JP2000256191A - ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のジヒドロキシオープン酸およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 HMG-CoAレダクターゼを阻害するための、な
らびにHMG-CoAレダクターゼの阻害により影響される疾
病および症状を治療するおよび／またはそのリスクを軽
減するための方法および医薬組成物を提供する。 【解決手段】 ジヒドロキシオープン酸スタチンおよび
その薬学的に許容される塩もしくはエステルから選択さ
れる治療有効量の化合物を、製薬上許容される担体と共
に含有する、遅延放出性剤形として製剤化された経口医
薬組成物であって、該剤形からの該化合物の十分な放出
が該剤形の胃通過後まで遅延されていることを特徴とす
る上記医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、3-ヒドロキシ-3-
メチルグルタリル補酵素Ａ(HMG-CoA)レダクターゼの阻
害剤であるジヒドロキシオープン酸スタチンとその塩お
よびエステルを、そのin vivoラクトン化を最小限にす
るような方法で使用することに関し、また、本明細書で
は化合物Ｉと称するジヒドロキシオープン酸シンバスタ
チン(simvastatin)のカルシウム塩の特定の結晶質水和
形態に関する。

【０００２】

【従来の技術】ここ数十年の間に、冠動脈性心疾患(CH
D)の主な危険因子は血中コレステロールの上昇にあるこ
とが明らかになってきており、多くの研究により、CHD
発症のリスクを脂質低下療法によって軽減できることが
分かっている。1987年以前には、脂質を低下させるため
の医療用品は本質的に、低飽和脂肪・コレステロール
食、胆汁酸封鎖剤（コレスチラミンとコレスチポー
ル）、ニコチン酸（ナイアシン）、フィブレート類およ
びプロブコールに制限されていた。残念ながら、こうし
た治療のすべては、効力もしくは許容性またはその両方
が限られている。1987年に処方薬として入手可能となっ
たHMG-CoAレダクターゼの最初の阻害剤であるロバスタ
チン(lovastatin)(MEVACOR(登録商標); 米国特許第4,23
1,938号参照)の導入により、医師たちは初めて、ごくわ
ずかな副作用でもって血漿コレステロールの大幅な低下
を達成することができた。

【０００３】天然の発酵製品であるメバスタチン(mevas
tatin)やロバスタチンのほかに、現在では各種の半合成
または全合成HMG-CoAレダクターゼ阻害剤が存在してお
り、例えば、シンバスタチン(ZOCOR(登録商標); 米国特
許第4,444,784号参照)、プラバスタチン(pravastatin)
ナトリウム塩(PRAVACHOL(登録商標); 米国特許第4,346,
227号参照)、フルバスタチン(fluvastatin)ナトリウム
塩(LESCOL(登録商標);米国特許第5,354,772号参照)、ア
トルバスタチン(atorvastatin)カルシウム塩(LIPITOR
(登録商標); 米国特許第5,273,995号参照)およびセリバ
スタチン(cerivastatin)ナトリウム塩(リバスタチンと
しても知られている; 米国特許第5,177,080号参照)が含
まれる。これらおよび追加のHMG-CoAレダクターゼ阻害
剤の構造式は、M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Gr
ugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (1996年2月5
日)の第87頁に記載されている。上記のHMG-CoAレダクタ
ーゼ阻害剤は、3-ヒドロキシラクトン環かまたは対応す
る開環状ジヒドロキシオープン酸のいずれかとして存在
しうる部分を含む化合物の構造クラスに属するもので、
しばしば「スタチン」と呼ばれている。スタチンのラク
トン部分とその対応するオープン酸形態の構造を以下に
示す。

【０００４】

【化１】 ラクトン ジヒドロキシオープン
酸

【０００５】ジヒドロキシオープン酸の塩を調製するこ
とができ、実際、上述したように、市場に出回っている
数種のスタチンはジヒドロキシオープン酸の塩形態で投
与される。ロバスタチンとシンバスタチンはそのラクト
ン化形態が世界中で販売されている。ロバスタチンの構
造は下記の式IIで、シンバスタチンの構造は式IIIでそ
れぞれ示される。

【０００６】

【化２】

【０００７】スタチン類のラクトン化形態はHMG-CoAレ
ダクターゼの活性のある阻害剤ではないが、ジヒドロキ
シオープン酸の形態は活性がある。約pH４以下の酸性条
件では、スタチンのジヒドロキシオープン酸形態が対応
するラクトン化形態へと縮合されることが知られてい
る。したがって、胃内のpHが低いため、通常はラクトン
の形で経口的に投与されるスタチンは、胃の中で主にそ
のラクトン体のまま存在する。ラクトンを経口投与した
後、この薬物の大部分は腸から吸収される時にも依然と
してラクトン体のままであろう。吸収後、ラクトンは肝
臓に入り、肝細胞の中で活性型のオープン酸形態へと代
謝されるが、この反応は２種類の肝エステラーゼまたは
「ラクトナーゼ」（一方は細胞質ゾル画分に、他方はミ
クロソーム画分にある）により触媒されている。ひとた
び血中に入ると、そこには別の血漿エステラーゼがあっ
て、このエステラーゼもラクトンをオープン酸へと加水
分解する。血中や肝臓内では化学的すなわち非酵素的な
加水分解がごくわずかに起こることがある。しかし、血
液や肝臓のpHではラクトン化、すなわち、オープン酸か
らラクトンへの逆変換は起こらないだろう。

【０００８】ジヒドロキシオープン酸またはその薬学的
に許容される塩もしくはエステルの形で通常経口投与さ
れるスタチンは、胃の酸性環境でラクトン体に変換され
やすく、それゆえ、そこではオープン酸形態と対応する
閉環形態との混合物が共存することになる。例えば、M.
J. Kaufman, International Journal of Pharmaceutic
s, 1990, 66(Dec 1), pp. 97-106を参照されたい。そこ
には、シンバスタチンおよびロバスタチンをはじめとす
る、構造的に関連性のある数種類の低コレステロール血
症薬を経口投与した後の酸性胃液中で起こる薬物分解の
程度をシミュレートするために使用できる加水分解デー
タが示されている。また、CI-981（遊離酸形態のアトル
バスタチン）の相互変換速度論および平衡を論じてい
る、A.S. Kearneyら, Pharmaceutical Research, 1993,
10(10), pp. 1461-1465を参照されたい。したがって、
ジヒドロキシオープン酸形態のスタチンまたはその塩も
しくはエステルを通常どおりに経口投与した後でさえ、
腸から吸収される時までには該薬物のオープン酸と対応
するラクトン体との混合物が存在することになろう。

【０００９】天然化合物であるロバスタチンと半合成類
似体であるシンバスタチンの調製は、ラクトン体と開環
状ジヒドロキシ酸との混合物をもたらす。ロバスタチン
からシンバスタチンを製造する方法がいくつか発表され
ているが、大方はこのプロセスのある地点でラクトン環
を開環する工程から始まって、時には得られたカルボキ
シ酸の塩を形成し、最後にシンバスタチン最終生成物を
製造するための閉環工程を実施している。例えば、米国
特許第4,820,850号にはシンバスタチンの製造方法が記
載されており、この方法は、ロバスタチンのラクトン環
を開き、得られたカルボキシ酸のアルキルアミドを形成
し、次いで２個のヒドロキシ基を保護して8'アシル側鎖
をメチル化することを含む。メチル化工程の後にヒドロ
キシ保護基を除去し、アミドを加水分解して遊離酸と
し、その遊離酸のアンモニウム塩を形成した後に再ラク
トン化する工程を行う。米国特許第4,444,784号では、
第１工程でロバスタチンの8'-アシル側鎖を除去してラ
クトン環を開き、次に環を再ラクトン化し、そのヒドロ
キシ基を保護する。次いで、8'位置をアシル化してシン
バスタチン側鎖を導入し、脱保護工程を行うとシンバス
タチン最終生成物が得られる。米国特許第4,582,915号
に記載される別の方法では、開環状ロバスタチンのカリ
ウム塩を8'-アシル側鎖でメチル化し、次に遊離酸を再
生成し、そしてジヒドロキシオープン酸部分を再ラクト
ン化する。

【００１０】利用できるようになって以来、シンバスタ
チンは一般大衆に投与されて、その薬物のすぐれた安全
性の記録を打ち立ててきた。しかし、Physician's Desk
Reference(PDR)に注意書きされているように、稀に、
シンバスタチンを含むあらゆるスタチン類の使用には筋
障害が伴うことがある。スタチンに関連した筋障害のメ
カニズムは現在のところあまり解明されていない。ま
た、シンバスタチンなどのある種のスタチン類を含め
て、多くの薬物は肝臓と腸でチトクロムP450 3A4(CYP3A
4)酵素系により代謝されることが知られている。さら
に、PDRにも注意書きされているように、イトラコナゾ
ール(itraconazole)などの強力なCYP3A4阻害剤とCYP3A4
により代謝されるスタチンを併用すると、有害な薬物相
互作用の重大問題が生起し、かかる薬物を併用した患者
においては筋障害のいくつかの症例が発生することが判
明した。シンバスタチンは過去11年間に世界中で2000万
人を上回る患者に投与されて、きわだって安全であるこ
とが実証されている。ところが、シンバスタチンを強力
なCYP3A4阻害剤と共に投与する場合は、非常に低いリス
クであるが、筋障害が実質的に増加する。シンバスタチ
ンの全体的な安全性の記録はすぐれているものの、CYP3
A4の阻害剤との薬物相互作用の可能性を低減させること
により、その安全性プロフィールをさらに最適化するこ
とが望ましいだろう。また、あらゆるスタチン類の使用
と関連した筋障害の発生率を、すでに低い発生率ではあ
るが、さらに低下させることが望ましいだろう。スタチ
ン類は世界中で最も汎用されている薬物の部類に入り、
したがって、その安全性プロフィールのさらなる最適化
は大いに意義のあることである。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の１つの課題
は、ジヒドロキシオープン酸スタチンのin vivoラクト
ン化を最小限に抑えること、または排除することであ
る。経口投与の場合は、ジヒドロキシオープン酸スタチ
ンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル
が、ラクトン化スタチンの形成を最小とすることで、腸
から吸収されるラクトン化スタチンの量を最小限に抑
え、同時に、腸から吸収されるジヒドロキシオープン酸
スタチンの量を最大とするように、投与されるべきであ
る。

【００１２】したがって、本発明は、阻害有効量の経口
投与したスタチンによりHMG-CoAレダクターゼを阻害す
る方法に関し、前記方法は、ジヒドロキシオープン酸の
形で投与されたスタチンの少なくとも90%を、かかる治
療を必要とする患者の腸粘膜に送達させることを含んで
なる。

【００１３】本発明はさらに、HMG-CoAレダクターゼを
阻害するための、ならびにHMG-CoAレダクターゼの阻害
により影響される疾病および症状を治療するおよび／ま
たはそのリスクを軽減するための方法を提供する。前記
方法は、ジヒドロキシオープン酸スタチンおよびその薬
学的に許容される塩もしくはエステルから選択される治
療有効量の化合物を遅延放出性薬学的剤形で、かかる治
療を必要とする患者に経口投与することを含んでなり、
その際、該剤形からの該化合物の十分な放出は該剤形の
胃通過後まで遅延されることを特徴とする。

【００１４】第１の課題の１つの実施形態は、遅延放出
性薬学的剤形がゲル押出モジュール(gel extrusion mod
ule: GEM)の薬物送達デバイスからなる前記方法を提供
することである。

【００１５】第１の課題の別の実施形態は、遅延放出性
薬学的剤形が腸溶コーティングした薬学的剤形からなる
前記方法を提供することである。この実施形態の別の側
面は、遅延放出性薬学的剤形が腸溶コーティングした速
放出性(rapid-release)薬学的剤形および腸溶コーティ
ングした時間制御放出性(time controlled-release)薬
学的剤形から選択されることを特徴とする前記方法を提
供することである。この実施形態のさらに別の側面は、
遅延放出性薬学的剤形が腸溶コーティングしたゲル押出
モジュール(GEM)薬物送達デバイスからなる前記方法を
提供することである。

【００１６】前記課題および実施形態のために用いる化
合物は、特に、ジヒドロキシオープン酸シンバスタチン
およびその薬学的に許容される塩であり、さらに特定す
ると、その薬学的に許容される塩である。

【００１７】本発明の第２の課題は、ジヒドロキシオー
プン酸シンバスタチンのカルシウム塩の結晶質水和形
態、特に本明細書中で化合物Ｉと称される化合物である
新規HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を提供することであ
る。

【００１８】別の課題は、HMG-CoAレダクターゼを阻害
するための、ならびにHMG-CoAレダクターゼの阻害によ
り影響される疾病および症状を治療するおよび／または
そのリスクを軽減するための、ジヒドロキシオープン酸
シンバスタチンのカルシウム塩の結晶質水和形態、特に
化合物Ｉの使用を提供すること、さらにまた、該化合物
と共に使用可能なGEM薬物送達デバイスおよび腸溶コー
ティング剤形などの速放出性、遅延放出性および時間制
御放出性製剤を含む薬学的製剤を提供することである。
さらなる課題は化合物Ｉの製造方法を提供することであ
る。その他の課題は以下の詳細な説明から明らかになる
だろう。

【００１９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、今回、ジ
ヒドロキシオープン酸スタチンがそれらの閉環状ラクト
ン化対応物ほどにはCYP3A4代謝に依存していないことを
見出した。本発明は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤であ
る開環ジヒドロキシオープン酸スタチンまたはその塩も
しくはエステルを、そのラクトン化対応物への変換を最
小限に抑えるような方法で経口投与するための方法なら
びに医薬組成物を包含する。これにより、ジヒドロキシ
オープン酸スタチンを、そのラクトン対応物への変換な
しに、小腸の吸収粘膜へ直接送達することが可能であ
り、それゆえ、該オープン酸スタチンの門脈循環への吸
収、肝細胞への活性オープン酸スタチンによる透過が可
能となって、効力の増加とオープン酸成分による全身的
暴露が達成される。さらに特定すると、経口投与された
ジヒドロキシオープン酸スタチンまたはその薬学的に許
容される塩もしくはエステル（例えば、ジヒドロキシオ
ープン酸シンバスタチンまたはその塩）を胃内通過後ま
で遅延放出させることにより、体内で形成されて吸収さ
れるラクトンの量を減らすことができる。体内において
スタチンをそのオープン酸形態で維持すると、結果的に
スタチン（その代謝はCYP3A4により媒介される）とCYP3
A4酵素経路を阻害する他の活性薬剤との薬物相互作用の
可能性が減少し、効力の増加も得られる。さらに、体内
においてスタチンをそのオープン酸形態で維持すると、
あらゆるスタチンに対して、CYP3A4酵素経路によって有
意に代謝されないスタチンに対してさえ、付加的な臨床
上の効果が得られよう。

【００２０】さらに、今回、新規なジヒドロキシオープ
ン酸シンバスタチンのカルシウム塩の結晶質水和形態
は、抗高コレステロール血症薬組成物へ製剤化するため
の望ましい物理的性質を備えた薬学的に適切な塩形態で
あることが見出された。

【００２１】本明細書中で用いる「スタチン（類）」と
いう用語は、3-ヒドロキシラクトン環としてまたはその
対応する開環状ジヒドロキシオープン酸として存在しう
る部分を含む化合物の構造クラスに属するHMG-CoAレダ
クターゼ阻害剤として定義されるものであり、スタチン
のラクトン部分とその対応するジヒドロキシオープン酸
形態は次式で表される。

【００２２】

【化３】 ラクトン ジヒドロキシオープン
酸

【００２３】上記のラクトン／ジヒドロキシオープン酸
部分を含むHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の水和物、溶媒
和物および多形結晶質形態はすべてが用語「スタチン
（類）」の範囲内に含まれる。また、ジヒドロキシオー
プン酸スタチンの薬学的に許容される塩およびエステル
も用語「スタチン（類）」の範囲内に含まれる。

【００２４】スタチン類はそれらのジヒドロキシオープ
ン酸形態でHMG-CoAレダクターゼを阻害する。HMG-CoAレ
ダクターゼに対して阻害活性を有する化合物は、当技術
分野で周知のアッセイを用いて簡単に同定することがで
きる。例えば、米国特許第4,231,938号（第6欄）および
WO 84/02131（第30〜33頁）に記載または引用されてい
るアッセイを参照されたい。

【００２５】「ジヒドロキシオープン酸スタチン
（類）」という用語は、ジヒドロキシオープン酸部分を
含むスタチンとして定義され、その薬学的に許容される
塩およびエステルも含まれる。「ジヒドロキシオープン
酸スタチン（類）」と「ジヒドロキシオープン酸スタチ
ン（類）およびその薬学的に許容される塩およびエステ
ル」という語句は本明細書中では交換可能に用いられ、
特に指示しないかぎり、両方ともスタチンのオープン酸
とその塩およびエステルを含むものとする。水和物、溶
媒和物および多形結晶質形態はすべてが用語「ジヒドロ
キシオープン酸スタチン（類）」の範囲内に含まれる。

【００２６】最も広い実施形態においては、どのような
ジヒドロキシオープン酸スタチンまたはその薬学的に許
容される塩もしくはエステルでも本発明で使用すること
ができる。本発明において使用可能なジヒドロキシオー
プン酸スタチン類の例としては、制限するものではない
が、ロバスタチン（米国特許第4,342,767号参照）；シ
ンバスタチン（米国特許第4,444,784号参照）；プラバ
スタチン、特にそのナトリウム塩；フルバスタチン、特
にそのナトリウム塩；アトルバスタチン、特にそのカル
シウム塩；セリバスタチン、特にそのナトリウム塩；NK
-104（PCT国際公開番号WO 97/23200 参照）とも称され
るニスバスタチンおよびZD-4522（米国特許第5,260,440
号およびDrugs of the Future, 1999, 24(5), pp. 511-
513）などがある。

【００２７】より狭い実施形態においては、スタチンが
プラバスタチンまたはフルバスタチンではないという前
提で、上に挙げたような、任意のジヒドロキシオープン
酸スタチンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエ
ステルを本発明で使用することができる。この実施形態
のクラスでは、オープン酸スタチンとして、ジヒドロキ
シオープン酸ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバ
スタチン、セリバスタチン、ニスバスタチンおよびそれ
らの薬学的に許容される塩が挙げられる。ジヒドロキシ
オープン酸シンバスタチンの薬学的に許容される塩、特
にアンモニウム塩およびカルシウム塩の形態は、本発明
の方法および組成物において使用するのに好適である。
さらに特定すると、ジヒドロキシオープン酸シンバスタ
チンのカルシウム塩として、ジヒドロキシオープン酸シ
ンバスタチンのカルシウム塩の結晶質水和形態、特に本
明細書で化合物Ｉと称されるジヒドロキシオープン酸シ
ンバスタチンの水和カルシウム塩が挙げられる。

【００２８】本明細書において、「薬学的に許容される
塩」という用語は、一般的に遊離酸を適当な有機または
無機塩基と反応させることにより調製される、本発明で
用いる化合物の無毒性塩、特にナトリウム、カリウム、
アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、
亜鉛、テトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形
成される塩、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、
N-メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチ
ン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロ
ロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベ
ンジルフェネチルアミン、1-p-クロロベンジル-2-ピロ
リジン-1'-イル-メチルベンズイミダゾール、ジエチル
アミン、ピペラジン、モルホリン、2,4,4-トリメチル-2
-ペンタミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
などのアミンから形成される塩を意味する。カルボン酸
基での薬学的に許容されるエステルは、ジヒドロキシオ
ープン酸スタチンをアルコールで処理することにより調
製することができる。ジヒドロキシオープン酸スタチン
の薬学的に許容されるエステルの例には、制限するもの
ではないが、-C1-4アルキルと、フェニル- 、ジメチル
アミノ- またはアセチルアミノで置換された-C1-4アル
キルが含まれる。ここで「C1-4アルキル」は1〜4個の炭
素原子を含む直鎖状または分枝状の脂肪族鎖であり、例
えば、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、iso-プ
ロピル、sec-ブチルおよびtert-ブチルを含む。

【００２９】本発明は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤で
ある開環ジヒドロキシオープン酸スタチンまたはその塩
もしくはエステルを、そのラクトン化対応物への変換を
最小限に抑えるような方法で経口投与するための方法な
らびに医薬組成物を包含する。これにより、ジヒドロキ
シオープン酸スタチンを、そのラクトン対応物への変換
なしに、小腸の吸収粘膜へ直接送達することが可能であ
り、それゆえ、該オープン酸スタチンの門脈循環への吸
収、肝細胞への活性オープン酸スタチンによる透過が可
能となって、効力の増加とオープン酸成分による全身的
暴露が達成される。さらに特定すると、経口投与された
ジヒドロキシオープン酸スタチンまたはその薬学的に許
容される塩もしくはエステル（例えば、ジヒドロキシオ
ープン酸シンバスタチンまたはその塩）を胃内通過後ま
で遅延放出させることにより、体内で形成されて吸収さ
れるラクトンの量を減らすことができる。体内において
スタチンをそのオープン酸形態で維持すると、結果的に
スタチン（その代謝はCYP3A4により媒介される）とCYP3
A4酵素経路を阻害する他の活性薬剤との薬物相互作用の
可能性が減少し、効力の増加も得られる。オープン酸形
態のスタチンを、そのラクトン化対応物への変換を最小
限に抑えるような方法で、例えば経口遅延放出性剤形を
用いることにより投与すると、オープン酸スタチンまた
はそのラクトン化対応物の通常の投与（例えば、経口速
放出性剤形の使用）と比べて、薬物相互作用の可能性が
減少するだろう。

【００３０】本発明の課題は、臨床上の効果を高めるた
めに、ジヒドロキシオープン酸スタチンの経口投与後に
体内で形成されて吸収されるラクトン化スタチンの量を
減少させる方法を提供することである。これを達成する
方法は、ジヒドロキシオープン酸スタチンを遅延放出性
薬学的剤形で投与することである。本明細書中で定義さ
れる遅延放出性薬学的剤形とは、その剤形が胃の中を通
過してしまうまで、十分な量の活性化合物、すなわちジ
ヒドロキシオープン酸スタチンを放出しない、経口投与
可能な薬学的剤形またはデバイスのことである。したが
って、活性化合物の十分な放出は十二指腸に入った後で
初めて起こるだろう。「十分な放出」とは、遅延放出性
剤形中の活性化合物の90重量％以上が十二指腸に入った
後で放出され、かつ遅延放出性剤形中の活性化合物の10
重量％以下が胃の中で放出されること、つまり、活性vs
総HMG-CoAレダクターゼ阻害活性の血漿AUC（血中濃度−
時間曲線下面積）の幾何平均比率が90％に等しいか、そ
れより大であることを意図している。特に、十二指腸に
入る前に胃内で放出される活性化合物の量は５重量％以
下で、すなわち、活性vs総HMG-CoAレダクターゼ阻害活
性の血漿AUCの幾何平均比率が95％に等しいか、それよ
り大である。さらに特定すると、十二指腸に入る前に胃
内で放出される活性化合物の量は１重量％以下であり、
すなわち、活性vs総HMG-CoAレダクターゼ阻害活性の血
漿AUCの幾何平均比率が99％に等しいか、それより大で
ある。

【００３１】ジヒドロキシオープン酸スタチンの代謝
は、遅延放出性剤形として経口投与した後に、主に肝臓
で起こることを認識すべきである。しかし、ジヒドロキ
シオープン酸スタチンのラクトン化が遅延放出性剤形の
使用によって実質的に回避されているので、形成される
活性および不活性の代謝産物も同様にジヒドロキシオー
プン酸の形態であるだろう。本質的に、ジヒドロキシオ
ープン酸スタチンを遅延放出性剤形で投与する場合は、
ラクトン化親化合物への内部暴露と、さらには活性およ
び不活性のラクトン化代謝産物への内部暴露も最小限に
抑えられるだろう。

【００３２】適切な遅延放出性剤形の１つの例はpH依存
性の腸溶コーティング剤形である。腸溶コーティングは
胃内の酸性環境では溶解しないが、十二指腸内のより高
いpH環境においては溶解する。それゆえ、腸溶コーティ
ング剤形は胃の中では該剤形から有意量の活性化合物を
放出しないが、ひとたび腸溶コーティングが十二指腸で
溶解すると、活性化合物を放出する。本発明において使
用可能な腸溶コーティングに適した組成物は薬学分野の
当業者には公知であり、例えば、L. Lachman,The Theor
y and Practice of Industrial Pharmacy, 第3版, H. L
iebermann & J. Kanig寄稿 (Lea & Febiger, 1986)を参
照されたい。適切な腸溶コーティングの例としては、制
限するものではないが、Colorconから販売されているSU
RETERIC WHITEがあり、これはポリビニルアセテートフ
タレート、二酸化チタン、タルク、コロイド状二酸化ケ
イ素、トリエチルアセテート、ポリエチレングリコー
ル、重炭酸ナトリウム、精製ステアリン酸およびアルギ
ン酸ナトリウムを含有する。その他の好ましい腸溶コー
ティング材料も数多く市販されており、当技術分野で公
知である。かかる剤形の調製に利用される追加のコーテ
ィング（例えば、簡素で美的に好ましい最終製品を得る
ためまたは他の目的のために使用されるもの）を腸溶コ
ーティングする前もしくは後または前後に施してもよ
い。

【００３３】本発明で用いるのに適する腸溶コーティン
グした薬学的剤形には、通常の腸溶コーティングした速
放出性（中間放出性ともいう）薬学的剤形（腸溶コーテ
ィングが崩壊されると、薬物が比較的速やかに放出され
る）と、下記の腸溶性GEM送達デバイス（しかし、これ
に限らない）のような腸溶コーティングした時間制御放
出性剤形が含まれる。時間制御放出性剤形も薬学分野で
よく知られており、これはある時間（例えば、約６〜24
時間）にわたって体内で活性化合物を徐々に放出するよ
うに設計される。腸溶コーティングした時間制御放出性
剤形の使用は、活性スタチンの全身的暴露を低下させる
ためにジヒドロキシオープン酸スタチンのより強力な投
薬量を用いる場合に好適である。腸溶コーティングした
速放出性剤形または時間制御放出性剤形のいずれの剤形
であろうと、腸溶コーティングは胃内で実質的量の活性
化合物が該剤形から放出されるのを防止するだろう。

【００３４】また、腸溶コーティングした薬学的剤形と
しては、腸溶オーバーコーティングした錠剤、カプセル
剤または類似の剤中にジヒドロキシオープン酸スタチン
を含む剤形または投薬単位、およびジヒドロキシオープ
ン酸スタチンの腸溶コーティング顆粒を含む錠剤、カプ
セル剤または類似の剤からなる剤形または投薬単位があ
るが、これらに制限されない。剤形に腸溶オーバーコー
トを施す場合、腸溶コーティングはその剤形の最も外側
の外部コーティングであってよく、また、１以上の追加
の仕上げコーティングを腸溶コーティングの上に施して
もよい。より限定的な実施形態において、遅延放出性投
薬単位が薬物の腸溶コーティング顆粒を含む場合、薬物
はロバスタチンおよびシンバスタチンのジヒドロキシオ
ープン酸形態ならびにそれらの薬学的に許容される塩お
よびエステルから選択され、より好ましくはジヒドロキ
シオープン酸シンバスタチンの塩であり、最も好ましく
はそのカルシウムまたはアンモニウム塩である。別の実
施形態では、スタチンの腸溶コーティング顆粒とアスピ
リンの腸溶コーティングまたは非腸溶コーティング顆粒
を含む単一の薬学的剤形または投薬単位としてスタチン
を投与しないという前提において、どのようなジヒドロ
キシオープン酸スタチンまたはその薬学的に許容される
塩もしくはエステル（例えば、本明細書中に記載したも
の）でも本発明において使用してよい。

【００３５】時間制御放出性剤形としても機能する遅延
放出性剤形の例は、米国特許第5,366,738号に記載され
ており、これは参照により本明細書に含まれるものであ
る。米国特許第5,366,738号に記載された制御放出性薬
物送達デバイスは、ゲル押出モジュール(GEM)送達デバ
イスとして公知である。GEMデバイスは、(A) (i) 治療
有効量の有益な薬剤；および(ii) 水和後にゼラチン状
の微視的粒子を形成するポリマーを含む混合物から調製
された圧縮コア；ならびに(B) 該コアを取り囲んでそれ
に付着している、ポリマーおよび可塑剤を含む水不溶
性、水不透過性のポリマーコーティングであって、該コ
アコーティングがコア表面の約１〜75％を露出するよう
に形成された多数の開口部を有するもの、を含んでなる
医薬品などの有益な薬剤を含む分散体の制御されたin s
itu調製および放出のための薬物送達デバイスであっ
て、前記デバイスからの有益な薬剤の放出速度が前記開
口部の数および大きさの関数であるものである。

【００３６】GEMデバイスにおいて、圧縮コア内のポリ
マーは、好ましくはポリアクリル酸ナトリウム、カルボ
キシポリメチレン（ここで、カルボキシポリメチレンは
スクロースまたはペンタエリスリトールのアリルエーテ
ルで架橋されたアクリル酸から調製される）およびナト
リウム塩のようなその薬学的に許容される塩から選択さ
れ、より好ましくはスクロースまたはペンタエリスリト
ールのアリルエーテルで架橋されたアクリル酸から調製
されたカルボキシポリメチレン、およびその薬学的に許
容される塩から選択される。最も好ましくは、CARBOPOL
（登録商標）974Pおよびその薬学的に許容される塩、特
にナトリウム塩が圧縮コア内のポリマーとして用いられ
る。さらに、圧縮コアは1以上のポリマー水和調節剤、
抗酸化剤、滑沢剤、充填剤および賦形剤も含み得る。水
不溶性コーティングを施す前に、製造プロセスにおける
補助として、圧縮コアに任意のサブコーティングを施し
てもよい。サブコーティングは、例えば、ヒドロキシプ
ロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセル
ロースを含んでなり得る。審美上または機能上の目的の
ためにさらなるコーティングを施してもよい。

【００３７】水不溶性、水不透過性ポリマーコーティン
グは、好ましくは、(1) ポリ塩化ビニル、酢酸セルロー
ス、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロースおよびこれ
らのポリマーの組み合せから選択されるポリマー；なら
びに(2) フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチルおよび
クエン酸トリエチルから選択される可塑剤を含んでな
る。より好ましくは、ポリマーコーティングは酢酸酪酸
セルロースおよびクエン酸トリエチルを含んでなる。GE
Mデバイスは、浸透性薬物送達デバイスとして機能する
ものではないので、このデバイスの放出機能は、身体の
外部環境から流体が成形開口部を通って圧縮コアの内部
環境に移動することに依存する。ポリマーコーティング
の説明に用いられる「水不溶性、水不透過性」という用
語は、本質的に水不溶性であり、水不透過性であるコー
ティングを定義するものであり、薬物がGEMデバイスか
ら身体に放出されている間、穿孔開口部を通過すること
により生じる流体の移動を除いて、ポリマーコーティン
グを通過することによる身体の外部環境から圧縮コアの
内部環境への水の移動が皆無であるか、最小であること
を意味するものである。水不溶性、水不透過性のポリマ
ーコーティングを通過する極少量の水は実質的なもので
はなく、GEMデバイスの機能、すなわち開口部を通過す
ることによる薬剤の放出速度にあまり寄与しない。むし
ろ、GEMデバイスからの薬剤の放出速度は、主として、
デバイスにある開口部の数および大きさの関数である。

【００３８】簡素で美的に好ましい最終製品にするため
に、最後に、着色剤、ワックスなどを含む外部仕上げコ
ーティングをGEM送達デバイスに施し得る。また、追加
の仕上げコーティングを施す前または施した後に、GEM
デバイスを腸溶コーティングすることもできる。腸溶コ
ーティングがない場合でも、薬物をGEMデバイスの圧縮
コア内から外に運搬するポリマーの押出しは、胃の酸性
pHにおいては十分な程度では生じない。したがって薬物
の十分な放出は胃の中では起こらないはずである。さら
に、GEM送達デバイスの詳細および例は米国特許第5,36
6,738号に記載されている。GEMデバイスで用いられる化
合物は、特に、ジヒドロキシオープン酸シンバスタチン
の薬学的に許容される塩、さらに特定するとジヒドロキ
シオープン酸シンバスタチンのアンモニウム塩であり得
る。

【００３９】「患者」という用語は、医学的症状の予防
または治療のために本発明の活性薬剤を用いる、哺乳動
物、特にヒトを含む。患者への薬物の投与は、自己投与
および他の人による患者への投与の両方を含む。患者は
既存の疾病または医学的症状の治療を必要とし得るか、
HMG-CoAレダクターゼの阻害によって影響される疾病お
よび医学的症状のリスクを防止または軽減するための予
防的処置を欲し得る。

【００４０】「治療有効量」という用語は、研究者、獣
医、医者またはその他の臨床医によって求められている
組織、器官系、動物またはヒトの生物学的または医学的
応答を誘導する薬物または薬剤の量を意味するものであ
る。「予防有効量」という用語は、研究者、獣医、医者
またはその他の臨床医によって組織、器官系、動物また
はヒトにおいて予防されることが求められている生物学
的または医学的イベントの発生のリスクを防止または軽
減する医薬品の量を意味するものである。特に、患者へ
の投薬量は、LDL（低密度リポタンパク質）コレステロ
ールの量の所望の低下が得られるように選択することが
でき、また患者への投薬量は、目標のLDLレベルに到達
させるために経時的に評価検討してもよい。ジヒドロキ
シオープン酸スタチンを利用する投薬レジメは、患者の
タイプ、種、年齢、体重、性別および医学的症状；治療
すべき症状の重篤度；投与すべき化合物の効力；投与経
路；ならびに患者の腎機能および肝機能などの種々の要
因によって選択される。症状を予防し、消失させ、また
はその進行を阻止するのに必要とされる治療有効量また
は予防有効量を決定するためにこれらの要因について考
察することは、十分、通常の知識を有する臨床医の技量
の範囲内である。

【００４１】本発明の新規化合物はジヒドロキシオープ
ン酸シンバスタチンのカルシウム塩の結晶質水和形態で
ある。ジヒドロキシオープン酸シンバスタチンの特定の
結晶質水和カルシウム塩は、30.7、24.6、15.9、11.2、
8.58、7.31、6.74、6.06、5.35、5.09、4.93、4.60、3.
93、3.84、3.67、3.51および3.28Åの面間隔dにおける
反射によって特徴付けられる、CuKα線を用いて得られ
たX線粉末回折(XRPD)パターンを有するものである。便
宜上、上記のXRPDパターンを有するジヒドロキシオープ
ン酸シンバスタチンのカルシウム塩の結晶質水和形態
は、本明細書では化合物Ｉとも称する。化合物Ｉは、下
記の構造式Iaの水和形態として二次元的に示すことがで
きる。

【化４】

【００４２】本発明の化合物Ｉは、上記のXPRDパターン
に加えて図１に示された熱重量測定(TG)曲線によってさ
らに特徴付けられる。化合物ＩのTG曲線は窒素気流下で
10℃／分の加熱速度にて得られた。この曲線は、周囲の
室温から約175℃における安定な重量損失プラトーまで
に6.3％の重量損失があるのが特徴である。化合物の分
解の始まりによるさらなる重量損失は約190℃以上で観
察される。

【００４３】化合物Ｉは図２に示した示差走査熱量測定
(DSC)曲線によってさらに特徴付けられる。化合物ＩのD
SC曲線は、蓋なしのカップにおいて16.0℃の水への窒素
通気下で10℃／分の加熱速度にて得られた。この曲線
は、ピーク温度52、77および100℃を有する３つの低温
吸熱が特徴であり、それぞれ、48、90および21J/gの熱
を伴っていた。さらにこの曲線はピーク温度222および2
41℃を有する分解による２つの高温吸熱が特徴であり、
163および92J/gの熱を伴っていた。

【００４４】本発明の化合物Ｉは、本明細書の実施例１
に示したような¹H核磁気共鳴(NMR)スペクトルデータ、
¹³C NMRおよび質量スペクトル(MS)データによってさら
に特徴付けられる。

【００４５】化合物Ｉは、図４に示した固体状態¹³C核
磁気共鳴スペクトルによっても特徴付けられ、このスペ
クトルは、Bruker DSX 400WB NMRシステムを用い、Kel-
fエンドキャップを有する7mmのジルコニア回転子を収容
するスピニングモジュールを備えたBruker MAS 400WB B
L7二重共鳴プローブを用いて、¹³Cについては100.6MH
z、¹Hについては400.1MHzで運転することにより完成さ
せた。固体状態の¹³C核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、干
渉偏波(CP)、マジックアングルスピニング(MAS)、およ
び可変振幅干渉偏波と全側波帯抑制を用いたハイパワー
(〜59kHz)デカップリングを用いて得た。プロトンおよ
びカーボン90°＋幅は接触時間2.0ミリ秒で4.25μ秒で
あった。試料を7.0kHzで回転させ、合計1024のスキャン
を3.0秒のリサイクル遅れでスペクトルのために集め
た。FTを行う前に10Hzの線広がりをスペクトルに加え
た。化学シフトは二次標準としてグリシンのカルボニル
炭素(176.03ppm)を用いてTMSスケールで記録した。

【００４６】本明細書に記載された治療および予防方
法、ならびに医薬組成物および医薬品においては、ジヒ
ドロキシオープン酸スタチンまたはその薬学的に許容さ
れる塩もしくはエステルが用いられる。用いられる化合
物は、好ましくはジヒドロキシオープン酸スタチンの薬
学的に許容される塩、より好ましくはアンモニウム塩ま
たはカルシウム塩のようなジヒドロキシオープン酸シン
バスタチンの薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉのよ
うなジヒドロキシオープン酸シンバスタチンのカルシウ
ム塩の結晶質水和形態である。全ての水和物、溶媒和物
および上記の化合物の多形結晶質形態およびそれらの使
用が本発明の範囲に含まれる。

【００４７】本発明は、HMG-CoAレダクターゼを阻害す
る方法、ならびに高コレステロール血症、高トリグリセ
リド血症および複合型高脂血症などの脂質障害を治療す
る方法であって、そのような治療が必要な人に治療有効
量のジヒドロキシオープン酸スタチンを投与することを
含む前記方法を提供する。さらに、アテローム硬化症の
発生のリスクを防止または軽減する方法、ならびに臨床
上明白になった場合にアテローム硬化症の進行を停止ま
たは遅延させる方法であって、適宜、予防有効量または
治療有効量のジヒドロキシオープン酸スタチンをアテロ
ーム硬化症の発生のリスクがあるか、すでにアテローム
硬化症である哺乳動物に投与することを含む前記方法が
提供される。

【００４８】アテローム硬化症は、医学関連分野で活動
している医師によって認識され、理解される血管の疾病
および症状を含むものである。血管再生術後の再狭窄、
冠動脈性心疾患（冠状動脈病または虚血性心疾患として
も知られている）、多発脳梗塞性痴呆などの脳血管疾
患、ならびに勃起機能不全などの末梢血管疾患などのア
テローム硬化性心血管疾患は、全てアテローム硬化症の
臨床的発現であり、よって「アテローム硬化症」に含ま
れるものである。

【００４９】ジヒドロキシオープン酸スタチンを投与す
ることにより、冠動脈性心疾患イベント、脳血管性イベ
ント、および／または間欠跛行の発生、または可能性が
ある場合にはその再発のリスクを防止または軽減し得
る。冠動脈性心疾患イベントはＣＨＤ死、心筋梗塞（す
なわち心臓発作）および冠状血管再生術を含むものであ
る。脳血管性イベントは、虚血または出血発作（脳血管
性発作としても知られている）および一過性脳虚血発作
を含むものである。間欠跛行は末梢血管疾患の臨床的発
現である。「アテローム硬化症イベント」という用語
は、本明細書で用いられる場合、冠動脈性心疾患イベン
ト、脳血管性イベントおよび間欠跛行を含むものであ
る。以前に１以上の非致命的なアテローム硬化症イベン
トを経験した人々は、そのようなイベントの再発の可能
性があると考えられる。

【００５０】したがって、本発明は、そのようなイベン
トの疑いがある患者に予防有効量のジヒドロキシオープ
ン酸スタチンを投与することを含む、アテローム硬化症
イベントの最初またはその後の発生のリスクを防止また
は軽減する方法も提供する。患者は、投与時にアテロー
ム硬化症であってもなくてもよく、またはそれを発生す
るリスクがあってもよい。

【００５１】また、本発明は、炎症性の病気または障害
のみをまたは上記の症状の治療とともに予防および／ま
たは治療する方法であって、そのような治療が必要な患
者にジヒドロキシオープン酸スタチンを投与することを
含む前記方法も提供する。このような治療としては、例
えば、非ステロイド系抗炎症剤、慢性関節リウマチ、お
よび変形性関節症（degenerative joint diseases, ost
eoarthritis)などの関節炎、痴呆、アルツハイマー病、
多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、乾癬、全身性エリ
テマトーデス、腸管炎、痛風、副腎脳白質ジストロフィ
ー、糖尿病性網膜症、腎症ならびにII型真性糖尿病の治
療が挙げられる。

【００５２】本療法で治療される人々には、アテローム
硬化症を発生するリスクがあるか、またはアテローム硬
化症イベントの疑いがある人々が含まれる。標準的なア
テローム硬化症の危険因子は、医学関連分野で活動して
いる平均的な医師には公知である。そのような公知の危
険因子としては、限定するものではないが、高血圧、喫
煙、糖尿病、低レベルの高密度リポタンパク質(HDL)コ
レステロール、およびアテローム硬化性心血管疾患の家
族歴が挙げられる。アテローム硬化症を発生するリスク
のある人々を決定するための公表されたガイドライン
は、コレステロール教育国家プログラム(National Chol
esterol Education Program), 成人における高血中コレ
ステロールの検出、評価および治療についての専門小委
員会の第２報告（成人治療小委員会II）(Second report
of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adu
lt Treatment Panel II)), 国立衛生研究所(National I
nstitute of Health), 国立心肺血研究所(National Hea
rt Lung and Blood Institute), NIH発表No.93-3095, 1
993年9月；縮小版：成人における高血中コレステロール
の検出、評価および治療についての専門小委員会, 成人
における高血中コレステロールの検出、評価および治療
についてのコレステロール教育国家プログラム(NCEP)専
門小委員会の第２報告の概要（成人治療小委員会II）,
JAMA, 1993, 269, pp. 3015-23で見ることができる。1
以上の上記の危険因子を有すると同定された人々は、ア
テローム硬化症の発生のリスクがあると考えられる人々
の群に含まれるものである。上記の危険因子の1以上を
有すると同定された人々、ならびに既にアテローム硬化
症である人々は、アテローム硬化症イベントの疑いがあ
ると考えられる人々の群に含まれるものである。

【００５３】ジヒドロキシオープン酸スタチン、特にシ
ンバスタチンのようなジヒドロキシオープン酸スタチン
の塩、さらに特定すると化合物Ｉのようなジヒドロキシ
オープン酸シンバスタチンのアンモニウム塩またはカル
シウム塩の結晶質形態の経口投薬量は、約１〜200mg／
日であり、より好ましくは５〜160mg／日である。しか
しながら、投薬量は、特定の化合物の効力などの上記の
因子によって変化する。本発明の活性薬物は、例えば１
日１〜４回のように分割投与にて投与してもよいが、活
性薬物を１日１回投与するのが好ましい。例えば、日用
量は、限定するものではないが、5mg、10mg、15mg、20m
g、25mg、40mg、50mg、75mg、80mg、100mg、150mgおよ
び160mgから選択され得る。

【００５４】本療法において用いられる活性薬物は、錠
剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、
チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤および乳剤のような経口
剤形で投与することができる。経口製剤が好ましいもの
である。

【００５５】ジヒドロキシオープン酸シンバスタチンの
カルシウム塩の結晶質水和形態、例えば化合物Ｉについ
ては、活性薬物の投与は、任意の薬学上許容される経路
および任意の薬学上許容される剤形で行うことができ
る。これには、経口用の通常の速放出性、時間制御放出
性および遅延放出性（上記のようなもの）薬学的剤形の
使用が含まれる。本発明の薬物の経口用遅延放出性剤形
が好ましく、特に速放出性投薬単位を取り囲む腸溶オー
バーコート、または投薬単位を取り囲む腸溶オーバーコ
ートを有するGEM制御放出薬物送達デバイスであり、最
も特定すると速放出性投薬単位を取り囲む腸溶性オーバ
ーコートである。本発明での使用に適したさらなる医薬
組成物は、薬学分野における当業者に公知であり、例え
ば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publ
ishing Co., Easton, PAを参照されたい。

【００５６】本発明の方法においては、活性薬物は、典
型的には、所期の投与剤形、すなわち経口錠剤、カプセ
ル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適当に選
択され、従来の薬学的慣例と一致した適当な薬学的希釈
剤、賦形剤または担体（本明細書では集合的に「担体」
材料と呼ぶ）との混合物で投与される。

【００５７】例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形での
経口投与のために、活性薬物成分は、ラクトース、デン
プン、スクロース、グルコース、改質糖、改質デンプ
ン、メチルセルロースおよびその誘導体、リン酸二カル
シウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール
およびその他の還元および非還元糖、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウ
ム、ベヘン酸グリセリン、ステアリン酸カルシウムなど
の非毒性の製薬上許容される不活性担体と混合すること
ができる。液体状態での経口投与のために、薬物成分を
エタノール、グリセロール、水などの非毒性の製薬上許
容される不活性担体と混合することができる。さらに、
望ましいまたは必要な場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩
壊剤ならびに着色および風味剤も混合物に加えることが
できる。抗酸化剤などの安定化剤、例えばブチル化ヒド
ロキシアニソール(BHA)、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチル
フェノール(BHT)、没食子酸プロピル、アスコルビン酸
ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸カルシウム、ヒド
ロキノン、および7-ヒドロキシクマリン、特にBHA、没
食子酸プロピルおよびその組合せを加えて製剤を安定化
することもでき、本発明の組成物については少なくとも
1種の安定化剤の使用が好ましい。好ましくは、抗酸化
剤はジヒドロキシオープン酸シンバスタチンまたはその
塩、特に化合物Ｉの場合に用いられる。その他の適当な
成分としては、ゼラチン、甘味剤、アカシア、トラガカ
ントまたはアルギナートのような天然および合成ガム、
カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコー
ル、ワックスなどが挙げられる。

【００５８】活性薬物は、小さなラメラ小胞、大きなラ
メラ小胞および多重ラメラ小胞のようなリポソーム送達
系の形状で投与することもできる。リポソームはコレス
テロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリ
ンのような種々のリン脂質から形成することができる。

【００５９】活性薬物は、該化合物分子を結合させるた
めの個々の担体としてモノクローナル抗体を使用するこ
とによっても送達され得る。活性薬物は、標的に向けら
れる(targetable)薬物担体としての可溶性ポリマーとも
結合され得る。そのようなポリマーとしては、ポリビニ
ル-ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ-プ
ロピル-メタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシ
-エチル-アスパルタミド(aspartamide)-フェノール、ま
たはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド
-ポリリシンが挙げられ得る。さらに、活性薬物は、薬
物の制御放出性を得るのに有効な生分解性ポリマーのク
ラス、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸お
よびポリグリコール酸のコポリマー、ポリεカプロラク
トン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ
アセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレ
ートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコ
ポリマーに結合され得る。

【００６０】本発明は、ジヒドロキシオープン酸スタチ
ンを製薬上許容される担体と組み合せることを含む、医
薬組成物を調製する方法も含む。また、ジヒドロキシオ
ープン酸スタチンを製薬上許容される担体と組み合せる
ことによって製造される医薬組成物も含まれる。

【００６１】広範な実施形態においては、１種または複
数の任意の適当な追加の活性薬剤を一つの製剤において
ジヒドロキシオープン酸スタチンとともに用い得るもの
であり、または別個の製剤にて患者に投与して活性薬剤
を同時にまたは連続的に投与し得るものである。１種以
上の追加の活性薬剤をジヒドロキシオープン酸スタチン
とともに投与し得る。１種または複数の追加の活性薬剤
は、脂質低下化合物若しくはその他の薬学的活性を有す
る薬剤であっても、または脂質低下作用とその他の薬学
的活性の両方を有する薬剤であってもよい。用いられ得
る追加の活性薬剤としては、限定するものではないが、
例えば、HMG-CoAシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキ
シダーゼ阻害剤；スクアレンシンセターゼ阻害剤（スク
アレンシンターゼ阻害剤としても知られている）；アシ
ル補酵素Ａ；ACAT-1またはACAT-2の選択的阻害剤ならび
にACAT-1および2の二重阻害剤などのコレステロールア
シルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤；ミクロソームト
リグリセリド転移タンパク質(MTP)阻害剤；プロブコー
ル；ナイアシン；SCH-58235（これは米国特許第5,767,1
15号および5,846,966号に記載されている）のようなコ
レステロール吸収阻害剤；胆汁酸封鎖剤；LDL（低密度
リポタンパク質）受容体インデューサー；血小板凝集阻
害剤、例えば糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノーゲン受
容体アンタゴニストおよびアスピリン；通常、例えばト
ログリタゾン(troglitazone)、ピオグリタゾン(pioglit
azone)およびロシグリタゾン(rosiglitazone)などのグ
リタゾン(glitazone)と呼ばれる化合物など、およびチ
アゾリジンジオンとして知られた構造クラスに含まれる
それらの化合物などのヒトペルオキシソームプロリフェ
レーター活性化受容体γ(PPARγ）アゴニスト、ならび
にチアゾリジンジオン構造クラス以外のそれらのPPARγ
アゴニスト；クロフィブレート、微粉化フェノフィブレ
ートなどのフェノフィブレートおよびゲムフィブロジル
のようなPPARαアゴニスト；PPAR二重α/γアゴニス
ト；ビタミンB₆ （ピリドキシンとしても公知である）
およびHCl塩のようなその薬学的に許容される塩；ビタ
ミンB₁₂ （シアノコバラミンとしても公知である）；葉
酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩のよう
なその薬学的に許容される塩またはエステル；ビタミン
CおよびEならびにβカロチンのような抗酸化ビタミン；
β遮断薬；ロサータン(losartan)のようなアンギオテン
シンIIアンタゴニスト；エナラプリおよびカプトプリル
のようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピ
ンおよびジルチアザムのようなカルシウムチャンネル遮
断薬；エンドセリアンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子
発現を高める薬剤；阻害剤およびアゴニストの両方を含
むFXRおよびLXRリガンド；アレンドロネートナトリウム
(alendronate sodium)のようなビスホスホン酸化合物；
ならびにロフェコキシブ(rofecoxib)およびセレコキシ
ブ(celecoxib)のようなシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤
が挙げられる。さらに、本発明のジヒドロキシオープン
酸スタチン、例えば化合物Ｉを、AIDS感染患者における
抗レトロウイルス治療とともに用いる、例えば、限定す
るものではないが、インジナビル(indinavir)、ネルフ
ィナビル(nelfinavir)、リトナビル(ritonavir)および
サクイナビル(saquinavir)のようなHIVプロテアーゼ阻
害剤とともに用いることにより、そのような治療と関連
した脂質異常を治療し得る。

【００６２】適宜、治療有効量または予防有効量のジヒ
ドロキシオープン酸シンバスタチンのカルシウム塩の結
晶質水和形態、例えば化合物Ｉを、HMG-CoAレダクター
ゼの阻害、ならびにHMG-CoAレダクターゼの阻害に影響
される疾病および症状の治療および／またはそのリスク
の軽減、例えば脂質障害の治療、アテローム硬化症の発
生のリスクの防止または軽減、臨床上明らかにアテロー
ム硬化症になっている場合のアテローム硬化症の進行の
停止または遅延、およびアテローム硬化症イベントの最
初またはその後の発生のリスクの防止または軽減などに
有効な医薬の調製に用いることができる。例えば、医薬
は、ジヒドロキシオープン酸シンバスタチンのカルシウ
ム塩の結晶質水和形態を約１mg〜200mg、さらに特定す
ると約5mg〜160mg含み得る。

【００６３】適宜、治療有効量または予防有効量のジヒ
ドロキシオープン酸スタチンを遅延放出用に適合させた
経口医薬の調製に用いることができ、ここで、経口投与
後のスタチンの十分な放出は、医薬の胃通過後まで生じ
ず、またはスタチンの少なくとも90％がそのジヒドロキ
シオープン酸の形態で経口投与後に患者の腸粘膜に送達
される。前記経口医薬は、上記のように、HMG-CoAレダ
クターゼの阻害、ならびにHMG-CoAレダクターゼの阻害
により影響される疾病および症状の治療および／または
そのリスクの軽減にも有効である。

【００６４】また、ジヒドロキシオープン酸スタチン、
例えば化合物Ｉを含んでなる医薬はも、上記のような１
種以上のさらなる活性薬剤とともに調製され得る。

【００６５】シンバスタチンは、天然物であるロバスタ
チンから製造され得る半合成物である。ロバスタチンお
よびシンバスタチンを調製する方法は、発行済みの文献
に十分に記載されている。例えば、米国特許第4,231,93
8（これは参照により本明細書に含まれる）には、微生
物Aspergillus terreusを用いてロバスタチンを得るた
めの培養および単離方法が記載されている。米国特許第
4,444,784号、4,820,850号、4,916,239号および4,582,9
15号（これらは参照により本明細書に含まれる）には、
シンバスタチンのジヒドロキシオープン酸およびラクト
ン化物の製造方法が記載されている。

【００６６】本発明の化合物Ｉは、一般的に、下記のよ
うにして調製することができる。シンバスタチンおよび
化合物Ｉなどのそのジヒドロキシオープン酸対応物は、
酸化性副産物を生じる傾向があるので、そのような副産
物の生成を最小限に抑えるために、化合物Ｉの製造に用
いた操作は窒素のような不活性雰囲気下で行われる。化
合物Ｉは不活性雰囲気を用いずに得ることができるが、
所望の産物の純度が最適化されない。

【００６７】シンバスタチンのラクトン環の加水分解
は、少なくとも１当量、好ましくは１当量よりもわずか
に過剰な塩基水溶液でシンバスタチンを処理することに
よって行うことができる。わずかに過剰よりも多い塩基
を用いる場合、不溶性の水酸化カルシウムまたは炭酸カ
ルシウム副産物の生成を妨げるために、塩生成工程の前
に過剰な塩基を中和するのが好ましい。加水分解に用い
られる塩基は、金属水酸化物または金属炭酸塩、例え
ば、限定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭
酸カリウムなどの水溶液であり得る。水酸化ナトリウム
が好ましい。加水分解は水、水−プロトン性有機溶媒混
合物、または水−非プロトン性有機溶媒混合物中で行う
ことができる。適当なプロトン性有機溶媒としては、限
定するものではないが、メタノール(MeOH)、エタノール
(EtOH)、イソプロピルアルコール、n-プロピルアルコー
ル（プロパノール）が挙げられる。適当な非プロトン性
有機溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ジメチル
スルホキシド(DMF)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMS
O)、テトラヒドロフラン(THF)、tert-ブチルメチルエー
テル(MTBE)およびトルエンが挙げられる。特に、水−エ
タノールまたはn-プロピルアルコール溶媒混合物が用い
られ得るものであり、さらに特定すると水−n-プロピル
アルコール溶媒混合物が用いられ得る。

【００６８】加水分解反応が完了したら、酸を加えるこ
とにより反応混合物のpHを約６〜11、特に６〜９、さら
に特定すると７〜8.5に調節する。このpH範囲において
は、ジヒドロキシオープン酸シンバスタチンは金属塩、
例えば加水分解工程で用いた塩基が水酸化ナトリウムま
たは炭酸ナトリウムの場合にはナトリウム塩として存在
する。塩化カルシウムまたはクエン酸カルシウムのよう
な可溶性カルシウム塩形成能のある任意の酸が適してい
る。可溶性カルシウム塩とは、本方法において用いられ
る溶媒系に可溶性である塩である。好ましくは酢酸(HOA
c)または鉱酸のような酸が用いられ、特にHClが用いら
れる。

【００６９】得られたジヒドロキシオープン酸シンバス
タチンの金属塩を含むpH調節反応混合物を、約0.50〜0.
55当量の酢酸カルシウム水和物[Ca(OAc)₂・xH₂O]を水、
または水−有機溶媒混合物、例えば水−EtOH、MeOH、i-
PrOH、n-PrOH、アセトニトリル、DMF、DMSO、THF、特
に、水−EtOHまたは水−n-プロピルアルコールに溶かし
た溶液と混合する。pH調節反応混合物を酢酸カルシウム
水和物溶液に加えることができ、または酢酸カルシウム
水和物溶液をpH調節反応混合物に加えることができる。
添加は全部一度に行うことができ、または場合によって
はエージング中に分割して行うことができる。例えば、
酢酸カルシウム水和物溶液の少量、例えば約4分の1量を
pH調節反応混合物に短時間、例えば約30分間かけて加え
ることができ、次いで得られた混合物を室温にてさらに
短時間エージングさせることができ、その後任意に最高
約50℃までの温度、例えば約10〜約50℃、特に室温〜約
50℃、さらに特定すると約30〜40℃、最も特定すると約
30〜35℃でさらにエージングし、次に残りの酢酸カルシ
ウム水和物溶液を、分割して、最高約50℃の温度、例え
ば約10℃〜約50℃、特に室温〜約50℃、さらに特定する
と約30〜40℃、最も特定すると約30〜35℃で数時間かけ
て加えることができる。任意に、反応混合物に種結晶と
して結晶質化合物Ｉを加えることができる。

【００７０】pH調節反応混合物および酢酸カルシウム水
和物溶液を一度に混合しようと分割して混合しようと、
得られたジヒドロキシオープン酸シンバスタチンの非晶
質カルシウム塩の結晶質生成物への変換が完了するま
で、通常少なくとも数時間、生じたスラリーのエージン
グを行わなければならない。結晶質生成物への完全な変
換は、当技術分野の標準的な技術により、例えば顕微鏡
にてその生成物の試料を調べることにより評価すること
ができる。このエージング工程は、最高約50℃までの温
度、例えば約10℃〜約50℃、特に室温〜約50℃、さらに
特定すると約30〜40℃、最も特定すると約30〜35℃で行
うことができる。一のまたは複数のエージング期間中、
低温で行うことにより結晶化生成物が生じるが、温度が
低下するにつれて結晶変換の速度が遅くなり、その操作
の時間的効率が低下するということが分かった。

【００７１】必要に応じて、スラリーを室温まで冷却
し、吸引ろ過により回収する。回収した固体を湿潤雰囲
気下（約30〜70％の相対湿度、特に40〜70％）、好まし
くは窒素のような湿潤不活性雰囲気下で、特に約10〜40
℃の温度、さらに特定すると25〜35℃の温度にて吸引乾
燥する。化合物Ｉの回収における吸引ろ過の最終工程
は、酸化性副産物の生成を最小限に抑えるために、湿潤
雰囲気下、好ましくは湿潤不活性雰囲気下で行うべきで
ある。下記のように、化合物Ｉに抗酸化剤を加えるさら
なる工程を行う場合、最終的な吸引ろ過は化合物Ｉに抗
酸化剤を混合した後に行われる。

【００７２】上記のように、化合物Ｉは空気との接触に
より酸化する傾向があり、酸化を最小限に抑えるための
一つの方法は、不活性雰囲気下で反応工程を行うことで
ある。さらに、BHA、BHT、没食子酸プロピル、アスコル
ビン酸、メタ重亜硫酸カルシウム、ヒドロキノン、ノル
ジヒドログアイアレチン酸(NDGA)または7-ヒドロキシク
マリンのような1種以上の抗酸化剤を化合物Ｉと混合す
ることができる。これは、化合物Ｉのスラリーを抗酸化
剤の1種以上と共に撹拌し、吸引ろ過によって得られた
固体を回収することにより行われる。

【００７３】また、ジヒドロキシオープン酸シンバスタ
チンのアンモニウム塩を、酢酸カルシウム水和物と混合
される出発原料として用いることができ、よってラクト
ン化シンバスタチンから出発した場合に必要な加水分解
およびpH調節工程を回避することができる。他の点で
は、溶媒、温度等の上記のその他の反応条件を用いるこ
とができる。

【００７４】本明細書で見られ得る略語は下記のとおり
である：MeOHはメタノールであり；EtOHはエタノールで
あり；PrOHはプロパノールであり；HOAcは酢酸であり；
MeCNはアセトニトリルであり；DMFはジメチルスルホキ
シドであり；DMSOはN,N-ジメチルホルムアミドであり；
Ca(OAc)₂ は酢酸カルシウムであり；HPLCは高速液体ク
ロマトグラフィーであり；min.は分であり；hは時間で
あり；D.I.は脱イオン化であり；NMRは核磁気共鳴であ
り；EIMSは電子衝撃質量スペクトルであり；HR-EI MSは
高解像度電子衝撃質量スペクトルであり；RHは相対湿度
である。実施例で用いられる「種結晶」は化合物Ｉであ
る。

【００７５】

【実施例】実施例１ジヒドロキシオープン酸シンバスタチンの結晶質水和カ
ルシウム塩（化合物Ｉ）の調製 22Lの四つ口丸底フラスコに温度プローブ、N₂ 入口、添
加漏斗およびオーバーヘッドスターラーを取り付けた。
8.0Lの15％EtOH-H₂O を加え、溶液をN₂ で10分間パージ
した。シンバスタチン(396g、0.946モル）を加え、スラ
リーをN₂ で5分間パージした。次いで5N NaOH(198ml)を
室温で加えた。約1時間後、HPLCにより分析したとこ
ろ、加水分解反応は完了していた（＞99.9％変換）。反
応溶液のpHを1NのHCl（約65ml）を加えることにより７
〜8.5に調節した。Ca(OAc)₂・H₂O(116.6g、0.662モル）
を4.0Lの60％EtOH-H₂O に溶かした溶液を窒素で5分間パ
ージした。この溶液の一部1.0Lをナトリウム塩の溶液に
30分間かけて加えた。得られたスラリーを室温で30分間
エージングし、次いで30〜35℃で１〜２時間エージング
した。

【００７６】Ca(OAc)₂のEtOH-水溶液の残りを30〜35℃
にて約30分間かけて加えた。スラリーをN₂ 雰囲気下で3
0〜35℃で5時間エージングした。スラリーを室温まで冷
却し、吸引ろ過により回収した。湿ったケークを4Lの30
％EtOH-H₂O、4Lの20％EtOH-H ₂Oで洗浄し、その後６L×3
のD.I.水で洗浄した。固体を湿潤N₂(40〜70％の相対湿
度）雰囲気下で室温にて4日間吸引乾燥した。ジヒドロ
キシオープン酸シンバスタチンの結晶質水和カルシウム
塩が白色粉末として得られた。

【００７７】このカルシウム塩を清浄なQUADRO^TMCOMIL
（登録商標）（モデル197S）に1回通すことにより塊を
除去した。

【００７８】HPLC条件 カラム：YMC Basic 4.6mm×25cm 検出器：ABS 757 1AU/ボルト出力 試料溶媒：EtOH/CH₃CN/H₂O (1:1:1) カラム温度：25℃（Anal.Dept.はカラム上でのシンバス
タチンの生成を防ぐために5℃で試料を流す） 流量：1.5mL/分 波長：238および210nm 濃度勾配： 時間（分） ％CH ₃ CN ％H ₂ O(10mM H ₂ PO ₄ -KH ₂ PO ₄ 、pH=6.5) 0.00 30 70 20.00 45 55 34.00 70 30 39.00 70 30 39.50 30 70 43.00 30 70 シンバスタチンオープン酸の保持時間：17.07分 シンバスタチンの保持時間：32.90分

【００７９】スペクトルデータ

【００８０】EI MS：m/e:437(M+H), 419(M+H-H₂O), 303

【００８１】HR-EI MS：C₂₅H₃₈O₅ についての計算値：4
18.2719、実測値：418.2712

【００８２】実施例２BHAを用いたジヒドロキシオープン酸シンバスタチンの
結晶質水和カルシウム塩（化合物Ｉ）の調製 22Lの三つ口丸底フラスコに、温度プローブ、N₂ 入口、
添加漏斗およびオーバーヘッドスターラーを取り付け
た。8.0Lの15％EtOH-H₂O を加え、N₂ で10分間パージし
た。シンバスタチン(396g、0.946モル）を加え、スラリ
ーをN₂ で5分間パージした。次いで198mlの5N NaOH(0.9
93モル、1.05当量）を室温で加えた。HPLCにより分析さ
れるように、加水分解反応は通常1時間で完了する（＞9
9.9％変換）。反応溶液のpHを1NのHCl（約65ml）を加え
ることにより７〜8.5に調節した。

【００８３】Ca(OAc)₂・H₂O(91.7g、0.520モル、0.55当
量）を4.0Lの60％EtOH-H₂O に溶かした溶液を窒素で5分
間パージした。この溶液の1.0Lを反応溶液に30分間かけ
て加えた。スラリーを室温で30分間エージングし、次い
で30〜35℃で１〜２時間エージングした。Ca(OAc)₂のEt
OH-水溶液の残りを30〜35℃にて3時間かけて少量ずつ加
えた。スラリーをN₂ 雰囲気下で30〜35℃で5時間エージ
ングした。スラリーを室温まで冷却し、吸引ろ過により
回収した。湿ったケークを4Lの30％EtOH-H₂O、4Lの20％
EtOH-H₂Oで洗浄し、その後６L×3のD.I.水で洗浄した。
固体を湿潤N₂(40〜70％のRH）雰囲気下で室温にて吸引
乾燥して、1.7kgの湿潤ケークを得た。

【００８４】上記の湿潤ケークを清浄な20Lの三つ口フ
ラスコ内に窒素雰囲気下で入れた。BHA(2.603g、0.2wt
％当量)を脱気15％EtOH H₂O(8.5L)に溶かした溶液を加
え、その後脱気水(2.55L)を加え、スラリーを室温で1〜
2時間撹拌した。固体を洗浄せずに湿潤N₂雰囲気下で吸
引ろ過により回収し、1.49kgのケークを得た。固体を湿
潤N₂(40〜70％RH)雰囲気下で室温にて４日間吸引乾燥し
た。表題のカルシウム塩生成物を白色粉末として得た
(収率94％、238nmにおけるA 99.4％、BHA 0.2wt％、KF=
7.3％wt）。

【００８５】実施例３水-nPrOH中でのジヒドロキシオープン酸シンバスタチン
の結晶質水和カルシウム塩（化合物Ｉ）の調製：通常の
添加様式 工程１ ：加水分解 72Lの三つ口丸底フラスコに、温度プローブ、N₂ 入口、
添加漏斗およびオーバーヘッドスターラーを取り付け
た。28.5LのD.I.H₂O を加え、N₂ で10分間パージした。
1.5kgのシンバスタチンを加えて、その後788mlの5N NaO
Hを室温で一度に加えた。HPLCにより分析されるよう
に、加水分解反応は通常2時間で完了する（＞99.9％変
換）。1.5LのnPrOHを加え、反応溶液のpHを2NのHOAc(約
170ml）を加えることにより9.5〜11.0に調節した。

【００８６】工程２：塩生成 150gの種結晶（化合物Ｉ）を上記溶液に加え、得られた
スラリーを35〜40℃まで加温した。Ca(OAc)₂・H₂O(347
g)を15Lの20％nPrOHに溶かした溶液を窒素で５分間パー
ジし、スラリーに３時間かけて加えた。得られたスラリ
ーをN₂雰囲気下で35〜40℃にて5時間エージングし、そ
の後室温まで冷却した。固体をろ過により回収し、10％
nPrOH-H₂O(15L×3)で洗浄した。

【００８７】工程３：BHA配合 上記湿潤ケーク(9.1kg)を清浄な72Lの三つ口フラスコに
窒素雰囲気下で移した。BHA(7.6g)を脱気した10％nPrOH
(45L)に溶かした溶液を加え、スラリーを室温で1時間撹
拌し、N₂雰囲気下でろ過し、次いで湿潤N₂(30〜70％RH)
雰囲気下で室温にて7日間吸引乾燥した。表題のCa塩生
成物1.78kgを白色粉末として得た(収率94％、238nmにお
けるA 99.4％、BHA 0.2wt％、KF=6.6％wt）。

【００８８】実施例４水-PrOH中でのジヒドロキシオープン酸シンバスタチン
の結晶質水和カルシウム塩の調製：同時添加様式 本実施例に記載した方法は、半連続プロセスにおいて種
結晶としてバッチの半分を常に容器中に保持させるもの
である。

【００８９】100gのシンバスタチンを実施例３に記載し
たように1.9Lの水中で加水分解した。次いで、100mlのn
PrOHを加え、溶液のpHを1NのHOAcで９〜11に調節した。
得られた溶液と、Ca(OAc)₂・H₂O(23.2g)を1.0Lの20％nP
rOHに溶かした溶液を、Ca塩を10％nPrOHに10〜50wt％で
加えた懸濁液（種結晶の量に対して30容の10％PrOH）
に、別々ではあるが同時に30〜40℃にて3時間かけて加
えた。30〜40℃にて5時間エージングした後、スラリー
を室温まで冷却し、ろ過し、抗酸化剤を加えて、通常の
添加様式プロセスに記載したようにして乾燥した。収率
95％。

【００９０】実施例５水-PrOH中でのジヒドロキシオープン酸シンバスタチン
の結晶質水和カルシウム塩（化合物Ｉ）の調製：同時結
晶化によるBHAの配合 方法Ａ ：実施例３に記載したようにして、100gのシンバ
スタチンを1.9Lの水中で加水分解した。次いで、100ml
のnPrOHを加え、溶液のpHを1N HOAcで９〜11に調節し
た。10wt％の種結晶を加え、スラリーを35〜40℃まで加
温した。Ca(OAc)₂・H₂O(23.2g)およびBHA(540mg)を1.0L
の20％nPrOHに溶かした溶液をスラリーに35〜40℃で3時
間かけて加えた。30〜40℃で5時間エージングした後、
スラリーを室温まで冷却し、ろ過し、10％nPrOHにBHA
(0.1g/L)を溶かした溶液 (1L×3)で洗浄した。湿ったケ
ークを、通常の添加様式プロセスに記載したようにして
湿潤N₂下で乾燥した。乾燥した表題の最終Ca塩生成物に
は0.2wt％のBHAが含まれていた。収率95％。

【００９１】方法Ｂ：方法Ａの操作を、下記の変更を加
えて用いた。Ca(OAc)₂溶液にBHAを加える代わりに、同
量のBHAを室温で加水分解したシンバスタチンのpH調節
溶液に加えた。溶液を35〜40℃まで加温してBHAを溶解
した。次に、10wt％の種結晶を導入した。残りの工程は
方法Ａに記載されたとおりである。乾燥した表題の最終
Ca塩生成物には0.2wt％のBHAが含まれていた。収率95
％。

【００９２】実施例６水-PrOH中でのジヒドロキシオープン酸シンバスタチン
の結晶質水和カルシウム塩（化合物Ｉ）の調製：BHA／
没食子酸プロピルの配合 2.0kgのシンバスタチンから出発して、ジヒドロキシオ
ープン酸シンバスタチンのカルシウム塩を結晶化させ、
単離し、実施例３に記載されたようにして洗浄した。最
初の湿ったケークを清浄な100L容器にN₂雰囲気下で移し
た。BHA(9.2g)および没食子酸プロピル(11.2g)を50Lの1
0％nPrOHに溶かした溶液を上記容器に加えた。スラリー
を室温で１時間エージングした。スラリーを洗浄せずに
ろ過した。湿ったケークを湿潤N₂下で乾燥した。収率95
％。乾燥した塩には0.07wt％の没食子酸プロピルと0.2w
t％のBHAが配合されていた。

【００９３】実施例７水-PrOH中でのジヒドロキシオープン酸シンバスタチン
の結晶質水和カルシウム塩（化合物Ｉ）の調製：没食子
酸プロピルの配合 2.0kgのシンバスタチンから出発して、ジヒドロキシオ
ープン酸シンバスタチンのカルシウム塩を結晶化させ、
単離し、実施例３に記載されたようにして洗浄した。次
いで、湿ったケークを、没食子酸プロピルを10％nPrOH
に溶かした溶液（没食子酸プロピル濃度＝0.224g/L)10L
で洗浄した。その後、没食子酸プロピルを10％nPrOHに
溶かした溶液（没食子酸プロピル濃度＝0.224g/L)20Lを
加え、湿ったケークをろ過前にろ過ポット内で混合し
た。湿ったケークを湿潤N₂下で乾燥した。収率95％。乾
燥した塩には0.07wt％の没食子酸プロピルが配合されて
いた。

【００９４】実施例８ヘプタン中でのBHA、BHA/ビタミンE、およびビタミンE
を配合したジヒドロキシオープン酸シンバスタチンの結
晶質水和カルシウム塩（化合物Ｉ）の調製 100gのシンバスタチンを実施例３に記載されたようにし
て1.9Lの水中で加水分解した。次いで、100mlのnPrOHを
加え、溶液のpHを1NのHOAcを用いて９〜11に調節した。
10wt％の種結晶を加え、スラリーを35〜40℃まで温め
た。Ca(OAc)₂・H₂O(23.2g)を1.0Lの20％nPrOHに溶かし
た溶液を35〜40℃にて3時間かけてスラリーに加えた。3
0〜40℃にて5時間エージングした後、スラリーを室温ま
で冷却した。カルシウム塩スラリーをろ過し、10％nPrO
H(500ml×1)で洗浄し、その後水(1L×3)で洗浄した。次
いで、湿ったケーク(KF=75〜80wt％の水）を1Lのヘプタ
ンで洗浄し、水の大部分を置換した。この湿ったケーク
をBHAまたはビタミンEまたはBHA/ビタミンEの溶液で洗
浄し（濃度＝1.38g/L、800mL)、湿潤N₂下で乾燥した。

【００９５】実施例９水-MeCN中でのジヒドロキシオープン酸シンバスタチン
の結晶質水和カルシウム塩（化合物Ｉ）の調製 7.2Lの三つ口丸底フラスコに温度プローブ、N₂ 入口、
添加漏斗およびオーバーヘッドスターラーを取り付け
た。2.1LのD.I.H₂Oを加え、N₂で10分間パージした。150
gのシンバスタチンを加えた後、78.8ｍLの5N NaOHを室
温で一度に加えた。加水分解反応は、HPLCによって分析
されるように、通常2時間で完了する(＞99.9％変換）。
900mLのMeCNを加え、反応溶液のpHを2NのHOAc（約17m
L）を加えることによって9.5〜11.0に調節した。

【００９６】30.0gの種結晶を上記溶液に加えて、得ら
れたスラリーを30〜35℃まで加温した。Ca(OAc)₂・H₂O
(34.7g)を1.5Lの30％MeCNに加えた溶液を窒素で５分間
パージし、反応スラリーに３時間かけて加えた。スラリ
ーをN₂雰囲気下、35〜40℃に5時間保持した。スラリー
を室温まで冷却して固体をろ過により回収した。湿った
ケークを30％MeCN(1.5L) および10％MeCN(1.0L)で洗浄
し、脱気10％MeCN(1.0L×2)にBHA(0.9g/L)を溶かした溶
液ですすぎ／洗浄を行った。固体を湿潤N₂(30〜70％RH)
雰囲気下で室温にて5日間吸引乾燥した。1.67kgの表題
の化合物が白色粉末として得られた(収率88％、238nmに
おけるA 99.4％、BHA 0.2wt％、KF=6.6％wt）。

【００９７】実施例１０水-MeOH中でのジヒドロキシオープン酸シンバスタチン
の結晶質水和カルシウム塩（化合物Ｉ）の調製 50gのシンバスタチンを実施例３に記載したようにして8
50mLの水中で加水分解した。次いで、150mlのMeOHを加
え、溶液のpHを1NのHOAcで７〜11に調節した。10wt％の
種結晶を加え、スラリーを30〜35℃まで温めた。Ca(OA
c)₂・H₂O(11.6g)を500mLの30％MeOHに溶かした溶液をス
ラリーに30〜35℃で3時間かけて加えた。30〜35℃で5時
間エージングした後、スラリーを室温まで冷却した。ジ
ヒドロキシオープン酸シンバスタチンカルシウム塩スラ
リーをろ過し、20％MeOH(200ml)および水(500ml×3)で
洗浄した。湿ったケークを湿潤N₂下で乾燥した。乾燥し
た表題の最終Ca塩生成物が96％の収率で単離された。

【００９８】実施例１１水-i-PrOH、DMF、DMSO中でのジヒドロキシオープン酸シ
ンバスタチンの結晶質水和カルシウム塩（化合物Ｉ）の
調製 50gのシンバスタチンを実施例３に記載したようにして8
50mLの水中で加水分解した。次いで、150mlのi-PrOHを
加えて、溶液のpHを1NのHOAcで７〜11に調節した。10wt
％の種結晶を加えて、スラリーを30〜35℃まで温めた。
Ca(OAc)₂・H₂O(11.6g)を500mLの30％i-PrOHに溶かした
溶液をスラリーに30〜35℃で3時間かけて加えた。30〜3
5℃で5時間エージングした後、スラリーを室温まで冷却
した。Ca塩スラリーをろ過し、20％i-PrOH(200ml)で洗
浄し、水(500ml×3)で洗浄した。湿ったケークを湿潤N₂
下で乾燥した。乾燥した表題の最終Ca塩生成物が96％の
収率で単離された。

【００９９】DMF、DMSO、および同様の溶媒中での化合
物Ｉの調製に同じ手順を適用することができた。

【０１００】実施例１２水中でのジヒドロキシオープン酸シンバスタチンの結晶
質水和カルシウム塩（化合物Ｉ）の調製 50gのシンバスタチンを実施例３に記載したようにして
1.0Lの水中で加水分解した。次いで、溶液pHを1NのHOAc
で11に調節した。10wt％の種結晶を加えて、スラリーを
35〜40℃まで温めた。Ca(OAc)₂・H₂O(11.6g)を500mLの
水に溶かした溶液をスラリーに35〜40℃で5時間かけて
加えた。35〜40℃で10時間エージングした後、スラリー
を室温まで冷却した。Ca塩スラリーをろ過し、水 (500m
l×3)で洗浄した。湿ったケークを湿潤N₂下で乾燥し
た。乾燥した表題の最終Ca塩生成物が96％の収率で単離
された。

【０１０１】実施例１３ジヒドロキシオープン酸シンバスタチンアンモニウム塩
からのジヒドロキシオープン酸シンバスタチンの結晶質
水和カルシウム塩（化合物Ｉ）の調製 方法Ａ ：50gのジヒドロキシオープン酸シンバスタチン
アンモニウム塩を800mlの25％nPrOHに溶解し、次いでCa
(OAc)₂・H₂O(10.7g)を75mlの水に溶かした溶液に室温に
て2時間かけて滴下添加した。得られたスラリーを30〜3
5℃にて5時間かけてエージングした。室温まで冷却した
後、スラリーをろ過によって単離した。湿ったケークを
10％nPrOH(500ml×3)で洗浄した。湿ったケークに抗酸
化剤を配合し、上記のようにして湿潤N₂下で乾燥するこ
とにより表題の生成物を得た。

【０１０２】方法Ｂ：50gのジヒドロキシオープン酸シ
ンバスタチンアンモニウム塩を、Ca(OAc)₂・H₂O(10.7g)
を1.5Lの10％nPrOHに溶かした溶液に室温で一度に加え
た。得られたスラリーを30〜35℃にて5時間かけてエー
ジングした。室温まで冷却した後、スラリーをろ過によ
って単離した。湿ったケークを10％nPrOH(500ml×3)で
洗浄した。湿ったケークに抗酸化剤を配合し、上記のよ
うにして湿潤N₂下で乾燥することにより表題の生成物を
得た。

【０１０３】上記の方法ＡおよびＢの両方を用いること
によって、表題の生成物を、下記の溶媒：アセトン、Me
OH、EtOH、iPrOH、MeCN、純水、DMF、DMSO、および同様
の溶媒の水溶液においてもアンモニウム塩から調製する
ことができた。

【０１０４】実施例１４nPrOH-H ₂ Oを用いる再結晶化方法 乾燥化合物Ｉ(21g)を150mlの40％nPrOHに35℃で溶解
し、ラインろ過した(linefiltered)。この溶液を、480m
lの4％PrOHに種結晶を10wt％で加えたスラリーに35〜40
℃で3〜5時間かけて滴下添加した。35〜40℃で一晩エー
ジングした後、スラリーを室温まで冷却した。固体をろ
過し、10％nPrOH(200ml×2)で洗浄した。湿ったケーク
を湿潤N₂下で乾燥した。収率は95％であった。

【０１０５】実施例１５EtOH-H ₂ Oを用いる再結晶化法 方法Ａ ：25gの化合物Ｉを425mlの95％EtOHに40℃で溶解
し、ラインろ過した。ろ過した溶液を825mlの水に10％w
tの種結晶の存在下で30〜35℃にて３〜５時間かけて滴
下添加した。スラリーを一晩エージングし、ろ過前に０
〜５℃に冷却した。湿ったケークを250mlの30％EtOHで
洗浄し、室温で湿潤N₂下で乾燥した。収率92％。

【０１０６】方法Ｂ：25gの化合物Ｉを625mlの95％EtOH
に30〜40℃で溶解し、ラインろ過した。525mlの水を30
〜40℃で加えた。10wt％の種結晶を加えた後、825mlの
水を30〜40℃で3時間かけて滴下添加した。スラリーを
一晩エージングし、ろ過前に０〜５℃に冷却した。湿っ
たケークを250mlの30％EtOHで洗浄し、湿潤N₂下で室温
にて乾燥した。収率92％。

【０１０７】実施例１６健康な男性被験者での、十二指腸内投与ジヒドロキシオ
ープン酸シンバスタチンvs経口投与シンバスタチンの単
回投与薬物動態に対するイトラコナゾールの作用の比較
についてのオープン無作為化４期間交差研究(open, ran
domized, four-period, crossover study) 目的：(1) 5mgのジヒドロキシオープン酸シンバスタチ
ンを含む溶液の十二指腸内単回投与後の活性型および総
HMG-CoAレダクターゼ阻害活性の血漿AUCに対する強力な
CYP3A阻害剤であるイトラコナゾールの作用を測定する
こと；(2) 5mgのジヒドロキシオープン酸シンバスタチ
ンを含む溶液の十二指腸内単回投与後vsシンバスタチン
20mgフィルムコーティング錠剤(FCT)の経口単回投与後
の活性型HMG-CoAレダクターゼ阻害活性の用量調節血漿A
UCを測定し比較すること；(3) 5mgのジヒドロキシオー
プン酸シンバスタチンを含む溶液の十二指腸内単回投与
後のジヒドロキシオープン酸シンバスタチンおよびシン
バスタチンラクトン濃度の血漿AUCに対するイトラコナ
ゾールの作用を測定すること。

【０１０８】研究計画：本研究は、オープン４期間交差
無作為化様式で計画された。12人の健康な男性被験者に
４種類の処置（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）を施した。処置Ａ
においては、被験者にイトラコナゾール200mg(2×100mg
カプセル剤）を4日間投与し、第4日目のイトラコナゾー
ルの4回目の投与の1時間後に、5mgのジヒドロキシオー
プン酸シンバスタチン溶液を十二指腸内に１回投与し
た。処置Ｂにおいては、被験者に第1日目に5mgのジヒド
ロキシオープン酸シンバスタチン溶液を十二指腸内単回
投与した。十二指腸内投与は、経験を積んだ胃腸病学者
によるX線透視検査ガイダンスに基づいて投与直前に配
置した鼻-十二指腸チューブにより行い、投与1時間後の
測定の後に取り外した。処置ＣおよびＤは、20mgの従来
のフィルムコーティング錠剤を用いてシンバスタチンを
経口投与した以外は処置ＡおよびＢと同様であった。処
置期間と処置期間の間の洗い出し(wash out)は、イトラ
コナゾールを含む処置後の少なくとも7日間またはイト
ラコナゾールなしの処置後の少なくとも3日間とした。
総および活性型HMG-CoAレダクターゼ阻害活性ならびに
シンバスタチンおよびジヒドロキシオープン酸シンバス
タチンの濃度の分析のために、血漿試料をシンバスタチ
ンまたはジヒドロキシオープン酸シンバスタチン投与後
の24時間にわたって適当な時間間隔で回収した。

【０１０９】分析方法論：シンバスタチンおよびジヒド
ロキシオープン酸シンバスタチン酸の血漿濃度を、内部
標準としてロバスタチンおよびジヒドロキシオープン酸
ロバスタチン酸を用いて改良型液体クロマトグラフィー
／タンデム型質量分析(LC/MS/MS)法によって同時測定し
た。酵素アッセイ法を用いて、活性型および総（活性型
＋潜在的活性型）HMG-CoAレダクターゼ阻害活性の血漿
濃度を測定した。

【０１１０】薬物動態：時間０から最後のサンプリング
時間まで（AUC 0〜最後）の血漿濃度−時間プロフィル
の下の面積を、線形台形則(linear trapezoidal rule)
を用いて計算した。シンバスタチンおよびジヒドロキシ
オープン酸シンバスタチンの見掛けの消失速度定数(k)
を、シンバスタチンおよびジヒドロキシオープン酸シン
バスタチン濃度-時間データの対数-線形部分の最小２乗
回帰分析により推定し、見掛けの消失半減期(t_1/2)をt
_1/2＝0.693／kとして計算した。計算は全て示したサン
プリング時間に基づくか、または実際のサンプリング時
間が示したサンプリング時間と10分以上異なる場合は、
実際のサンプリング時間に基づくものである。

【０１１１】結果の考察：これは12人の健康な男性被検
者におけるオープン無作為化４期間交差研究であった。
その結果は、ジヒドロキシオープン酸シンバスタチン5m
g溶液の十二指腸内投与によって得られる活性型HMG-CoA
レダクターゼ阻害活性の用量調節血漿AUCはシンバスタ
チン20mg錠剤の経口投与よりも高い（約4倍）というこ
とを示すものであった（表１）。ジヒドロキシオープン
酸シンバスタチン投与後、未変化のジヒドロキシオープ
ン酸シンバスタチンが血漿HMG-CoAレダクターゼ阻害活
性に寄与する主要成分（約60％）であり、一方シンバス
タチンは少量成分（＜10％）であった。総阻害剤および
活性型阻害剤についてのAUC値が同等であること（表１
参照）、ならびに血漿中のシンバスタチンのレベルの低
さ（ジヒドロキシオープン酸シンバスタチンAUCの10％
未満のAUC）（表３参照）から明らかなように、ジヒド
ロキシオープン酸シンバスタチンまたはその活性代謝産
物のいずれかのラクトン化の発生はジヒドロキシオープ
ン酸シンバスタチンの十二指腸内投与後に最小であっ
た。イトラコナゾールによる前処置は、ジヒドロキシオ
ープン酸シンバスタチン5mgの十二指腸内投与後のHMG-C
oAレダクターゼ阻害活性（総または活性型）のAUCおよ
びCmaxで測定したとき、シンバスタチン20mg錠剤の経口
投与後に観察された場合（1.3〜3.8倍）と比較して、全
身性暴露の最小の変化（1.3〜1.5倍)をもたらした (表2
参照）。未変化の薬物として測定したとき、ジヒドロキ
シオープン酸シンバスタチン投与後に観察されるイトラ
コナゾールの作用も最小であり（1.5倍）、シンバスタ
チン投与後に得られた対応する測定値(19倍）よりもか
なり低かった（表３参照）。ジヒドロキシオープン酸シ
ンバスタチン投与前にイトラコナゾールで処置した後の
シンバスタチンのAUCおよびCmaxについては適度の作用
(3〜4倍増大)が示された（表３参照）。しかしながら、
ジヒドロキシオープン酸シンバスタチンまたはシンバス
タチンの見掛けのt1/2値はイトラコナゾールによって本
質的に変化しなかった（表３参照）。総合的にみれば、
これらの結果は、ヒトにおいて、ジヒドロキシオープン
酸シンバスタチンの薬物動態はシンバスタチンの場合よ
りも強力なCYP3A阻害剤であるイトラコナゾールによる
変化が小さいということを示すものである。これらの結
果から、ジヒドロキシオープン酸は、CYP3Aに対する基
質であるが、ヒト肝臓ミクロソームにおいてシンバスタ
チンの固有クリアランスよりもかなり低い固有クリアラ
ンスで代謝されるということは明らかである。

【０１１２】

【表１】12人の健康な男性ボランティアに対する、5mg
のジヒドロキシオープン酸シンバスタチン(SVA)の十二
指腸内投与後または20mgのシンバスタチン(SV)錠剤の経
口投与後の総および活性型HMG-CoAレダクターゼ阻害剤
についての薬物動態学的パラメーター。結果は12人の被
験者から得たデータの平均である。括弧内の値はSDであ
る。

【０１１３】

【表２】12人の健康な男性ボランティアに対する、4日
間のイトラコナゾール(2×100mgカプセル剤、qd)による
前処置を行った場合または行わなかった場合の5mgのジ
ヒドロキシオープン酸シンバスタチン(SVA)の十二指腸
内投与後または20mgのシンバスタチン(SV)錠剤の経口投
与後の総HMG-CoAレダクターゼ阻害剤についての薬物動
態学的パラメーター。結果は12人の被験者から得たデー
タの平均である。括弧内の値はSDである。

【０１１４】

【表３】12人の健康な男性ボランティアに対する、4日
間のイトラコナゾール(2×100mgカプセル剤、qd)による
前処置を行った場合または行わなかった場合の5mgのジ
ヒドロキシオープン酸シンバスタチン(SVA)の十二指腸
内投与後または20mgのシンバスタチン(SV)錠剤の経口投
与後のシンバスタチンまたはジヒドロキシオープン酸シ
ンバスタチンについての薬物動態学的パラメーター。結
果は12人の被験者から得たデータの平均である。括弧内
の値はSDである。

【０１１５】本発明をその特定の実施形態に関して記載
し、説明したが、当業者には、種々の変更、修正および
置換を本発明の精神および範囲から逸脱することなく行
うことができることが認識されるであろう。例えば、上
記のような本発明で用いられる活性薬剤のどのような適
応症についても処置される哺乳動物の応答性が多様であ
るため本明細書に記載したような特定の投薬量以外の有
効な投薬量が適用可能である。同様に、観察された特定
の薬物動態学的応答は、選択された個々の活性化合物、
または薬学的担体が存在するか否か、さらに用いられる
製剤の種類に応じて変動し得るものであり、そのような
予測された結果の変化または相違は、本発明の課題およ
び実施にしたがって考慮される。よって、本発明は特許
請求の範囲に定義され、かかる特許請求の範囲は理にか
なう程度に広く解釈されるものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】10℃／分の加熱速度で窒素流下に得られた化合
物Ｉの熱重量測定(TG)による重量損失曲線を示す図であ
る。

【図２】10℃／分の加熱速度で蓋なしのカップに入れた
16.0℃の水に窒素流を通して得られた化合物Ｉの示差走
査熱量測定(DSC)曲線を示す図である。

【図３】化合物ＩのＸ線粉末回折(XRPD)パターンを示す
図である。縦座標つまりｙ軸はＸ線強度(cpm)であり、
横座標つまりｘ軸は度で表した２シータ(2θ)の角度で
ある。

【図４】化合物Ｉの固体状態¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル
を示す図である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 31/505 31/505 47/10 47/10 47/14 47/14 47/30 47/30 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/10 9/10 １０１ １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 ポール ジェイ．レイダー アメリカ合衆国 07065−0907 ニュージ ャージー州，ラーウェイ，イースト リン カーン アベニュー 126 (72)発明者 エドワード ジェイ．ジェイ．グラボウス キー アメリカ合衆国 07065−0907 ニュージ ャージー州，ラーウェイ，イースト リン カーン アベニュー 126 (72)発明者 フェン シュ アメリカ合衆国 07065−0907 ニュージ ャージー州，ラーウェイ，イースト リン カーン アベニュー 126 (72)発明者 ホセ エム．ヴェガ アメリカ合衆国 07065−0907 ニュージ ャージー州，ラーウェイ，イースト リン カーン アベニュー 126

Claims (61)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ジヒドロキシオープン酸スタチンおよび
   その薬学的に許容される塩もしくはエステルから選択さ
   れる治療有効量の化合物を、製薬上許容される担体と共
   に含有する、遅延放出性剤形として製剤化された経口医
   薬組成物であって、患者への経口投与後該剤形からの該
   化合物の十分な放出が該剤形の胃通過後まで遅延されて
   いることを特徴とする上記医薬組成物。
2. 【請求項２】 多くても10重量％のスタチンが投与後に
   患者の胃内で放出されるにすぎない、請求項１記載の医
   薬組成物。
3. 【請求項３】 多くても５重量％のスタチンが投与後に
   患者の胃内で放出されるにすぎない、請求項２記載の医
   薬組成物。
4. 【請求項４】 多くても１重量％のスタチンが投与後に
   患者の胃内で放出されるにすぎない、請求項３記載の医
   薬組成物。
5. 【請求項５】 前記組成物が腸溶コーティングされてい
   る、請求項１記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 前記剤形の周囲が腸溶コーティングされ
   ている、請求項５記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 前記剤形がジヒドロキシオープン酸スタ
   チンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル
   の腸溶コーティング顆粒を含む、請求項５記載の医薬組
   成物。
8. 【請求項８】 前記剤形がジヒドロキシオープン酸シン
   バスタチンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエ
   ステルの腸溶コーティング顆粒を含む、請求項５記載の
   医薬組成物。
9. 【請求項９】 前記剤形がアスピリンの顆粒を含まない
   という前提で、前記剤形がジヒドロキシオープン酸スタ
   チンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル
   の腸溶コーティング顆粒を含む、請求項５記載の医薬組
   成物。
10. 【請求項１０】 前記組成物が腸溶コーティングした速
    放出性薬学的剤形に製剤化されている、請求項５記載の
    医薬組成物。
11. 【請求項１１】 前記組成物が腸溶コーティングした時
    間制御放出性薬学的剤形に製剤化されている、請求項５
    記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】 前記組成物が、 (A) (i) 治療有効量の前記化合物、 (ii) 水和後にゼラチン状の微視的粒子を形成するポリ
    マー、 を含む混合物から調製された圧縮コア、および(B) 該コ
    アを取り囲んでそれに付着している、ポリマーと可塑剤
    を含む水不溶性、水不透過性のポリマーコーティングで
    あって、該コーティングがコア表面の約１〜75％を露出
    するように形成された多数の開口部を有するもの、を含
    んでなる薬物送達デバイスに製剤化されており、該デバ
    イスからの化合物の放出速度が開口部の数とサイズの関
    数である、請求項１記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】 薬物送達デバイスが水不溶性、水不透
    過性ポリマーコーティングの外面に腸溶オーバーコート
    をさらに含む、請求項１２記載の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 前記スタチンがロバスタチン、シンバ
    スタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ニスバ
    スタチンおよびZD-4522のジヒドロキシオープン酸形態
    ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル
    から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】 前記スタチンがロバスタチンおよびシ
    ンバスタチンのジヒドロキシオープン酸形態ならびにそ
    れらの薬学的に許容される塩およびエステルから選択さ
    れる、請求項１記載の医薬組成物。
16. 【請求項１６】 前記スタチンがシンバスタチンのジヒ
    ドロキシオープン酸形態およびその薬学的に許容される
    塩およびエステルから選択される、請求項１記載の医薬
    組成物。
17. 【請求項１７】 前記スタチンがジヒドロキシオープン
    酸シンバスタチンの薬学的に許容される塩である、請求
    項１記載の医薬組成物。
18. 【請求項１８】 前記スタチンがジヒドロキシオープン
    酸シンバスタチンのカルシウム塩である、請求項１記載
    の医薬組成物。
19. 【請求項１９】 前記スタチンがジヒドロキシオープン
    酸シンバスタチンのアンモニウム塩である、請求項１記
    載の医薬組成物。
20. 【請求項２０】 前記スタチンがジヒドロキシオープン
    酸シンバスタチンの結晶質水和カルシウム塩であり、該
    結晶質水和カルシウム塩が30.7, 24.6, 15.9, 11.2, 8.
    58, 7.31, 6.74, 6.06, 5.35, 5.09, 4.93, 4.60, 3.9
    3, 3.84, 3.67, 3.51および3.28Åの面間隔ｄにおける
    反射により特徴づけられる、CuKα線を用いて得られた
    Ｘ線粉末回折パターンを有する、請求項１記載の医薬組
    成物。
21. 【請求項２１】 前記スタチンがロバスタチン、シンバ
    スタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ニスバ
    スタチンおよびZD-4522のジヒドロキシオープン酸形態
    ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル
    から選択される、請求項５記載の医薬組成物。
22. 【請求項２２】 前記スタチンがロバスタチンおよびシ
    ンバスタチンのジヒドロキシオープン酸形態ならびにそ
    れらの薬学的に許容される塩およびエステルから選択さ
    れる、請求項５記載の医薬組成物。
23. 【請求項２３】 前記スタチンがシンバスタチンのジヒ
    ドロキシオープン酸形態およびその薬学的に許容される
    塩およびエステルから選択される、請求項５記載の医薬
    組成物。
24. 【請求項２４】 前記スタチンがジヒドロキシオープン
    酸シンバスタチンの薬学的に許容される塩である、請求
    項５記載の医薬組成物。
25. 【請求項２５】 前記スタチンがジヒドロキシオープン
    酸シンバスタチンのカルシウム塩である、請求項５記載
    の医薬組成物。
26. 【請求項２６】 前記スタチンがジヒドロキシオープン
    酸シンバスタチンのアンモニウム塩である、請求項５記
    載の医薬組成物。
27. 【請求項２７】 前記スタチンがジヒドロキシオープン
    酸シンバスタチンの結晶質水和カルシウム塩であり、該
    結晶質水和カルシウム塩が30.7, 24.6, 15.9, 11.2, 8.
    58, 7.31, 6.74, 6.06, 5.35, 5.09, 4.93, 4.60, 3.9
    3, 3.84, 3.67, 3.51および3.28Åの面間隔ｄにおける
    反射により特徴づけられる、CuKα線を用いて得られた
    Ｘ線粉末回折パターンを有する、請求項５記載の医薬組
    成物。
28. 【請求項２８】 BHAをさらに含む、請求項２７記載の
    医薬組成物。
29. 【請求項２９】 没食子酸プロピルをさらに含む、請求
    項２７記載の医薬組成物。
30. 【請求項３０】 BHAと没食子酸プロピルをさらに含
    む、請求項２７記載の医薬組成物。
31. 【請求項３１】 ジヒドロキシオープン酸スタチンおよ
    びその薬学的に許容される塩またはエステルから選択さ
    れる治療有効量の化合物を製薬上許容される担体と組み
    合わせて遅延放出性剤形とすることにより調製される経
    口医薬組成物。
32. 【請求項３２】 ジヒドロキシオープン酸スタチンおよ
    びその薬学的に許容される塩またはエステルから選択さ
    れる化合物を製薬上許容される担体と組み合わせて遅延
    放出性剤形とすることを特徴とする経口医薬組成物の調
    製方法。
33. 【請求項３３】 遅延放出用に適合させた経口医薬を調
    製するためのジヒドロキシオープン酸スタチンまたはそ
    の薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用であっ
    て、経口投与後のスタチンの十分な放出が該医薬の胃通
    過後まで起こらないことを特徴とする上記使用。
34. 【請求項３４】 多くても10重量％のスタチンが投与後
    に患者の胃内で放出されるにすぎない、請求項３３記載
    の使用。
35. 【請求項３５】 多くても５重量％のスタチンが投与後
    に患者の胃内で放出されるにすぎない、請求項３３記載
    の使用。
36. 【請求項３６】 多くても１重量％のスタチンが投与後
    に患者の胃内で放出されるにすぎない、請求項３３記載
    の使用。
37. 【請求項３７】 請求項３３記載の医薬を調製するため
    のジヒドロキシオープン酸シンバスタチンまたはその薬
    学的に許容される塩もしくはエステルの使用。
38. 【請求項３８】 経口投与後にジヒドロキシオープン酸
    形態のスタチンの少なくとも90重量％を患者の腸粘膜に
    送達させるのに有効な遅延放出用に適合させた経口医薬
    を調製するための、ジヒドロキシオープン酸スタチンま
    たはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使
    用。
39. 【請求項３９】 少なくとも95重量％のスタチンが経口
    投与後にそのジヒドロキシオープン酸形態で患者の腸粘
    膜に送達される、請求項３８記載の使用。
40. 【請求項４０】 少なくとも99重量％のスタチンが経口
    投与後にそのジヒドロキシオープン酸形態で患者の腸粘
    膜に送達される、請求項３８記載の使用。
41. 【請求項４１】 請求項３８記載の医薬を調製するため
    のジヒドロキシオープン酸シンバスタチンまたはその薬
    学的に許容される塩もしくはエステルの使用。
42. 【請求項４２】 患者のHMG-CoAレダクターゼを阻害す
    るのに有効な遅延放出用に適合させた経口医薬を調製す
    るためのジヒドロキシオープン酸スタチンまたはその薬
    学的に許容される塩もしくはエステルの使用であって、
    経口投与後のスタチンの十分な放出が該医薬の胃通過後
    まで遅延されることを特徴とする上記使用。
43. 【請求項４３】 患者の高コレステロール血症を治療す
    るのに有効な遅延放出用に適合させた経口医薬を調製す
    るためのジヒドロキシオープン酸スタチンまたはその薬
    学的に許容される塩もしくはエステルの使用であって、
    経口投与後のスタチンの十分な放出が該医薬の胃通過後
    まで遅延されることを特徴とする上記使用。
44. 【請求項４４】 アテローム硬化症発生の疑いがある患
    者においてアテローム硬化症発生のリスクを防止または
    軽減するのに有効な遅延放出用に適合させた経口医薬を
    調製するためのジヒドロキシオープン酸スタチンまたは
    その薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用であ
    って、経口投与後のスタチンの十分な放出が該医薬の胃
    通過後まで遅延されることを特徴とする上記使用。
45. 【請求項４５】 前記医薬が心血管疾患、脳血管疾患お
    よび末梢血管疾患から選択されるアテローム硬化症の発
    生のリスクを防止または軽減するのに有効である、請求
    項４４記載の使用。
46. 【請求項４６】 前記医薬が冠動脈性心疾患の発生のリ
    スクを防止または軽減するのに有効である、請求項４４
    記載の使用。
47. 【請求項４７】 患者のアテローム硬化症を治療するの
    に有効な遅延放出用に適合させた経口医薬を調製するた
    めのジヒドロキシオープン酸スタチンまたはその薬学的
    に許容される塩もしくはエステルの使用であって、経口
    投与後のスタチンの十分な放出が該医薬の胃通過後まで
    遅延されることを特徴とする上記使用。
48. 【請求項４８】 前記医薬が心血管疾患、脳血管疾患お
    よび末梢血管疾患から選択されるアテローム硬化症を治
    療するのに有効である、請求項４７記載の使用。
49. 【請求項４９】 前記医薬が冠動脈性心疾患を治療する
    のに有効である、請求項４７記載の使用。
50. 【請求項５０】 アテローム硬化症の疑いがあるヒトに
    おいてアテローム硬化症イベントの発生または再発のリ
    スクを防止または軽減するのに有効な遅延放出用に適合
    させた経口医薬を調製するための、ジヒドロキシオープ
    ン酸スタチンまたはその薬学的に許容される塩もしくは
    エステルの使用であって、経口投与後のスタチンの十分
    な放出が該医薬の胃通過後まで遅延されることを特徴と
    する上記使用。
51. 【請求項５１】 前記医薬がアテローム硬化症のヒトに
    おけるアテローム硬化症イベントの発生または再発のリ
    スクを防止または軽減するのに有効である、請求項５０
    記載の使用。
52. 【請求項５２】 前記医薬がアテローム硬化症発生の疑
    いがあるヒトにおけるアテローム硬化症イベントの発生
    または再発のリスクを防止または軽減するのに有効であ
    る、請求項５０記載の使用。
53. 【請求項５３】 前記医薬が冠動脈性心疾患イベント、
    脳血管イベントおよび間欠性跛行から選択されるアテロ
    ーム硬化症イベントの発生または再発のリスクを防止ま
    たは軽減するのに有効である、請求項５０記載の使用。
54. 【請求項５４】 前記医薬が冠動脈性心疾患による死
    亡、心筋梗塞および冠状血管再生術から選択される冠動
    脈性心疾患イベントの発生または再発のリスクを防止ま
    たは軽減するのに有効である、請求項５０記載の使用。
55. 【請求項５５】 脳血管発作および一過性脳虚血発作か
    ら選択される脳血管イベントの発生または再発のリスク
    を防止または軽減するのに有効である、請求項５０記載
    の使用。
56. 【請求項５６】 前記スタチンがロバスタチンおよびシ
    ンバスタチンのジヒドロキシオープン酸形態ならびにそ
    れらの薬学的に許容される塩およびエステルから選択さ
    れる、請求項４２〜５５のいずれか１項記載の使用。
57. 【請求項５７】 前記スタチンがジヒドロキシオープン
    酸シンバスタチンおよびその薬学的に許容される塩およ
    びエステルから選択される、請求項４２〜５５のいずれ
    か１項記載の使用。
58. 【請求項５８】 前記スタチンがジヒドロキシオープン
    酸シンバスタチンの薬学的に許容される塩である、請求
    項４２〜５５のいずれか１項記載の使用。
59. 【請求項５９】 前記スタチンがジヒドロキシオープン
    酸シンバスタチンのカルシウム塩である、請求項４２〜
    ５５のいずれか１項記載の使用。
60. 【請求項６０】 前記スタチンがジヒドロキシオープン
    酸シンバスタチンのアンモニウム塩である、請求項４２
    〜５５のいずれか１項記載の使用。
61. 【請求項６１】 前記スタチンがジヒドロキシオープン
    酸シンバスタチンの結晶質水和カルシウム塩であり、該
    結晶質水和カルシウム塩が30.7, 24.6, 15.9, 11.2, 8.
    58, 7.31, 6.74, 6.06, 5.35, 5.09, 4.93, 4.60, 3.9
    3, 3.84, 3.67, 3.51および3.28Åの面間隔ｄにおける
    反射により特徴づけられる、CuKα線を用いて得られた
    Ｘ線粉末回折パターンを有する、請求項４２〜５５のい
    ずれか１項記載の使用。