JP2000264847A - 角膜障害治療剤 - Google Patents
角膜障害治療剤Info
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- JP2000264847A JP2000264847A JP2000003087A JP2000003087A JP2000264847A JP 2000264847 A JP2000264847 A JP 2000264847A JP 2000003087 A JP2000003087 A JP 2000003087A JP 2000003087 A JP2000003087 A JP 2000003087A JP 2000264847 A JP2000264847 A JP 2000264847A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 Ｒｈｏ活性化作用を有する化合物の角膜障害
に対する作用、特に角膜上皮伸展に対する作用を調べ、
Ｒｈｏ活性化作用を有する化合物を有効成分とする角膜
障害治療剤を提供する。 【解決手段】 本発明は、Ｒｈｏ活性化作用を有する化
合物を有効成分とする角膜障害治療剤、たとえば角膜上
皮伸展促進剤である。Ｒｈｏ活性化作用を有する化合物
は、たとえばリゾホスファチジン酸またはそのアシル誘
導体である。角膜障害は、たとえば角膜潰瘍、角膜上皮
剥離、角膜炎、ドライアイである。
に対する作用、特に角膜上皮伸展に対する作用を調べ、
Ｒｈｏ活性化作用を有する化合物を有効成分とする角膜
障害治療剤を提供する。 【解決手段】 本発明は、Ｒｈｏ活性化作用を有する化
合物を有効成分とする角膜障害治療剤、たとえば角膜上
皮伸展促進剤である。Ｒｈｏ活性化作用を有する化合物
は、たとえばリゾホスファチジン酸またはそのアシル誘
導体である。角膜障害は、たとえば角膜潰瘍、角膜上皮
剥離、角膜炎、ドライアイである。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はリゾホスファチジン
酸またはそのアシル誘導体等のＲｈｏ活性化作用を有す
る化合物を有効成分とした、角膜上皮伸展の促進作用を
有する角膜障害治療剤に関するものである。
酸またはそのアシル誘導体等のＲｈｏ活性化作用を有す
る化合物を有効成分とした、角膜上皮伸展の促進作用を
有する角膜障害治療剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】角膜は直径約１ｃｍ、厚さ約１ｍｍの透
明な無血管の組織である。角膜の透明性は視機能に重要
な影響を与えており、角膜における種々の生理生化学的
現象は、主として角膜の透明性の維持ということを目的
として機能している。
明な無血管の組織である。角膜の透明性は視機能に重要
な影響を与えており、角膜における種々の生理生化学的
現象は、主として角膜の透明性の維持ということを目的
として機能している。
【０００３】角膜潰瘍、角膜上皮剥離、角膜炎またはド
ライアイ等の種々の疾患により引き起こされた角膜上皮
欠損は、混合感染の併発がなければ自然に修復する。し
かし、何らかの理由で修復が遅延したりあるいは修復が
行われずに上皮欠損が遷延化すると、上皮の正常な構築
に悪影響を与えるのみならず、実質や内皮の構造や機能
まで害される。従来からの治療法の原理は、外界の刺激
から角膜表面を保護することにより自然に上皮が伸展し
て欠損部の再被覆をはかるという受動的なものである。
近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂・移動・接
着・伸展等に関与する因子が解明されており、角膜上皮
欠損の修復には、角膜上皮の伸展を促進する化合物が重
要な役割を担うことが報告されている（臨眼，46, 738-
743 (1992)、眼科手術，5, 719-727 (1992)）。
ライアイ等の種々の疾患により引き起こされた角膜上皮
欠損は、混合感染の併発がなければ自然に修復する。し
かし、何らかの理由で修復が遅延したりあるいは修復が
行われずに上皮欠損が遷延化すると、上皮の正常な構築
に悪影響を与えるのみならず、実質や内皮の構造や機能
まで害される。従来からの治療法の原理は、外界の刺激
から角膜表面を保護することにより自然に上皮が伸展し
て欠損部の再被覆をはかるという受動的なものである。
近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂・移動・接
着・伸展等に関与する因子が解明されており、角膜上皮
欠損の修復には、角膜上皮の伸展を促進する化合物が重
要な役割を担うことが報告されている（臨眼，46, 738-
743 (1992)、眼科手術，5, 719-727 (1992)）。
【０００４】ところで、細胞は外界シグナルに応答し
て、細胞骨格や細胞接着装置をダイナミックに変化させ
て外界環境に適応させる。細胞骨格を形成する主要構成
成分は、アクチン等からなるマイクロフィラメント、チ
ューブリン等からなる微小管、ケラチン等からなる中間
径フィラメントの３種類の線維構造である。これらは互
いに密接に関係しながら、細胞接着、細胞形態、細胞質
分裂、細胞の極性形成等の高次機能を担っている。
て、細胞骨格や細胞接着装置をダイナミックに変化させ
て外界環境に適応させる。細胞骨格を形成する主要構成
成分は、アクチン等からなるマイクロフィラメント、チ
ューブリン等からなる微小管、ケラチン等からなる中間
径フィラメントの３種類の線維構造である。これらは互
いに密接に関係しながら、細胞接着、細胞形態、細胞質
分裂、細胞の極性形成等の高次機能を担っている。
【０００５】このうち、アクチン−マイクロフィラメン
ト系の細胞骨格を制御していると考えられているのが、
低分子量ＧＴＰ結合タンパクのサブファミリーの１つで
あるＲｈｏファミリーである。Ｒｈｏファミリーは、Ｒ
ｈｏ、Ｒａｃ、Ｃｄｃ４２等のメンバーから構成されて
おり、細胞増殖因子等の細胞外シグナルの下流で作用し
ている。最近、Ｒｈｏに特異的な標的タンパクが同定さ
れ、細胞骨格と接着の制御機構（実験医学，16, 1782-1
788 (1998)）や細胞運動の制御機構（実験医学，16, 20
32-2039 (1998)）等、細胞現象の制御メカニズムが明ら
かにされつつある。
ト系の細胞骨格を制御していると考えられているのが、
低分子量ＧＴＰ結合タンパクのサブファミリーの１つで
あるＲｈｏファミリーである。Ｒｈｏファミリーは、Ｒ
ｈｏ、Ｒａｃ、Ｃｄｃ４２等のメンバーから構成されて
おり、細胞増殖因子等の細胞外シグナルの下流で作用し
ている。最近、Ｒｈｏに特異的な標的タンパクが同定さ
れ、細胞骨格と接着の制御機構（実験医学，16, 1782-1
788 (1998)）や細胞運動の制御機構（実験医学，16, 20
32-2039 (1998)）等、細胞現象の制御メカニズムが明ら
かにされつつある。
【０００６】一方、Ｒｈｏを特異的に活性化させる化合
物としてリゾホスファチジン酸またはそのアシル誘導体
が知られている（Cell, 70, 389-399 (1992)）。リゾホ
スファチジン酸またはそのアシル誘導体についてはさま
ざまな作用が報告されている。例えば、細胞とフィブロ
ネクチンの結合を促進して細胞形態を調節すること（J.
Cell Biol., 127, 1447-1459 (1994)）、皮膚創傷時に
おけるフィブロネクチンの上皮細胞および内皮細胞への
結合を促進すること（アメリカ特許５４８０８７７号明
細書）、グリコサミノグリカン産生促進作用を有する皮
膚活性化剤であり、化粧料および皮膚老化防止外用剤と
して有用であること（国際特許公開ＷＯ９５／３５０９
０号公報）、乾癬などで生じる上皮細胞の過増殖を抑制
すること（アメリカ特許５５６５４３９号明細書）、マ
クロファージを活性化し腫瘍における細胞壊死を抑制す
ること（アメリカ特許５１４９５２７号明細書）、アポ
トーシスを阻害し細胞の機能を維持または回復すること
（国際特許公開ＷＯ９８／４１２１３号公報）等があ
る。
物としてリゾホスファチジン酸またはそのアシル誘導体
が知られている（Cell, 70, 389-399 (1992)）。リゾホ
スファチジン酸またはそのアシル誘導体についてはさま
ざまな作用が報告されている。例えば、細胞とフィブロ
ネクチンの結合を促進して細胞形態を調節すること（J.
Cell Biol., 127, 1447-1459 (1994)）、皮膚創傷時に
おけるフィブロネクチンの上皮細胞および内皮細胞への
結合を促進すること（アメリカ特許５４８０８７７号明
細書）、グリコサミノグリカン産生促進作用を有する皮
膚活性化剤であり、化粧料および皮膚老化防止外用剤と
して有用であること（国際特許公開ＷＯ９５／３５０９
０号公報）、乾癬などで生じる上皮細胞の過増殖を抑制
すること（アメリカ特許５５６５４３９号明細書）、マ
クロファージを活性化し腫瘍における細胞壊死を抑制す
ること（アメリカ特許５１４９５２７号明細書）、アポ
トーシスを阻害し細胞の機能を維持または回復すること
（国際特許公開ＷＯ９８／４１２１３号公報）等があ
る。
【０００７】眼科領域においては、網膜色素上皮細胞の
増殖を促進すること（Curr. Eye Res., 16, 698-702 (1
997)）、培養水晶体上皮細胞においてＣａイオンの流入
を促進すること（Cell. Signal., 9, 609-616 (199
7)）、角膜障害時に房水中のリゾホスファチジン酸また
はそのアシル誘導体の量が増加することおよび正常な角
膜実質細胞の増殖を促進すること（Am. J. Physiol., 2
74, C1065-C1074 (1998)）等が報告されている。
増殖を促進すること（Curr. Eye Res., 16, 698-702 (1
997)）、培養水晶体上皮細胞においてＣａイオンの流入
を促進すること（Cell. Signal., 9, 609-616 (199
7)）、角膜障害時に房水中のリゾホスファチジン酸また
はそのアシル誘導体の量が増加することおよび正常な角
膜実質細胞の増殖を促進すること（Am. J. Physiol., 2
74, C1065-C1074 (1998)）等が報告されている。
【０００８】しかしながら、Ｒｈｏと角膜上皮細胞との
関係については報告されておらず、角膜上皮欠損の修復
と深い関係がある角膜上皮の移動機構に対するＲｈｏ活
性化作用を有する化合物の効果は無論知られていない。
関係については報告されておらず、角膜上皮欠損の修復
と深い関係がある角膜上皮の移動機構に対するＲｈｏ活
性化作用を有する化合物の効果は無論知られていない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】上記のように、細胞現
象の制御メカニズムに関与する低分子量ＧＴＰ結合タン
パクであるＲｈｏの角膜上皮の移動機構への関与の研究
を通じて、Ｒｈｏ活性化作用を有する化合物の角膜障害
に対する作用、特に角膜上皮伸展に対する作用を調べる
ことは非常に興味ある課題であった。
象の制御メカニズムに関与する低分子量ＧＴＰ結合タン
パクであるＲｈｏの角膜上皮の移動機構への関与の研究
を通じて、Ｒｈｏ活性化作用を有する化合物の角膜障害
に対する作用、特に角膜上皮伸展に対する作用を調べる
ことは非常に興味ある課題であった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者等はＲｈｏの角
膜上皮の移動機構への関与を検討するために、まずＲｈ
ｏ阻害剤の角膜上皮に及ぼす影響を検討した。その結
果、Ｒｈｏ阻害剤によって角膜上皮の伸展は完全に抑制
され、角膜上皮の移動機構には低分子量ＧＴＰ結合タン
パクであるＲｈｏによる細胞内骨格系タンパクの制御が
関与していることが明らかとなった。
膜上皮の移動機構への関与を検討するために、まずＲｈ
ｏ阻害剤の角膜上皮に及ぼす影響を検討した。その結
果、Ｒｈｏ阻害剤によって角膜上皮の伸展は完全に抑制
され、角膜上皮の移動機構には低分子量ＧＴＰ結合タン
パクであるＲｈｏによる細胞内骨格系タンパクの制御が
関与していることが明らかとなった。
【００１１】次に、Ｒｈｏ活性化作用を有する化合物の
角膜上皮に対する効果を検討したところ、優れた角膜上
皮伸展に対する促進作用を有することを見いだした。
角膜上皮に対する効果を検討したところ、優れた角膜上
皮伸展に対する促進作用を有することを見いだした。
【００１２】さらに、Ｒｈｏ活性化作用を有する化合物
とＲｈｏ阻害剤を併用したところ、上記の角膜上皮伸展
の促進はほぼ完全に抑制され、角膜上皮伸展に対する促
進作用は、Ｒｈｏ活性化作用に基づくものであることが
確認された。
とＲｈｏ阻害剤を併用したところ、上記の角膜上皮伸展
の促進はほぼ完全に抑制され、角膜上皮伸展に対する促
進作用は、Ｒｈｏ活性化作用に基づくものであることが
確認された。
【００１３】以上のことから、Ｒｈｏ活性化作用を有す
る化合物が優れた角膜上皮伸展促進作用を有し、種々の
要因により角膜が損傷を受けた状態にある角膜潰瘍、角
膜上皮剥離、角膜炎またはドライアイ等の角膜障害の治
療剤として有用であることが明らかとなった。
る化合物が優れた角膜上皮伸展促進作用を有し、種々の
要因により角膜が損傷を受けた状態にある角膜潰瘍、角
膜上皮剥離、角膜炎またはドライアイ等の角膜障害の治
療剤として有用であることが明らかとなった。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明におけるＲｈｏ活性化作用
を有する化合物とは、Ｒｈｏが関与している細胞現象の
制御メカニズムを亢進させる化合物を示す。
を有する化合物とは、Ｒｈｏが関与している細胞現象の
制御メカニズムを亢進させる化合物を示す。
【００１５】本発明におけるリゾホスファチジン酸また
はそのアシル誘導体とは下記一般式[Ｉ]で表わされる化
合物を示す。
はそのアシル誘導体とは下記一般式[Ｉ]で表わされる化
合物を示す。
【００１６】
【化１】
【００１７】［式中、Ｒは水素原子またはアシル基を示
す。］ 本発明におけるアシル基とは、飽和もしくは不飽和の脂
肪族カルボニル基または芳香族カルボニル基を示すが、
好ましくは飽和もしくは不飽和の脂肪族カルボニル基
で、より好ましくは炭素数６以上の高級脂肪族カルボニ
ル基で、特に好ましい例はオレオイル基およびステアロ
イル基である。
す。］ 本発明におけるアシル基とは、飽和もしくは不飽和の脂
肪族カルボニル基または芳香族カルボニル基を示すが、
好ましくは飽和もしくは不飽和の脂肪族カルボニル基
で、より好ましくは炭素数６以上の高級脂肪族カルボニ
ル基で、特に好ましい例はオレオイル基およびステアロ
イル基である。
【００１８】本発明における角膜障害とは、種々の要因
により角膜が損傷を受けた状態にある角膜潰瘍、角膜上
皮剥離、角膜炎、ドライアイ等をいう。
により角膜が損傷を受けた状態にある角膜潰瘍、角膜上
皮剥離、角膜炎、ドライアイ等をいう。
【００１９】Ｒｈｏの角膜上皮の移動機構への関与を検
討すべく、Ｒｈｏ阻害剤ならびにＲｈｏ活性化作用を有
する化合物の角膜上皮に対する作用を検討した。詳細に
ついては後述の薬理試験の項で示すが、Ｒｈｏ阻害剤と
して知られているボツリヌス菌の菌体外酵素であるＣ３
酵素（以下、Exoenzyme C3 とする）（Cell, 70, 389-3
99 (1992)）によって角膜上皮の伸展はほぼ完全に抑制
されることを認めた。
討すべく、Ｒｈｏ阻害剤ならびにＲｈｏ活性化作用を有
する化合物の角膜上皮に対する作用を検討した。詳細に
ついては後述の薬理試験の項で示すが、Ｒｈｏ阻害剤と
して知られているボツリヌス菌の菌体外酵素であるＣ３
酵素（以下、Exoenzyme C3 とする）（Cell, 70, 389-3
99 (1992)）によって角膜上皮の伸展はほぼ完全に抑制
されることを認めた。
【００２０】このことから、角膜上皮の移動機構には低
分子量ＧＴＰ結合タンパクであるＲｈｏが関与している
ことが明らかとなった。
分子量ＧＴＰ結合タンパクであるＲｈｏが関与している
ことが明らかとなった。
【００２１】次に、Ｒｈｏ活性化作用を有する化合物の
代表的な化合物であるリゾホスファチジン酸またはその
アシル誘導体の角膜上皮伸展に対する効果を検討したと
ころ、リゾホスファチジン酸またはそのアシル誘導体が
角膜片の組織培養系における角膜上皮の伸展を促進する
ことを見いだした。さらに、この角膜上皮伸展促進作用
は Exoenzyme C3 によってほぼ完全に抑制されることが
認められ、リゾホスファチジン酸またはそのアシル誘導
体の有する角膜上皮伸展促進作用はＲｈｏ活性化作用に
基づくものであることが確認された。これらのことか
ら、Ｒｈｏ活性化作用を有する化合物は、優れた角膜上
皮伸展促進作用を有し、角膜障害、すなわち種々の要因
により角膜が損傷を受けた状態にある角膜潰瘍、角膜上
皮剥離、角膜炎、ドライアイ等の治療に有用であること
が明らかとなった。
代表的な化合物であるリゾホスファチジン酸またはその
アシル誘導体の角膜上皮伸展に対する効果を検討したと
ころ、リゾホスファチジン酸またはそのアシル誘導体が
角膜片の組織培養系における角膜上皮の伸展を促進する
ことを見いだした。さらに、この角膜上皮伸展促進作用
は Exoenzyme C3 によってほぼ完全に抑制されることが
認められ、リゾホスファチジン酸またはそのアシル誘導
体の有する角膜上皮伸展促進作用はＲｈｏ活性化作用に
基づくものであることが確認された。これらのことか
ら、Ｒｈｏ活性化作用を有する化合物は、優れた角膜上
皮伸展促進作用を有し、角膜障害、すなわち種々の要因
により角膜が損傷を受けた状態にある角膜潰瘍、角膜上
皮剥離、角膜炎、ドライアイ等の治療に有用であること
が明らかとなった。
【００２２】Ｒｈｏ活性化作用を有する化合物は、経口
でも、非経口でも投与することができる。投与剤型とし
ては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼
剤等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用
されている技術を用いて製剤化することができる。例え
ば、点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張
化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化
剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステ
アリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸
ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラ
ベン等の防腐剤等を必要に応じて用い調製することがで
きる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよい
が、４〜８の範囲が好ましい。眼軟膏は、白色ワセリ
ン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて調製す
ることができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植
物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等
の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
ピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラ
チン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えれて調製す
ることができる。
でも、非経口でも投与することができる。投与剤型とし
ては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼
剤等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用
されている技術を用いて製剤化することができる。例え
ば、点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張
化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化
剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステ
アリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸
ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラ
ベン等の防腐剤等を必要に応じて用い調製することがで
きる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよい
が、４〜８の範囲が好ましい。眼軟膏は、白色ワセリ
ン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて調製す
ることができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植
物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等
の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
ピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラ
チン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えれて調製す
ることができる。
【００２３】投与量は症状、年令、剤型等によって適宜
選択できるが、点眼剤であれば０．０００１〜１％（ｗ
／ｖ）、好ましくは０．００１〜１％（ｗ／ｖ）のもの
を１日１〜数回点眼すればよい。また、経口剤であれば
通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１
０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
選択できるが、点眼剤であれば０．０００１〜１％（ｗ
／ｖ）、好ましくは０．００１〜１％（ｗ／ｖ）のもの
を１日１〜数回点眼すればよい。また、経口剤であれば
通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１
０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【００２４】以下に、製剤例および薬理試験の結果を示
すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのも
のであり、本発明の範囲を限定するものではない。
すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのも
のであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２５】
【実施例】［製剤例］Ｒｈｏ活性化作用を有する化合物
としてオレオイル リゾホスファチジン酸（以下、オレ
オイルＬＰＡという）を用いた代表的な製剤例を以下に
示す。
としてオレオイル リゾホスファチジン酸（以下、オレ
オイルＬＰＡという）を用いた代表的な製剤例を以下に
示す。
【００２６】１．点眼剤 以下の処方の点眼剤を汎用される方法を用いて調製し
た。
た。
【００２７】 処方例１（点眼液） １００ｍｌ中 オレオイルＬＰＡ １ｍｇ 塩化ナトリウム ９００ｍｇ 水酸化ナトリウム 適量 塩酸 適量 滅菌精製水 適量
【００２８】処方例１と同様にして、必要に応じて界面
活性剤や安定化剤を加えて、オレオイルＬＰＡを１００
ｍｌ中５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、５０
０ｍｇ、１０００ｍｇ含有する点眼液を調製することが
できる。
活性剤や安定化剤を加えて、オレオイルＬＰＡを１００
ｍｌ中５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、５０
０ｍｇ、１０００ｍｇ含有する点眼液を調製することが
できる。
【００２９】 処方例２（眼軟膏） １００ｇ中 オレオイルＬＰＡ １００ｍｇ 白色ワセリン ９０ｇ 流動パラフィン 適量
【００３０】処方例２と同様にして、オレオイルＬＰＡ
を１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ含有する眼軟膏
を調製することができる。
を１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ含有する眼軟膏
を調製することができる。
【００３１】 処方例３（錠剤） １００ｍｇ中 オレオイルＬＰＡ １０ ｍｇ 乳糖 ５９．４ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ０．６ｍｇ
【００３２】上記処方の錠剤に、ヒドロキシプロピルセ
ルロース等のコーティング剤２ｍｇを用いてコーティン
グを施し、目的とするコーティング錠を得ることができ
る。
ルロース等のコーティング剤２ｍｇを用いてコーティン
グを施し、目的とするコーティング錠を得ることができ
る。
【００３３】処方例３と同様にして、オレオイルＬＰＡ
を１００ｍｇ中０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍ
ｇ、５０ｍｇ含有する錠剤を得ることができる。
を１００ｍｇ中０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍ
ｇ、５０ｍｇ含有する錠剤を得ることができる。
【００３４】［薬理試験］ 角膜上皮伸展に対する作用（in vitro） 雄性日本白色ウサギの角膜を用い、Nishida らの方法
（J. Cell Biol., 97, 1653-1657 (1983)）に準じ、角
膜片の組織培養系での角膜上皮伸展長を指標にして角膜
上皮伸展に対する下記被験化合物の影響を検討した。
（J. Cell Biol., 97, 1653-1657 (1983)）に準じ、角
膜片の組織培養系での角膜上皮伸展長を指標にして角膜
上皮伸展に対する下記被験化合物の影響を検討した。
【００３５】（実験方法）ウサギ角膜片より切り出した
角膜ブロックを、被験化合物を含む培養液（ＴＣ−１９
９）中、３７℃・５％ＣＯ２ の条件下で２４時間培養
した。培養後、角膜ブロックをエタノール−氷酢酸（容
積比９５：５）混合液中で固定し、パラフィンで包埋し
て切片を作製した。切片を脱パラフィンした後、ヘマト
キシリン−エオジン染色し、顕微鏡下で上皮細胞層の伸
展長を測定した。
角膜ブロックを、被験化合物を含む培養液（ＴＣ−１９
９）中、３７℃・５％ＣＯ２ の条件下で２４時間培養
した。培養後、角膜ブロックをエタノール−氷酢酸（容
積比９５：５）混合液中で固定し、パラフィンで包埋し
て切片を作製した。切片を脱パラフィンした後、ヘマト
キシリン−エオジン染色し、顕微鏡下で上皮細胞層の伸
展長を測定した。
【００３６】コントロールとしては被験化合物を含まな
い培養液で同様に培養したものを用いた。
い培養液で同様に培養したものを用いた。
【００３７】（結果１）Ｒｈｏ阻害剤である Exoenzyme
C3 を被験化合物として含む培養液で培養したときの結
果を表１に示す。
C3 を被験化合物として含む培養液で培養したときの結
果を表１に示す。
【００３８】
【表１】
【００３９】表１から判るように、Ｒｈｏ阻害剤である
Exoenzyme C3 を含む培養液で培養をすると、角膜上皮
の伸展はほぼ完全に抑制され、角膜上皮伸展にＲｈｏが
関与していることが明らかとなった。
Exoenzyme C3 を含む培養液で培養をすると、角膜上皮
の伸展はほぼ完全に抑制され、角膜上皮伸展にＲｈｏが
関与していることが明らかとなった。
【００４０】（結果２）０．０２μＭ、０．２μＭおよ
び２μＭの濃度のオレオイルＬＰＡを被験化合物として
含む培養液で培養したときの結果を表２に示す。
び２μＭの濃度のオレオイルＬＰＡを被験化合物として
含む培養液で培養したときの結果を表２に示す。
【００４１】
【表２】
【００４２】表２から判るように、オレオイルＬＰＡを
含む培養液で培養をすると、角膜上皮の伸展が濃度依存
的に顕著に促進されることが認められた。
含む培養液で培養をすると、角膜上皮の伸展が濃度依存
的に顕著に促進されることが認められた。
【００４３】（結果３）被験化合物として Exoenzyme C
3 をオレオイルＬＰＡとともに培養液に添加したときの
結果を表３に示す。
3 をオレオイルＬＰＡとともに培養液に添加したときの
結果を表３に示す。
【００４４】
【表３】
【００４５】表３から判るように、Ｒｈｏ阻害剤である
Exoenzyme C3 をオレオイルＬＰＡとともに培養液に添
加すると、角膜上皮の伸展はほぼ完全に抑制された。
Exoenzyme C3 をオレオイルＬＰＡとともに培養液に添
加すると、角膜上皮の伸展はほぼ完全に抑制された。
【００４６】これらのことから、角膜上皮伸展促進作用
はＲｈｏの活性化作用に基づくものであることが確認さ
れた。
はＲｈｏの活性化作用に基づくものであることが確認さ
れた。
【００４７】
【発明の効果】上記の薬理試験から、Ｒｈｏ活性化作用
を有する化合物が優れた角膜上皮伸展促進作用を有し、
角膜上皮の創傷治癒促進作用を通じて、種々の要因によ
り角膜が損傷を受けた状態にある角膜潰瘍、角膜上皮剥
離、角膜炎またはドライアイ等の角膜障害の治療剤とし
て有用であることが見いだされた。
を有する化合物が優れた角膜上皮伸展促進作用を有し、
角膜上皮の創傷治癒促進作用を通じて、種々の要因によ
り角膜が損傷を受けた状態にある角膜潰瘍、角膜上皮剥
離、角膜炎またはドライアイ等の角膜障害の治療剤とし
て有用であることが見いだされた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中村 雅胤 奈良県奈良市三松２丁目12番３−205号 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 NA14 ZA332 4C086 AA01 AA02 DA34 NA14 ZA33
Claims (5)
- 【請求項１】 Ｒｈｏ活性化作用を有する化合物を有効
成分とする角膜障害治療剤。 - 【請求項２】 Ｒｈｏ活性化作用を有する化合物がリゾ
ホスファチジン酸またはそのアシル誘導体である請求項
１記載の角膜障害治療剤。 - 【請求項３】 リゾホスファチジン酸のアシル誘導体が
オレオイルリゾホスファチジン酸である請求項２記載の
角膜障害治療剤。 - 【請求項４】 角膜障害が角膜潰瘍、角膜上皮剥離、角
膜炎またはドライアイである請求項１から請求項３のい
ずれかに記載の角膜障害治療剤。 - 【請求項５】 Ｒｈｏ活性化作用を有する化合物を有効
成分とする角膜上皮伸展促進剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000003087A JP2000264847A (ja) | 1999-01-12 | 2000-01-12 | 角膜障害治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11-5420 | 1999-01-12 | ||
| JP542099 | 1999-01-12 | ||
| JP2000003087A JP2000264847A (ja) | 1999-01-12 | 2000-01-12 | 角膜障害治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000264847A true JP2000264847A (ja) | 2000-09-26 |
Family
ID=26339360
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000003087A Pending JP2000264847A (ja) | 1999-01-12 | 2000-01-12 | 角膜障害治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000264847A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006064825A1 (ja) * | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | ドライアイ治療剤 |
| US8207119B2 (en) | 2002-12-27 | 2012-06-26 | Nihon Tenganyaku Kenkyusho Co., Ltd. | Ophthalmological composition |
-
2000
- 2000-01-12 JP JP2000003087A patent/JP2000264847A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8207119B2 (en) | 2002-12-27 | 2012-06-26 | Nihon Tenganyaku Kenkyusho Co., Ltd. | Ophthalmological composition |
| WO2006064825A1 (ja) * | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | ドライアイ治療剤 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060606 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070116 |