JP2000290230A

JP2000290230A - ３−アセトキシ−２−メチル安息香酸の製造方法

Info

Publication number: JP2000290230A
Application number: JP11095219A
Authority: JP
Inventors: Toshiya Ueno; 敏哉上野; Sadaya Kitazawa; 貞哉北沢; Osamu Kimura; 修木村
Original assignee: Nippon Fine Chemical Co Ltd
Current assignee: Nippon Fine Chemical Co Ltd
Priority date: 1999-04-01
Filing date: 1999-04-01
Publication date: 2000-10-17

Abstract

(57)【要約】３−アセトキシ−２−メチル安息香酸の安価な工業的製
法の提供【解決手段】３−ニトロ−２−メチル安息香酸金属塩を
水溶液中、触媒と水素源を用いて３−アミノ−２−メチ
ル安息香酸金属塩を得る。この水溶液を酸性化後、有機
溶剤との２相系で亜硝酸ナトリウムを反応させた後加熱
して、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸を有機溶剤
中に得る。無機塩を含有した水相を分液した後、アルカ
リ金属類を加え３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸金
属塩を形成させ、無水酢酸を加えて反応させる。副生す
る無機塩をろ別あるいは水洗にて除去した後、３−アセ
トキシ−２−メチル安息香酸を得る製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、３−アセトキシ−
２−メチル安息香酸の製造方法に関する。

【従来の技術】３−アセトキシ−２−メチル安息香酸
（以下ＡＭＢＡという）は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
などの医薬品の中間体として有用な化合物である。ＡＭ
ＢＡの製造方法として、３−ニトロ−２−メチル安息香
酸をパラジウムカーボン触媒で還元して酸性化後単離す
る。続いて、シーマン反応にて３−ヒドロキシ−２−メ
チル安息香酸（以下ＨＭＢＡという）を得ている。（Ｂ
ｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．、＜１９７３＞、３
４２７−３４３２）。この方法では３−ニトロ−２−メ
チル安息香酸から３−アミノ−２−メチル安息香酸の収
率は９０％と低く、３−アミノ−２−メチル安息香酸か
らＨＭＢＡへの収率は８１％（通算収率７３％）とかな
り低いものである。またＨＭＢＡからＡＭＢＡの製造法
としてはＨＭＢＡを、硫酸を触媒として無水酢酸でアセ
チル化する方法（米国特許５４８４９２６実施例８１）
やピリジン触媒を用い無水酢酸を使用する方法が公開さ
れている（特開平１１−５７６５）がこれらの方法は収
率が低かったり、毒性の強い化合物を使う等の問題があ
った。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】各工程毎に精製が必要
であるため、収率が低く、製造コストを下げることがで
きず、ＡＭＢＡの安価な製造方法が求められていた。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々検討
の結果、各工程について安価に製造できる方法を見いだ
した。また、中間体を単離せずに連続的に反応を行い高
収率，高品質で目的物を得る方法を見いだした。即ち本
発明は、３−ニトロ−２−メチル安息香酸金属塩を水溶
液中、触媒と水素源を用いて３−アミノ−２−メチル安
息香酸金属塩を得る。この水溶液を酸性化後、有機溶剤
との２相系で亜硝酸ナトリウムを反応させた後加熱し
て、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸を有機溶剤中
に得る。無機塩を含有した水相を分液した後、金属塩類
を加え３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸金属塩を形
成させ、無水酢酸を加えて反応させる。副生する無機塩
をろ別あるいは水洗にて除去した後、３−アセトキシ−
２−メチル安息香酸を得る製造方法。

【０００４】本発明において、３−ニトロ−２−メチル
安息香酸金属塩として、リチウム，ナトリウム，カリウ
ムなどのアルカリ金属塩類，カルシウム，マグネシウム
などのアルカリ土類金属塩類，マンガン，アルミニウ
ム，亜鉛，鉛，銅，鉄，スズ，ニッケル，コバルト，ク
ロム，チタンなどの金属の塩が使用できる。

【０００５】本発明において、３−ニトロ−２−メチル
安息香酸金属塩として使用する金属の量は、原料に対し
て０．５〜２．５モル当量好ましくは０．８〜１．２当
量である。

【０００６】本発明において、３−アミノ−２−メチル
安息香酸を得る時に使用する触媒は、一般に還元反応に
おいて触媒として使用されるものでよい。特に好ましい
のは金属元素を含む金属触媒、例えば、パラジウム，ル
テニウム，白金などの貴金属類、活性化したニッケルや
コバルトなどの金属類、塩化第一鉄，塩化第二鉄，硫酸
鉄，酸化鉄，水酸化鉄などの水中で水酸化鉄を生成する
塩類、銅、亜鉛，アルミニウムなどの金属あるいはその
塩が使用できる。あるいは、上記金属類あるいは金属塩
類の混合物も使用できる。

【０００７】また、これらの触媒はそのままでも使用で
きるが固形物に担持しても使用できる。担持する物質と
しては、例えば活性炭、ケイソウ土、白土、アルミナな
どが挙げられる。

【０００８】本発明において、３−アミノ−２−メチル
安息香酸を得る時に使用する水素源は、一般に還元反応
において使用されるものでよい。例えば、水素ガス，ヒ
ドラジンなどが使用できる。

【０００９】本発明において、３−アミノ−２−メチル
安息香酸を得る時に消泡剤を用いることができる。消泡
剤としては、特に炭素数２〜１２までのアルコール，ジ
オール，ポリオール類が適している。例えば、ｎ−ブタ
ノール，イソブタノール，第二ブタノール，第三ブタノ
ール，ｎ−アミルアルコール，活性アミルアルコール，
イソアミルアルコール，第二アミルアルコール，３−ペ
ンタノール，第三アミルアルコール，フーゼル油，ｎ−
ヘキサノール，メチルアミルアルコール，２−エチルブ
タノール，ｎ−ヘプタノール，２−ヘプタノール，３−
ヘプタノール，ｎ−オクタノール，２−オクタノール，
２−エチルヘキサノール，３，５，５−トリメチルヘキ
サノール，ノナノール，ｎ−デカノール，ウンデカノー
ル，ｎ−ドデカノール，トリメチルノニルアルコール，
シクロヘキサノール，２−メチルシクロヘキサノール，
ベンジルアルコール，グリシドール，フルフリルアルコ
ール，テトラヒドロフルフリルアルコール，α−テルピ
ネオール，アビエチルアルコール，エチレングリコー
ル，ジエチレングリコール，トリエチレングリコール，
プロピレングリコール，ブチレングリコール，グリセリ
ン，エチレングリコールモノメチルエーテル，エチレン
グリコールモノエチルエーテル，ジエチレングリコール
モノメチルエーテル，ジエチレングリコールモノエチル
エーテル，ジエチレングリコールモノブチルエーテル，
プロピレングリコールモノメチルエーテル，プロピレン
グリコールモノエチルエーテル，プロピレングリコール
モノブチルエーテルなどが使用できる。

【００１０】本発明において、３−ヒドロキシ−２−メ
チル安息香酸を得る時に使用する溶剤として、ベンゼ
ン，トルエン，キシレン，ペンタン，ヘキサン，ヘプタ
ン，オクタン，リグロイン，シクロヘキサンなどの炭化
水素溶剤，クロロホルム，塩化メチレン，ジクロルエタ
ン，トリクロルエチレン，クロルベンゼン，ジクロルベ
ンゼン，トリクロルベンゼンなどのハロゲン化炭化水素
類，酢酸エチル，酢酸プロピル，酢酸イソプロピル，酢
酸ブチルなどのカルボン酸エステル類，メチルエチルケ
トン，メチルイソブチルケトンなどのケトン類，エチル
エーテル，ジイソプロピルエーテル，メチルブチルエー
テル，ジオキサン，ＴＨＦ，ジメチルセロソルブ，ジエ
チルセロソルブ，セロソルブアセテーロ，メチルカルビ
トールアセテート，エチルセロソルブアセテートなどの
エーテル類が使用できる。あるいはそれらの混合溶剤と
しても使用できる。

【００１１】本発明において、３−ヒドロキシ−２−メ
チル安息香酸金属塩を形成させるために使用する金属塩
類として、リチウム，ナトリウム，カリウムなどのアル
カリ金属塩類，カルシウム，マグネシウムなどのアルカ
リ土類金属塩類，マンガン，アルミニウム，亜鉛，鉛，
銅，鉄，スズ，ニッケル，コバルト，クロム，チタンな
どの金属塩が使用できる。

【００１２】本発明において、３−ヒドロキシ−２−メ
チル安息香酸金属塩を形成させるために使用する金属塩
類の量は、原料に対して０．５〜３．０当量好ましくは
０．８〜１．５当量である。

【００１３】本発明において、３−ヒドロキシ−２−メ
チル安息香酸金属塩と反応させる無水酢酸の量は、原料
に対して０．５〜３．０当量好ましくは０．８〜１．５
当量である。

【００１４】本発明において、３−アセトキシ−２−メ
チル安息香酸を得る反応時には、有機溶剤を使用しなく
ても製造することが可能である。有機溶剤を使用する場
合ベンゼン，トルエン，キシレン，ペンタン，ヘキサ
ン，ヘプタン，オクタン，リグロイン，シクロヘキサン
などの炭化水素溶剤，クロロホルム，塩化メチレン，ジ
クロルエタン，トリクロルエチレン，クロルベンゼン，
ジクロルベンゼン，トリクロルベンゼンなどのハロゲン
化炭化水素類，酢酸エチル，酢酸プロピル，酢酸イソプ
ロピル，酢酸ブチルなどのカルボン酸エステル類，メチ
ルエチルケトン，メチルイソブチルケトンなどのケトン
類，エチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，メチル
ブチルエーテル，ジオキサン，ＴＨＦ，ジメチルセロソ
ルブ，ジエチルセロソルブ，セロソルブアセテーロ，メ
チルカルビトールアセテート，エチルセロソルブアセテ
ートなどのエーテル類が使用できる。あるいはそれらの
混合溶剤としても使用できる。

【００１５】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれによって限定されるものではない。

【００１６】[実施例１]３−アミノ−２−メチル安息香
酸の合成撹拌機及び還流冷却器、温度計を備えた１Ｌガラス製反
応器に水３００ｇと塩化鉄２．３ｇ，３−ニトロ−２−
メチル安息香酸１８１ｇ，水酸化ナトリウム４０ｇ，
活性炭２３ｇ，４−メチル−２−ペンタノール１２ｇを
仕込みヒドラジン水和物（８０％）１１２ｇを滴下し
た。活性炭をろ別して更に水で洗浄して３−アミノ−２
−メチル安息香酸水溶液７００ｇを得た。ＨＰＬＣ分析
法により水溶液中の３−アミノ−２−メチル安息香酸を
定量したところ１５０ｇ含まれていた（収率９９％）。

【００１７】[実施例２]３−ヒドロキシ−２−メチル安
息香酸の合成撹拌機及び還流冷却器、温度計を備えた２Ｌガラス製反
応器に実施例１で得られた水溶液３５０ｇを仕込む。５
０％硫酸３４７ｇを滴下し、メチルイソブチルケトン３
００ｇを加えた後、２５％亜硝酸ナトリウム水溶液４８
０ｇを滴下してジアゾニュウム塩を形成させる。５０℃
で３時間反応させ、無機塩を含んだ水層を分液除去し更
に水１００ｇを用いて水洗分液を行い３−ヒドロキシ−
２−メチル安息香酸のメチルイソブチルケトン溶液４０
０ｇを得た。ＨＰＬＣ分析法により溶液中の３−ヒドロ
キシ−２−メチル安息香酸を定量したところ７２ｇ含ま
れていた（収率９５％）３−ニトロ−２−メチル安息香
酸からのトータル収率は９４％であった。

【００１８】[実施例３]３−アセトキシ−２−メチル安
息香酸の合成撹拌機及び還流冷却器、温度計を備えた１Ｌガラス製反
応器に実施例２で得られた溶液４００ｇを仕込み炭酸ナ
トリウム１０６ｇ加え生成する水をメチルイソブチルケ
トンと共沸にて回収する。得られたＨＭＢＡナトリウム
塩の懸濁液に、無水酢酸１０２ｇを添加し６０℃で３時
間反応した後、水を加え副生する酢酸ナトリウムを水層
へ除去した。溶液中のＡＭＢＡをＨＰＬＣ分析法にて定
量すると８８ｇのＡＭＢＡが存在した（収率９６％）。

【００１９】[実施例４]３−アセトキシ−２−メチル安
息香酸の精製実施例３で得られた溶液を０℃まで冷却して析出するＡ
ＭＢＡを吸引ろ過にてろ別後乾燥して６７ｇのＡＭＢＡ
を得た（収率７６％）。３−ニトロ−２−メチル安息香
酸からのトータル収率は６９％であった。

【００２０】[実施例５]３−アセトキシ−２−メチル安
息香酸の精製実施例３で得られた溶液から減圧にて溶剤を留去した
後、酢酸エチル２００ｇを加え０℃まで冷却して析出す
るＡＭＢＡを吸引ろ過にてろ別後乾燥して６９ｇのＡＭ
ＢＡを得た（収率７８％）。３−ニトロ−２−メチル安
息香酸からのトータル収率は７１％であった。

【００２１】[実施例６]実施例２〜４において溶剤をメ
チルイソブチルケトンの代わりにトルエンを使用して実
施した。実施例２〜４と同様の操作を行い６６ｇのＡＭ
ＢＡを得た。３−ニトロ−２−メチル安息香酸からのト
ータル収率は６８％であった。

【００２２】

【発明の効果】本発明方法によれば、各工程を安価に行
うことができ、次反応と接続できるようにもなった。中
間体を単離せずに連続的に反応を行い高収率，高品質で
目的物を得ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4H006 AA02 AC42 AC48 AC52 AD12 AD16 BA19 BB31 BC10 BD70 BE27 BJ50 BS10 BS30 KA06 KD10 4H039 CA71 CB40

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】３−ニトロ−２−メチル安息香酸金属塩の
水溶液あるいは懸濁液中、触媒と水素源を用いて３−ア
ミノ−２−メチル安息香酸金属塩の水溶液を得る。３−
アミノ−２−メチル安息香酸金属塩を単離することな
く、この水溶液を用いて、３−ヒドロキシ−２−メチル
安息香酸を経て、３−アセトキシ−２−メチル安息香酸
を得る製造方法。
【請求項２】触媒と水素源が金属触媒とヒドラジンであ
る請求項１の製造方法
【請求項３】金属触媒が系中で水酸化鉄を形成する鉄塩
の触媒である請求項２の製造方法
【請求項４】消泡剤を使用することを特徴とする請求項
１の製造方法
【請求項５】３−アミノ−２−メチル安息香酸またはそ
の金属塩を水中で酸性化後、有機溶剤との２相系で亜硝
酸ナトリウムを反応させた後加熱して、３−ヒドロキシ
−２−メチル安息香酸を有機溶剤中に得る。無機塩を含
有した水相を分液した後、３−ヒドロキシ−２−メチル
安息香酸を単離することなく、この有機溶剤溶液を用い
て、３−アセトキシ−２−メチル安息香酸を得る製造方
法。
【請求項６】３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸金属
塩の懸濁液に無水酢酸を加えて反応させる。副生する無
機塩をろ別あるいは水洗にて除去した後、３−アセトキ
シ−２−メチル安息香酸を得る製造方法。
【請求項７】３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸の有
機溶剤溶液に、金属塩類を加え３−ヒドロキシ−２−メ
チル安息香酸の金属塩を形成させ有機溶剤との共沸にて
系中の水分を脱水する。得られた有機溶剤と３−ヒドロ
キシ−２−メチル安息香酸金属塩の懸濁液に無水酢酸を
加えて反応させる。副生する無機塩をろ別あるいは水洗
にて除去した後、３−アセトキシ−２−メチル安息香酸
を得る製造方法。
【請求項８】３−ニトロ−２−メチル安息香酸金属塩を
水溶液中、系中で水酸化鉄を形成する鉄塩の触媒とヒド
ラジンを用いて３−アミノ−２−メチル安息香酸金属塩
の水溶液を得る。この水溶液を酸性化後、有機溶剤との
２相系で亜硝酸ナトリウムを反応させた後加熱して、３
−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸を有機溶剤中に得
る。無機塩を含有した水相を分液した後、金属塩類を加
え３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸金属塩を形成さ
せ、その懸濁液に無水酢酸を加えて反応させる。副生す
る無機塩をろ別あるいは水洗にて除去した後、３−アセ
トキシ−２−メチル安息香酸を得る製造方法。
【請求項９】３−ニトロ−２−メチル安息香酸金属塩を
水溶液中鉄触媒を用いて３−アミノ−２−メチル安息香
酸金属塩を得る。この水溶液を酸性化後、有機溶剤との
２相系で亜硝酸ナトリウムを反応させた後加熱して、３
−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸を有機溶剤中に得
る。無機塩を含有した水相を分液した後、金属塩類を加
え３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸金属塩を形成さ
せる。有機溶剤との共沸にて系中の水分を脱水した後
に、無水酢酸を加えて反応させる。副生する無機塩をろ
別あるいは水洗にて除去した後、３−アセトキシ−２−
メチル安息香酸を得る製造方法。