JP2000290231A - ３−アセトキシ−２−メチル安息香酸の製造法 - Google Patents
３−アセトキシ−２−メチル安息香酸の製造法Info
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
３−アセトキシ−２−メチル安息香酸を製造する時に、
簡便かつ高収率で目的物が得られる方法の提供。 【課題】 【解決手段】３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸を金
属塩にした後、無水酢酸と反応させることを特徴とす
る、３−アセトキシ−２−メチル安息香酸の製造法
簡便かつ高収率で目的物が得られる方法の提供。 【課題】 【解決手段】３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸を金
属塩にした後、無水酢酸と反応させることを特徴とす
る、３−アセトキシ−２−メチル安息香酸の製造法
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、３−アセトキシ−
２−メチル安息香酸の製造法に関する。
２−メチル安息香酸の製造法に関する。
【従来の技術】３−アセトキシ−２−メチル安息香酸
（以下ＡＭＢＡという）は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
等の医薬品の中間体として有用な化合物である。ＡＭＢ
Ａの製造法としては、３−ヒドロキシ−２−メチル安息
香酸（以下ＨＭＢＡという）を原料とし、硫酸を触媒と
して無水酢酸でアセチル化する方法（米国特許５４８４
９２６実施例８１）やピリジン触媒を用い無水酢酸を使
用する方法が公開されている（特開平１１−５７６
５）。前者は、収率が３１％と低くＡＭＢＡを安価に製
造できない。後者は、ピリジン類を触媒として使用して
いる。不純物の生成を抑制するために温度制御が必要で
あること、あるいは副生するピリジン塩を除去する必要
があり工業的には適していない。
（以下ＡＭＢＡという）は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
等の医薬品の中間体として有用な化合物である。ＡＭＢ
Ａの製造法としては、３−ヒドロキシ−２−メチル安息
香酸（以下ＨＭＢＡという）を原料とし、硫酸を触媒と
して無水酢酸でアセチル化する方法（米国特許５４８４
９２６実施例８１）やピリジン触媒を用い無水酢酸を使
用する方法が公開されている（特開平１１−５７６
５）。前者は、収率が３１％と低くＡＭＢＡを安価に製
造できない。後者は、ピリジン類を触媒として使用して
いる。不純物の生成を抑制するために温度制御が必要で
あること、あるいは副生するピリジン塩を除去する必要
があり工業的には適していない。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ピリジ
ン等の触媒を使用せずにアセチル化を行う方法を検討し
た。種々検討の結果、ＨＭＢＡを金属塩とした後に無水
酢酸を反応させることにより高収率かつ高純度でＡＭＢ
Ａが得られることを見いだした。また、アルカリ金属と
副生する酢酸は、酢酸金属塩として容易に系外へ除去で
きることも見いだした。
ン等の触媒を使用せずにアセチル化を行う方法を検討し
た。種々検討の結果、ＨＭＢＡを金属塩とした後に無水
酢酸を反応させることにより高収率かつ高純度でＡＭＢ
Ａが得られることを見いだした。また、アルカリ金属と
副生する酢酸は、酢酸金属塩として容易に系外へ除去で
きることも見いだした。
【０００３】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は３−ヒド
ロキシ−２−メチル安息香酸を金属塩とした後に無水酢
酸を添加してアセチル化することを特徴とする３−アセ
トキシ−２−メチル安息香酸の製造法である。
ロキシ−２−メチル安息香酸を金属塩とした後に無水酢
酸を添加してアセチル化することを特徴とする３−アセ
トキシ−２−メチル安息香酸の製造法である。
【０００４】本発明において使用できる金属塩は、周期
律表Iａ，IIａ，IIIｂ，IVａおよび、VIII族に属するも
のであるが、好ましくはリチウム，ナトリウム，カリウ
ム等のアルカリ金属の塩，カルシウム，マグネシウム等
のアルカリ土類金属の塩，アルミニウム，亜鉛等の金属
の塩があげられる。
律表Iａ，IIａ，IIIｂ，IVａおよび、VIII族に属するも
のであるが、好ましくはリチウム，ナトリウム，カリウ
ム等のアルカリ金属の塩，カルシウム，マグネシウム等
のアルカリ土類金属の塩，アルミニウム，亜鉛等の金属
の塩があげられる。
【０００５】本発明において使用する金属塩の量は、原
料ＨＭＢＡに対して０．５〜３．０当量好ましくは０．
８〜１．５当量であり、定法に従い、水や各種有機溶媒
中でＨＭＢＡの塩を作成して用いることができる。
料ＨＭＢＡに対して０．５〜３．０当量好ましくは０．
８〜１．５当量であり、定法に従い、水や各種有機溶媒
中でＨＭＢＡの塩を作成して用いることができる。
【０００６】本発明において、３−ヒドロキシ−２−メ
チル安息香酸金属塩と反応させる無水酢酸の量は、原料
に対して０．５〜３．０当量好ましくは０．８〜１．５
当量である。
チル安息香酸金属塩と反応させる無水酢酸の量は、原料
に対して０．５〜３．０当量好ましくは０．８〜１．５
当量である。
【０００７】本発明においては、有機溶剤を使用しなく
ても反応することが可能である。有機溶剤を使用する場
合ベンゼン，トルエン，キシレン，ペンタン，ヘキサ
ン，ヘプタン，オクタン，リグロイン，シクロヘキサン
などの炭化水素溶剤，クロロホルム，塩化メチレン，ジ
クロルエタン，トリクロルエチレン，クロルベンゼン，
ジクロルベンゼン，トリクロルベンゼン等のハロゲン化
炭化水素類，酢酸エチル，酢酸プロピル，酢酸イソプロ
ピル，酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類，メチルエ
チルケトン，メチルイソブチルケトン等のケトン類，エ
チルエーテル，ジイソプロピルエーテル，メチルブチル
エーテル，ジオキサン，ＴＨＦ，ジメチルセロソルブ，
ジエチルセロソルブ，セロソルブアセテート，メチルカ
ルビトールアセテート，エチルセロソルブアセテート等
のエーテル類が使用できる。あるいはそれらの混合溶剤
としても使用できる。
ても反応することが可能である。有機溶剤を使用する場
合ベンゼン，トルエン，キシレン，ペンタン，ヘキサ
ン，ヘプタン，オクタン，リグロイン，シクロヘキサン
などの炭化水素溶剤，クロロホルム，塩化メチレン，ジ
クロルエタン，トリクロルエチレン，クロルベンゼン，
ジクロルベンゼン，トリクロルベンゼン等のハロゲン化
炭化水素類，酢酸エチル，酢酸プロピル，酢酸イソプロ
ピル，酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類，メチルエ
チルケトン，メチルイソブチルケトン等のケトン類，エ
チルエーテル，ジイソプロピルエーテル，メチルブチル
エーテル，ジオキサン，ＴＨＦ，ジメチルセロソルブ，
ジエチルセロソルブ，セロソルブアセテート，メチルカ
ルビトールアセテート，エチルセロソルブアセテート等
のエーテル類が使用できる。あるいはそれらの混合溶剤
としても使用できる。
【０００８】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれによって限定されるものではない。
が、本発明はこれによって限定されるものではない。
【０００９】[実施例１]撹拌機及び還流冷却器、温度計
を備えた１Ｌガラス製反応器にＨＭＢＡのナトリウム塩
１７４ｇを仕込み、無水酢酸１０２ｇを添加し５０℃で
３時間反応した後、トルエン５００ｍｌを加え析出する
酢酸ナトリウムを吸引ろ過にて除去してろ液からトルエ
ンを留去させ１９０ｇの結晶を得た。ＨＰＬＣ分析法に
より結晶中のＡＭＢＡを定量したところ１８５ｇ含まれ
ていた（収率９５％）。
を備えた１Ｌガラス製反応器にＨＭＢＡのナトリウム塩
１７４ｇを仕込み、無水酢酸１０２ｇを添加し５０℃で
３時間反応した後、トルエン５００ｍｌを加え析出する
酢酸ナトリウムを吸引ろ過にて除去してろ液からトルエ
ンを留去させ１９０ｇの結晶を得た。ＨＰＬＣ分析法に
より結晶中のＡＭＢＡを定量したところ１８５ｇ含まれ
ていた（収率９５％）。
【００１０】[実施例２]撹拌機及び還流冷却器、温度計
を備えた１Ｌガラス製反応器にＨＭＢＡのカルシウム塩
１７１ｇを仕込み、無水酢酸１０２ｇを添加し７０℃で
３時間反応した後、トルエン５００ｍｌを加え析出する
酢酸カルシウムを吸引ろ過にて除去してろ液からトルエ
ンを留去させ１９５ｇの結晶を得た。ＨＰＬＣ分析法に
より結晶中のＡＭＢＡを定量したところ１７５ｇ含まれ
ていた（収率９０％）。
を備えた１Ｌガラス製反応器にＨＭＢＡのカルシウム塩
１７１ｇを仕込み、無水酢酸１０２ｇを添加し７０℃で
３時間反応した後、トルエン５００ｍｌを加え析出する
酢酸カルシウムを吸引ろ過にて除去してろ液からトルエ
ンを留去させ１９５ｇの結晶を得た。ＨＰＬＣ分析法に
より結晶中のＡＭＢＡを定量したところ１７５ｇ含まれ
ていた（収率９０％）。
【００１１】[実施例３]撹拌機及び還流冷却器、温度計
を備えた１Ｌガラス製反応器にトルエン５００ｍｌとＨ
ＭＢＡ１５２ｇを仕込み炭酸ナトリウム６９ｇ加え生成
する水をトルエンと共沸にて回収する。得られたＨＭＢ
Ａナトリウム塩のトルエン懸濁液に、無水酢酸１３３ｇ
を添加し６０℃で３時間反応した後、水を加え副生する
酢酸ナトリウムを水層へ除去する。溶液を０℃まで冷却
して析出するＡＭＢＡを吸引ろ過にてろ別後乾燥して１
４６ｇのＡＭＢＡを得た（収率７５％）。ろ液中のＡＭ
ＢＡをＨＰＬＣ分析法にて定量すると３９ｇのＡＭＢＡ
が存在した。結晶として得られたＡＭＢＡと合わせると
反応率９５％であった。
を備えた１Ｌガラス製反応器にトルエン５００ｍｌとＨ
ＭＢＡ１５２ｇを仕込み炭酸ナトリウム６９ｇ加え生成
する水をトルエンと共沸にて回収する。得られたＨＭＢ
Ａナトリウム塩のトルエン懸濁液に、無水酢酸１３３ｇ
を添加し６０℃で３時間反応した後、水を加え副生する
酢酸ナトリウムを水層へ除去する。溶液を０℃まで冷却
して析出するＡＭＢＡを吸引ろ過にてろ別後乾燥して１
４６ｇのＡＭＢＡを得た（収率７５％）。ろ液中のＡＭ
ＢＡをＨＰＬＣ分析法にて定量すると３９ｇのＡＭＢＡ
が存在した。結晶として得られたＡＭＢＡと合わせると
反応率９５％であった。
【００１２】[実施例４]撹拌機及び還流冷却器、温度計
を備えた１Ｌガラス製反応器にトルエン５００ｍｌとＨ
ＭＢＡ１５２ｇを仕込み４８％水酸化ナトリウム水溶液
９２ｇを加え水をトルエンと共沸にて回収する。得られ
たＨＭＢＡナトリウム塩のトルエン懸濁液に、無水酢酸
１１２ｇを添加し５０℃で３時間反応した後、水を加え
副生する酢酸ナトリウムを水層へ除去する。溶液を０℃
まで冷却して析出するＡＭＢＡを吸引ろ過にてろ別後乾
燥して１５５ｇのＡＭＢＡを得た（収率８０％）。
を備えた１Ｌガラス製反応器にトルエン５００ｍｌとＨ
ＭＢＡ１５２ｇを仕込み４８％水酸化ナトリウム水溶液
９２ｇを加え水をトルエンと共沸にて回収する。得られ
たＨＭＢＡナトリウム塩のトルエン懸濁液に、無水酢酸
１１２ｇを添加し５０℃で３時間反応した後、水を加え
副生する酢酸ナトリウムを水層へ除去する。溶液を０℃
まで冷却して析出するＡＭＢＡを吸引ろ過にてろ別後乾
燥して１５５ｇのＡＭＢＡを得た（収率８０％）。
【００１３】[実施例５]撹拌機及び還流冷却器、温度計
を備えた１Ｌガラス製反応器にトルエン５００ｍｌとＨ
ＭＢＡ１５２ｇを仕込み水酸化カリウム粉末７８ｇを加
えＨＭＢＡカリウム塩を形成する。この反応液中に、無
水酢酸１４３ｇを添加し３０℃で３時間反応した後、水
を加え副生する酢酸カリウムを水層へ除去する。溶液を
０℃まで冷却して析出するＡＭＢＡを吸引ろ過にてろ別
後乾燥して１５０ｇのＡＭＢＡを得た（収率７７％）。
を備えた１Ｌガラス製反応器にトルエン５００ｍｌとＨ
ＭＢＡ１５２ｇを仕込み水酸化カリウム粉末７８ｇを加
えＨＭＢＡカリウム塩を形成する。この反応液中に、無
水酢酸１４３ｇを添加し３０℃で３時間反応した後、水
を加え副生する酢酸カリウムを水層へ除去する。溶液を
０℃まで冷却して析出するＡＭＢＡを吸引ろ過にてろ別
後乾燥して１５０ｇのＡＭＢＡを得た（収率７７％）。
【００１４】[実施例６]実施例４において溶剤をトルエ
ンの代わりにメチルイソブチルケトンを使用して実施し
た。実施例４と同様の操作を行い１５５ｇのＡＭＢＡを
得た（収率８０％）。
ンの代わりにメチルイソブチルケトンを使用して実施し
た。実施例４と同様の操作を行い１５５ｇのＡＭＢＡを
得た（収率８０％）。
【００１５】[実施例７]撹拌機及び還流冷却器、温度計
を備えた１Ｌガラス製反応器に酢酸ブチル５００ｍｌと
ＨＭＢＡ１５２ｇを仕込み炭酸水素カリウム１５２ｇを
仕込み、金属塩を形成させる。この反応液中に無水酢酸
１３３ｇを添加し３０℃で３時間反応した後、水を加え
副生する酢酸カリウムを水層へ除去する。溶液を０℃ま
で冷却して析出するＡＭＢＡを吸引ろ過にてろ別後乾燥
して１３２ｇのＡＭＢＡを得た（収率６８％）。
を備えた１Ｌガラス製反応器に酢酸ブチル５００ｍｌと
ＨＭＢＡ１５２ｇを仕込み炭酸水素カリウム１５２ｇを
仕込み、金属塩を形成させる。この反応液中に無水酢酸
１３３ｇを添加し３０℃で３時間反応した後、水を加え
副生する酢酸カリウムを水層へ除去する。溶液を０℃ま
で冷却して析出するＡＭＢＡを吸引ろ過にてろ別後乾燥
して１３２ｇのＡＭＢＡを得た（収率６８％）。
【００１６】
【発明の効果】本発明方法によれば、毒性の高いピリジ
ン等の触媒を使用せずに高収率かつ高純度で医薬品など
の原料として有用な化合物であるＡＭＢＡを容易に得る
ことができできる。
ン等の触媒を使用せずに高収率かつ高純度で医薬品など
の原料として有用な化合物であるＡＭＢＡを容易に得る
ことができできる。
Claims (1)
- 【請求項１】３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸を金
属塩にした後、無水酢酸と反応させることを特徴とする
３−アセトキシ−２−メチル安息香酸の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11095220A JP2000290231A (ja) | 1999-04-01 | 1999-04-01 | ３−アセトキシ−２−メチル安息香酸の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11095220A JP2000290231A (ja) | 1999-04-01 | 1999-04-01 | ３−アセトキシ−２−メチル安息香酸の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000290231A true JP2000290231A (ja) | 2000-10-17 |
Family
ID=14131669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11095220A Pending JP2000290231A (ja) | 1999-04-01 | 1999-04-01 | ３−アセトキシ−２−メチル安息香酸の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000290231A (ja) |
-
1999
- 1999-04-01 JP JP11095220A patent/JP2000290231A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060220 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080909 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090421 |