JP2000288067A - ヒト成長ホルモン含有弱酸性溶液製剤の保存容器、及びその注射用カートリッジ、並びにその保存方法 - Google Patents
ヒト成長ホルモン含有弱酸性溶液製剤の保存容器、及びその注射用カートリッジ、並びにその保存方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ｈＧＨ溶液保存中に、ｈＧＨの凝集や白濁を
生じることのない保存容器を提供する。 【解決手段】 ゴム栓を、界面活性剤を含みかつｐＨが
約５．５から６．５の緩衝溶液１ｍｌに上記第２の閉鎖
部材を一個浸漬し、温度２５℃で１週間振とう保存した
後、上記緩衝溶液中の金属イオンの溶出量を原子吸光法
で測定した場合、多価金属イオンの溶出量が約５０ｐｐ
ｍ以下のゴムで形成した。
生じることのない保存容器を提供する。 【解決手段】 ゴム栓を、界面活性剤を含みかつｐＨが
約５．５から６．５の緩衝溶液１ｍｌに上記第２の閉鎖
部材を一個浸漬し、温度２５℃で１週間振とう保存した
後、上記緩衝溶液中の金属イオンの溶出量を原子吸光法
で測定した場合、多価金属イオンの溶出量が約５０ｐｐ
ｍ以下のゴムで形成した。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒト成長ホルモン
含有弱酸性溶液製剤の保存容器、及びその注射用カート
リッジ、並びにその保存方法。
含有弱酸性溶液製剤の保存容器、及びその注射用カート
リッジ、並びにその保存方法。
【０００２】
【発明の背景】ヒト成長ホルモン（以下、適宜「ｈＧ
Ｈ」と記す。）は１９１個のアミノ酸残基からなる一本
鎖のポリペプチドホルモンである。ｈＧＨはいくつかの
分解経路、特に脱アミド化、凝集、沈殿、メチオニン残
基の酸化、蛋白分解反応等を受ける。これら分解反応を
回避するため、従来よりｈＧＨは凍結乾燥製剤として製
剤化され、販売されていた。しかし、近年、使用方法を
簡易化することにより患者のコンプライアンスを増す等
の臨床的理由から溶液製剤の開発が期待され、いくつか
の製剤が開発されている（特表平７−５０９７１９号公
報、特開平８−９２１２５号公報）。
Ｈ」と記す。）は１９１個のアミノ酸残基からなる一本
鎖のポリペプチドホルモンである。ｈＧＨはいくつかの
分解経路、特に脱アミド化、凝集、沈殿、メチオニン残
基の酸化、蛋白分解反応等を受ける。これら分解反応を
回避するため、従来よりｈＧＨは凍結乾燥製剤として製
剤化され、販売されていた。しかし、近年、使用方法を
簡易化することにより患者のコンプライアンスを増す等
の臨床的理由から溶液製剤の開発が期待され、いくつか
の製剤が開発されている（特表平７−５０９７１９号公
報、特開平８−９２１２５号公報）。
【０００３】これらの溶液製剤では、従来、凍結乾燥製
剤に採用されていた弱アルカリ性の生理的ｐＨ：ｐＨ７
〜７．５よりやや低いｐＨ（ｐＨ６〜７）の弱酸性緩衝
剤が採用されている。弱アルカリ性では、溶液での保存
中にｈＧＨの脱アミド化が生じうるためである。ただ
し、ｐＨ６〜７の弱酸性では、ｈＧＨは沈殿を起こしや
すい傾向にあり、長期保存には界面活性剤などの添加が
必須とされていた。また、界面活性剤を添加しても、な
お、ｈＧＨ溶液長期保存中には、条件によっては、ｈＧ
Ｈの沈殿や白濁が起こることを本発明者らは経験した
が、この現象の原因については従来まったく解明されて
いなかった。
剤に採用されていた弱アルカリ性の生理的ｐＨ：ｐＨ７
〜７．５よりやや低いｐＨ（ｐＨ６〜７）の弱酸性緩衝
剤が採用されている。弱アルカリ性では、溶液での保存
中にｈＧＨの脱アミド化が生じうるためである。ただ
し、ｐＨ６〜７の弱酸性では、ｈＧＨは沈殿を起こしや
すい傾向にあり、長期保存には界面活性剤などの添加が
必須とされていた。また、界面活性剤を添加しても、な
お、ｈＧＨ溶液長期保存中には、条件によっては、ｈＧ
Ｈの沈殿や白濁が起こることを本発明者らは経験した
が、この現象の原因については従来まったく解明されて
いなかった。
【０００４】一方、一般に注射用溶液製剤に使用される
ゴム栓またはゴムプランジャ（以下、必要に応じて、ゴ
ム栓とゴムプランジャを含めて「ゴム栓」と記す。）
は、凍結乾燥製剤の容器に使用される場合に比較して溶
液に接触する時間が長いため、ゴム栓の材質等に起因す
る品質上の問題が発生することが多い。ゴム栓に関する
問題点としてはゴム栓付着異物、コアリング、吸着等が
挙げられるが、溶液製剤で特に問題となるのは、ゴム栓
からの溶出物が及ぼす主薬の品質への影響である。ゴム
栓は化学的にも物理的にもかなり複雑な性質を示すもの
であり、ゴム栓からの溶出性物質についても各種のもの
が認められている。例えば、Ｇｒａｍｉｃｃｉｏｎｉ，
Ｌ．らにより報告されている（Ｃｈｏｒｏｍａｔｏｇｒ
ａｐｈｉａ，２８（‘８９）５４５−５５０）。しかし
ながら、このゴム栓からの溶出性物質のうち何が、ｈＧ
Ｈ溶液製剤、特に弱酸性溶液製剤にどのような影響を与
えるのか、今まで検討されたことは無く、発明者の知る
限り報告されていない。
ゴム栓またはゴムプランジャ（以下、必要に応じて、ゴ
ム栓とゴムプランジャを含めて「ゴム栓」と記す。）
は、凍結乾燥製剤の容器に使用される場合に比較して溶
液に接触する時間が長いため、ゴム栓の材質等に起因す
る品質上の問題が発生することが多い。ゴム栓に関する
問題点としてはゴム栓付着異物、コアリング、吸着等が
挙げられるが、溶液製剤で特に問題となるのは、ゴム栓
からの溶出物が及ぼす主薬の品質への影響である。ゴム
栓は化学的にも物理的にもかなり複雑な性質を示すもの
であり、ゴム栓からの溶出性物質についても各種のもの
が認められている。例えば、Ｇｒａｍｉｃｃｉｏｎｉ，
Ｌ．らにより報告されている（Ｃｈｏｒｏｍａｔｏｇｒ
ａｐｈｉａ，２８（‘８９）５４５−５５０）。しかし
ながら、このゴム栓からの溶出性物質のうち何が、ｈＧ
Ｈ溶液製剤、特に弱酸性溶液製剤にどのような影響を与
えるのか、今まで検討されたことは無く、発明者の知る
限り報告されていない。
【０００５】そこで、発明者らは鋭意検討した結果、
ｈＧＨ溶液製剤を安定に保存するためには製剤容器、特
にゴム栓の材質が重要であることを見いだした。すなわ
ち、長期保存中にゴム栓から金属イオンが溶出し、溶出
した金属イオンとｈＧＨが複合体を生成することを発見
した。この知見に基づき、ｈＧＨ溶液製剤の品質の低下
を防止するためには、特定の条件下で金属イオン（特
に、亜鉛イオン及び／またはアルミニウムイオン）の溶
出が一定量以下のゴム栓を使用することが必須であるこ
とを見いだし、本発明に至った。
ｈＧＨ溶液製剤を安定に保存するためには製剤容器、特
にゴム栓の材質が重要であることを見いだした。すなわ
ち、長期保存中にゴム栓から金属イオンが溶出し、溶出
した金属イオンとｈＧＨが複合体を生成することを発見
した。この知見に基づき、ｈＧＨ溶液製剤の品質の低下
を防止するためには、特定の条件下で金属イオン（特
に、亜鉛イオン及び／またはアルミニウムイオン）の溶
出が一定量以下のゴム栓を使用することが必須であるこ
とを見いだし、本発明に至った。
【０００６】
【発明の概要】具体的に、本発明に係るヒト成長ホルモ
ン含有弱酸性溶液製剤の保存容器は、第１の開口部と第
２の開口部とを有するとともに、これら第１の開口部と
第２の開口部とを接続する内腔を有する筒状容器と、第
１の開口部を閉鎖する第１の閉鎖部材と、筒状容器の内
腔にこの内腔を形成している内壁との間に周方向に連続
したシールを形成した状態で内腔に沿って移動可能に設
けられ、第１の閉鎖部材との間にヒト成長ホルモン含有
弱酸性溶液製剤を収容する密閉空間を形成する第２の閉
鎖部材とを有する。そして、第２の閉鎖部材は、界面活
性剤を含みかつｐＨが約５．５から６．５の緩衝溶液１
ｍｌに上記第２の閉鎖部材を一個浸漬し、温度２５℃で
１週間振とう保存した後、上記緩衝溶液中の金属イオン
の溶出量を原子吸光法で測定した場合、多価金属イオン
の溶出量が約５０ｐｐｍ以下のゴムからなることを特徴
とする。
ン含有弱酸性溶液製剤の保存容器は、第１の開口部と第
２の開口部とを有するとともに、これら第１の開口部と
第２の開口部とを接続する内腔を有する筒状容器と、第
１の開口部を閉鎖する第１の閉鎖部材と、筒状容器の内
腔にこの内腔を形成している内壁との間に周方向に連続
したシールを形成した状態で内腔に沿って移動可能に設
けられ、第１の閉鎖部材との間にヒト成長ホルモン含有
弱酸性溶液製剤を収容する密閉空間を形成する第２の閉
鎖部材とを有する。そして、第２の閉鎖部材は、界面活
性剤を含みかつｐＨが約５．５から６．５の緩衝溶液１
ｍｌに上記第２の閉鎖部材を一個浸漬し、温度２５℃で
１週間振とう保存した後、上記緩衝溶液中の金属イオン
の溶出量を原子吸光法で測定した場合、多価金属イオン
の溶出量が約５０ｐｐｍ以下のゴムからなることを特徴
とする。
【０００７】本発明に係る他の形態のヒト成長ホルモン
含有弱酸性溶液製剤の保存容器は、第１の閉鎖部材が、
界面活性剤を含みかつｐＨが約５．５から６．５の緩衝
溶液１ｍｌに上記第２の閉鎖部材を一個浸漬し、温度２
５℃で１週間振とう保存した後、上記緩衝溶液中の金属
イオンの溶出量を原子吸光法で測定した場合、多価金属
イオンの溶出量が約５０ｐｐｍ以下のゴムからなること
を特徴とする。
含有弱酸性溶液製剤の保存容器は、第１の閉鎖部材が、
界面活性剤を含みかつｐＨが約５．５から６．５の緩衝
溶液１ｍｌに上記第２の閉鎖部材を一個浸漬し、温度２
５℃で１週間振とう保存した後、上記緩衝溶液中の金属
イオンの溶出量を原子吸光法で測定した場合、多価金属
イオンの溶出量が約５０ｐｐｍ以下のゴムからなること
を特徴とする。
【０００８】本発明に係る他の形態のヒト成長ホルモン
含有弱酸性溶液製剤の保存容器は、多価金属イオンの溶
出量が約２０ｐｐｍ以下であることを特徴とする。
含有弱酸性溶液製剤の保存容器は、多価金属イオンの溶
出量が約２０ｐｐｍ以下であることを特徴とする。
【０００９】本発明に係る他の形態のヒト成長ホルモン
含有弱酸性溶液製剤の保存容器において、上記多価金属
イオンが亜鉛イオン又はアルミニウムイオンであること
を特徴とする。
含有弱酸性溶液製剤の保存容器において、上記多価金属
イオンが亜鉛イオン又はアルミニウムイオンであること
を特徴とする。
【００１０】本発明に係るヒト成長ホルモン含有弱酸性
溶液製剤の注射用カートリッジは、第１の開口部と第２
の開口部とを有するとともに、これら第１の開口部と第
２の開口部とを接続する内腔を有する筒状容器と、注射
針の刺通可能な厚みを有し、第１の開口部を閉鎖する第
１の閉鎖部材と、筒状容器の内腔にこの内腔を形成して
いる内壁との間に周方向に連続したシールを形成した状
態で内腔に沿って移動可能に設けられ、第１の閉鎖部材
との間にヒト成長ホルモン含有弱酸性溶液製剤を収容す
る密閉空間を形成する第２の閉鎖部材とを有する。第２
の閉鎖部材は、界面活性剤を含みかつｐＨが約５．５か
ら６．５の緩衝溶液１ｍｌに上記第２の閉鎖部材を一個
浸漬し、温度２５℃で１週間振とう保存した後、上記緩
衝溶液中の金属イオンの溶出量を原子吸光法で測定した
場合、多価金属イオンの溶出量が約５０ｐｐｍ以下のゴ
ムからなることを特徴とする。
溶液製剤の注射用カートリッジは、第１の開口部と第２
の開口部とを有するとともに、これら第１の開口部と第
２の開口部とを接続する内腔を有する筒状容器と、注射
針の刺通可能な厚みを有し、第１の開口部を閉鎖する第
１の閉鎖部材と、筒状容器の内腔にこの内腔を形成して
いる内壁との間に周方向に連続したシールを形成した状
態で内腔に沿って移動可能に設けられ、第１の閉鎖部材
との間にヒト成長ホルモン含有弱酸性溶液製剤を収容す
る密閉空間を形成する第２の閉鎖部材とを有する。第２
の閉鎖部材は、界面活性剤を含みかつｐＨが約５．５か
ら６．５の緩衝溶液１ｍｌに上記第２の閉鎖部材を一個
浸漬し、温度２５℃で１週間振とう保存した後、上記緩
衝溶液中の金属イオンの溶出量を原子吸光法で測定した
場合、多価金属イオンの溶出量が約５０ｐｐｍ以下のゴ
ムからなることを特徴とする。
【００１１】本発明に係る他の形態のヒト成長ホルモン
含有弱酸性溶液製剤の注射用カートリッジは、第１の閉
鎖部材が、界面活性剤を含みかつｐＨが約５．５から
６．５の緩衝溶液１ｍｌに上記第２の閉鎖部材を一個浸
漬し、温度２５℃で１週間振とう保存した後、上記緩衝
溶液中の金属イオンの溶出量を原子吸光法で測定した場
合、多価金属イオンの溶出量が約５０ｐｐｍ以下のゴム
からなることを特徴とする。
含有弱酸性溶液製剤の注射用カートリッジは、第１の閉
鎖部材が、界面活性剤を含みかつｐＨが約５．５から
６．５の緩衝溶液１ｍｌに上記第２の閉鎖部材を一個浸
漬し、温度２５℃で１週間振とう保存した後、上記緩衝
溶液中の金属イオンの溶出量を原子吸光法で測定した場
合、多価金属イオンの溶出量が約５０ｐｐｍ以下のゴム
からなることを特徴とする。
【００１２】本発明に係るヒト成長ホルモン含有弱酸性
溶液製剤の保存方法は、第１の開口部と第２の開口部と
を有するとともに、これら第１の開口部と第２の開口部
とを接続する内腔を有する筒状容器を用意する工程と、
筒状容器の内腔にこの内腔を形成している内壁との間に
周方向に連続したシールを形成した状態で内腔に沿って
移動可能にゴム栓を設け、これにより上記第１の開口部
との間に空間を形成する工程と、この空間にヒト成長ホ
ルモン含有弱酸性溶液製剤を収容する工程と、第１の開
口部をキャップで閉鎖する工程とを有する。そして、ゴ
ム栓は、界面活性剤を含みかつｐＨが約５．５から６．
５の緩衝溶液１ｍｌにゴム栓を一個浸漬し、温度２５℃
で１週間振とう保存した後、上記緩衝溶液中の金属イオ
ンの溶出量を原子吸光法で測定した場合、多価金属イオ
ンの溶出量が約５０ｐｐｍ以下のゴムからなることを特
徴とする。
溶液製剤の保存方法は、第１の開口部と第２の開口部と
を有するとともに、これら第１の開口部と第２の開口部
とを接続する内腔を有する筒状容器を用意する工程と、
筒状容器の内腔にこの内腔を形成している内壁との間に
周方向に連続したシールを形成した状態で内腔に沿って
移動可能にゴム栓を設け、これにより上記第１の開口部
との間に空間を形成する工程と、この空間にヒト成長ホ
ルモン含有弱酸性溶液製剤を収容する工程と、第１の開
口部をキャップで閉鎖する工程とを有する。そして、ゴ
ム栓は、界面活性剤を含みかつｐＨが約５．５から６．
５の緩衝溶液１ｍｌにゴム栓を一個浸漬し、温度２５℃
で１週間振とう保存した後、上記緩衝溶液中の金属イオ
ンの溶出量を原子吸光法で測定した場合、多価金属イオ
ンの溶出量が約５０ｐｐｍ以下のゴムからなることを特
徴とする。
【００１３】本発明に係るヒト成長ホルモン含有弱酸性
溶液製剤の保存方法の他の形態は、多価金属イオンキレ
ート剤をヒト成長ホルモン含有弱酸性溶液製剤に添加す
ることを特徴とする。
溶液製剤の保存方法の他の形態は、多価金属イオンキレ
ート剤をヒト成長ホルモン含有弱酸性溶液製剤に添加す
ることを特徴とする。
【００１４】なお、本明細書で用いる「界面活性剤を含
む緩衝溶液」等の用語は以下の通り定義される。「界面
活性剤を含む緩衝溶液」：クエン酸系、リン酸系、グリ
シン系、トリス系等の緩衝剤、塩化ナトリウム等の等張
化剤、及びポリソルベート８０、ポリソルベート２０、
ポロキサマー１８８等の界面活性剤、その他必要に応じ
て保存剤等を含む溶液を意味する。好ましい界面活性剤
としてはポリソルベート２０、ポロキサマー１８８等が
挙げられる。
む緩衝溶液」等の用語は以下の通り定義される。「界面
活性剤を含む緩衝溶液」：クエン酸系、リン酸系、グリ
シン系、トリス系等の緩衝剤、塩化ナトリウム等の等張
化剤、及びポリソルベート８０、ポリソルベート２０、
ポロキサマー１８８等の界面活性剤、その他必要に応じ
て保存剤等を含む溶液を意味する。好ましい界面活性剤
としてはポリソルベート２０、ポロキサマー１８８等が
挙げられる。
【００１５】「ゴム栓あるいはゴムプランジャ」：注射
用バイアルのゴム栓あるいはコンビニエンス注射製剤の
カートリッジに用いられるプランジャ。すなわち、ゴム
栓はｈＧＨ溶液をバイアル容器に充填した場合に無菌的
に封栓するのに利用されるゴム製の密栓をいう。ゴムプ
ランジャは、ｈＧＨの投与器具に利用されるｈＧＨ溶液
充填用カートリッジに使用される、無菌的封栓用のゴム
製の密栓をいう。
用バイアルのゴム栓あるいはコンビニエンス注射製剤の
カートリッジに用いられるプランジャ。すなわち、ゴム
栓はｈＧＨ溶液をバイアル容器に充填した場合に無菌的
に封栓するのに利用されるゴム製の密栓をいう。ゴムプ
ランジャは、ｈＧＨの投与器具に利用されるｈＧＨ溶液
充填用カートリッジに使用される、無菌的封栓用のゴム
製の密栓をいう。
【００１６】「ｈＧＨ」：ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）
は、下垂体性小人症の治療剤として２０年近く前に実用
化されており、種々の医薬製剤が市販されている。本出
願において、ｈＧＨとは、ヒト下垂体由来ｈＧＨタンパ
ク（１９１アミノ酸、分子量約２２，０００）の他に、
生物学的に固有の生物学的活性を有するヒト成長ホルモ
ン等価物（例えば、ｈＧＨ全配列中で一つまたはそれ以
上のアミノ酸が異なっている置換改変体、付加改変体、
除去改変体）を包含する。なお、ｈＧＨ固有の生物学的
活性とは、主として成長期にある、ヒトの脳を除く全組
織（特に骨）を成長させる総合的な成長促進活性を意味
し、ＩＧＦ−Ｉ誘導を介した骨や軟骨の増殖促進作用、
アミノ酸の細胞への取り込みとタンパク合成の促進、タ
ンパク分解の抑制作用、中性脂肪代謝促進作用、糖代謝
促進作用、電解質貯留促進作用なども含む。
は、下垂体性小人症の治療剤として２０年近く前に実用
化されており、種々の医薬製剤が市販されている。本出
願において、ｈＧＨとは、ヒト下垂体由来ｈＧＨタンパ
ク（１９１アミノ酸、分子量約２２，０００）の他に、
生物学的に固有の生物学的活性を有するヒト成長ホルモ
ン等価物（例えば、ｈＧＨ全配列中で一つまたはそれ以
上のアミノ酸が異なっている置換改変体、付加改変体、
除去改変体）を包含する。なお、ｈＧＨ固有の生物学的
活性とは、主として成長期にある、ヒトの脳を除く全組
織（特に骨）を成長させる総合的な成長促進活性を意味
し、ＩＧＦ−Ｉ誘導を介した骨や軟骨の増殖促進作用、
アミノ酸の細胞への取り込みとタンパク合成の促進、タ
ンパク分解の抑制作用、中性脂肪代謝促進作用、糖代謝
促進作用、電解質貯留促進作用なども含む。
【００１７】「ｈＧＨ含有弱酸性溶液製剤」：ｈＧＨを
有効成分として含有し、ｐＨ５．５〜７の緩衝剤を含む
溶液製剤。ｈＧＨ溶液製剤で適当なｐＨ範囲は５．５〜
７．０であり、さらに有利には６．０であることが報告
されている（特表平７―５０９７１９）。
有効成分として含有し、ｐＨ５．５〜７の緩衝剤を含む
溶液製剤。ｈＧＨ溶液製剤で適当なｐＨ範囲は５．５〜
７．０であり、さらに有利には６．０であることが報告
されている（特表平７―５０９７１９）。
【００１８】「保存容器」：バイアルあるいは注射用カ
ートリッジなど、医薬製剤の分野で通常用いられている
液剤保存容器。
ートリッジなど、医薬製剤の分野で通常用いられている
液剤保存容器。
【００１９】
【発明の効果】このような構成を採用した本発明のヒト
成長ホルモン含有弱酸性溶液製剤の保存容器、及びその
注射用カートリッジ、並びにその保存方法によれば、ヒ
ト成長ホルモンを含む保存容器内に白濁は見られず、物
理的、化学的に安定なｈＧＨ溶液製剤の供給が可能とな
った。
成長ホルモン含有弱酸性溶液製剤の保存容器、及びその
注射用カートリッジ、並びにその保存方法によれば、ヒ
ト成長ホルモンを含む保存容器内に白濁は見られず、物
理的、化学的に安定なｈＧＨ溶液製剤の供給が可能とな
った。
【００２０】
【発明の実施の形態】以下、添付図面を参照し、本発明
の実施形態を説明する。図１は、本発明に係る保存容器
を示す。保存容器１０は略円筒状の容器本体１２を有す
る。容器本体１２は内腔１４を形成しており、この内腔
１４は端部の開口部１６、１８で開放されている。な
お、本実施形態では、容器本体１２の一端が縮径されて
口部２０としてある。口部２０は、薄肉のゴム製キャッ
プ２２と、このゴム製キャップ２２を覆う金属製キャッ
プ２４が装着されている。これらのキャップ２２、２４
は、図示するように、金属製キャップ２４の筒部とその
筒部端部を口部２０に向けて押圧し変形することで固定
されている。金属製キャップ２４は、容器本体１２のほ
ぼ中心軸上に、開口部１６に対向する開口部２６を有
し、この開口部２６を介してゴム製キャップ２２に針を
通し、内部の液体を取り出すことができるようにしてあ
る。
の実施形態を説明する。図１は、本発明に係る保存容器
を示す。保存容器１０は略円筒状の容器本体１２を有す
る。容器本体１２は内腔１４を形成しており、この内腔
１４は端部の開口部１６、１８で開放されている。な
お、本実施形態では、容器本体１２の一端が縮径されて
口部２０としてある。口部２０は、薄肉のゴム製キャッ
プ２２と、このゴム製キャップ２２を覆う金属製キャッ
プ２４が装着されている。これらのキャップ２２、２４
は、図示するように、金属製キャップ２４の筒部とその
筒部端部を口部２０に向けて押圧し変形することで固定
されている。金属製キャップ２４は、容器本体１２のほ
ぼ中心軸上に、開口部１６に対向する開口部２６を有
し、この開口部２６を介してゴム製キャップ２２に針を
通し、内部の液体を取り出すことができるようにしてあ
る。
【００２１】容器本体１２の内腔１４には、他方の開口
部１８から、略円柱状のゴム栓２８又はゴムプランジャ
が装入されている。ゴム栓２８は、容器本体１２から取
り出した状態で、容器本体１２の内腔１４の内径よりも
僅かに大きな外径を有する。したがって、ゴム栓２８を
容器本体１２の内腔１４に挿入した状態で、この内腔１
４を形成している内壁３０とゴム栓２８の外周面との間
には連続したシールが形成され、これにより、ゴム製キ
ャップ２６とゴム栓２８との間に密閉した部屋３２が形
成され、この部屋３２に液体、すなわちヒト成長ホルモ
ン水溶液（ヒト成長ホルモン含有弱酸性溶液製剤）３４
が収容されている。
部１８から、略円柱状のゴム栓２８又はゴムプランジャ
が装入されている。ゴム栓２８は、容器本体１２から取
り出した状態で、容器本体１２の内腔１４の内径よりも
僅かに大きな外径を有する。したがって、ゴム栓２８を
容器本体１２の内腔１４に挿入した状態で、この内腔１
４を形成している内壁３０とゴム栓２８の外周面との間
には連続したシールが形成され、これにより、ゴム製キ
ャップ２６とゴム栓２８との間に密閉した部屋３２が形
成され、この部屋３２に液体、すなわちヒト成長ホルモ
ン水溶液（ヒト成長ホルモン含有弱酸性溶液製剤）３４
が収容されている。
【００２２】ヒト成長ホルモン水溶液３４を容器本体１
２に封入する場合、開口部１６にキャップ２６、２８を
未装着の状態で、開口部１８からゴム栓２８を挿入す
る。次に、ヒト成長ホルモン水溶液３４を、開口部１６
から容器本体１２内に注入する。最後に、この開口部１
６をゴム製キャップ２２、金属製キャップ２４で覆い、
この金属製キャップ２４の筒部先端部をそれぞれ口部２
０に向けて変形して閉鎖される。または開口部１６をゴ
ム製キャップ２２、金属製キャップ２４で覆い、この金
属製キャップ２４の筒部先端部を口部２０に向け変形し
て閉鎖する。次にヒト成長ホルモン水溶液３４を開口部
１８から容器本体１２内に注入する。最後に開口部１８
からゴム栓２８を圧縮変形しながら挿入する。
２に封入する場合、開口部１６にキャップ２６、２８を
未装着の状態で、開口部１８からゴム栓２８を挿入す
る。次に、ヒト成長ホルモン水溶液３４を、開口部１６
から容器本体１２内に注入する。最後に、この開口部１
６をゴム製キャップ２２、金属製キャップ２４で覆い、
この金属製キャップ２４の筒部先端部をそれぞれ口部２
０に向けて変形して閉鎖される。または開口部１６をゴ
ム製キャップ２２、金属製キャップ２４で覆い、この金
属製キャップ２４の筒部先端部を口部２０に向け変形し
て閉鎖する。次にヒト成長ホルモン水溶液３４を開口部
１８から容器本体１２内に注入する。最後に開口部１８
からゴム栓２８を圧縮変形しながら挿入する。
【００２３】このような構成を有する保存容器１２に収
容されたヒト成長ホルモン水溶液３４は、例えば、Ｄｉ
ｓｅｔｒｏｎｉｃ社から「Ｐｅｎ １００Ｓ」の商品名
で提供されている図２の注射器装置（投与機器）４０を
用いて患者に注射される。この注射器装置４０は、保存
容器１０を収容するホルダ４２と、このホルダ４２の後
端に連結されるアクチュエータ４４とからなる。使用
時、保存容器１０は、ホルダ４２に挿入され、このホル
ダ４２の後端にアクチュエータ４４が連結される。ま
た、ホルダ４２の先端にはキャップ４６が装着される。
このキャップ４６は、端面に針４８を備えており、この
針４８の両端が内側の端面と外側の端面からそれぞれ突
出しており、内側の端面から突出した針４８の一端がゴ
ム製キャップ２２に刺通される。この状態でアクチュエ
ータ４４を作動し、保存容器１２のゴム栓２８を押圧す
る。これにより、保存容器１０内のヒト成長ホルモン水
溶液３４が針４８を通じて送り出される。
容されたヒト成長ホルモン水溶液３４は、例えば、Ｄｉ
ｓｅｔｒｏｎｉｃ社から「Ｐｅｎ １００Ｓ」の商品名
で提供されている図２の注射器装置（投与機器）４０を
用いて患者に注射される。この注射器装置４０は、保存
容器１０を収容するホルダ４２と、このホルダ４２の後
端に連結されるアクチュエータ４４とからなる。使用
時、保存容器１０は、ホルダ４２に挿入され、このホル
ダ４２の後端にアクチュエータ４４が連結される。ま
た、ホルダ４２の先端にはキャップ４６が装着される。
このキャップ４６は、端面に針４８を備えており、この
針４８の両端が内側の端面と外側の端面からそれぞれ突
出しており、内側の端面から突出した針４８の一端がゴ
ム製キャップ２２に刺通される。この状態でアクチュエ
ータ４４を作動し、保存容器１２のゴム栓２８を押圧す
る。これにより、保存容器１０内のヒト成長ホルモン水
溶液３４が針４８を通じて送り出される。
【００２４】以下、保存容器１２のゴム栓について詳細
に説明する。ゴム栓の材質は、医療用ゴム栓に使用しう
る材質であれば、特に制限されない。基本エラストマと
してブチルゴム、塩素化ブチルゴム、ブタジエンゴム等
が知られているが、いずれも用いることができる。ま
た、ゴム栓（あるいはプランジャ）は、バイアル、注射
用カートリッジと組み合わせて用いられるが、これらの
材質、形状は特に限定されない。一般的に使用されるガ
ラスのほか、ポリプロピレンなど合成樹脂も使用可能で
ある。
に説明する。ゴム栓の材質は、医療用ゴム栓に使用しう
る材質であれば、特に制限されない。基本エラストマと
してブチルゴム、塩素化ブチルゴム、ブタジエンゴム等
が知られているが、いずれも用いることができる。ま
た、ゴム栓（あるいはプランジャ）は、バイアル、注射
用カートリッジと組み合わせて用いられるが、これらの
材質、形状は特に限定されない。一般的に使用されるガ
ラスのほか、ポリプロピレンなど合成樹脂も使用可能で
ある。
【００２５】本発明の液剤保存容器に適したゴム栓は下
記の試験によって、選別される。 （１）界面活性剤を含む緩衝溶液（ｐＨ６）を調製し、
１ｍｌをガラス製バイアルに入れる。なお、上記緩衝溶
液には、適宜、等張化剤、安定化剤、保存剤、酸化防止
剤、溶解補助剤、賦形剤等を添加してもよい。原則的に
は、目的とするｈＧＨ溶液製剤の組成、保存条件、使用
方法等により試験条件も変えうるが、ゴム栓からの溶出
成分を厳密に評価する意味から言えば、キレート剤など
金属イオンに影響を与える薬剤は添加しないほうがい
い。 （２）上記バイアルにゴム栓（約１ｇ）を１個浸漬し、
２５℃で１週間振とう保存する。 （３）緩衝溶液中の金属イオンの溶出量を原子吸光法に
より測定する。 （４）多価金属イオン、特に亜鉛および／またはアルミ
ニウムの溶出量が５０ｐｐｍ以下であるゴム栓を選ぶ。
好ましくは、上記条件でゴム栓１個あたりの亜鉛および
／またはアルミニウムイオンの溶出量が２０ｐｐｍ以下
のものを選別する。
記の試験によって、選別される。 （１）界面活性剤を含む緩衝溶液（ｐＨ６）を調製し、
１ｍｌをガラス製バイアルに入れる。なお、上記緩衝溶
液には、適宜、等張化剤、安定化剤、保存剤、酸化防止
剤、溶解補助剤、賦形剤等を添加してもよい。原則的に
は、目的とするｈＧＨ溶液製剤の組成、保存条件、使用
方法等により試験条件も変えうるが、ゴム栓からの溶出
成分を厳密に評価する意味から言えば、キレート剤など
金属イオンに影響を与える薬剤は添加しないほうがい
い。 （２）上記バイアルにゴム栓（約１ｇ）を１個浸漬し、
２５℃で１週間振とう保存する。 （３）緩衝溶液中の金属イオンの溶出量を原子吸光法に
より測定する。 （４）多価金属イオン、特に亜鉛および／またはアルミ
ニウムの溶出量が５０ｐｐｍ以下であるゴム栓を選ぶ。
好ましくは、上記条件でゴム栓１個あたりの亜鉛および
／またはアルミニウムイオンの溶出量が２０ｐｐｍ以下
のものを選別する。
【００２６】（５）ゴム栓材質が上記の基準を満たさな
い場合、表面処理によって、本発明の保存容器に適した
性質に変えることも可能である。例えば、公知の方法を
もって、フッ素樹脂ラミネートやプラスチック、多量の
シリコン、その他高分子をコーティングすることによ
り、ゴム栓とｈＧＨ溶液の直接の接触を防止し、ゴム栓
からの金属イオンの溶出を抑える事ができる。これら常
法によりコーティングされたゴム栓は、（１）から
（４）の試験によって評価され、同様の基準にて選別、
本発明の容器に採用しうるものである。
い場合、表面処理によって、本発明の保存容器に適した
性質に変えることも可能である。例えば、公知の方法を
もって、フッ素樹脂ラミネートやプラスチック、多量の
シリコン、その他高分子をコーティングすることによ
り、ゴム栓とｈＧＨ溶液の直接の接触を防止し、ゴム栓
からの金属イオンの溶出を抑える事ができる。これら常
法によりコーティングされたゴム栓は、（１）から
（４）の試験によって評価され、同様の基準にて選別、
本発明の容器に採用しうるものである。
【００２７】なお、単なるバイアル用ゴム栓と異なり、
プランジャは、使用時にカートリッジ内部を移動するこ
と及び投与量を決定するという機能上の特性から、単な
るバイアル栓よりも硬い（一般にゴムへの添加物が多
い）材質が用いられる。摩擦によりはげ落ちる可能性が
有る多量シリコンによるコーティングなどの表面加工は
一般に好まれないが摩擦を軽減するために少量のシリコ
ンにてコーティングすることは可能である。従って、本
発明の実施に適合するプランジャは、通常のバイアル用
ゴム栓よりも厳しい基準をクリアするものが好ましい。
具体的には、上記（１）〜（３）の試験を行い、亜鉛、
アルミニウムイオンの濃度がいずれも２０ｐｐｍ以下の
ものを用いるべきである。
プランジャは、使用時にカートリッジ内部を移動するこ
と及び投与量を決定するという機能上の特性から、単な
るバイアル栓よりも硬い（一般にゴムへの添加物が多
い）材質が用いられる。摩擦によりはげ落ちる可能性が
有る多量シリコンによるコーティングなどの表面加工は
一般に好まれないが摩擦を軽減するために少量のシリコ
ンにてコーティングすることは可能である。従って、本
発明の実施に適合するプランジャは、通常のバイアル用
ゴム栓よりも厳しい基準をクリアするものが好ましい。
具体的には、上記（１）〜（３）の試験を行い、亜鉛、
アルミニウムイオンの濃度がいずれも２０ｐｐｍ以下の
ものを用いるべきである。
【００２８】以下、保存容器のゴム栓に関して行った実
験を説明する。 １）分析方法 金属イオン含量 溶液中の金属イオン定量は常法により原子吸光法を用い
た。 ｈＧＨ含量、重合体含量 サイズ排除クロマトグラフィーは２００ｍＭのリン酸ナ
トリウム（ｐＨ６．８）／０．１％ＳＤＳ／０．０４％
ポリソルベート２０を移動相とし、ＴＳＫ Ｇ２０００
ＳＷＸＬを用いて行った。その流量は０．７ｍＬ／ｍｉ
ｎであり、２１４ｎｍで検出した。 脱アミド体含量 １．０ｍＬ／ｍｉｎの流量、４０℃でＴＳＫ ＤＥＡＥ
３ＳＷカラム（０．７５ｍｍ＊７．５ｃｍ）を用い、陰
イオン交換クロマトグラフィー（ＨＰＩＥＣ）を行っ
た。このカラムは２５ｍＭのビストリスバッファー（ｐ
Ｈ５．８）で平衡とした。２５ｍＭビストリスバッファ
ー／０．５Ｍ塩化ナトリウムの４０ｍｉｎグラジエント
を使用し溶離を行った。２８０ｎｍで検出した。
験を説明する。 １）分析方法 金属イオン含量 溶液中の金属イオン定量は常法により原子吸光法を用い
た。 ｈＧＨ含量、重合体含量 サイズ排除クロマトグラフィーは２００ｍＭのリン酸ナ
トリウム（ｐＨ６．８）／０．１％ＳＤＳ／０．０４％
ポリソルベート２０を移動相とし、ＴＳＫ Ｇ２０００
ＳＷＸＬを用いて行った。その流量は０．７ｍＬ／ｍｉ
ｎであり、２１４ｎｍで検出した。 脱アミド体含量 １．０ｍＬ／ｍｉｎの流量、４０℃でＴＳＫ ＤＥＡＥ
３ＳＷカラム（０．７５ｍｍ＊７．５ｃｍ）を用い、陰
イオン交換クロマトグラフィー（ＨＰＩＥＣ）を行っ
た。このカラムは２５ｍＭのビストリスバッファー（ｐ
Ｈ５．８）で平衡とした。２５ｍＭビストリスバッファ
ー／０．５Ｍ塩化ナトリウムの４０ｍｉｎグラジエント
を使用し溶離を行った。２８０ｎｍで検出した。
【００２９】２）実験方法 実験１ ｈＧＨに対する金属イオンの影響 １０ｍＭクエン酸緩衝溶液１ｍＬ（ｐＨ６．０）に、ｈ
ＧＨ ５．０ｍｇ、塩化ナトリウム ８．７７ｍｇ、フェ
ノール ２．５ｍｇ、ポリソルベート２０ ２．０ｍｇを
含む溶液１ｍＬをガラス瓶に無菌的に充填した。酢酸亜
鉛、塩化アルミニウム、塩化カルシウム及び塩化マグネ
シウムを溶解した溶液を金属イオン濃度として所定濃度
となるように上記サンプルに無菌的に添加し、溶状の変
化を観察した。 実験２ ゴム栓からの金属イオンの溶出 １０ｍＭクエン酸緩衝溶液１ｍＬ（ｐＨ６．０）に、塩
化ナトリウム ８．７７ｍｇ、フェノール ２．５ｍｇ、
ポリソルベート２０ ２．０ｍｇを含む溶液１ｍＬをガ
ラス瓶に無菌的に充填した。各種ゴム栓（Ｂ社製ゴム栓
Ｂ１、Ａ社製ゴム栓Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）１個を上
記サンプルにつけ込み、室温下、１週間振とう保存し
た。その後、溶液中の金属イオン濃度を測定した。
ＧＨ ５．０ｍｇ、塩化ナトリウム ８．７７ｍｇ、フェ
ノール ２．５ｍｇ、ポリソルベート２０ ２．０ｍｇを
含む溶液１ｍＬをガラス瓶に無菌的に充填した。酢酸亜
鉛、塩化アルミニウム、塩化カルシウム及び塩化マグネ
シウムを溶解した溶液を金属イオン濃度として所定濃度
となるように上記サンプルに無菌的に添加し、溶状の変
化を観察した。 実験２ ゴム栓からの金属イオンの溶出 １０ｍＭクエン酸緩衝溶液１ｍＬ（ｐＨ６．０）に、塩
化ナトリウム ８．７７ｍｇ、フェノール ２．５ｍｇ、
ポリソルベート２０ ２．０ｍｇを含む溶液１ｍＬをガ
ラス瓶に無菌的に充填した。各種ゴム栓（Ｂ社製ゴム栓
Ｂ１、Ａ社製ゴム栓Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）１個を上
記サンプルにつけ込み、室温下、１週間振とう保存し
た。その後、溶液中の金属イオン濃度を測定した。
【００３０】実験３ ｈＧＨに対するゴム栓の影響 １０ｍＭクエン酸緩衝溶液１ｍＬ（ｐＨ６．０）に、ｈ
ＧＨ ５．０ｍｇ、塩化ナトリウム ８．７７ｍｇ、フェ
ノール ２．５ｍｇ、ポリソルベート２０ ２．０ｍｇを
含む溶液１ｍＬをガラス瓶に無菌的に充填した。金属イ
オンの溶出量が多いゴム栓（ Ｂ社製ゴム栓Ｂ１）を上
記サンプルにつけ込み、エチレンジアミン４酢酸２ナト
リウムを２００ｐｐｍ添加した。室温、１週間保存後の
溶状の変化を観察した。 実験４ ｈＧＨに対する各種ゴム栓の影響 １０ｍＭクエン酸緩衝溶液１ｍＬ（ｐＨ６．０）に、ｈ
ＧＨ ５．０ｍｇ、塩化ナトリウム ８．７７ｍｇ、フェ
ノール ２．５ｍｇ、ポリソルベート２０ ２．０ｍｇを
含む溶液１ｍＬをガラス瓶に無菌的に充填した。各種ゴ
ム栓をｈＧＨ溶液につけ込んだ。調製したサンプルを５
℃及び２５℃条件下１ヶ月間保存し、ｐＨ変化、含量変
化、脱アミド体含量、重合体含量を測定した。
ＧＨ ５．０ｍｇ、塩化ナトリウム ８．７７ｍｇ、フェ
ノール ２．５ｍｇ、ポリソルベート２０ ２．０ｍｇを
含む溶液１ｍＬをガラス瓶に無菌的に充填した。金属イ
オンの溶出量が多いゴム栓（ Ｂ社製ゴム栓Ｂ１）を上
記サンプルにつけ込み、エチレンジアミン４酢酸２ナト
リウムを２００ｐｐｍ添加した。室温、１週間保存後の
溶状の変化を観察した。 実験４ ｈＧＨに対する各種ゴム栓の影響 １０ｍＭクエン酸緩衝溶液１ｍＬ（ｐＨ６．０）に、ｈ
ＧＨ ５．０ｍｇ、塩化ナトリウム ８．７７ｍｇ、フェ
ノール ２．５ｍｇ、ポリソルベート２０ ２．０ｍｇを
含む溶液１ｍＬをガラス瓶に無菌的に充填した。各種ゴ
ム栓をｈＧＨ溶液につけ込んだ。調製したサンプルを５
℃及び２５℃条件下１ヶ月間保存し、ｐＨ変化、含量変
化、脱アミド体含量、重合体含量を測定した。
【００３１】３）実験結果 実験１ ｈＧＨに対する金属イオンの影響 亜鉛イオン、アルミニウムイオンについてはそれぞれ１
００ｐｐｍ、５０ｐｐｍを添加したサンプルについて白
濁が認められた。一方、マグネシウムイオン、カルシウ
ムイオンを添加したサンプルでは白濁は認められなかっ
た（表１）。
００ｐｐｍ、５０ｐｐｍを添加したサンプルについて白
濁が認められた。一方、マグネシウムイオン、カルシウ
ムイオンを添加したサンプルでは白濁は認められなかっ
た（表１）。
【００３２】
【表１】
【００３３】実験２ ゴム栓からの金属イオンの溶出 Ｂ社製ゴム栓Ｂ１では亜鉛イオン、アルミニウムイオン
の溶出量が他のゴム栓に比べ顕著に高かった（表２）。
の溶出量が他のゴム栓に比べ顕著に高かった（表２）。
【００３４】
【表２】 注： 溶出量の単位 ： ｐｐｍ／個 ゴム栓重量は約８５０ｍｇ/個を使用 ＊のゴム栓は重量約２４０ｍｇ/個を使用
【００３５】実験３ ｈＧＨに対するゴム栓の影響 Ｂ社製ゴム栓Ｂ１をつけ込んだサンプルでは保存中に白
濁が認められた。しかし、キレート剤であるエチレンジ
アミン４酢酸２ナトリウムを添加し、Ｂ社製ゴム栓Ｂ１
をつけ込んだサンプルでは白濁は認められず澄明であっ
た（表３）。
濁が認められた。しかし、キレート剤であるエチレンジ
アミン４酢酸２ナトリウムを添加し、Ｂ社製ゴム栓Ｂ１
をつけ込んだサンプルでは白濁は認められず澄明であっ
た（表３）。
【００３６】
【表３】 ＊） Ｂ社製 ゴム栓Ｂ１ 室温１Ｗ静置保存後
【００３７】実験４ ｈＧＨに対する各種ゴム栓の影
響 Ｂ社製ゴム栓Ｂ１をつけ込んだサンプルでは保存中に白
濁が認められ、含量の低下が認められた（２５℃＊１
Ｍ）。また、 Ｂ社製ゴム栓Ｂ１をつけ込んだサンプル
では溶液のｐＨが上昇し、脱アミド体、重合体含量の生
成が顕著であった。
響 Ｂ社製ゴム栓Ｂ１をつけ込んだサンプルでは保存中に白
濁が認められ、含量の低下が認められた（２５℃＊１
Ｍ）。また、 Ｂ社製ゴム栓Ｂ１をつけ込んだサンプル
では溶液のｐＨが上昇し、脱アミド体、重合体含量の生
成が顕著であった。
【００３８】
【表４】 １）ｈＧＨ含量はゴム栓を含まない５℃＊１Ｍ保存後の
サンプル含量を１００％として計算。 ２）脱アミド体含量はサイクリックイミド体を含む。
サンプル含量を１００％として計算。 ２）脱アミド体含量はサイクリックイミド体を含む。
【図１】 本発明に係る保存容器の一部を断面で表わし
た側面図。
た側面図。
【図２】 図１に示す保存容器の使用状態を示す斜視
図。
図。
１０…保存容器、１２…容器本体、１４…内腔、１６，
１８…開口部、２２…ゴム製キャップ、２４…金属製キ
ャップ、２８…ゴム栓、３４…ヒト成長ホルモン水溶
液。
１８…開口部、２２…ゴム製キャップ、２４…金属製キ
ャップ、２８…ゴム栓、３４…ヒト成長ホルモン水溶
液。
Claims (8)
- 【請求項１】 ヒト成長ホルモン含有弱酸性溶液製剤の
保存容器であって、 第１の開口部と第２の開口部とを有するとともに、これ
ら第１の開口部と第２の開口部とを接続する内腔を有す
る筒状容器と、 上記第１の開口部を閉鎖する第１の閉鎖部材と、 上記筒状容器の内腔にこの内腔を形成している内壁との
間に周方向に連続したシールを形成した状態で上記内腔
に沿って移動可能に設けられ、上記第１の閉鎖部材との
間にヒト成長ホルモン含有弱酸性溶液製剤を収容する密
閉空間を形成する第２の閉鎖部材とを有し、 上記第２の閉鎖部材は、界面活性剤を含みかつｐＨが約
５．５から６．５の緩衝溶液１ｍｌに上記第２の閉鎖部
材を一個浸漬し、温度２５℃で１週間振とう保存した
後、上記緩衝溶液中の金属イオンの溶出量を原子吸光法
で測定した場合、多価金属イオンの溶出量が約５０ｐｐ
ｍ以下のゴムからなることを特徴とするヒト成長ホルモ
ン含有弱酸性溶液製剤の保存容器。 - 【請求項２】 上記第１の閉鎖部材が、界面活性剤を含
みかつｐＨが約５．５から６．５の緩衝溶液１ｍｌに上
記第２の閉鎖部材を一個浸漬し、温度２５℃で１週間振
とう保存した後、上記緩衝溶液中の金属イオンの溶出量
を原子吸光法で測定した場合、多価金属イオンの溶出量
が約５０ｐｐｍ以下のゴムからなることを特徴とする請
求項１に記載のヒト成長ホルモン含有弱酸性溶液製剤の
保存容器。 - 【請求項３】 上記多価金属イオンの溶出量が約２０ｐ
ｐｍ以下である請求項１又は２に記載のヒト成長ホルモ
ン含有弱酸性溶液製剤の保存容器。 - 【請求項４】 上記多価金属イオンが亜鉛イオン又はア
ルミニウムイオンであることを特徴とする請求項１から
３のいずれかに記載のヒト成長ホルモン含有弱酸性溶液
製剤の保存容器。 - 【請求項５】 ヒト成長ホルモン含有弱酸性溶液製剤の
注射用カートリッジであって、 第１の開口部と第２の開口部とを有するとともに、これ
ら第１の開口部と第２の開口部とを接続する内腔を有す
る筒状容器と、 注射針の刺通可能な厚みを有し、上記第１の開口部を閉
鎖する第１の閉鎖部材と、 上記筒状容器の内腔にこの内腔を形成している内壁との
間に周方向に連続したシールを形成した状態で上記内腔
に沿って移動可能に設けられ、上記第１の閉鎖部材との
間にヒト成長ホルモン含有弱酸性溶液製剤を収容する密
閉空間を形成する第２の閉鎖部材とを有し、 上記第２の閉鎖部材は、界面活性剤を含みかつｐＨが約
５．５から６．５の緩衝溶液１ｍｌに上記第２の閉鎖部
材を一個浸漬し、温度２５℃で１週間振とう保存した
後、上記緩衝溶液中の金属イオンの溶出量を原子吸光法
で測定した場合、多価金属イオンの溶出量が約５０ｐｐ
ｍ以下のゴムからなることを特徴とするヒト成長ホルモ
ン含有弱酸性溶液製剤の注射用カートリッジ。 - 【請求項６】 上記第１の閉鎖部材が、界面活性剤を含
みかつｐＨが約５．５から６．５の緩衝溶液１ｍｌに上
記第２の閉鎖部材を一個浸漬し、温度２５℃で１週間振
とう保存した後、上記緩衝溶液中の金属イオンの溶出量
を原子吸光法で測定した場合、多価金属イオンの溶出量
が約５０ｐｐｍ以下のゴムからなることを特徴とする請
求項５に記載のヒト成長ホルモン含有弱酸性溶液製剤の
注射用カートリッジ。 - 【請求項７】 ヒト成長ホルモン含有弱酸性溶液製剤の
保存方法であって、 第１の開口部と第２の開口部とを有するとともに、これ
ら第１の開口部と第２の開口部とを接続する内腔を有す
る筒状容器を用意し、 上記筒状容器の内腔にこの内腔を形成している内壁との
間に周方向に連続したシールを形成した状態で上記内腔
に沿って移動可能にゴム栓を設け、これにより上記第１
の開口部との間に空間を形成し、 上記空間にヒト成長ホルモン含有弱酸性溶液製剤を収容
し、 上記第１の開口部をキャップで閉鎖し、 上記ゴム栓は、界面活性剤を含みかつｐＨが約５．５か
ら６．５の緩衝溶液１ｍｌに上記ゴム栓を一個浸漬し、
温度２５℃で１週間振とう保存した後、上記緩衝溶液中
の金属イオンの溶出量を原子吸光法で測定した場合、多
価金属イオンの溶出量が約５０ｐｐｍ以下のゴムからな
ることを特徴とするヒト成長ホルモン含有弱酸性溶液製
剤の保存方法。 - 【請求項８】 多価金属イオンキレート剤をヒト成長ホ
ルモン含有弱酸性溶液製剤に添加することを特徴とする
請求項７のヒト成長ホルモン含有弱酸性溶液製剤の保存
方法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11096443A JP2000288067A (ja) | 1999-04-02 | 1999-04-02 | ヒト成長ホルモン含有弱酸性溶液製剤の保存容器、及びその注射用カートリッジ、並びにその保存方法 |
| AU41392/00A AU774560B2 (en) | 1999-04-02 | 2000-03-31 | Storage container for weakly acidic solution formulation containing human growth hormone, injection cartridge therefor and storage method therefor |
| DE60025712T DE60025712D1 (de) | 1999-04-02 | 2000-03-31 | Verfahren zur feststellung der eignung eines dichtungselements für einen aufbewahrungsbehälter für schwach sauere lösungsformeln enthaltend menschliches wachstumhormon |
| PCT/IB2000/000608 WO2000059562A1 (en) | 1999-04-02 | 2000-03-31 | Storage container for weakly acidic solution formulation containing human growth hormone, injection cartridge therefor and storage method therefor |
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