JP2000290265A

JP2000290265A - オキサゾリジン−２−オン類の製造方法

Info

Publication number: JP2000290265A
Application number: JP9752999A
Authority: JP
Inventors: Yoshiro Furukawa; 喜朗古川; Keisuke Yaegashi; 啓介八重樫
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 1999-04-05
Filing date: 1999-04-05
Publication date: 2000-10-17
Anticipated expiration: 2019-04-05
Also published as: JP3740886B2

Abstract

(57)【要約】【課題】オキサゾリジン−２−オン類を収率よく、そ
してその光学活性体を収率よく、高光学純度で製造する
こと【解決手段】１，３−ジオキソラン−２−オン類とイ
ソシアネート類とを、フッ素塩存在下反応させることを
特徴とする下記式（３）【化１】（式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素原子、直
鎖, 分岐もしくは環状のアルキル基、置換もしくは無置
換のアリール基などを意味する。）で表されるオキサゾ
リジン−２−オン類の製造方法

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬、農薬などの合
成中間体として有用なオキサゾリジン−２−オン類の新
規製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】オキサゾリジン−２−オン類は、古くか
ら知られている産業上有用な化合物である。とりわけ医
薬分野における有用性は高く、この化合物を合成中間体
とした医薬品が近年数多く開発されている。それ故、こ
の化合物の製造方法に関する報告は数多く多種多様であ
るが、その中で効率的な製造方法と言えるものの一つと
して１，３−ジオキソラン−２−オン類から環変換によ
りオキサゾリジン−２−オン類へ導く方法が挙げられ
る。この方法は、原料である１，３−ジオキソラン−２
−オン類の前駆体が比較的入手容易な１，２−ジオール
類であり、その入手容易な１，２−ジオール類から少な
い工程数でオキサゾリジン−２−オン類に変換できる点
で効率的な製造方法と言える。殊に、１，３−ジオキソ
ラン−２−オン類に塩化リチウム存在下、エチレンカー
ボネートあるいはプロピレンカーボネートとイソシアネ
ート誘導体を反応させる方法（Chem. Ber., 93, 1975
(1960)）が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、この方
法は、低活性の塩化リチウムを用いる関係上苛酷な条件
下反応させる必要がある。そして、原料として光学活性
な１，３−ジオキソラン−２−オン類を用いると得られ
る目的物の光学純度が有意に低下する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、下記式
（１）で表される１，３−ジオキソラン−２−オン類と
下記式（２）で表されるイソシアネート類とをフッ素塩
存在下反応させることにより収率よく、そして光学活性
体を用いた場合には、光学純度を損なうことなく下記式
（３）で表されるオキサゾリジン−２−オン類を製造で
きることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわ
ち、本発明は下記式（１）

【化７】（式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、水素原子、直鎖, 分
岐もしくは環状のアルキル基、アルコキシ基, 置換アミ
ノ基あるいはアルキルチオ基を有する直鎖もしくは分岐
のアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、ま
たは置換もしくは無置換のアリール基を意味する。）で
表される１，３−ジオキソラン−２−オン類あるいはそ
の光学活性体と下記式（２）

【化８】（式中Ｒ⁵は、水素原子、直鎖,分岐もしくは環状のアル
キル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、ハロゲノ
スルホニル基、トリアルキルシリル基、置換もしくは無
置換のアリールスルホニル基、または置換もしくは無置
換の芳香族基を意味する。）で表されるイソシアネート
類とを、フッ素塩存在下反応させることを特徴とする下
記式（３）

【化９】（式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、前掲と同じ基
を意味する。）で表されるオキサゾリジン−２−オン類
あるいはその光学活性体の製造方法に関する。

【０００５】式（１）において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³および
Ｒ⁴で表される基の具体例としては、水素原子、メチル,
エチル,イソプロピル,シクロプロピル,シクロヘキシル
基などの直鎖,分岐もしくは環状のアルキル基、メトキ
シメチル,メトキシエチル,ベンジルオキシメチル基など
のアルコキシアルキル基、ジメチルアミノメチル,ピペ
リジノエチル,モルホリノエチル,Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルピペラジノメチル,Ｎ−メチルピペラジノメチ
ル,Ｎ−エトキシカルボニルメチルピペラジノメチル基
などの置換アミノアルキル基、メチルチオメチル,メチ
ルチオエチル基などのアルキルチオアルキル基、ベンジ
ル,メチルベンジル,メトキシベンジル基などの置換もし
くは無置換のアラルキル基、フェニル,トリル,メトキシ
フェニル基などの置換もしくは無置換のアリール基が挙
げられる。そのうち好ましい基は、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄
の低級アルキル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシ
メチル基、ベンジル基である。

【０００６】式（２）において、Ｒ⁵で表される基の具
体例としては、水素原子、メチル,エチル,イソプロピ
ル,シクロプロピル基などの直鎖,分岐もしくは環状のア
ルキル基、ベンジル,メチルベンジル,メトキシベンジル
基などの置換もしくは無置換のアラルキル基、クロロス
ルホニル基などのハロゲノスルホニル基、トリメチルシ
リル基などのトリアルキルシリル基、ベンゼンスルホニ
ル,ｏ−トルエンスルホニル,p−トルエンスルホニル，
４−クロロベンゼンスルホニル基などの置換もしくは無
置換のアリールスルホニル基、フェニル,シアノフェニ
ル,トリル,メトキシフェニル基などの置換もしくは無置
換のアリール基、ナフタレン,アントラセンのような多
環式芳香族基、またフリル,チエニル,ピリジル,ピリミ
ジル,キノリル,ベンゾフリル,ベンゾチエニルのような
芳香族複素環基が挙げられる。そのうち好ましい基は、
水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、ベンジル基、フ
ェニル基、シアノフェニル基、ナフチル基、チエニル基
である。

【０００７】本反応に用いられるイソシアネート類
（２）の量は１，３−ジオキソラン−２−オン類（１）
に対して０．５当量以上であり、好ましくは０.８〜１.
５当量、さらに好ましくは０.９〜１.１当量である。

【０００８】本反応に用いられるフッ素塩としては、フ
ッ素の四級アンモニウム塩、フッ素のアルカリ金属塩ま
たはフッ素のアルカリ土類金属塩が好ましく、特に好ま
しくはフッ素のアルカリ金属塩またはフッ素のアルカリ
土類金属塩である。なお、それらを単独で用いても２種
類以上の混合物で用いても、さらには適当な担体に担持
したものを用いても同様に反応を行うことができる。フ
ッ素の四級アンモニウム塩としては、テトラメチルアン
モニウムフルオライド、テトラエチルアンモニウムフル
オライド、テトラブチルアンモニウムフルオライド、テ
トラオクチルアンモニウムフルオライド、ベンジルトリ
メチルアンモニウムフルオライドなどが挙げられる。フ
ッ素のアルカリ金属塩としてはフッ化ナトリウム、フッ
化カリウム、フッ化セシウムが挙げられ、フッ素のアル
カリ土類金属塩としてはフッ化マグネシウム、フッ化カ
ルシウムが挙げられる。また、担体として用いることの
できるものとしては、ゼオライト、アルミナ、シリカゲ
ル、モレキュラーシーブスおよびそれらを修飾したもの
などが挙げられる。

【０００９】フッ素塩の量は、反応基質の１，３−ジオ
キソラン−２−オン類（１）に対して０．００１〜１０
当量が好ましく、特に好ましくは０.０１〜１当量であ
る。０．００１当量以下では反応の進行が非常に遅く、
１０当量を越えて使用してもよいが経済的でない。ま
た、溶媒によっては過剰のフッ素塩が不溶となるため撹
拌が困難となる。

【００１０】本反応を行う際に用いられる溶媒として
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなどの非プロトン性極性溶媒、ジグライム、トリグ
ライム、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタ
ン、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ク
ロロホルム、ジクロロエタン等の塩素系溶媒ならびにこ
れらの混合溶媒等が挙げられるが、好ましい溶媒は、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
である。

【００１１】反応温度は、加熱下５０℃〜溶媒の還流温
度までで、好ましくは１００℃〜１５０℃である。反応
終了後は、フッ素の金属塩等の不溶物を濾去、過剰の溶
媒を減圧下に留去し、残渣を蒸留、再結晶、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー等の精製処理をすることによ
り、目的とするオキサゾリジン−２−オン類（３）ある
いはその光学活性体が得られる。

【００１２】

【実施例】以下に実施例により本発明を具体的に述べ
る。しかし本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。

【００１３】実施例１（Ｒ）−３−フェニル−５−メトキシメチルオキサゾリ
ジン−２−オンの製造：フェニルイソシアネート１８．
０ｇ（０．１５１ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１
００ｍＬに溶解し、フッ化セシウム２．２９ｇ（１５．
１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メトキシメチル−１，３
−ジオキソラン−２−オン２０．０ｇ（０．１５１ｍ
ｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流
下１４０℃で９時間撹拌する。不溶物を瀘去し、瀘液を
減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−３−フェニル−
５−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オン２９．９
ｇ（収率９５．４％、光学純度９８％ｅｅ）を得た。

【００１４】実施例２（Ｒ）−３−フェニル−５−メトキシメチルオキサゾリ
ジン−２−オンの製造：フェニルイソシアネート１８．
０ｇ（０．１５１ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド１００ｍＬに溶解し、フッ化セシウム２．２９ｇ
（１５．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メトキシメチル
−１，３−ジオキソラン−２−オン２０．０ｇ（０．１
５１ｍｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アル
ゴン気流下１４０℃で８時間撹拌する。不溶物を瀘去
し、瀘液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−３−
フェニル−５−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オ
ン２８．７ｇ（収率９１．７％、光学純度９８％ｅｅ）
を得た。

【００１５】実施例３（Ｓ）−３−フェニル−５−メチルオキサゾリジン−２
−オンの製造：フェニルイソシアネート２３．３ｇ
（０．１９６ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１００
ｍＬに溶解し、フッ化セシウム２．９８ｇ（１９．６
ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メチル−１，３−ジオキソラ
ン−２−オン２０．０ｇ（０．１９６ｍｏｌ、光学純度
９９％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０℃で８
時間撹拌する。不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃縮した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して標題の（Ｓ）−３−フェニル−５−メチルオキ
サゾリジン−２−オン３２．０ｇ（収率９２．１％、光
学純度９９％ｅｅ）を得た。

【００１６】実施例４（Ｒ）−３−（２−ナフチル）−５−メトキシメチルオ
キサゾリジン−２−オンの製造：２−ナフチルイソシア
ネート２５．６ｇ（０．１５１ｍｏｌ）をジメチルス
ルホキシド１００ｍＬに溶解し、フッ化セシウム２．２
９ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メトキシメ
チル−１，３−ジオキソラン−２−オン２０．０ｇ
（０．１５１ｍｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加
え、アルゴン気流下１４０℃で８時間撹拌する。不溶物
を瀘去し、瀘液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）
−３−（２−ナフチル）−５−メトキシメチルオキサゾ
リジン−２−オン３４．０ｇ（収率８７．３％、光学純
度９８％ｅｅ）を得た。

【００１７】実施例５（Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−３−（４−シアノ
フェニル）オキサゾリジン−２−オンの製造：４−シア
ノフェニルイソシアネート１３．８ｇ（９６．０６ｍ
ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１００ｍＬに溶解し、
フッ化セシウム1．４６ｇ（９．６０６ｍｍｏｌ）、
（Ｓ）−４−ベンジルオキシメチル−１，３−ジオキソ
ラン−２−オン２０．０ｇ（９６．０６ｍｍｏｌ、光
学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０
℃で８時間撹拌する。不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃
縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して標題の（Ｒ）−５−ベンジルオキシメチ
ル−３−（４−シアノフェニル）オキサゾリジン−２−
オン２３．１ｇ（収率７８．０％、光学純度９８％ｅ
ｅ）を得た。

【００１８】実施例６（Ｒ）−３−（６−ベンジルオキシ−２−ナフチル）−
５−メトキシメチルオキサゾリジン−２−オンの製造：
６−ベンジルオキシ−２−ナフチルイソシアネート４
１．７ｇ（０．１５１ｍｏｌ）をジメチルスルホキシ
ド１００ｍＬに溶解し、フッ化セシウム２．２９ｇ（１
５．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メトキシメチル−
１，３−ジオキソラン−２−オン２０．０ｇ（０．１５
１ｍｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アルゴ
ン気流下１４０℃で８時間撹拌する。不溶物を瀘去し、
瀘液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−３−（６
−ベンジルオキシ−２−ナフチル）−５−メトキシメチ
ルオキサゾリジン−２−オン４５．２ｇ（収率８２．２
３％、光学純度９８％ｅｅ）を得た。

【００１９】実施例７（Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−３−（２−チエニ
ル）オキサゾリジン−２−オンの製造：２−チエニルイ
ソシアネート１２．０ｇ（９６．０６ｍｍｏｌ）をジ
メチルスルホキシド１００ｍＬに溶解し、フッ化セシウ
ム1．４６ｇ（９．６０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−ベ
ンジルオキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン
２０．０ｇ（９６．０６ｍｍｏｌ、光学純度９８％ｅ
ｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０℃で９時間撹拌
する。不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃縮した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
標題の（Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−３−（２−
チエニル）オキサゾリジン−２−オン２２．３ｇ（収率
８０．３％、光学純度９８％ｅｅ）を得た。

【００２０】実施例８（Ｒ）−３−（ｎ−ブチル）−５−メトキシメチルオキ
サゾリジン−２−オンの製造：ｎ−ブチルイソシアネー
ト１１．３ｇ（０．１１４ｍｏｌ）をジメチルスルホ
キシド１００ｍＬに溶解し、フッ化セシウム１．７２ｇ
（１１．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−メトキシメチル
−１，３−ジオキソラン−２−オン１５．０ｇ（０．１
１４ｍｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アル
ゴン気流下１４０℃で９時間撹拌する。不溶物を瀘去
し、瀘液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−３−
（ｎ−ブチル）−５−メトキシメチルオキサゾリジン−
２−オン１８．７ｇ（収率８７．６％、光学純度９８％
ｅｅ）を得た。

【００２１】

【発明の効果】本発明方法によれば、目的とするオキサ
ゾリジン−２−オン類（３）あるいはその光学活性体を
収率よく、そしてその光学活性体の場合には、光学純度
を損なうことなく製造することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（１）【化１】（式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、水素原子、直鎖, 分
岐もしくは環状のアルキル基、アルコキシ基, 置換アミ
ノ基あるいはアルキルチオ基を有する直鎖もしくは分岐
のアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、ま
たは置換もしくは無置換のアリール基を意味する。）で
表される１，３−ジオキソラン−２−オン類と下記式
（２）【化２】（式中Ｒ⁵は、水素原子、直鎖, 分岐もしくは環状のア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、ハロゲ
ノスルホニル基、トリアルキルシリル基、置換もしくは
無置換のアリールスルホニル基、または置換もしくは無
置換の芳香族基を意味する。）で表されるイソシアネー
ト類とを、フッ素塩存在下反応させることを特徴とする
下記式（３）【化３】（式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、前掲と同じ基
を意味する。）で表されるオキサゾリジン−２−オン類
の製造方法。
【請求項２】下記式（１ａ）【化４】（式中Ｒ¹¹、Ｒ²¹、Ｒ³¹およびＲ⁴¹は、水素原子、Ｃ₁
〜Ｃ₄の低級アルキル基、メトキシメチル基、ベンジル
オキシメチル基またはベンジル基を意味する。）で表さ
れる１，３−ジオキソラン−２−オン類と下記式（２
ａ）【化５】（式中Ｒ⁵¹は、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、
ベンジル基、フェニル基、シアノフェニル基、ナフチル
基またはチエニル基を意味する。）で表されるイソシア
ネート類とを、フッ素塩存在下反応させることを特徴と
する下記式（３ａ）【化６】（式中Ｒ¹¹、Ｒ²¹、Ｒ³¹、Ｒ⁴¹およびＲ⁵¹は、前掲と同
じ基を意味する。）で表されるオキサゾリジン−２−オ
ン類の製造方法。
【請求項３】フッ素塩がフッ素のアルカリ金属塩また
はアルカリ土類金属塩である請求項１または２記載のオ
キサゾリジン−２−オン類の製造方法。
【請求項４】フッ素塩がフッ化セシウムまたはフッ化
カリウムである請求項１〜３記載のオキサゾリジン−２
−オン類の製造方法。
【請求項５】反応溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルスルホキシドである請求項１〜４記載
のオキサゾリジン−２−オン類の製造方法。
【請求項６】光学活性な１，３−ジオキソラン−２−
オン類を用い、光学活性なオキサゾリジン−２−オン類
を製造する請求項１〜５のいずれかに記載のオキサゾリ
ジン−２−オン類の製造方法。