薬組成物を提供する。
の医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体
の肥満-治療量と食欲低下薬とを含む、肥満の治療で有
用な医薬組成物を提供する。
【０００６】式(I)の化合物、その医薬的に許容可能な
塩、ラセミ体及び鏡像異性体、かかる化合物、塩、ラセ
ミ体及び鏡像異性体の製造法、並びにかかる化合物、
塩、ラセミ体及び鏡像異性体を含む医薬組成物は、本明
細書中その開示が参照として含まれる、米国特許第5,40
1,772号、同第5,569,674号及び同第5,654,468号明細書
に開示されている。
塩、ラセミ体及び鏡像異性体、かかる化合物、塩、ラセ
ミ体及び鏡像異性体の製造法、並びにかかる化合物、
塩、ラセミ体及び鏡像異性体を含む医薬組成物は、本明
細書中その開示が参照として含まれる、米国特許第5,40
1,772号、同第5,569,674号及び同第5,654,468号明細書
に開示されている。
【０００７】米国特許第5,401,772号、同第5,569,674号
及び同第5,654,468号明細書には、中でも、高脂血症及
びリポ蛋白過剰血症が関与する閉塞性心血管の症状の治
療に有用であるとクレームされている一連のヘテロ酢酸
(heteroacetic acid)誘導体が記載されている。かかる
症状としては、例えば、アテローム性動脈硬化症、虚血
性心疾患などが挙げられる。
及び同第5,654,468号明細書には、中でも、高脂血症及
びリポ蛋白過剰血症が関与する閉塞性心血管の症状の治
療に有用であるとクレームされている一連のヘテロ酢酸
(heteroacetic acid)誘導体が記載されている。かかる
症状としては、例えば、アテローム性動脈硬化症、虚血
性心疾患などが挙げられる。
【０００８】続いてStephanらのAtherosclerosis、12
6、53-64(1996)には、これらの誘導体の代表的化合物、
エチルN-[-4-[3'-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメ
チル]-4'-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメチルフェニ
ル]オキサメート(CGS-26214)は、心血管作用及び熱産生
作用のいずれをも持たないことが開示された。
6、53-64(1996)には、これらの誘導体の代表的化合物、
エチルN-[-4-[3'-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメ
チル]-4'-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメチルフェニ
ル]オキサメート(CGS-26214)は、心血管作用及び熱産生
作用のいずれをも持たないことが開示された。
【０００９】しかしCGS-26214を含むこれらのヘテロ酢
酸誘導体は、実際にはかなりの熱産生特性を有すること
が知見された。従って、CGS-26214及びこれに関連する
化合物は、肥満及び関連する容態の治療に有用である。
酸誘導体は、実際にはかなりの熱産生特性を有すること
が知見された。従って、CGS-26214及びこれに関連する
化合物は、肥満及び関連する容態の治療に有用である。
【００１０】本発明は、以下に示す式(I)の化合物また
はその医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異
性体の肥満-治療量を、肥満治療の必要なヒトまたはコ
ンパニオンアニマルを含む動物に投与することを含む、
肥満の治療法に関する。式(I)の化合物または、その医
薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体を投
与すると、熱産生作用を起こし、即ち産熱を刺激するの
で、この化合物を投与すると肥満及び関連する症状の治
療に使用することができる。
はその医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異
性体の肥満-治療量を、肥満治療の必要なヒトまたはコ
ンパニオンアニマルを含む動物に投与することを含む、
肥満の治療法に関する。式(I)の化合物または、その医
薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体を投
与すると、熱産生作用を起こし、即ち産熱を刺激するの
で、この化合物を投与すると肥満及び関連する症状の治
療に使用することができる。
【００１１】本発明は、医薬組成物及び、ヒトまたはコ
ンパニオンアニマルを含む動物での肥満治療におけるか
かる組成物の使用にも関し、該方法は、式(I)の化合物
または、その医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは
鏡像異性体の肥満-治療量と食欲低下薬とを、かかる肥
満治療の必要な動物に投与することを含む。
ンパニオンアニマルを含む動物での肥満治療におけるか
かる組成物の使用にも関し、該方法は、式(I)の化合物
または、その医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは
鏡像異性体の肥満-治療量と食欲低下薬とを、かかる肥
満治療の必要な動物に投与することを含む。
【００１２】本発明の方法の好ましい態様では食欲低下
薬は、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、偽
性エフェドリン、フェンテルミン、ニューロペプチドY
(以後、NPYと称する)アンタゴニスト、コレシストキニ
ン-A(以後、CCK-Aと称する)アゴニスト、モノアミン再
取り込み阻害剤、交感神経作用薬、セロトニン作動薬、
ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容
体アゴニスト若しくは作用薬(mimetic)、カンナビノイ
ド受容体アンタゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン類
似体、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、OB蛋白質
(以後、レプチン：leptinと称する)、レプチン類似体、
ガラニンアンタゴニスト及びオレキシン受容体アンタゴ
ニストからなる群から選択される。特に好ましいモノア
ミン再取り込み阻害剤は、シブトラミン(sibutramine)
であり、好ましいセロトニン作動薬はデキセフェンフル
ラミン(dexfenfluramine)またはフェンフルラミン(fenf
luramine)であり、好ましいドーパミンアゴニストはブ
ロモクリプチンである。
薬は、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、偽
性エフェドリン、フェンテルミン、ニューロペプチドY
(以後、NPYと称する)アンタゴニスト、コレシストキニ
ン-A(以後、CCK-Aと称する)アゴニスト、モノアミン再
取り込み阻害剤、交感神経作用薬、セロトニン作動薬、
ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容
体アゴニスト若しくは作用薬(mimetic)、カンナビノイ
ド受容体アンタゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン類
似体、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、OB蛋白質
(以後、レプチン：leptinと称する)、レプチン類似体、
ガラニンアンタゴニスト及びオレキシン受容体アンタゴ
ニストからなる群から選択される。特に好ましいモノア
ミン再取り込み阻害剤は、シブトラミン(sibutramine)
であり、好ましいセロトニン作動薬はデキセフェンフル
ラミン(dexfenfluramine)またはフェンフルラミン(fenf
luramine)であり、好ましいドーパミンアゴニストはブ
ロモクリプチンである。
【００１３】肥満治療に有用な医薬組成物は、好ましく
は、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な
塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体の特定量、食欲低下剤
及び医薬的に許容可能なキャリヤまたは希釈剤を含む。
は、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な
塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体の特定量、食欲低下剤
及び医薬的に許容可能なキャリヤまたは希釈剤を含む。
【００１４】本発明は、第１の単位剤形の式(I)の化合
物または医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像
異性体の特定量及び医薬的に許容可能なキャリヤまたは
希釈剤、第２の単位剤形の食欲低下剤の特定量及び医薬
的に許容可能なキャリヤまたは希釈剤、並びに容器を含
むキットにも関する。
物または医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像
異性体の特定量及び医薬的に許容可能なキャリヤまたは
希釈剤、第２の単位剤形の食欲低下剤の特定量及び医薬
的に許容可能なキャリヤまたは希釈剤、並びに容器を含
むキットにも関する。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明は、ヒト及びコンパニオン
アニマルを含むほ乳類での肥満治療に有用な医薬組成物
及び方法を提供するものであり、該方法は、式：
アニマルを含むほ乳類での肥満治療に有用な医薬組成物
及び方法を提供するものであり、該方法は、式：
【００１６】
【化１１】
【００１７】[式中、Rはヒドロキシ、エステル化ヒドロ
キシまたはエーテル化ヒドロキシであり；R1及びR2は、
独立して、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級ア
ルキルであり；R3は、ハロゲン、トリフルオロメチル、
低級アルキル、低級アルカノイル、ヒドロキシ-低級ア
ルキル、アリール、アリール-低級アルキル、シクロア
ルキル若しくはシクロアルキル-低級アルキル、炭素環
アリールメチル、炭素環アロイル、炭素環アリールヒド
ロキシメチルであるか；またはR3は、基：
キシまたはエーテル化ヒドロキシであり；R1及びR2は、
独立して、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級ア
ルキルであり；R3は、ハロゲン、トリフルオロメチル、
低級アルキル、低級アルカノイル、ヒドロキシ-低級ア
ルキル、アリール、アリール-低級アルキル、シクロア
ルキル若しくはシクロアルキル-低級アルキル、炭素環
アリールメチル、炭素環アロイル、炭素環アリールヒド
ロキシメチルであるか；またはR3は、基：
【００１８】
【化１２】
【００１９】(式中、R8は、水素、低級アルキル、アリ
ール、シクロアルキル、アリール-低級アルキル若しく
はシクロアルキル-低級アルキルであり；R9は、ヒドロ
キシ若しくはアシルオキシであり；R10は、水素若しく
は低級アルキルであるか、R9とR10はこれらが結合して
いる炭素原子と一緒となってカルボニル基を形成する)
であり；R4は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルま
たは低級アルキルであり；R5及びR6は、独立して、水素
若しくは低級アルキルであるか、R5及びR6はこれらが結
合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成
し；Xは、O、S若しくは-NR7-であり；R7は、水素または
低級アルキルであり；Wは、OまたはSであり；及びZは、
カルボキシルまたは医薬的に許容可能なエステル若しく
はアミドとして誘導体化されたカルボキシルである]の
化合物またはその医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若し
くは鏡像異性体の肥満-治療量を、かかる肥満治療の必
要なほ乳類に投与することを含む。
ール、シクロアルキル、アリール-低級アルキル若しく
はシクロアルキル-低級アルキルであり；R9は、ヒドロ
キシ若しくはアシルオキシであり；R10は、水素若しく
は低級アルキルであるか、R9とR10はこれらが結合して
いる炭素原子と一緒となってカルボニル基を形成する)
であり；R4は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルま
たは低級アルキルであり；R5及びR6は、独立して、水素
若しくは低級アルキルであるか、R5及びR6はこれらが結
合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成
し；Xは、O、S若しくは-NR7-であり；R7は、水素または
低級アルキルであり；Wは、OまたはSであり；及びZは、
カルボキシルまたは医薬的に許容可能なエステル若しく
はアミドとして誘導体化されたカルボキシルである]の
化合物またはその医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若し
くは鏡像異性体の肥満-治療量を、かかる肥満治療の必
要なほ乳類に投与することを含む。
【００２０】本発明の医薬組成物及び方法の好ましい態
様は、式(I)(但し、Rは、4'-位置にあり；R1及びR2は3
及び5位置にあり；R3及びR4は3'及び5'-位置にあり；X
はOまたは-NR7であり、WはOであり；R4は水素であり、Z
はカルボキシルまたは医薬的に許容可能なエステルとし
て誘導体化されたカルボキシルである)の化合物並びに
その医薬的に許容可能な塩、ラセミ体及び鏡像異性体の
使用に関する。
様は、式(I)(但し、Rは、4'-位置にあり；R1及びR2は3
及び5位置にあり；R3及びR4は3'及び5'-位置にあり；X
はOまたは-NR7であり、WはOであり；R4は水素であり、Z
はカルボキシルまたは医薬的に許容可能なエステルとし
て誘導体化されたカルボキシルである)の化合物並びに
その医薬的に許容可能な塩、ラセミ体及び鏡像異性体の
使用に関する。
【００２１】本発明の組成物及び方法の好ましい態様
は、式(II)：
は、式(II)：
【００２２】
【化１３】
【００２３】[Rは、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ
またはエーテル化ヒドロキシであり；R1及びR2は、独立
して、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは(C1-C3)ア
ルキルであり；R3は、低級アルキル、低級アルカノイ
ル、ヒドロキシ-低級アルキル、炭素環アリールメチ
ル、炭素環アロイルまたは炭素環アリールヒドロキシメ
チルであり；R7は、水素または低級アルキルであり、及
びZは、カルボキシルまたは医薬的に許容可能なエステ
ル若しくはアミドとして誘導体化されたカルボキシルを
表す]を有する式(I)の化合物またはその医薬的に許容可
能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体のサブグループの
使用に関する。
またはエーテル化ヒドロキシであり；R1及びR2は、独立
して、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは(C1-C3)ア
ルキルであり；R3は、低級アルキル、低級アルカノイ
ル、ヒドロキシ-低級アルキル、炭素環アリールメチ
ル、炭素環アロイルまたは炭素環アリールヒドロキシメ
チルであり；R7は、水素または低級アルキルであり、及
びZは、カルボキシルまたは医薬的に許容可能なエステ
ル若しくはアミドとして誘導体化されたカルボキシルを
表す]を有する式(I)の化合物またはその医薬的に許容可
能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体のサブグループの
使用に関する。
【００２４】本発明の組成物及び方法のさらに好ましい
態様は、式(III)：
態様は、式(III)：
【００２５】
【化１４】
【００２６】[Rは、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ
またはエーテル化ヒドロキシであり；R1及びR2は、独立
して、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは(C1-C3)ア
ルキルであり；R3は、低級アルキル、炭素環アロイル、
炭素環アリールメチルまたは炭素環アリールヒドロキシ
メチルであり；R7は、水素または低級アルキルであり、
及びZは、カルボキシルまたは医薬的に許容可能なエス
テル若しくはアミドとして誘導体化されたカルボキシル
を表す]の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な
塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体の別のサブグループの
使用に関する。
またはエーテル化ヒドロキシであり；R1及びR2は、独立
して、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは(C1-C3)ア
ルキルであり；R3は、低級アルキル、炭素環アロイル、
炭素環アリールメチルまたは炭素環アリールヒドロキシ
メチルであり；R7は、水素または低級アルキルであり、
及びZは、カルボキシルまたは医薬的に許容可能なエス
テル若しくはアミドとして誘導体化されたカルボキシル
を表す]の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な
塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体の別のサブグループの
使用に関する。
【００２７】本発明の医薬組成物及び方法で使用する好
ましい化合物としては、式(III)[式中、Rは、ヒドロキ
シ、アシルオキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アル
コキシまたはテトラヒドロピラニルオキシであり；R1及
びR2は、同一であり、ハロゲンまたは(C1-C3)アルキル
であり；R3は、(C1-C3)アルキルまたは単環式炭素環ア
リールメチルであり；R7は、水素または(C1-C2)アルキ
ルであり、及びZは、カルボキシルまたは医薬的に許容
可能なエステル若しくはアミドとして誘導体化されたカ
ルボキシルである]の化合物並びにその医薬的に許容可
能な塩、ラセミ体及び鏡像異性体が挙げられる。
ましい化合物としては、式(III)[式中、Rは、ヒドロキ
シ、アシルオキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アル
コキシまたはテトラヒドロピラニルオキシであり；R1及
びR2は、同一であり、ハロゲンまたは(C1-C3)アルキル
であり；R3は、(C1-C3)アルキルまたは単環式炭素環ア
リールメチルであり；R7は、水素または(C1-C2)アルキ
ルであり、及びZは、カルボキシルまたは医薬的に許容
可能なエステル若しくはアミドとして誘導体化されたカ
ルボキシルである]の化合物並びにその医薬的に許容可
能な塩、ラセミ体及び鏡像異性体が挙げられる。
【００２８】本発明の医薬組成物及び方法で使用するさ
らに好ましい化合物としては、式(III)[式中、Rは、ヒ
ドロキシであり；R1及びR2は、同一でクロロまたはメチ
ルであり；R3は、イソプロピル、ベンジルまたは、ハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ若しくはトリフル
オロメチルで置換されたベンジルであり；R7は、水素で
あり、及びZは、カルボキシルまたは低級アルコキシカ
ルボニルである]の化合物並びにその医薬的に許容可能
な塩、ラセミ体及び鏡像異性体が挙げられる。
らに好ましい化合物としては、式(III)[式中、Rは、ヒ
ドロキシであり；R1及びR2は、同一でクロロまたはメチ
ルであり；R3は、イソプロピル、ベンジルまたは、ハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ若しくはトリフル
オロメチルで置換されたベンジルであり；R7は、水素で
あり、及びZは、カルボキシルまたは低級アルコキシカ
ルボニルである]の化合物並びにその医薬的に許容可能
な塩、ラセミ体及び鏡像異性体が挙げられる。
【００２９】本発明の別の好ましい態様では、式(III)
[式中、Rは、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低
級アルコキシまたはテトラヒドロピラニルオキシであ
り；R1及びR2は、独立して、ハロゲンまたは(C1-C3)ア
ルキルであり；R3は、炭素環アロイルまたは炭素環アリ
ールヒドロキシメチルであり；R7は、水素または(C1-
C2)アルキルであり、及びZは、カルボキシルまたは医薬
的に許容可能なエステル若しくはアミドとして誘導体化
されたカルボキシルである]の化合物またはその医薬的
に許容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体が挙げら
れる。
[式中、Rは、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低
級アルコキシまたはテトラヒドロピラニルオキシであ
り；R1及びR2は、独立して、ハロゲンまたは(C1-C3)ア
ルキルであり；R3は、炭素環アロイルまたは炭素環アリ
ールヒドロキシメチルであり；R7は、水素または(C1-
C2)アルキルであり、及びZは、カルボキシルまたは医薬
的に許容可能なエステル若しくはアミドとして誘導体化
されたカルボキシルである]の化合物またはその医薬的
に許容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体が挙げら
れる。
【００３０】その医薬的に許容可能な塩、ラセミ体及び
鏡像異性体を含む式(III)の化合物のさらに別の好まし
い群としては、式中、Rは、ヒドロキシであり；R1及びR
2は、同一でクロロまたはメチルであり；R3は、フェニ
ル-ヒドロキシメチル、フェニル上でハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシ若しくはトリフルオロメチルで
置換されたフェニル-ヒドロキシメチル、またはベンゾ
イル若しくは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ若しくはトリフルオロメチルで置換されたベンゾイル
であり；R7は、水素であり、及びZは、カルボキシルま
たは低級アルコキシカルボニルであるようなものが挙げ
られる。
鏡像異性体を含む式(III)の化合物のさらに別の好まし
い群としては、式中、Rは、ヒドロキシであり；R1及びR
2は、同一でクロロまたはメチルであり；R3は、フェニ
ル-ヒドロキシメチル、フェニル上でハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシ若しくはトリフルオロメチルで
置換されたフェニル-ヒドロキシメチル、またはベンゾ
イル若しくは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ若しくはトリフルオロメチルで置換されたベンゾイル
であり；R7は、水素であり、及びZは、カルボキシルま
たは低級アルコキシカルボニルであるようなものが挙げ
られる。
【００３１】本発明の医薬組成物及び方法で有用な、そ
の医薬的に許容可能な塩、ラセミ体及び鏡像異性体を含
む式(I)の化合物の特に好ましい化合物としては、N-[3,
5-ジメチル-4-(4'-ヒドロキシ-3'-イソプロピルフェノ
キシ)-フェニル]-オキサミド酸(CGS-23425)、N-[3,5-ジ
クロロ-4-(4'-ヒドロキシ-3'-イソプロピルフェノキシ)
-フェニル]-オキサミド酸、エチルN-[4-[3'-[(4-フルオ
ロフェニル)ヒドロキシメチル]-4'-ヒドロキシフェノキ
シ]-3,5-ジメチルフェニル]オキサメート(CGS-26214)及
びN-[4-[3'-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-
4'-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメチルフェニル]オキ
サミド酸が挙げられる。
の医薬的に許容可能な塩、ラセミ体及び鏡像異性体を含
む式(I)の化合物の特に好ましい化合物としては、N-[3,
5-ジメチル-4-(4'-ヒドロキシ-3'-イソプロピルフェノ
キシ)-フェニル]-オキサミド酸(CGS-23425)、N-[3,5-ジ
クロロ-4-(4'-ヒドロキシ-3'-イソプロピルフェノキシ)
-フェニル]-オキサミド酸、エチルN-[4-[3'-[(4-フルオ
ロフェニル)ヒドロキシメチル]-4'-ヒドロキシフェノキ
シ]-3,5-ジメチルフェニル]オキサメート(CGS-26214)及
びN-[4-[3'-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-
4'-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメチルフェニル]オキ
サミド酸が挙げられる。
【００３２】本発明の医薬組成物及び方法で使用する特
定の化合物は、１つ以上の不斉中心を持つことができ、
そのラセミ体及び鏡像異性体の形態で存在することがで
きるが、これらは全て本発明の趣旨及び範囲内に含まれ
る。
定の化合物は、１つ以上の不斉中心を持つことができ、
そのラセミ体及び鏡像異性体の形態で存在することがで
きるが、これらは全て本発明の趣旨及び範囲内に含まれ
る。
【００３３】他に記載しない限り、本明細書中で使用す
る化学名は本発明の範囲においては以下の意味を有する
ものとする。
る化学名は本発明の範囲においては以下の意味を有する
ものとする。
【００３４】アリールとは、炭素環または複素環式アリ
ールを表す。炭素環アリールとは、場合により置換され
たフェニルまたは場合により置換されたナフチルを表
す。
ールを表す。炭素環アリールとは、場合により置換され
たフェニルまたは場合により置換されたナフチルを表
す。
【００３５】場合により置換されたフェニルとは、好ま
しくはフェニルまたは、1〜3個の置換基、好ましくは低
級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカ
ノイルオキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
ル、低級アルカノイルアミノ若しくは低級アルコキシカ
ルボニルで置換されたフェニルを表す。
しくはフェニルまたは、1〜3個の置換基、好ましくは低
級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカ
ノイルオキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
ル、低級アルカノイルアミノ若しくは低級アルコキシカ
ルボニルで置換されたフェニルを表す。
【００３６】場合により置換されたナフチルとは、1-若
しくは2-ナフチルまたは、好ましくは低級アルキル、低
級アルコキシ若しくはハロゲンにより置換された1-若し
くは2-ナフチルを表す。
しくは2-ナフチルまたは、好ましくは低級アルキル、低
級アルコキシ若しくはハロゲンにより置換された1-若し
くは2-ナフチルを表す。
【００３７】複素環式アリールとは、場合により置換さ
れたチエニル、フラニル、ピリジル、ピロリルまたはN-
低級アルキルピロリルなどの、好ましくは単環の複素環
式アリールである。
れたチエニル、フラニル、ピリジル、ピロリルまたはN-
低級アルキルピロリルなどの、好ましくは単環の複素環
式アリールである。
【００３８】場合により置換されたフラニルとは、2-若
しくは3-フラニルまたは、好ましくは低級アルキルによ
り置換された2-若しくは3-フラニルを表す。
しくは3-フラニルまたは、好ましくは低級アルキルによ
り置換された2-若しくは3-フラニルを表す。
【００３９】場合により置換されたピリジルとは、2-、
若しくは3-若しくは4-ピリジルまたは、好ましくは低級
アルキル若しくはハロゲンにより置換された2-、若しく
は3-若しくは4-ピリジルを表す。
若しくは3-若しくは4-ピリジルまたは、好ましくは低級
アルキル若しくはハロゲンにより置換された2-、若しく
は3-若しくは4-ピリジルを表す。
【００４０】場合により置換されたチエニルとは、2-若
しくは3-チエニルまたは、好ましくは低級アルキルによ
り置換された2-若しくは3-チエニルを表す。
しくは3-チエニルまたは、好ましくは低級アルキルによ
り置換された2-若しくは3-チエニルを表す。
【００４１】「アリール-低級」などで使用するアリー
ルなる用語は、好ましくはフェニルまたは、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、低級ア
ルカノイルアミノ若しくは低級アルコキシカルボニルの
１つ若しくは２つで置換されたフェニルである。
ルなる用語は、好ましくはフェニルまたは、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、低級ア
ルカノイルアミノ若しくは低級アルコキシカルボニルの
１つ若しくは２つで置換されたフェニルである。
【００４２】アリール-低級アルキルとは、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオ
キシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルの１つまた
は２つで場合により置換されたベンジルまたはフェネチ
ルである。
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオ
キシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルの１つまた
は２つで場合により置換されたベンジルまたはフェネチ
ルである。
【００４３】化合物または有機基に関して本明細書中で
使用する「低級」なる用語は、その分岐若しくは直鎖配
置を含む、7個以下、好ましくは4個以下、より好ましく
は1若しくは2個の炭素原子のかかる化合物または基を定
義する。
使用する「低級」なる用語は、その分岐若しくは直鎖配
置を含む、7個以下、好ましくは4個以下、より好ましく
は1若しくは2個の炭素原子のかかる化合物または基を定
義する。
【００４４】低級アルキル基は、1〜4個の炭素原子を含
むのが好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピルま
たはブチルを表す。
むのが好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピルま
たはブチルを表す。
【００４５】低級アルコキシは、1〜4個の炭素原子を含
むのが好ましく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシまたはブトキシである。
むのが好ましく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシまたはブトキシである。
【００４６】シクロアルキルは、飽和環式炭化水素基、
好ましくは5〜7個の環炭素を含むC5〜C7シクロアルキル
基であり、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキ
シルである。
好ましくは5〜7個の環炭素を含むC5〜C7シクロアルキル
基であり、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキ
シルである。
【００４７】シクロアルキル-低級アルキルは、1-若し
くは2-(シクロペンチル若しくはシクロヘキシル)エチ
ル、1-、2-若しくは3-(シクロペンチル若しくはシクロ
ヘキシル)プロピル、または1-、2-、3-若しくは4-(シク
ロペンチル-若しくはシクロヘキシル)ブチルであるのが
好ましい。
くは2-(シクロペンチル若しくはシクロヘキシル)エチ
ル、1-、2-若しくは3-(シクロペンチル若しくはシクロ
ヘキシル)プロピル、または1-、2-、3-若しくは4-(シク
ロペンチル-若しくはシクロヘキシル)ブチルであるのが
好ましい。
【００４８】低級アルケニルオキシは、好ましくはアリ
ルオキシを表す。ジ-低級アルキルアミノは、好ましく
は、それぞれのアルキル部分に1〜4個の炭素原子を含
み、例えば、N,N-ジメチルアミノ、N-メチル-N-エチル
アミノ及びN,N-ジエチルアミノがある。
ルオキシを表す。ジ-低級アルキルアミノは、好ましく
は、それぞれのアルキル部分に1〜4個の炭素原子を含
み、例えば、N,N-ジメチルアミノ、N-メチル-N-エチル
アミノ及びN,N-ジエチルアミノがある。
【００４９】低級アルコキシカルボニルは、好ましく
は、アルコキシ部分に1〜4個の炭素原子を含み、例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル及びイソプロポキシカルボニルがある。
は、アルコキシ部分に1〜4個の炭素原子を含み、例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル及びイソプロポキシカルボニルがある。
【００５０】ヒドロキシ-低級アルキルは、好ましくは
ヒドロキシメチルである。ハロゲン(ハロ)は、好ましく
はフルオロまたはクロロであるが、ブロモまたはヨード
であってもよい。
ヒドロキシメチルである。ハロゲン(ハロ)は、好ましく
はフルオロまたはクロロであるが、ブロモまたはヨード
であってもよい。
【００５１】低級アルカノイルは、好ましくはアセチ
ル、プロピオニル、ブチリルまたはピバロイルである。
ル、プロピオニル、ブチリルまたはピバロイルである。
【００５２】低級アルカノイルオキシは、好ましくはア
セトキシ、プロピオニルオキシまたはピバロイルオキシ
である。
セトキシ、プロピオニルオキシまたはピバロイルオキシ
である。
【００５３】アシルアミノは、好ましくはアルカノイル
アミノ、アロイルアミノまたはアリール-低級アルコキ
シカルボニルアミノ、例えば、ベンジルオキシカルボニ
ルアミノである。
アミノ、アロイルアミノまたはアリール-低級アルコキ
シカルボニルアミノ、例えば、ベンジルオキシカルボニ
ルアミノである。
【００５４】低級アルカノイルアミノは、好ましくはア
セトアミドまたはプロピオンアミドである。
セトアミドまたはプロピオンアミドである。
【００５５】アロイルは、好ましくはベンゾイルまた
は、ベンゼン環上で低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン若しくはトリフルオロメチルにより置換されたベ
ンゾイルである。
は、ベンゼン環上で低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン若しくはトリフルオロメチルにより置換されたベ
ンゾイルである。
【００５６】アシルは、好ましくは低級アルカノイル、
炭素環アリール-低級アルカノイルまたは炭素環アロイ
ルである。
炭素環アリール-低級アルカノイルまたは炭素環アロイ
ルである。
【００５７】医薬的に許容可能なエステルとして誘導体
化されたカルボキシルは、エステル化カルボキシル、好
ましくは、遊離カルボン酸に加溶媒分解によりまたは生
理学的条件下で転換できるプロドラッグエステルであ
り、例えば、好ましくは低級アルコキシカルボニル；
(アミノ、アシルアミノ、モノ-若しくはジ-低級アルキ
ルアミノ)-低級アルコキシカルボニル；カルボキシ-低
級アルコキシカルボニル、例えば、α-カルボキシ-低級
アルコキシカルボニル；低級アルコキシカルボニル-低
級アルコキシカルボニル、例えば、α-低級アルコキシ
カルボニル-低級アルコキシカルボニル；α-(ジ-低級ア
ルキルアミノ、アミノ、モノ-低級アルキルアミノ、モ
ルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、1-低級アルキル-
ピペリジノ)-カルボニル-低級アルコキシカルボニル；
炭素環式若しくは複素環式アリール-低級アルコキシカ
ルボニル、好ましくは場合により(ハロゲン、低級アル
キル若しくは低級アルコキシ)-置換ベンジルオキシカル
ボニル、またはピリジルメトキシカルボニル；1-(ヒド
ロキシ、低級アルカノイルオキシ若しくは低級アルコキ
シ)-低級アルコキシカルボニル、例えば、ピバロイルオ
キシメトキシカルボニル；(ヒドロキシ、低級アルカノ
イルオキシ若しくは低級アルコキシ)-低級アルコキシメ
トキシカルボニル；1-(低級アルコキシカルボニルオキ
シ)-低級アルコキシカルボニル；5-インダニルオキシカ
ルボニル；3-フタリドキシカルボニル及び(低級アルキ
ル、低級アルコキシ若しくはハロゲン)-置換3-フタリド
キシカルボニル；ジヒドロキシプロピルオキシカルボニ
ル[但し、ヒドロキシ基は遊離であるか、ケタールの形
態、例えば、低級アルキリデン、ベンジリデンまたは、
5-若しくは6-員のシクロアルキリデン誘導体で保護され
ている]であり、好ましくは(2,2-ジメチル-1,3-ジオキ
ソラン-4-イル)-メトキシカルボニルである。
化されたカルボキシルは、エステル化カルボキシル、好
ましくは、遊離カルボン酸に加溶媒分解によりまたは生
理学的条件下で転換できるプロドラッグエステルであ
り、例えば、好ましくは低級アルコキシカルボニル；
(アミノ、アシルアミノ、モノ-若しくはジ-低級アルキ
ルアミノ)-低級アルコキシカルボニル；カルボキシ-低
級アルコキシカルボニル、例えば、α-カルボキシ-低級
アルコキシカルボニル；低級アルコキシカルボニル-低
級アルコキシカルボニル、例えば、α-低級アルコキシ
カルボニル-低級アルコキシカルボニル；α-(ジ-低級ア
ルキルアミノ、アミノ、モノ-低級アルキルアミノ、モ
ルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、1-低級アルキル-
ピペリジノ)-カルボニル-低級アルコキシカルボニル；
炭素環式若しくは複素環式アリール-低級アルコキシカ
ルボニル、好ましくは場合により(ハロゲン、低級アル
キル若しくは低級アルコキシ)-置換ベンジルオキシカル
ボニル、またはピリジルメトキシカルボニル；1-(ヒド
ロキシ、低級アルカノイルオキシ若しくは低級アルコキ
シ)-低級アルコキシカルボニル、例えば、ピバロイルオ
キシメトキシカルボニル；(ヒドロキシ、低級アルカノ
イルオキシ若しくは低級アルコキシ)-低級アルコキシメ
トキシカルボニル；1-(低級アルコキシカルボニルオキ
シ)-低級アルコキシカルボニル；5-インダニルオキシカ
ルボニル；3-フタリドキシカルボニル及び(低級アルキ
ル、低級アルコキシ若しくはハロゲン)-置換3-フタリド
キシカルボニル；ジヒドロキシプロピルオキシカルボニ
ル[但し、ヒドロキシ基は遊離であるか、ケタールの形
態、例えば、低級アルキリデン、ベンジリデンまたは、
5-若しくは6-員のシクロアルキリデン誘導体で保護され
ている]であり、好ましくは(2,2-ジメチル-1,3-ジオキ
ソラン-4-イル)-メトキシカルボニルである。
【００５８】医薬的に許容可能なプロドラッグエステル
として誘導体化されたカルボキシルは、好ましくは(C1
〜C4)アルコキシカルボニル、場合によりフェニル基上
で低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはト
リフルオロメチルで置換されたベンジルオキシカルボニ
ル、1-(C2〜C4-アルカノイルオキシ)-エトキシカルボニ
ル、(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-メトキ
シカルボニル、5-インダニルオキシカルボニル、1-(C1
〜C4-アルコキシカルボニルオキシ)-エトキシカルボニ
ルまたは3-ピリジルメトキシカルボニルである。
として誘導体化されたカルボキシルは、好ましくは(C1
〜C4)アルコキシカルボニル、場合によりフェニル基上
で低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはト
リフルオロメチルで置換されたベンジルオキシカルボニ
ル、1-(C2〜C4-アルカノイルオキシ)-エトキシカルボニ
ル、(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-メトキ
シカルボニル、5-インダニルオキシカルボニル、1-(C1
〜C4-アルコキシカルボニルオキシ)-エトキシカルボニ
ルまたは3-ピリジルメトキシカルボニルである。
【００５９】医薬的に許容可能なアミドとして誘導体化
されたカルボキシルは、好ましくは、カルバモイルまた
はN-置換カルバモイル、好ましくは[低級アルキルアミ
ノ、アリールアミノ、ジ-低級アルキルアミノ、モルホ
リノ、N-低級アルキルピペラジノ、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、(アミノ若しくはアシルアミノ)-低級アルキルア
ミノまたはアリール-低級アルキルアミノ]-カルボニル
である。
されたカルボキシルは、好ましくは、カルバモイルまた
はN-置換カルバモイル、好ましくは[低級アルキルアミ
ノ、アリールアミノ、ジ-低級アルキルアミノ、モルホ
リノ、N-低級アルキルピペラジノ、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、(アミノ若しくはアシルアミノ)-低級アルキルア
ミノまたはアリール-低級アルキルアミノ]-カルボニル
である。
【００６０】エステル化ヒドロキシは、アシルオキシ、
例えば、有機カルボン酸から誘導されたアシルオキシ、
好ましくは低級アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、
またはアリール-低級アルカノイルオキシであり；3,7,1
2-(3α,5β,7α,12α)-トリヒドロキシ-コラン-24-オイ
ルオキシ(コール酸から誘導)などである。
例えば、有機カルボン酸から誘導されたアシルオキシ、
好ましくは低級アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、
またはアリール-低級アルカノイルオキシであり；3,7,1
2-(3α,5β,7α,12α)-トリヒドロキシ-コラン-24-オイ
ルオキシ(コール酸から誘導)などである。
【００６１】エーテル化ヒドロキシは、好ましくは低級
アルコキシ、低級アルケニルオキシ、(C5〜C7)-シクロ
アルキルオキシ、炭素環アリール-低級アルコキシ、テ
トラヒドロピラニルオキシ、(C5〜C7)-シクロアルキル-
低級アルコキシなどである。
アルコキシ、低級アルケニルオキシ、(C5〜C7)-シクロ
アルキルオキシ、炭素環アリール-低級アルコキシ、テ
トラヒドロピラニルオキシ、(C5〜C7)-シクロアルキル-
低級アルコキシなどである。
【００６２】「動物」なる用語は、コンパニオンアニマ
ル及びヒトのいずれをも含むものとする。この点に関
し、「コンパニオンアニマル」とは、家畜または他の家
畜化した動物、例えば、牛、羊、フェレット、豚、馬、
鳥、魚、ウサギ、山羊、犬、猫などを含むが、これらに
限定されない。特に好ましいコンパニオンアニマルは、
犬及び猫である。
ル及びヒトのいずれをも含むものとする。この点に関
し、「コンパニオンアニマル」とは、家畜または他の家
畜化した動物、例えば、牛、羊、フェレット、豚、馬、
鳥、魚、ウサギ、山羊、犬、猫などを含むが、これらに
限定されない。特に好ましいコンパニオンアニマルは、
犬及び猫である。
【００６３】医薬的に許容可能な塩は、本発明の医薬組
成物及び方法で使用する任意の塩基性化合物の医薬的に
許容可能な酸付加塩であるか、または本発明の医薬的組
成物及び方法で使用する任意の酸性化合物の医薬的に許
容可能な塩基から誘導した塩である。
成物及び方法で使用する任意の塩基性化合物の医薬的に
許容可能な酸付加塩であるか、または本発明の医薬的組
成物及び方法で使用する任意の酸性化合物の医薬的に許
容可能な塩基から誘導した塩である。
【００６４】本発明の医薬的に許容可能な組成物及び方
法で使用する塩基性化合物の医薬的に許容可能な塩は、
好ましくは治療的に許容可能な無機または有機酸、例え
ば、強い鉱酸、例えば、ハロゲン化水素酸(hydrohalic
acid)、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくは燐
酸；脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン
酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、
マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安
息香酸、パモ酸(pamoic acid)、ニコチン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、1,2-エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
p-トルエンスルホン酸若しくはナフタレンスルホン酸若
しくはアスコルビン酸などの酸付加塩である。
法で使用する塩基性化合物の医薬的に許容可能な塩は、
好ましくは治療的に許容可能な無機または有機酸、例え
ば、強い鉱酸、例えば、ハロゲン化水素酸(hydrohalic
acid)、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくは燐
酸；脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン
酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、
マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安
息香酸、パモ酸(pamoic acid)、ニコチン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、1,2-エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
p-トルエンスルホン酸若しくはナフタレンスルホン酸若
しくはアスコルビン酸などの酸付加塩である。
【００６５】本発明の医薬組成物及び方法で使用する酸
性化合物、例えば、カルボキシル基を有する化合物の医
薬的に許容可能な塩は、医薬的に許容可能な塩基と形成
した塩、例えば、アルカリ金属塩(ナトリウム、カリウ
ム塩)、アルカリ土類金属塩(マグネシウム、カルシウム
塩)、アミン塩(エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、トリエタミノ塩)である。
性化合物、例えば、カルボキシル基を有する化合物の医
薬的に許容可能な塩は、医薬的に許容可能な塩基と形成
した塩、例えば、アルカリ金属塩(ナトリウム、カリウ
ム塩)、アルカリ土類金属塩(マグネシウム、カルシウム
塩)、アミン塩(エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、トリエタミノ塩)である。
【００６６】本発明の医薬組成物及び方法で使用するそ
の医薬的に許容可能な塩、ラセミ体及び鏡像異性体並び
にこれらに関連する好ましい態様を含む式(I)の化合物
は、上記米国特許第5,401,772号、同第5,569,674号及び
同第5,654,468号明細書の記載に従って容易に製造する
ことができる。
の医薬的に許容可能な塩、ラセミ体及び鏡像異性体並び
にこれらに関連する好ましい態様を含む式(I)の化合物
は、上記米国特許第5,401,772号、同第5,569,674号及び
同第5,654,468号明細書の記載に従って容易に製造する
ことができる。
【００６７】本発明の一態様は、ヒトまたはコンパニオ
ンアニマルを含む動物での肥満治療法に関し、該方法
は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、
ラセミ体若しくは鏡像異性体の肥満-治療量をかかる治
療の必要な動物に投与することを含む。
ンアニマルを含む動物での肥満治療法に関し、該方法
は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、
ラセミ体若しくは鏡像異性体の肥満-治療量をかかる治
療の必要な動物に投与することを含む。
【００６８】肥満を治療する場合には、式(I)の化合物
またはその医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡
像異性体を、ヒトまたはコンパニオンアニマルを含む動
物に、経口、非経口または経皮的のいずれかで投与する
と、通常満足のゆく結果が得られる。経口経路で投与す
るのが通常好ましく、より簡便であり、注射による痛み
や刺激ができるだけ避けられる。しかしながら、患者が
薬剤を摂取できなかったり経口投与後に病気または他の
異常により吸収が悪くなる場合には、化合物を非経口ま
たは経皮的に投与することが重要である。
またはその医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡
像異性体を、ヒトまたはコンパニオンアニマルを含む動
物に、経口、非経口または経皮的のいずれかで投与する
と、通常満足のゆく結果が得られる。経口経路で投与す
るのが通常好ましく、より簡便であり、注射による痛み
や刺激ができるだけ避けられる。しかしながら、患者が
薬剤を摂取できなかったり経口投与後に病気または他の
異常により吸収が悪くなる場合には、化合物を非経口ま
たは経皮的に投与することが重要である。
【００６９】いずれの投与経路であっても、式(I)の化
合物または、その医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若し
くは鏡像異性体の用量は、好ましくは一回または数回の
投与量に分けて、1日当たり約0.005〜約100mg/患者の体
重kgの範囲であり、好ましくは1日当たり約0.3〜約50mg
/患者の体重kgの範囲であり、最も好ましくは1日当たり
約1〜約10mg/患者の体重kgの範囲である。
合物または、その医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若し
くは鏡像異性体の用量は、好ましくは一回または数回の
投与量に分けて、1日当たり約0.005〜約100mg/患者の体
重kgの範囲であり、好ましくは1日当たり約0.3〜約50mg
/患者の体重kgの範囲であり、最も好ましくは1日当たり
約1〜約10mg/患者の体重kgの範囲である。
【００７０】本発明の方法の好ましい態様では、式(I)
の化合物は、N-[3,5-ジメチル-4-(4'-ヒドロキシ-3'-イ
ソプロピルフェノキシ)-フェニル]-オキサミド酸(CGS-2
3425)またはその医薬的に許容可能な塩；N-[3,5-ジクロ
ロ-4-(4'-ヒドロキシ-3'-イソプロピルフェノキシ)-フ
ェニル]-オキサミド酸またはその医薬的に許容可能な
塩；エチルN-[4-[3'-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシ
メチル]-4'-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメチルフェ
ニル]オキサメート(CGS-26214)またはそのラセミ体若し
くは鏡像異性体またはN-[4-[3'-[(4-フルオロフェニル)
ヒドロキシメチル]-4'-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジ
メチルフェニル]オキサミド酸またはその医薬的に許容
可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体である。
の化合物は、N-[3,5-ジメチル-4-(4'-ヒドロキシ-3'-イ
ソプロピルフェノキシ)-フェニル]-オキサミド酸(CGS-2
3425)またはその医薬的に許容可能な塩；N-[3,5-ジクロ
ロ-4-(4'-ヒドロキシ-3'-イソプロピルフェノキシ)-フ
ェニル]-オキサミド酸またはその医薬的に許容可能な
塩；エチルN-[4-[3'-[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシ
メチル]-4'-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメチルフェ
ニル]オキサメート(CGS-26214)またはそのラセミ体若し
くは鏡像異性体またはN-[4-[3'-[(4-フルオロフェニル)
ヒドロキシメチル]-4'-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジ
メチルフェニル]オキサミド酸またはその医薬的に許容
可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体である。
【００７１】本発明は、式(I)の化合物または、その医
薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体と食
欲低下薬との組み合わせの肥満-治療量を、肥満治療の
必要なヒトまたはコンパニオンアニマルを含む動物に投
与することを含む、動物における肥満治療法にも関す
る。
薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体と食
欲低下薬との組み合わせの肥満-治療量を、肥満治療の
必要なヒトまたはコンパニオンアニマルを含む動物に投
与することを含む、動物における肥満治療法にも関す
る。
【００７２】本発明に従う式(I)の化合物及び食欲低下
薬の投与は、連続的または同時であってもよいが、同時
法が通常好ましい。連続投与の場合には、式(I)の化合
物及び食欲低下薬は任意の順で投与することができる。
通常この投与は経口が好ましい。投与法としては経口で
同時であるのがより好ましい。しかしながら、治療して
いる患者が飲み込めなかったり、経口吸収で弱ってしま
ったり好ましくない場合には、非経口または経皮投与が
好適であろう。式(I)の化合物及び食欲低下薬を連続的
に投与する場合には、それぞれの投与は同一法または異
なる方法によってもよい。
薬の投与は、連続的または同時であってもよいが、同時
法が通常好ましい。連続投与の場合には、式(I)の化合
物及び食欲低下薬は任意の順で投与することができる。
通常この投与は経口が好ましい。投与法としては経口で
同時であるのがより好ましい。しかしながら、治療して
いる患者が飲み込めなかったり、経口吸収で弱ってしま
ったり好ましくない場合には、非経口または経皮投与が
好適であろう。式(I)の化合物及び食欲低下薬を連続的
に投与する場合には、それぞれの投与は同一法または異
なる方法によってもよい。
【００７３】本発明の好ましい態様では、食欲低下薬
は、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、偽性
エフェドリン、フェンテルミン、ニューロペプチドY(以
後、NPYと称する)アンタゴニスト、コレシストキニン-A
(以後、CCK-Aと称する)アゴニスト、モノアミン再取り
込み阻害剤、交感神経作用薬、セロトニン作動薬、ドー
パミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体ア
ゴニスト若しくは作用薬、カンナビノイド受容体アンタ
ゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、メラニン
凝集ホルモンアンタゴニスト、OB蛋白質(以後、レプチ
ンと称する)、レプチン類似体、ガラニンアンタゴニス
ト及びオレキシン受容体アンタゴニストからなる群から
選択される。かかる食欲低下薬の群は、当業者には公知
である。
は、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、偽性
エフェドリン、フェンテルミン、ニューロペプチドY(以
後、NPYと称する)アンタゴニスト、コレシストキニン-A
(以後、CCK-Aと称する)アゴニスト、モノアミン再取り
込み阻害剤、交感神経作用薬、セロトニン作動薬、ドー
パミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体ア
ゴニスト若しくは作用薬、カンナビノイド受容体アンタ
ゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、メラニン
凝集ホルモンアンタゴニスト、OB蛋白質(以後、レプチ
ンと称する)、レプチン類似体、ガラニンアンタゴニス
ト及びオレキシン受容体アンタゴニストからなる群から
選択される。かかる食欲低下薬の群は、当業者には公知
である。
【００７４】本発明の方法のさらに別の好ましい態様で
は、式(I)の化合物は、N-[3,5-ジメチル-4-(4'-ヒドロ
キシ-3'-イソプロピルフェノキシ)-フェニル]-オキサミ
ド酸(CGS-23425)またはその医薬的に許容可能な塩；N-
[3,5-ジクロロ-4-(4'-ヒドロキシ-3'-イソプロピルフェ
ノキシ)-フェニル]-オキサミド酸またはその医薬的に許
容可能な塩；エチルN-[4-[3'-[(4-フルオロフェニル)ヒ
ドロキシメチル]-4'-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメ
チルフェニル]オキサメート(CGS-26214)またはそのラセ
ミ体若しくは鏡像異性体またはN-[4-[3'-[(4-フルオロ
フェニル)ヒドロキシメチル]-4'-ヒドロキシフェノキ
シ]-3,5-ジメチルフェニル]オキサミド酸またはその医
薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体であ
り、食欲低下薬は、CCK-Aアゴニスト、レプチン、レプ
チン類似体及びガラニンアンタゴニストからなる群から
選択される。
は、式(I)の化合物は、N-[3,5-ジメチル-4-(4'-ヒドロ
キシ-3'-イソプロピルフェノキシ)-フェニル]-オキサミ
ド酸(CGS-23425)またはその医薬的に許容可能な塩；N-
[3,5-ジクロロ-4-(4'-ヒドロキシ-3'-イソプロピルフェ
ノキシ)-フェニル]-オキサミド酸またはその医薬的に許
容可能な塩；エチルN-[4-[3'-[(4-フルオロフェニル)ヒ
ドロキシメチル]-4'-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメ
チルフェニル]オキサメート(CGS-26214)またはそのラセ
ミ体若しくは鏡像異性体またはN-[4-[3'-[(4-フルオロ
フェニル)ヒドロキシメチル]-4'-ヒドロキシフェノキ
シ]-3,5-ジメチルフェニル]オキサミド酸またはその医
薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体であ
り、食欲低下薬は、CCK-Aアゴニスト、レプチン、レプ
チン類似体及びガラニンアンタゴニストからなる群から
選択される。
【００７５】本発明の方法の特に好ましい態様では、食
欲低下薬はフェンテルミンであり、モノアミン再取り込
み阻害剤はシブトラミンであり、セロトニン作動薬はデ
キセフェンフルラミンまたはフェンフルラミンであり、
ドーパミンアゴニストはブロモクリプチンである。
欲低下薬はフェンテルミンであり、モノアミン再取り込
み阻害剤はシブトラミンであり、セロトニン作動薬はデ
キセフェンフルラミンまたはフェンフルラミンであり、
ドーパミンアゴニストはブロモクリプチンである。
【００７６】好ましい食欲低下薬フェンテルミンは、本
明細書中、参照として含まれる米国特許第2,408,345号
明細書の記載通りに製造することができる。
明細書中、参照として含まれる米国特許第2,408,345号
明細書の記載通りに製造することができる。
【００７７】好ましいモノアミン再取り込み阻害剤シブ
トラミンは、本明細書中、参照として含まれる米国特許
第4,929,629号明細書の記載通りに製造することができ
る。
トラミンは、本明細書中、参照として含まれる米国特許
第4,929,629号明細書の記載通りに製造することができ
る。
【００７８】好ましいセロトニン作動薬フェンフルラミ
ン及びデキセフェンフルラミンは、本明細書中、参照と
して含まれる米国特許第3,198,834号明細書の記載通り
に製造することができる。
ン及びデキセフェンフルラミンは、本明細書中、参照と
して含まれる米国特許第3,198,834号明細書の記載通り
に製造することができる。
【００７９】好ましいドーパミンアゴニストブロモクリ
プチンは、本明細書中、参照として含まれる米国特許第
3,752,814号及び同第3,752,888号明細書の記載通りに製
造することができる。
プチンは、本明細書中、参照として含まれる米国特許第
3,752,814号及び同第3,752,888号明細書の記載通りに製
造することができる。
【００８０】肥満を治療する場合には、本発明の組み合
わせ、即ち構造式(I)の化合物または、その医薬的に許
容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体と、食欲低下
薬とを、ヒトまたはコンパニオンアニマルを含む動物
に、経口、非経口または経皮的のいずれかによって投与
すると、満足のゆく結果が通常得られる。経口経路によ
る投与が通常好ましく、より簡便であり、注射の痛みや
刺激をできるだけ避けることができる。しかしながら、
患者が薬剤を摂取できなかったり経口投与後に病気また
は他の異常により吸収が低下する場合には、化合物を非
経口または経皮的に投与することが重要である。
わせ、即ち構造式(I)の化合物または、その医薬的に許
容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体と、食欲低下
薬とを、ヒトまたはコンパニオンアニマルを含む動物
に、経口、非経口または経皮的のいずれかによって投与
すると、満足のゆく結果が通常得られる。経口経路によ
る投与が通常好ましく、より簡便であり、注射の痛みや
刺激をできるだけ避けることができる。しかしながら、
患者が薬剤を摂取できなかったり経口投与後に病気また
は他の異常により吸収が低下する場合には、化合物を非
経口または経皮的に投与することが重要である。
【００８１】いずれの投与経路であっても、式(I)の化
合物または、その医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若し
くは鏡像異性体の用量は、好ましくは一回または数回の
投与量に分けて、1日当たり約0.005〜約100mg/患者の体
重kgの範囲であり、好ましくは1日当たり約0.3〜約50mg
/患者の体重kgの範囲であり、最も好ましくは1日当たり
約1〜約10mg/患者の体重kgの範囲である。
合物または、その医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若し
くは鏡像異性体の用量は、好ましくは一回または数回の
投与量に分けて、1日当たり約0.005〜約100mg/患者の体
重kgの範囲であり、好ましくは1日当たり約0.3〜約50mg
/患者の体重kgの範囲であり、最も好ましくは1日当たり
約1〜約10mg/患者の体重kgの範囲である。
【００８２】食欲低下薬の用量は、通常一回または数回
の投与量に分けて、1日当たり約0.01〜約50mg/患者の体
重kgの範囲であり、好ましくは1日当たり約0.1〜約10mg
/患者の体重kgの範囲である。
の投与量に分けて、1日当たり約0.01〜約50mg/患者の体
重kgの範囲であり、好ましくは1日当たり約0.1〜約10mg
/患者の体重kgの範囲である。
【００８３】食欲低下薬がフェンテルミンである場合、
フェンテルミンの用量は、1日当たり約0.01〜約10mg/患
者の体重kgの範囲であり、好ましくは1日当たり約0.1〜
約1mg/患者の体重kgの範囲である。
フェンテルミンの用量は、1日当たり約0.01〜約10mg/患
者の体重kgの範囲であり、好ましくは1日当たり約0.1〜
約1mg/患者の体重kgの範囲である。
【００８４】食欲低下薬がシブトラミンである場合、シ
ブトラミンの用量は、1日当たり約0.01〜約30mg/患者の
体重kgの範囲であり、好ましくは1日当たり約0.1〜約1m
g/患者の体重kgの範囲である。
ブトラミンの用量は、1日当たり約0.01〜約30mg/患者の
体重kgの範囲であり、好ましくは1日当たり約0.1〜約1m
g/患者の体重kgの範囲である。
【００８５】食欲低下薬がデキセフェンフルラミンまた
はフェンフルラミンである場合、用量範囲は、1日当た
り約0.01〜約30mg/患者の体重kgの範囲であり、好まし
くは1日当たり約0.1〜約1mg/患者の体重kgの範囲であ
る。
はフェンフルラミンである場合、用量範囲は、1日当た
り約0.01〜約30mg/患者の体重kgの範囲であり、好まし
くは1日当たり約0.1〜約1mg/患者の体重kgの範囲であ
る。
【００８６】食欲低下薬がブロモクリプチンである場
合、用量範囲は1日当たり約0.01〜約10mg/患者の体重kg
の範囲であり、好ましくは1日当たり約0.1〜約10mg/患
者の体重kgの範囲である。
合、用量範囲は1日当たり約0.01〜約10mg/患者の体重kg
の範囲であり、好ましくは1日当たり約0.1〜約10mg/患
者の体重kgの範囲である。
【００８７】本発明の方法に従って動物を治療する場合
には、使用する実際の好ましい投与経路及び最適用量は
治療責任者の適切な熟練した自由裁量で決定してよい
が、治療すべき状態の重篤度、所望の投与経路、及び患
者の特徴(例えば、年齢、体重、排泄速度、同時に投与
する薬剤及び患者の通常の身体の状態)によって変動す
ることができる。通常、治療する患者の最適用量は最初
に少量を投与し、その後徐々にプログラムを増量するこ
とによって決定し、必要により最も好適な用量を決定す
ることができる。これは使用する特定の化合物及び治療
する患者の状態によって変動し得る。
には、使用する実際の好ましい投与経路及び最適用量は
治療責任者の適切な熟練した自由裁量で決定してよい
が、治療すべき状態の重篤度、所望の投与経路、及び患
者の特徴(例えば、年齢、体重、排泄速度、同時に投与
する薬剤及び患者の通常の身体の状態)によって変動す
ることができる。通常、治療する患者の最適用量は最初
に少量を投与し、その後徐々にプログラムを増量するこ
とによって決定し、必要により最も好適な用量を決定す
ることができる。これは使用する特定の化合物及び治療
する患者の状態によって変動し得る。
【００８８】式(I)の化合物、その医薬的に許容可能な
塩、ラセミ体及び鏡像異性体と食欲低下薬との組み合わ
せは、医薬的に許容可能なキャリヤまたは希釈剤を含む
医薬組成物の形態で投与するのが好ましい。従って、式
(I)の化合物、その医薬的に許容可能な塩、ラセミ体及
び鏡像異性体と食欲低下薬との組み合わせは、任意の慣
用の経口、非経口または経皮投与形で一緒にまたは別々
に投与することができる。
塩、ラセミ体及び鏡像異性体と食欲低下薬との組み合わ
せは、医薬的に許容可能なキャリヤまたは希釈剤を含む
医薬組成物の形態で投与するのが好ましい。従って、式
(I)の化合物、その医薬的に許容可能な塩、ラセミ体及
び鏡像異性体と食欲低下薬との組み合わせは、任意の慣
用の経口、非経口または経皮投与形で一緒にまたは別々
に投与することができる。
【００８９】好適な医薬的に許容可能なキャリヤとして
は、不活性固体フィラーまたは希釈剤及び滅菌水溶液ま
たは有機溶液が挙げられる。活性化合物は、上記範囲の
所望の用量を提供するのに十分量でかかる医薬組成物中
に配合する。かくして、経口投与に関しては、化合物
は、好適な固体または液体キャリヤまたは希釈剤と混合
して、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液
などを形成することができる。所望により医薬組成物
は、追加の成分(例えば、フレーバー剤、甘味料、賦形
剤など)を含み得る。
は、不活性固体フィラーまたは希釈剤及び滅菌水溶液ま
たは有機溶液が挙げられる。活性化合物は、上記範囲の
所望の用量を提供するのに十分量でかかる医薬組成物中
に配合する。かくして、経口投与に関しては、化合物
は、好適な固体または液体キャリヤまたは希釈剤と混合
して、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液
などを形成することができる。所望により医薬組成物
は、追加の成分(例えば、フレーバー剤、甘味料、賦形
剤など)を含み得る。
【００９０】錠剤、ピル、カプセルなどは、バインダー
(例えば、トラガカントガム、アカシア、コーンスター
チまたはゼラチンなど)；賦形剤(例えば、燐酸二カルシ
ウム)；崩壊剤(例えば、コーンスターチ、ジャガイモス
ターチ、アルギン酸)；潤滑剤(例えば、ステアリン酸マ
グネシウム)；及び甘味剤(例えば、蔗糖、ラクトースま
たはサッカリン)をも含み得る。単位投薬形がカプセル
の場合、上記タイプの物質に加えて、液体キャリヤ(例
えば、脂肪油)を含むことができる。
(例えば、トラガカントガム、アカシア、コーンスター
チまたはゼラチンなど)；賦形剤(例えば、燐酸二カルシ
ウム)；崩壊剤(例えば、コーンスターチ、ジャガイモス
ターチ、アルギン酸)；潤滑剤(例えば、ステアリン酸マ
グネシウム)；及び甘味剤(例えば、蔗糖、ラクトースま
たはサッカリン)をも含み得る。単位投薬形がカプセル
の場合、上記タイプの物質に加えて、液体キャリヤ(例
えば、脂肪油)を含むことができる。
【００９１】用量単位の物理的形態を変性させるために
またはコーティングとして、種々の他の物質を配合する
ことができる。例えば、錠剤は、セラック、糖またはそ
のいずれによってもコーティングすることができる。活
性成分に加えて、シロップまたはエリキシルは、甘味剤
として蔗糖を、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベ
ン類を、染料及びチェリーまたはオレンジフレーバーな
どのフレーバーを含むことができる。
またはコーティングとして、種々の他の物質を配合する
ことができる。例えば、錠剤は、セラック、糖またはそ
のいずれによってもコーティングすることができる。活
性成分に加えて、シロップまたはエリキシルは、甘味剤
として蔗糖を、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベ
ン類を、染料及びチェリーまたはオレンジフレーバーな
どのフレーバーを含むことができる。
【００９２】これらの医薬組成物は、非経口によっても
投与することができる。非経口投与の場合には、医薬組
成物は、滅菌水性媒体または有機媒体と混合して注射溶
液または懸濁液を形成することができる。これらの医薬
組成物の溶液または懸濁液は、界面活性剤(例えば、ヒ
ドロキシプロピルセルロース)と好適に混合した水中で
製造することができる。ゴマ油またはピーナッツ油、エ
タノール、水、ポリオール(例えば、グリセロール、プ
ロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコー
ル)、その好適な混合物、植物油、N-メチルグルカミ
ン、ポリビニルピロリドン及びその油中混合物の分散
液、並びに化合物の水溶性の医薬的に許容可能な塩の水
溶液も製造することができる。通常の貯蔵及び使用条件
下では、これらの製剤は微生物の成長を抑制するために
防腐剤を含むことができる。このようにして製造した注
射溶液は、静脈内、腹膜内、皮下または筋肉内に投与す
ることができるが、ヒトでの好ましい非経口経路は筋肉
内投与である。
投与することができる。非経口投与の場合には、医薬組
成物は、滅菌水性媒体または有機媒体と混合して注射溶
液または懸濁液を形成することができる。これらの医薬
組成物の溶液または懸濁液は、界面活性剤(例えば、ヒ
ドロキシプロピルセルロース)と好適に混合した水中で
製造することができる。ゴマ油またはピーナッツ油、エ
タノール、水、ポリオール(例えば、グリセロール、プ
ロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコー
ル)、その好適な混合物、植物油、N-メチルグルカミ
ン、ポリビニルピロリドン及びその油中混合物の分散
液、並びに化合物の水溶性の医薬的に許容可能な塩の水
溶液も製造することができる。通常の貯蔵及び使用条件
下では、これらの製剤は微生物の成長を抑制するために
防腐剤を含むことができる。このようにして製造した注
射溶液は、静脈内、腹膜内、皮下または筋肉内に投与す
ることができるが、ヒトでの好ましい非経口経路は筋肉
内投与である。
【００９３】注射用途で好適な医薬形態は、滅菌水溶液
または分散液及び、滅菌注射溶液または分散液の調製用
の滅菌粉末である。全ての場合において、形態は滅菌さ
れていなければならず、シリンジで押し出せる程度に流
体でなければならない。この形態は、製造及び貯蔵条件
下で安定でなければならず、微生物(細菌及び真菌)の汚
染作用に対して保護されていなければならない。
または分散液及び、滅菌注射溶液または分散液の調製用
の滅菌粉末である。全ての場合において、形態は滅菌さ
れていなければならず、シリンジで押し出せる程度に流
体でなければならない。この形態は、製造及び貯蔵条件
下で安定でなければならず、微生物(細菌及び真菌)の汚
染作用に対して保護されていなければならない。
【００９４】医薬組成物は経皮的に投与することもでき
る。経皮投与用の好適な配合物は、好適な経皮キャリヤ
と一緒に本発明の化合物または医薬組成物の肥満-治療
量を含む。好ましい経皮キャリヤとしては、治療すべき
患者の皮膚の通過を促進するための吸収可能な薬理学的
に許容可能な溶媒が挙げられる。特徴としては、経皮装
置は、裏打ち部材を有する包帯、場合によりキャリヤを
有する、化合物を含むリザーバ、場合により長時間にわ
たり制御された予定速度で治療すべき患者の皮膚に化合
物を輸送する速度-調節バリヤ、並びに治療すべき患者
の皮膚に装置を固定する手段を含む。
る。経皮投与用の好適な配合物は、好適な経皮キャリヤ
と一緒に本発明の化合物または医薬組成物の肥満-治療
量を含む。好ましい経皮キャリヤとしては、治療すべき
患者の皮膚の通過を促進するための吸収可能な薬理学的
に許容可能な溶媒が挙げられる。特徴としては、経皮装
置は、裏打ち部材を有する包帯、場合によりキャリヤを
有する、化合物を含むリザーバ、場合により長時間にわ
たり制御された予定速度で治療すべき患者の皮膚に化合
物を輸送する速度-調節バリヤ、並びに治療すべき患者
の皮膚に装置を固定する手段を含む。
【００９５】単数または複数種類の活性成分の所望量と
一緒に種々の医薬組成物を製造する方法は当業者に公知
であるか、本明細書の開示の範囲内で明らかであろう。
例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Ma
ck Publishing Company、Eaton、PA、第15版(1975)を
参照されたい。
一緒に種々の医薬組成物を製造する方法は当業者に公知
であるか、本明細書の開示の範囲内で明らかであろう。
例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Ma
ck Publishing Company、Eaton、PA、第15版(1975)を
参照されたい。
【００９６】本発明の医薬組成物の熱産生作用により、
本発明の方法及び医薬組成物は、コンパニオンアニマ
ル、好ましくは犬及び猫における肥満の治療にも有用で
ある。本発明の医薬組成物の投与は、経口、非経口また
は経皮的に実施することができる。本発明の医薬組成物
は、有効な投与量、通常、上記の一日の投薬量が得られ
るような量である。
本発明の方法及び医薬組成物は、コンパニオンアニマ
ル、好ましくは犬及び猫における肥満の治療にも有用で
ある。本発明の医薬組成物の投与は、経口、非経口また
は経皮的に実施することができる。本発明の医薬組成物
は、有効な投与量、通常、上記の一日の投薬量が得られ
るような量である。
【００９７】薬剤の治療的用量が一日の水の供給量で消
化されるように、薬剤を飲料水で運ぶことができると都
合がよい。薬剤を飲料水中に、好ましくは液体の水溶性
濃縮物の形態(例えば、水溶性塩の水溶液)で直接計量す
ることができる。
化されるように、薬剤を飲料水で運ぶことができると都
合がよい。薬剤を飲料水中に、好ましくは液体の水溶性
濃縮物の形態(例えば、水溶性塩の水溶液)で直接計量す
ることができる。
【００９８】別の好都合な目的に関しては、活性成分
は、コンパニオンアニマルの飼料にそのままでまたは、
プレミックス若しくは濃縮物とも参照される動物飼料補
給剤の形態で直接添加することもできる。治療薬のキャ
リヤ中のプレミックスまたは濃縮物は、飼料中に薬剤を
含ませるのにより一般的に使用される。好適なキャリヤ
は、液体(例えば、水)または固体の、種々のミール(例
えば、アルファルファミール、大豆ミール、綿実油ミー
ル、亜麻仁油ミール、トウモロコシ穂軸ミール及びコー
ンミール、糖蜜、尿素、骨ミール、及び種々の鉱物ミッ
クス)である。特に効果的なキャリヤは、個別の動物飼
料そのもの、即ち、動物飼料の一部である。キャリヤに
より、プレミックスをブレンドする最終飼料中で活性物
質が均質分散し易くなる。化合物がプレミックス、そし
て飼料中にくまなくブレンドされるのが重要である。こ
の点に関して、薬剤を好適な油性ビヒクル(例えば、大
豆油、トウモロコシ油、綿実油など)または、揮発性有
機溶媒中に分散または溶解し、次いでキャリヤとブレン
ドすることができる。所望レベルの治療薬を得るために
好適な割合のプレミックスと飼料とをブレンドすること
により完成飼料中の薬剤の量を調節することができるの
で、濃縮物中の薬剤の割合は広範囲を変動させることが
できよう。
は、コンパニオンアニマルの飼料にそのままでまたは、
プレミックス若しくは濃縮物とも参照される動物飼料補
給剤の形態で直接添加することもできる。治療薬のキャ
リヤ中のプレミックスまたは濃縮物は、飼料中に薬剤を
含ませるのにより一般的に使用される。好適なキャリヤ
は、液体(例えば、水)または固体の、種々のミール(例
えば、アルファルファミール、大豆ミール、綿実油ミー
ル、亜麻仁油ミール、トウモロコシ穂軸ミール及びコー
ンミール、糖蜜、尿素、骨ミール、及び種々の鉱物ミッ
クス)である。特に効果的なキャリヤは、個別の動物飼
料そのもの、即ち、動物飼料の一部である。キャリヤに
より、プレミックスをブレンドする最終飼料中で活性物
質が均質分散し易くなる。化合物がプレミックス、そし
て飼料中にくまなくブレンドされるのが重要である。こ
の点に関して、薬剤を好適な油性ビヒクル(例えば、大
豆油、トウモロコシ油、綿実油など)または、揮発性有
機溶媒中に分散または溶解し、次いでキャリヤとブレン
ドすることができる。所望レベルの治療薬を得るために
好適な割合のプレミックスと飼料とをブレンドすること
により完成飼料中の薬剤の量を調節することができるの
で、濃縮物中の薬剤の割合は広範囲を変動させることが
できよう。
【００９９】動物に直接給餌するのに好適な濃縮補給剤
を製造するために、上述の蛋白様キャリヤ(例えば、大
豆油ミール及び他のミール)と一緒に有効性の高い濃縮
物を飼料製造業者によってブレンドすることができる。
この場合、動物は通常の食事療法でよい。或いは、かか
る濃縮補給剤を飼料に直接添加して、本発明の化合物の
治療的有効レベルを含有する、栄養的にバランスの取れ
た完成飼料を製造することができる。混合物を標準的な
方法(例えば、二軸シェルブレンダー)で確実に均質ブレ
ンドする。補助剤を飼料の最上層として使用すると、上
がけした飼料の上部にわたって活性成分が均質分散し易
くなる。
を製造するために、上述の蛋白様キャリヤ(例えば、大
豆油ミール及び他のミール)と一緒に有効性の高い濃縮
物を飼料製造業者によってブレンドすることができる。
この場合、動物は通常の食事療法でよい。或いは、かか
る濃縮補給剤を飼料に直接添加して、本発明の化合物の
治療的有効レベルを含有する、栄養的にバランスの取れ
た完成飼料を製造することができる。混合物を標準的な
方法(例えば、二軸シェルブレンダー)で確実に均質ブレ
ンドする。補助剤を飼料の最上層として使用すると、上
がけした飼料の上部にわたって活性成分が均質分散し易
くなる。
【０１００】獣医学での使用に関しては、ペースト及び
ペレット製剤のいずれをも都合良く使用することができ
る。ペースト製剤は、活性成分を医薬的に許容可能な油
(例えば、ピーナッツ油、ゴマ油、コーン油など)に分散
させることによって容易に製造することができる。同様
に、本発明の化合物の有効量を含有するペレットは、本
発明の化合物を好適な希釈剤[例えば、カーボ蝋(carbow
ax)、カルヌバ蝋(carnuba wax)など]と混合することに
より製造することができ、潤滑剤(例えば、ステアリン
酸マグネシウム若しくはカルシウム)はペレット化方法
を促進するために使用することができる。
ペレット製剤のいずれをも都合良く使用することができ
る。ペースト製剤は、活性成分を医薬的に許容可能な油
(例えば、ピーナッツ油、ゴマ油、コーン油など)に分散
させることによって容易に製造することができる。同様
に、本発明の化合物の有効量を含有するペレットは、本
発明の化合物を好適な希釈剤[例えば、カーボ蝋(carbow
ax)、カルヌバ蝋(carnuba wax)など]と混合することに
より製造することができ、潤滑剤(例えば、ステアリン
酸マグネシウム若しくはカルシウム)はペレット化方法
を促進するために使用することができる。
【０１０１】本発明は、別々に投与することができる活
性成分の組み合わせで肥満を治療することに関するの
で、本発明は、別々の医薬組成物をキット形で混合する
ことにも関する。本発明のキットは、２つの別個の医薬
組成物を含み、第１の単位剤形は式(I)の化合物または
その医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性
体と、医薬的に許容可能なキャリヤまたは希釈剤とを含
み、第２の単位剤形は食欲低下薬と医薬的に許容可能な
キャリヤまたは希釈剤とを含む。キットはさらに容器を
含む。容器は、別個の医薬組成物を含有するために使用
し、例えば、例えば、分割ボトルまたは分割ホイルパケ
ットを含み得るが、一つの非分割容器内に別々の医薬組
成物を含めることもできる。通常、キットは、別個の成
分の投与用に関する使用法も含む。キット形は特に、別
個の成分を別々の剤形(例えば、経口及び非経口)で投与
するのが好ましい場合、別々の用量レベルで投与する場
合、または混合物の個々の成分の滴定が処方する医師に
より望まれている場合に都合がよい。
性成分の組み合わせで肥満を治療することに関するの
で、本発明は、別々の医薬組成物をキット形で混合する
ことにも関する。本発明のキットは、２つの別個の医薬
組成物を含み、第１の単位剤形は式(I)の化合物または
その医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性
体と、医薬的に許容可能なキャリヤまたは希釈剤とを含
み、第２の単位剤形は食欲低下薬と医薬的に許容可能な
キャリヤまたは希釈剤とを含む。キットはさらに容器を
含む。容器は、別個の医薬組成物を含有するために使用
し、例えば、例えば、分割ボトルまたは分割ホイルパケ
ットを含み得るが、一つの非分割容器内に別々の医薬組
成物を含めることもできる。通常、キットは、別個の成
分の投与用に関する使用法も含む。キット形は特に、別
個の成分を別々の剤形(例えば、経口及び非経口)で投与
するのが好ましい場合、別々の用量レベルで投与する場
合、または混合物の個々の成分の滴定が処方する医師に
より望まれている場合に都合がよい。
【０１０２】そのようなキットの一例としては、いわゆ
るブリスターパックがある。ブリスターパックは包装業
界では公知であり、医薬単位剤形(錠剤、カプセルなど)
の包装用に広く使用されている。ブリスターパックは通
常、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルでカバ
ーされた比較的硬質材料のシートから構成される。包装
プロセスで、プラスチックホイルにへこみ部分が形成さ
れる。へこみ部分は通常、その中に含む錠剤またはカプ
セルのサイズ及び形と合う。次に、錠剤またはカプセル
をへこみ部分に入れ、へこみ部分が形成されているのと
反対のホイル面でプラスチックホイルに対して比較的硬
質材料のシートをシールする。その結果、プラスチック
ホイルとシートとの間のへこみに錠剤またはカプセルが
シールされる。へこみに指で圧力を与えると、へこみ部
分でシートに開口部が形成してブリスターパックから錠
剤またはカプセルを取り出すことができるようなシート
強度であるのが好ましい。次いで形成した開口部から錠
剤またはカプセルを取り出すことができる。
るブリスターパックがある。ブリスターパックは包装業
界では公知であり、医薬単位剤形(錠剤、カプセルなど)
の包装用に広く使用されている。ブリスターパックは通
常、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルでカバ
ーされた比較的硬質材料のシートから構成される。包装
プロセスで、プラスチックホイルにへこみ部分が形成さ
れる。へこみ部分は通常、その中に含む錠剤またはカプ
セルのサイズ及び形と合う。次に、錠剤またはカプセル
をへこみ部分に入れ、へこみ部分が形成されているのと
反対のホイル面でプラスチックホイルに対して比較的硬
質材料のシートをシールする。その結果、プラスチック
ホイルとシートとの間のへこみに錠剤またはカプセルが
シールされる。へこみに指で圧力を与えると、へこみ部
分でシートに開口部が形成してブリスターパックから錠
剤またはカプセルを取り出すことができるようなシート
強度であるのが好ましい。次いで形成した開口部から錠
剤またはカプセルを取り出すことができる。
【０１０３】錠剤またはカプセルに隣り合って、特定の
剤形が摂取される投薬計画の日数に対応する数字または
同様の印の形態でパックにメモリーエイド(記憶の助け
になるもの：memory aid)を提供するのもさらに望まし
い。そのようなメモリーエイドの追加の例としては、パ
ックに例えば、以下のように「第１週、月曜日、火曜
日、、、等、第２週、月曜日、火曜日、、、」などを印
刷したカレンダーがある。他の変形例も明らかである。
「１日の投薬量」は、所定の日に摂取されるべき単一錠
剤若しくはカプセルまたは複数の錠剤若しくはカプセル
であっても良い。式(I)の化合物またはその医薬的に許
容可能な塩、ラセミ体若しくはエナンチオマーを含む１
日の投薬量が１個の錠剤若しくはカプセルからなってい
て、食欲低下薬を含む１日の投薬量が複数の錠剤若しく
はカプセルからなっていてもよく、或いは式(I)の化合
物またはその医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは
エナンチオマーを含む１日の投薬量が複数の錠剤若しく
はカプセルからなっていて、食欲低下薬を含む１日の投
薬量が１個の錠剤若しくはカプセルからなっていてもよ
い。メモリーエイドは、この投薬計画を反映していなけ
ればならない。
剤形が摂取される投薬計画の日数に対応する数字または
同様の印の形態でパックにメモリーエイド(記憶の助け
になるもの：memory aid)を提供するのもさらに望まし
い。そのようなメモリーエイドの追加の例としては、パ
ックに例えば、以下のように「第１週、月曜日、火曜
日、、、等、第２週、月曜日、火曜日、、、」などを印
刷したカレンダーがある。他の変形例も明らかである。
「１日の投薬量」は、所定の日に摂取されるべき単一錠
剤若しくはカプセルまたは複数の錠剤若しくはカプセル
であっても良い。式(I)の化合物またはその医薬的に許
容可能な塩、ラセミ体若しくはエナンチオマーを含む１
日の投薬量が１個の錠剤若しくはカプセルからなってい
て、食欲低下薬を含む１日の投薬量が複数の錠剤若しく
はカプセルからなっていてもよく、或いは式(I)の化合
物またはその医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは
エナンチオマーを含む１日の投薬量が複数の錠剤若しく
はカプセルからなっていて、食欲低下薬を含む１日の投
薬量が１個の錠剤若しくはカプセルからなっていてもよ
い。メモリーエイドは、この投薬計画を反映していなけ
ればならない。
【０１０４】本発明の別の特定の態様では、使用目的に
応じて１回に一つずつ１日分の投与量を分配するように
設計されたパックを提供する。このパックには、用量投
薬計画に従いやすいようにメモリーエイドが備えられて
いると好ましい。そのようなメモリーエイドの例として
は、分配すべき１日の投与量の数を示す機械計数機があ
る。そのようなメモリーエイドの別の例としては、例え
ば、１日の投与量を取り出した最後の日を読み出した
り、及び／または何時、次の投与量を取り出すべきかを
患者に催促するような、液晶読み出しまたは聞き取れる
催促の信号が備わった電池式のマイクロチップメモリが
ある。
応じて１回に一つずつ１日分の投与量を分配するように
設計されたパックを提供する。このパックには、用量投
薬計画に従いやすいようにメモリーエイドが備えられて
いると好ましい。そのようなメモリーエイドの例として
は、分配すべき１日の投与量の数を示す機械計数機があ
る。そのようなメモリーエイドの別の例としては、例え
ば、１日の投与量を取り出した最後の日を読み出した
り、及び／または何時、次の投与量を取り出すべきかを
患者に催促するような、液晶読み出しまたは聞き取れる
催促の信号が備わった電池式のマイクロチップメモリが
ある。
【０１０５】
【実施例】熱を産生する動物によって酸素が消費される
ことは、当業者には公知の原理である。例えば、M.Klei
ber, "The Fire of Life", Robert E. Kreiger
Pub. Co., New York, New York, 1975を参照さ
れたい。
ことは、当業者には公知の原理である。例えば、M.Klei
ber, "The Fire of Life", Robert E. Kreiger
Pub. Co., New York, New York, 1975を参照さ
れたい。
【０１０６】エネルギー消費が高いと、代謝燃料(例え
ば、グルコースまたは脂肪酸)は酸化されてCO2とH2Oに
なり、同時に熱を放出、即ち、産熱する。かくして、ヒ
ト及びコンパニオンアニマルを含む動物における酸素消
費を測定すると、熱産生作用の二次的な尺度が得られ
る。この点において、二次的な熱力測定はエネルギー消
費の測定の確かな方法であることが示されており、ヒト
を含む動物において広く使用されてきた。
ば、グルコースまたは脂肪酸)は酸化されてCO2とH2Oに
なり、同時に熱を放出、即ち、産熱する。かくして、ヒ
ト及びコンパニオンアニマルを含む動物における酸素消
費を測定すると、熱産生作用の二次的な尺度が得られ
る。この点において、二次的な熱力測定はエネルギー消
費の測定の確かな方法であることが示されており、ヒト
を含む動物において広く使用されてきた。
【０１０７】式(I)の化合物、その医薬的に許容可能な
塩、ラセミ体及び鏡像異性体の熱産生反応を発生させ、
肥満治療で有用な能力は、以下のプロトコルで示され
る。
塩、ラセミ体及び鏡像異性体の熱産生反応を発生させ、
肥満治療で有用な能力は、以下のプロトコルで示され
る。
【０１０８】この生体内スクリーンを設計して、組織選
択的甲状腺ホルモンアゴニストである化合物の有効性及
び心臓に対する作用を評価する。測定した有効性の終点
(endpoint)は、全身の酸素消費及び肝臓のミトコンドリ
アα-グリセロホスフェートデヒドロゲナーゼ(mGPDH)の
活性である。測定する心臓の終点は、心臓重量及び心臓
mGPDH活性である。プロトコルは脂肪質ツッカー(Zucke
r)ラットで６日間投与し、次いで酸素消費を測定し、ミ
トコンドリア産生組織を取り、酵素活性をアッセイする
ことを含む。
択的甲状腺ホルモンアゴニストである化合物の有効性及
び心臓に対する作用を評価する。測定した有効性の終点
(endpoint)は、全身の酸素消費及び肝臓のミトコンドリ
アα-グリセロホスフェートデヒドロゲナーゼ(mGPDH)の
活性である。測定する心臓の終点は、心臓重量及び心臓
mGPDH活性である。プロトコルは脂肪質ツッカー(Zucke
r)ラットで６日間投与し、次いで酸素消費を測定し、ミ
トコンドリア産生組織を取り、酵素活性をアッセイする
ことを含む。
【０１０９】研究を開始する前に、標準的な研究室条件
下で、約400〜500gの範囲の体重のオスの脂肪質ツッカ
ーラットを個別のケージ内で少なくとも3〜7日間収容し
た。
下で、約400〜500gの範囲の体重のオスの脂肪質ツッカ
ーラットを個別のケージ内で少なくとも3〜7日間収容し
た。
【０１１０】式(I)の化合物、またはその医薬的に許容
可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体、ビヒクルまた
は3,3',5-トリヨード-L-チロシンナトリウム塩(T3)を、
6日間にわたって午後3〜6時に１日１回の投与量として
経口ガバージュによって投与した。式(I)の化合物、ま
たはその医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像
異性体またはT3を少量の1N NaOHに溶解し、次いで0.25
%メチルセルロースを含む0.01N NaOHで適当な容積にし
た(0.01N NaOH/MC対1N NaOHの比は10：1である)。投
与容積は1mlであった。
可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体、ビヒクルまた
は3,3',5-トリヨード-L-チロシンナトリウム塩(T3)を、
6日間にわたって午後3〜6時に１日１回の投与量として
経口ガバージュによって投与した。式(I)の化合物、ま
たはその医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像
異性体またはT3を少量の1N NaOHに溶解し、次いで0.25
%メチルセルロースを含む0.01N NaOHで適当な容積にし
た(0.01N NaOH/MC対1N NaOHの比は10：1である)。投
与容積は1mlであった。
【０１１１】化合物の最後の投与量を与えた翌日、開回
路の二次的熱量形(Oxymax, Columbus Instruments,
950 North Hague Ave., Columbus, OH 43204)を
使用して酸素消費を測定した。それぞれの測定の前に、
OxymaxガスセンサをN2ガス及びガス混合物(0.5% CO2、
20.5% O2、79% N2)を使用して較正した。ラットをホ
ームケージから出し、体重を測定し、熱量形の閉鎖チャ
ンバ(43×43×10cm)内に入れ、チャンバを活性モニタに
設置した。チャンバ内の空気の流速を1.6〜1.7l/分に設
定した。Oxymax熱量計ソフトウエアは、チャンバ内の空
気の流速と、入口と出口部分の酸素含量の差をベースと
して酸素消費(ml/kg/時間)を計算した。活性モニタには
それぞれの軸に１インチ離して設置した15個の赤外線ビ
ームがあり；２個の連続したビームが切断されると歩行
活動(ambulatiry activity)を記録し、結果をカウント
として記録した。酸素消費と歩行活動を5〜6.5時間にわ
たって10分毎に測定した。歩行活動が100カウントを超
えた時間で得られた値と最初の5つの値を除外して値を
平均化することによって、休息時の酸素消費を個々のラ
ットに関して計算した。
路の二次的熱量形(Oxymax, Columbus Instruments,
950 North Hague Ave., Columbus, OH 43204)を
使用して酸素消費を測定した。それぞれの測定の前に、
OxymaxガスセンサをN2ガス及びガス混合物(0.5% CO2、
20.5% O2、79% N2)を使用して較正した。ラットをホ
ームケージから出し、体重を測定し、熱量形の閉鎖チャ
ンバ(43×43×10cm)内に入れ、チャンバを活性モニタに
設置した。チャンバ内の空気の流速を1.6〜1.7l/分に設
定した。Oxymax熱量計ソフトウエアは、チャンバ内の空
気の流速と、入口と出口部分の酸素含量の差をベースと
して酸素消費(ml/kg/時間)を計算した。活性モニタには
それぞれの軸に１インチ離して設置した15個の赤外線ビ
ームがあり；２個の連続したビームが切断されると歩行
活動(ambulatiry activity)を記録し、結果をカウント
として記録した。酸素消費と歩行活動を5〜6.5時間にわ
たって10分毎に測定した。歩行活動が100カウントを超
えた時間で得られた値と最初の5つの値を除外して値を
平均化することによって、休息時の酸素消費を個々のラ
ットに関して計算した。
【０１１２】脂肪質ツッカーラットを使用して上記の実
験プロトコルで評価すると、化合物エチルN-[4-[3'-[(4
-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-4'-ヒドロキシ
フェノキシ]-3,5-ジメチルフェニル]オキサメート(CGS-
26214)は、0.005〜0.3mg/体重kgの投与量で酸素消費を1
4%から31%刺激し、化合物N-[3,5-ジメチル-4-(4'-ヒド
ロキシ-3'-イソプロピルフェノキシ)-フェニル]-オキサ
ミド酸(CGS-23425)は、1.0mg/体重kgの投与量で酸素消
費を27%刺激した。
験プロトコルで評価すると、化合物エチルN-[4-[3'-[(4
-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-4'-ヒドロキシ
フェノキシ]-3,5-ジメチルフェニル]オキサメート(CGS-
26214)は、0.005〜0.3mg/体重kgの投与量で酸素消費を1
4%から31%刺激し、化合物N-[3,5-ジメチル-4-(4'-ヒド
ロキシ-3'-イソプロピルフェノキシ)-フェニル]-オキサ
ミド酸(CGS-23425)は、1.0mg/体重kgの投与量で酸素消
費を27%刺激した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ (72)発明者 ダイアン・マリー・ハーグローヴ アメリカ合衆国コネチカット州06339，レ ッドヤード，パンプキン・ヒル・ロード 394 (72)発明者 ブラッドリー・ポール・モーガン アメリカ合衆国コネチカット州06371，ラ イム，キーニー・ロード 84 (72)発明者 アンドリュー・ゴードン・スウィック アメリカ合衆国コネチカット州06333，イ ースト・ライム，スプリング・ロック・ロ ード 19
Claims (43)
- 【請求項１】 式： 【化１】 [式中、Rはヒドロキシ、エステル化ヒドロキシまたはエ
ーテル化ヒドロキシであり；R1及びR2は、独立して、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルまたは低級アルキルであ
り；R3は、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキ
ル、低級アルカノイル、アリール、ヒドロキシ-低級ア
ルキル、アリール-低級アルキル、シクロアルキル若し
くはシクロアルキル-低級アルキル、炭素環アリールメ
チル、炭素環アロイル、炭素環アリールヒドロキシメチ
ルであるか；またはR3は、基： 【化２】 (式中、R8は、水素、低級アルキル、アリール、シクロ
アルキル、アリール-低級アルキル若しくはシクロアル
キル-低級アルキルであり；R9は、ヒドロキシ若しくは
アシルオキシであり；R10は、水素若しくは低級アルキ
ルであるか、R9とR10はこれらが結合している炭素原子
と一緒となってカルボニル基を形成する)であり；R
4は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級
アルキルであり；R5及びR6は、独立して、水素若しくは
低級アルキルであるか、R5及びR6はこれらが結合してい
る炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；X
は、O、S若しくは-NR7-であり；R7は、水素または低級
アルキルであり；Wは、OまたはSであり；及びZは、カル
ボキシルまたは医薬的に許容可能なエステル若しくはア
ミドとして誘導体化されたカルボキシルである]の化合
物またはその医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは
鏡像異性体の肥満-治療量を、肥満治療の必要な動物に
投与することを含む、動物における肥満治療法。 - 【請求項２】 式(I)(但し、Rは、4'-位置にあり；R1及
びR2は3及び5位置にあり；R3及びR4は3'及び5'-位置に
ある)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、ラ
セミ体若しくは鏡像異性体を投与することを含む、請求
項１に記載の方法。 - 【請求項３】 式(I)(但し、XはOまたは-NR7であり、W
はOであり；R4は水素であり、Zはカルボキシルまたは医
薬的に許容可能なエステルとして誘導体化されたカルボ
キシルである)の化合物並びにその医薬的に許容可能な
塩、ラセミ体及び鏡像異性体を投与することを含む、請
求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 式： 【化３】 [式中、Rは、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシまたは
エーテル化ヒドロキシであり；R1及びR2は、独立して、
ハロゲン、トリフルオロメチルまたは(C1-C3)アルキル
であり；R3は、低級アルキル、低級アルカノイル、ヒド
ロキシ-低級アルキル、炭素環アリールメチル、炭素環
アロイルまたは炭素環アリールヒドロキシメチルであ
り；R7は、水素または低級アルキルであり、及びZは、
カルボキシルまたは医薬的に許容可能なエステル若しく
はアミドとして誘導体化されたカルボキシルを表す]の
化合物またはその医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若し
くは鏡像異性体を投与することを含む、請求項１に記載
の方法。 - 【請求項５】 式： 【化４】 [式中、Rは、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシまたは
エーテル化ヒドロキシであり；R1及びR2は、独立して、
ハロゲン、トリフルオロメチルまたは(C1-C3)アルキル
であり；R3は、低級アルキル、炭素環アロイルまたは炭
素環アリールメチルまたは炭素環アリールヒドロキシメ
チルであり；R7は、水素または低級アルキルであり、及
びZは、カルボキシルまたは医薬的に許容可能なエステ
ル若しくはアミドとして誘導体化されたカルボキシルを
表す]の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、ラセ
ミ体若しくは鏡像異性体を投与することを含む、請求項
１に記載の方法。 - 【請求項６】 式(III)(但し、Rはヒドロキシ、アシル
オキシ、低級アルコキシまたはテトラヒドロピラニルオ
キシである)の化合物、またはその医薬的に許容可能な
塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体を投与することを含
む、請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 式(III)[式中、Rは、ヒドロキシ、低級
アルカノイルオキシ、低級アルコキシまたはテトラヒド
ロピラニルオキシであり；R1及びR2は、同一であり、ハ
ロゲンまたは(C1-C3)アルキルであり；R3は、(C1-C3)ア
ルキルまたは単環式炭素環アリールメチルであり；R
7は、水素または(C1-C2)アルキルであり、及びZは、カ
ルボキシルまたは医薬的に許容可能なエステル若しくは
アミドとして誘導体化されたカルボキシルである]の化
合物またはその医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しく
は鏡像異性体を投与することを含む、請求項５に記載の
方法。 - 【請求項８】 式(III)(但し、Zは、カルボキシルまた
は医薬的に許容可能なエステルとして誘導体化されたカ
ルボキシルである)の化合物、またはその医薬的に許容
可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体を投与すること
を含む、請求項５に記載の方法。 - 【請求項９】 式(III)[式中、Rは、ヒドロキシであ
り；R1及びR2は、同一でクロロまたはメチルであり；R3
は、イソプロピル、ベンジルまたはハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシ若しくはトリフルオロメチルで置
換されたベンジルであり；R7は、水素であり、及びZ
は、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルであ
る]の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、ラセミ
体若しくは鏡像異性体を投与することを含む、請求項５
に記載の方法。 - 【請求項１０】 N-[3,5-ジメチル-4-(4'-ヒドロキシ-
3'-イソプロピルフェノキシ)-フェニル]-オキサミド酸
またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含
む、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 N-[3,5-ジクロロ-4-(4'-ヒドロキシ-
3'-イソプロピルフェノキシ)-フェニル]-オキサミド酸
またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含
む、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１２】 式(III)[式中、Rは、ヒドロキシ、低
級アルカノイルオキシ、低級アルコキシまたはテトラヒ
ドロピラニルオキシであり；R1及びR2は、同一であり、
ハロゲンまたは(C1-C3)アルキルであり；R3は、炭素環
アロイルまたは炭素環アリールヒドロキシメチルであ
り；R7は、水素または(C1-C2)アルキルであり、及びZ
は、カルボキシルまたは医薬的に許容可能なエステル若
しくはアミドとして誘導体化されたカルボキシルであ
る]の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、ラセミ
体若しくは鏡像異性体を投与することを含む、請求項５
に記載の方法。 - 【請求項１３】 式(III)(但し、Rは、ヒドロキシであ
り；R1及びR2は、同一でクロロまたはメチルであり；R3
は、フェニル-ヒドロキシメチル、フェニル上でハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ若しくはトリフルオ
ロメチルで置換されたフェニル-ヒドロキシメチル、ま
たはベンゾイル若しくは、ハロゲン、低級アルキル、低
級アルコキシ若しくはトリフルオロメチルで置換された
ベンゾイルであり；R7は、水素であり、及びZは、カル
ボキシルまたは低級アルコキシカルボニルである)の化
合物、またはその医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若し
くは鏡像異性体を投与することを含む、請求項１２に記
載の方法。 - 【請求項１４】 エチルN-[4-[3'-[(4-フルオロフェニ
ル)ヒドロキシメチル]-4'-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-
ジメチルフェニル]オキサメートまたはそのラセミ体若
しくは鏡像異性体を投与することを含む、請求項１３に
記載の方法。 - 【請求項１５】 N-[4-[3'-[(4-フルオロフェニル)ヒド
ロキシメチル]-4'-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメチ
ルフェニル]オキサミド酸またはその医薬的に許容可能
な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体を投与することを含
む、請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１６】 式： 【化５】 [式中、Rはヒドロキシ、エステル化ヒドロキシまたはエ
ーテル化ヒドロキシであり；R1及びR2は、独立して、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルまたは低級アルキルであ
り；R3は、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキ
ル、アリール、アリール-低級アルキル、シクロアルキ
ル若しくはシクロアルキル-低級アルキル、炭素環アリ
ールメチル、炭素環アロイル、炭素環アリールヒドロキ
シメチルであるか；またはR3は、基： 【化６】 (式中、R8は、水素、低級アルキル、アリール、シクロ
アルキル、アリール-低級アルキル若しくはシクロアル
キル-低級アルキルであり；R9は、ヒドロキシ若しくは
アシルオキシであり；R10は、水素若しくは低級アルキ
ルであるか、R9とR10はこれらが結合している炭素原子
と一緒となってカルボニル基を形成する)であり；R
4は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級
アルキルであり；R5及びR6は、独立して、水素若しくは
低級アルキルであるか、R5及びR6はこれらが結合してい
る炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；X
は、O、S若しくは-NR7-であり；R7は、水素または低級
アルキルであり；Wは、OまたはSであり；及びZは、カル
ボキシルまたは医薬的に許容可能なエステル若しくはア
ミドとして誘導体化されたカルボキシルである]の化合
物またはその医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは
鏡像異性体及び食欲低下薬の肥満-治療量を、肥満治療
の必要な動物に投与することを含む、動物における肥満
治療法。 - 【請求項１７】 N-[3,5-ジメチル-4-(4'-ヒドロキシ-
3'-イソプロピルフェノキシ)-フェニル]-オキサミド酸
またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含
む、請求項１６に記載の方法。 - 【請求項１８】 N-[3,5-ジクロロ-4-(4'-ヒドロキシ-
3'-イソプロピルフェノキシ)-フェニル]-オキサミド酸
またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含
む、請求項１６に記載の方法。 - 【請求項１９】 エチルN-[4-[3'-[(4-フルオロフェニ
ル)ヒドロキシメチル]-4'-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-
ジメチルフェニル]オキサメートまたはそのラセミ体若
しくは鏡像異性体を投与することを含む、請求項１６に
記載の方法。 - 【請求項２０】 N-[4-[3'-[(4-フルオロフェニル)ヒド
ロキシメチル]-4'-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメチ
ルフェニル]オキサミド酸またはその医薬的に許容可能
な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体を投与することを含
む、請求項１６に記載の方法。 - 【請求項２１】 前記食欲低下薬が、フェニルプロパノ
ールアミン、エフェドリン、偽性エフェドリン、フェン
テルミン、NPYアンタゴニスト、CCK-Aアゴニスト、モノ
アミン再取り込み阻害剤、交感神経作用薬、セロトニン
作動薬、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホル
モン受容体アゴニスト若しくは作用薬、カンナビノイド
受容体アンタゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン類似
体、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、
レプチン類似体、ガラニンアンタゴニスト及びオレキシ
ン受容体アンタゴニストからなる群から選択される、請
求項１６に記載の方法。 - 【請求項２２】 前記食欲低下薬がCCK-Aアゴニストで
ある、請求項２１に記載の方法。 - 【請求項２３】 前記食欲低下薬がレプチンまたはレプ
チン類似体である、請求項２１に記載の方法。 - 【請求項２４】 前記食欲低下薬がガラニンアンタゴニ
ストである、請求項２１に記載の方法。 - 【請求項２５】 前記食欲低下薬がフェンテルミンであ
る、請求項２１に記載の方法。 - 【請求項２６】 前記モノアミン再取り込み阻害剤がシ
ブトラミンである、請求項２１に記載の方法。 - 【請求項２７】 前記セロトニン作動薬がデキセフェン
フルラミンまたはフェンフルラミンである、請求項２１
に記載の方法。 - 【請求項２８】 式： 【化７】 [式中、Rはヒドロキシ、エステル化ヒドロキシまたはエ
ーテル化ヒドロキシであり；R1及びR2は、独立して、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルまたは低級アルキルであ
り；R3は、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキ
ル、アリール、アリール-低級アルキル、シクロアルキ
ル若しくはシクロアルキル-低級アルキル、炭素環アリ
ールメチル、炭素環アロイル、炭素環アリールヒドロキ
シメチルであるか；またはR3は、基： 【化８】 (式中、R8は、水素、低級アルキル、アリール、シクロ
アルキル、アリール-低級アルキル若しくはシクロアル
キル-低級アルキルであり；R9は、ヒドロキシ若しくは
アシルオキシであり；R10は、水素若しくは低級アルキ
ルであるか、R9とR10はこれらが結合している炭素原子
と一緒となってカルボニル基を形成する)であり；R
4は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級
アルキルであり；R5及びR6は、独立して、水素若しくは
低級アルキルであるか、R5及びR6はこれらが結合してい
る炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；X
は、O、S若しくは-NR7-であり；R7は、水素または低級
アルキルであり；Wは、OまたはSであり；及びZは、カル
ボキシルまたは医薬的に許容可能なエステル若しくはア
ミドとして誘導体化されたカルボキシルである]の化合
物またはその医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは
鏡像異性体の特定量と、食欲低下薬とを含む医薬組成
物。 - 【請求項２９】 さらに医薬的に許容可能なキャリヤま
たは希釈剤を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。 - 【請求項３０】 請求項２８に記載の組成物の肥満-治
療量を動物に与えることを含む、肥満治療の必要な動物
に於ける肥満の治療法。 - 【請求項３１】 前記式(I)の化合物がN-[3,5-ジメチル
-4-(4'-ヒドロキシ-3'-イソプロピルフェノキシ)-フェ
ニル]-オキサミド酸またはその医薬的に許容可能な塩で
ある、請求項３０に記載の方法。 - 【請求項３２】 前記式(I)の化合物がN-[3,5-ジクロロ
-4-(4'-ヒドロキシ-3'-イソプロピルフェノキシ)-フェ
ニル]-オキサミド酸またはその医薬的に許容可能な塩で
ある、請求項３０に記載の方法。 - 【請求項３３】 前記式(I)の化合物がエチルN-[4-[3'-
[(4-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-4'-ヒドロキ
シフェノキシ]-3,5-ジメチルフェニル]オキサメートま
たはそのラセミ体若しくは鏡像異性体である、請求項３
０に記載の方法。 - 【請求項３４】 前記式(I)の化合物がN-[4-[3'-[(4-フ
ルオロフェニル)ヒドロキシメチル]-4'-ヒドロキシフェ
ノキシ]-3,5-ジメチルフェニル]オキサミド酸またはそ
の医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは鏡像異性体
である、請求項３０に記載の方法。 - 【請求項３５】 前記食欲低下薬が、フェニルプロパノ
ールアミン、エフェドリン、偽性エフェドリン、フェン
テルミン、NPYアンタゴニスト、CCK-Aアゴニスト、モノ
アミン再取り込み阻害剤、交感神経作用薬、セロトニン
作動薬、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホル
モン受容体アゴニスト若しくは作用薬、カンナビノイド
受容体アンタゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン類似
体、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、
レプチン類似体、ガラニンアンタゴニスト及びオレキシ
ン受容体アンタゴニストからなる群から選択される、請
求項３０に記載の方法。 - 【請求項３６】 前記食欲低下薬がCCK-Aアゴニストで
ある、請求項３５に記載の方法。 - 【請求項３７】 前記食欲低下薬がレプチンまたはレプ
チン類似体である、請求項３５に記載の方法。 - 【請求項３８】 前記食欲低下薬がガラニンアンタゴニ
ストである、請求項３５に記載の方法。 - 【請求項３９】 前記食欲低下薬がフェンテルミンであ
る、請求項３５に記載の方法。 - 【請求項４０】 前記モノアミン再取り込み阻害剤がシ
ブトラミンである、請求項３５に記載の方法。 - 【請求項４１】 前記セロトニン作動薬がデキセフェン
フルラミンまたはフェンフルラミンである、請求項３５
に記載の方法。 - 【請求項４２】 前記ドーパミン作動薬がブロモクリプ
チンである、請求項３５に記載の方法。 - 【請求項４３】 第１の単位剤形中の式： 【化９】 [式中、Rはヒドロキシ、エステル化ヒドロキシまたはエ
ーテル化ヒドロキシであり；R1及びR2は、独立して、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルまたは低級アルキルであ
り；R3は、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキ
ル、アリール、アリール-低級アルキル、シクロアルキ
ル若しくはシクロアルキル-低級アルキル、炭素環アリ
ールメチル、炭素環アロイル、炭素環アリールヒドロキ
シメチルであるか；またはR3は、基： 【化１０】 (式中、R8は、水素、低級アルキル、アリール、シクロ
アルキル、アリール-低級アルキル若しくはシクロアル
キル-低級アルキルであり；R9は、ヒドロキシ若しくは
アシルオキシであり；R10は、水素若しくは低級アルキ
ルであるか、R9とR10はこれらが結合している炭素原子
と一緒となってカルボニル基を形成する)であり；R
4は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級
アルキルであり；R5及びR6は、独立して、水素若しくは
低級アルキルであるか、R5及びR6はこれらが結合してい
る炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；X
は、O、S若しくは-NR7-であり；R7は、水素または低級
アルキルであり；Wは、OまたはSであり；及びZは、カル
ボキシルまたは医薬的に許容可能なエステル若しくはア
ミドとして誘導体化されたカルボキシルである]の化合
物またはその医薬的に許容可能な塩、ラセミ体若しくは
鏡像異性体の特定量及び医薬的に許容可能なキャリヤま
たは希釈剤と、第２の単位剤形中の食欲低下薬の特定量
及び医薬的に許容可能なキャリヤまたは希釈剤と、容器
とを含むキット。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12201599P | 1999-03-01 | 1999-03-01 | |
| US60/122015 | 1999-03-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000256190A true JP2000256190A (ja) | 2000-09-19 |
Family
ID=22400061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000049507A Pending JP2000256190A (ja) | 1999-03-01 | 2000-02-25 | 甲状腺類似の抗肥満薬 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6344481B1 (ja) |
| EP (1) | EP1036564B1 (ja) |
| JP (1) | JP2000256190A (ja) |
| KR (1) | KR100368354B1 (ja) |
| AT (1) | ATE282410T1 (ja) |
| AU (1) | AU1635300A (ja) |
| CA (1) | CA2299972C (ja) |
| CO (1) | CO5150235A1 (ja) |
| DE (1) | DE60015831T2 (ja) |
| ES (1) | ES2233282T3 (ja) |
| HU (1) | HUP0000921A3 (ja) |
| IL (1) | IL134382A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ503122A (ja) |
| PE (1) | PE20001539A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200001000B (ja) |
Cited By (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004002986A2 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzimidazole derivatives |
| US6825209B2 (en) | 2002-04-15 | 2004-11-30 | Research Triangle Institute | Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use |
| WO2005028438A1 (ja) | 2003-09-22 | 2005-03-31 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規ピペリジン誘導体 |
| WO2006129826A1 (ja) | 2005-05-30 | 2006-12-07 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規ピペリジン誘導体 |
| WO2007018248A1 (ja) | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | ピリドン化合物 |
| WO2007024004A1 (ja) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | フェニルピリドン誘導体 |
| WO2007029847A1 (ja) | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 二環性芳香族置換ピリドン誘導体 |
| WO2007041052A2 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Merck & Co., Inc. | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| WO2007049798A1 (ja) | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規ベンゾオキサチイン誘導体 |
| WO2007055418A1 (ja) | 2005-11-10 | 2007-05-18 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | アザ置換スピロ誘導体 |
| WO2008038692A1 (en) | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl ketimine derivative |
| WO2008120653A1 (ja) | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | インドールジオン誘導体 |
| EP2088154A1 (en) | 2004-03-09 | 2009-08-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2009110510A1 (ja) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | 萬有製薬株式会社 | アルキルアミノピリジン誘導体 |
| WO2009119726A1 (ja) | 2008-03-28 | 2009-10-01 | 萬有製薬株式会社 | メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体 |
| WO2009154132A1 (ja) | 2008-06-19 | 2009-12-23 | 萬有製薬株式会社 | スピロジアミン-ジアリールケトオキシム誘導体 |
| WO2010013595A1 (ja) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | 萬有製薬株式会社 | ５員－５員又は５員－６員縮環シクロアルキルアミン誘導体 |
| WO2010047982A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| WO2010051206A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| WO2010122980A1 (ja) | 2009-04-20 | 2010-10-28 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬 |
| EP2305352A1 (en) | 2004-04-02 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders |
| WO2011069038A2 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EP2332526A2 (en) | 2005-10-21 | 2011-06-15 | Novartis AG | Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent |
| WO2011106273A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| WO2012116145A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| WO2012118972A2 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Synegy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
| WO2013138352A1 (en) | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use |
| WO2014022528A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| EP2698157A1 (en) | 2006-09-22 | 2014-02-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| WO2014130608A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
| WO2014139388A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| EP2810951A2 (en) | 2008-06-04 | 2014-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2014197720A2 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| WO2015051725A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| WO2016030534A1 (en) | 2014-08-29 | 2016-03-03 | Tes Pharma S.R.L. | INHIBITORS OF α-AMINO-β-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE |
| EP2998314A1 (en) | 2007-06-04 | 2016-03-23 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP3241839A1 (en) | 2008-07-16 | 2017-11-08 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2018069532A1 (en) | 2016-10-14 | 2018-04-19 | Tes Pharma S.R.L. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
| WO2018106518A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
| WO2018118670A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
| WO2019054514A1 (ja) | 2017-09-14 | 2019-03-21 | 国立研究開発法人理化学研究所 | 網膜組織の製造方法 |
| WO2020104456A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-28 | Tes Pharma S.R.L | INHIBITORS OF α-AMINO-β-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE |
| WO2020184720A1 (ja) | 2019-03-13 | 2020-09-17 | 大日本住友製薬株式会社 | 移植用神経網膜の品質を評価する方法及び移植用神経網膜シート |
| WO2022054925A1 (ja) | 2020-09-11 | 2022-03-17 | 国立研究開発法人理化学研究所 | 神経網膜を含む細胞凝集体とマトリクスとを含む複合体及びその製造方法 |
| WO2022054924A1 (ja) | 2020-09-11 | 2022-03-17 | 大日本住友製薬株式会社 | 移植用組織のための媒体 |
| WO2023090427A1 (ja) | 2021-11-19 | 2023-05-25 | 国立研究開発法人理化学研究所 | シート状網膜組織の製造方法 |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6716810B1 (en) * | 1998-12-09 | 2004-04-06 | Eleanor Roosevelt Institute | Composition and method for regulation of body weight and associated conditions |
| US6344481B1 (en) * | 1999-03-01 | 2002-02-05 | Pfizer Inc. | Thyromimetic antiobesity agents |
| US20050261362A1 (en) * | 2004-03-22 | 2005-11-24 | The Regents Of The University Of California | Method of increasing endogenous adiponectin and leptin production |
| US20070203225A1 (en) * | 2001-04-03 | 2007-08-30 | Havel Peter J | Method of increasing endogenous adiponectin production and leptin production |
| WO2002081751A2 (en) * | 2001-04-03 | 2002-10-17 | The Regents Of The University Of California | A method of increasing endogenous leptin production |
| JP3813152B2 (ja) * | 2002-03-12 | 2006-08-23 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換アミド類 |
| MXPA05004115A (es) * | 2002-10-18 | 2005-06-22 | Pfizer Prod Inc | Ligandos del receptor cannabionoide y usos de los mismos. |
| US20040122033A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Nargund Ravi P. | Combination therapy for the treatment of obesity |
| US7829552B2 (en) * | 2003-11-19 | 2010-11-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing thyromimetics |
| MX2007014501A (es) * | 2005-05-26 | 2008-02-07 | Metabasis Therapeutics Inc | Tiromimeticos novedosos que contienen acido fosfinico. |
| JP2008542301A (ja) | 2005-05-26 | 2008-11-27 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 脂肪性肝疾患の処置のための甲状腺ホルモン様薬剤 |
| WO2007132475A1 (en) * | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Cadila Healthcare Limited | Selective tr-beta 1 agonist |
| MX2011004347A (es) | 2008-10-27 | 2011-05-25 | Cadila Healthcare Ltd | Ligandos de receptores de la tiroides. |
| WO2010086878A2 (en) | 2009-01-09 | 2010-08-05 | Cadila Healthcare Limited | Thyroid receptor modulators |
| US9401828B2 (en) | 2010-05-20 | 2016-07-26 | Kandou Labs, S.A. | Methods and systems for low-power and pin-efficient communications with superposition signaling codes |
| EP3541395A4 (en) | 2016-11-21 | 2020-07-01 | Viking Therapeutics, Inc. | GLYCOGENOSIS TREATMENT METHODS |
| EP3634426A4 (en) | 2017-06-05 | 2021-04-07 | Viking Therapeutics, Inc. | COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF FIBROSE |
| CA3094167A1 (en) | 2018-03-22 | 2019-09-26 | Viking Therapeutics, Inc. | Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound |
| WO2020117962A1 (en) | 2018-12-05 | 2020-06-11 | Viking Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment of fibrosis and inflammation |
| CN118772088B (zh) * | 2024-06-14 | 2025-10-03 | 北京农学院 | 2-丁烯羟酸内酯硫代乙酸酯类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5315739B2 (ja) * | 1973-10-30 | 1978-05-26 | ||
| JPS50124993A (ja) * | 1974-03-20 | 1975-10-01 | ||
| JPS5937018B2 (ja) * | 1978-06-16 | 1984-09-07 | 株式会社トクヤマ | 難燃化ポリプロピレン組成物 |
| ZA824382B (en) | 1981-07-07 | 1984-02-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Anti-obesity agents |
| GB8501372D0 (en) * | 1985-01-18 | 1985-02-20 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| GB8519154D0 (en) | 1985-07-30 | 1985-09-04 | Ici Plc | Aromatic ethers |
| GB8714901D0 (en) | 1986-07-23 | 1987-07-29 | Ici Plc | Amide derivatives |
| GB8801306D0 (en) | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Ici Plc | Chemical compounds |
| ES2108855T3 (es) | 1992-07-21 | 1998-01-01 | Ciba Geigy Ag | Derivados de acido oxamico como agentes hipocolesteremicos. |
| JPH0834976A (ja) * | 1994-07-25 | 1996-02-06 | Asahi Denka Kogyo Kk | 潜熱利用型蓄熱材 |
| WO1996029405A2 (en) * | 1995-03-20 | 1996-09-26 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | MODULATORS OF ob GENE AND SCREENING METHODS THEREFOR |
| EP0920864A1 (en) * | 1997-12-03 | 1999-06-09 | Pfizer Products Inc. | Combination therapy including a specific beta-3 agonist and an anorectic agent |
| US6344481B1 (en) * | 1999-03-01 | 2002-02-05 | Pfizer Inc. | Thyromimetic antiobesity agents |
| IL144765A0 (en) * | 1999-03-01 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands |
-
2000
- 2000-01-20 US US09/488,110 patent/US6344481B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-03 AT AT00300830T patent/ATE282410T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-03 EP EP00300830A patent/EP1036564B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-03 IL IL13438200A patent/IL134382A0/xx unknown
- 2000-02-03 DE DE60015831T patent/DE60015831T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-03 ES ES00300830T patent/ES2233282T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-11 AU AU16353/00A patent/AU1635300A/en not_active Abandoned
- 2000-02-25 JP JP2000049507A patent/JP2000256190A/ja active Pending
- 2000-02-28 PE PE2000000162A patent/PE20001539A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-28 KR KR10-2000-0009860A patent/KR100368354B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-28 HU HU0000921A patent/HUP0000921A3/hu unknown
- 2000-02-29 NZ NZ503122A patent/NZ503122A/en unknown
- 2000-02-29 CA CA002299972A patent/CA2299972C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-29 ZA ZA200001000A patent/ZA200001000B/xx unknown
- 2000-03-01 CO CO00014834A patent/CO5150235A1/es unknown
-
2001
- 2001-10-16 US US09/978,980 patent/US6555578B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6825209B2 (en) | 2002-04-15 | 2004-11-30 | Research Triangle Institute | Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use |
| WO2004002986A2 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzimidazole derivatives |
| WO2005028438A1 (ja) | 2003-09-22 | 2005-03-31 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規ピペリジン誘導体 |
| EP2088154A1 (en) | 2004-03-09 | 2009-08-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2305352A1 (en) | 2004-04-02 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders |
| WO2006129826A1 (ja) | 2005-05-30 | 2006-12-07 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規ピペリジン誘導体 |
| WO2007018248A1 (ja) | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | ピリドン化合物 |
| WO2007024004A1 (ja) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | フェニルピリドン誘導体 |
| WO2007029847A1 (ja) | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 二環性芳香族置換ピリドン誘導体 |
| WO2007041052A2 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Merck & Co., Inc. | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| EP2332526A2 (en) | 2005-10-21 | 2011-06-15 | Novartis AG | Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent |
| WO2007049798A1 (ja) | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規ベンゾオキサチイン誘導体 |
| WO2007055418A1 (ja) | 2005-11-10 | 2007-05-18 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | アザ置換スピロ誘導体 |
| EP2698157A1 (en) | 2006-09-22 | 2014-02-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| EP2946778A1 (en) | 2006-09-22 | 2015-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| WO2008038692A1 (en) | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl ketimine derivative |
| WO2008120653A1 (ja) | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | インドールジオン誘導体 |
| EP2998314A1 (en) | 2007-06-04 | 2016-03-23 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2009110510A1 (ja) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | 萬有製薬株式会社 | アルキルアミノピリジン誘導体 |
| WO2009119726A1 (ja) | 2008-03-28 | 2009-10-01 | 萬有製薬株式会社 | メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体 |
| EP2810951A2 (en) | 2008-06-04 | 2014-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2009154132A1 (ja) | 2008-06-19 | 2009-12-23 | 萬有製薬株式会社 | スピロジアミン-ジアリールケトオキシム誘導体 |
| EP3241839A1 (en) | 2008-07-16 | 2017-11-08 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010013595A1 (ja) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | 萬有製薬株式会社 | ５員－５員又は５員－６員縮環シクロアルキルアミン誘導体 |
| WO2010047982A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| WO2010051206A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| WO2010122980A1 (ja) | 2009-04-20 | 2010-10-28 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬 |
| WO2011069038A2 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EP2923706A1 (en) | 2009-12-03 | 2015-09-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia |
| WO2011106273A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| EP3243385A1 (en) | 2011-02-25 | 2017-11-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| WO2012116145A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| WO2012118972A2 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Synegy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
| WO2013138352A1 (en) | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use |
| EP4309673A2 (en) | 2012-03-15 | 2024-01-24 | Bausch Health Ireland Limited | Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use |
| EP3708179A1 (en) | 2012-03-15 | 2020-09-16 | Bausch Health Ireland Limited | Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use |
| WO2014022528A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| WO2014130608A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
| WO2014139388A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| EP4424697A2 (en) | 2013-06-05 | 2024-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| WO2014197720A2 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| WO2015051725A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| US10513499B2 (en) | 2014-08-29 | 2019-12-24 | Tes Pharma S.R.L. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
| US9708272B2 (en) | 2014-08-29 | 2017-07-18 | Tes Pharma S.R.L. | Inhibitors of α-amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
| WO2016030534A1 (en) | 2014-08-29 | 2016-03-03 | Tes Pharma S.R.L. | INHIBITORS OF α-AMINO-β-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE |
| US11254644B2 (en) | 2014-08-29 | 2022-02-22 | Tes Pharma S.R.L. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
| WO2018069532A1 (en) | 2016-10-14 | 2018-04-19 | Tes Pharma S.R.L. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
| WO2018106518A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
| WO2018118670A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
| WO2019054514A1 (ja) | 2017-09-14 | 2019-03-21 | 国立研究開発法人理化学研究所 | 網膜組織の製造方法 |
| WO2020104456A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-28 | Tes Pharma S.R.L | INHIBITORS OF α-AMINO-β-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE |
| US12186317B2 (en) | 2018-11-20 | 2025-01-07 | Tes Pharma S.R.L. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
| WO2020184720A1 (ja) | 2019-03-13 | 2020-09-17 | 大日本住友製薬株式会社 | 移植用神経網膜の品質を評価する方法及び移植用神経網膜シート |
| WO2022054924A1 (ja) | 2020-09-11 | 2022-03-17 | 大日本住友製薬株式会社 | 移植用組織のための媒体 |
| WO2022054925A1 (ja) | 2020-09-11 | 2022-03-17 | 国立研究開発法人理化学研究所 | 神経網膜を含む細胞凝集体とマトリクスとを含む複合体及びその製造方法 |
| WO2023090427A1 (ja) | 2021-11-19 | 2023-05-25 | 国立研究開発法人理化学研究所 | シート状網膜組織の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0000921A2 (hu) | 2000-12-28 |
| US6344481B1 (en) | 2002-02-05 |
| CA2299972C (en) | 2003-08-19 |
| ZA200001000B (en) | 2001-08-29 |
| ES2233282T3 (es) | 2005-06-16 |
| US20020035153A1 (en) | 2002-03-21 |
| US6555578B2 (en) | 2003-04-29 |
| DE60015831D1 (de) | 2004-12-23 |
| PE20001539A1 (es) | 2001-01-08 |
| NZ503122A (en) | 2001-11-30 |
| CA2299972A1 (en) | 2000-09-01 |
| HUP0000921A3 (en) | 2004-06-28 |
| CO5150235A1 (es) | 2002-04-29 |
| HU0000921D0 (en) | 2000-04-28 |
| KR20010006712A (ko) | 2001-01-26 |
| ATE282410T1 (de) | 2004-12-15 |
| AU1635300A (en) | 2000-09-07 |
| DE60015831T2 (de) | 2005-12-15 |
| EP1036564A1 (en) | 2000-09-20 |
| KR100368354B1 (ko) | 2003-01-24 |
| IL134382A0 (en) | 2001-04-30 |
| EP1036564B1 (en) | 2004-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6555578B2 (en) | Thyromimetic antiobesity agents | |
| JP5132872B2 (ja) | 有機化合物の組合せ | |
| JP2717788B2 (ja) | ベータアドレナリン作用物質を含有する動物肥育用組成物 | |
| JP3662942B2 (ja) | 持続性放出甲状腺作用性組成物 | |
| US9023893B2 (en) | Synergistic combinations comprising a renin inhibitor for cardiovascular diseases | |
| JP4386635B2 (ja) | 消化管間質腫瘍の処置 | |
| EP0036145A1 (en) | An orally administered drug form comprising a polar bioactive agent and an adjuvant | |
| TW200305415A (en) | Combination of organic compounds | |
| JP2008500328A (ja) | 新規な使用 | |
| JP2001139491A (ja) | ａｐｏＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤及び抗肥満剤の使用 | |
| EP1099439A2 (en) | Use of apo B secretion/MTP inhibitors | |
| EP2162129B1 (en) | Use of hdac inhibitors for the treatment of bone destruction | |
| EP1099438A2 (en) | Use of APO B secretion/MTP inhibitors | |
| WO2024102699A1 (en) | Guanylate cyclase (gc) stimulator formulations and uses thereof | |
| WO2023126967A1 (en) | Oral films of antipruritic drugs | |
| BR122025026872A2 (pt) | Forma de dosagem sólida oral de liberação imediata e seu uso | |
| HK1141247B (en) | Use of hdac inhibitors for the treatment of bone destruction | |
| HK1141247A (en) | Use of hdac inhibitors for the treatment of bone destruction | |
| JPS6312443B2 (ja) | ||
| JPH03128327A (ja) | モチリン製剤 | |
| JPWO2022192631A5 (ja) | ||
| MXPA00011037A (en) | Compositions containing apo b secretion/mtp inhibitors and anti-obesity agents and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20041015 |