JP2003206282A - オキサゾリジン−２−オン誘導体の製造法 - Google Patents
オキサゾリジン−２−オン誘導体の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 オキサゾリジン−２−オン誘導体の工業的製
造法 【解決手段】 エポキシ化合物（１）とカルバメート誘
導体または尿素誘導体をセシウム塩存在下反応させるこ
とを特徴とするオキサゾリジン−２−オン誘導体（３）
の製造法。 【化１】 【化２】 (式中、Ｒ１は、水素原子、アルキル基、アルコキシ置
換アルキル基など、Ｒ２は水素原子、アルキル基、置換
もしくは無置換のアラルキル基などを意味する。)
造法 【解決手段】 エポキシ化合物（１）とカルバメート誘
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とを特徴とするオキサゾリジン−２−オン誘導体（３）
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換アルキル基など、Ｒ２は水素原子、アルキル基、置換
もしくは無置換のアラルキル基などを意味する。)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬、農薬などの合
成中間体として有用なオキサゾリジン−２−オン誘導体
の新規製造方法に関する。
成中間体として有用なオキサゾリジン−２−オン誘導体
の新規製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】オキサゾリジン−２−オン誘導体は、古
くから知られている産業上有用な化合物である。とりわ
け、医薬分野における有用性は高く、この化合物を合成
中間体とした医薬品が近年数多く開発されている。それ
故、この化合物の誘導体の製造法に関する報告は数多
く、多種多様である。その中で効率的な製法と言えるも
のの一つとしてエポキシ化合物とカルバメート誘導体や
尿素誘導体との反応からオキサゾリジン−２−オン誘導
体を製造する方法が挙げられる。この製法は、原料であ
るエポキシ化合物が比較的入手容易であり、その入手容
易なエポキシ化合物から一段階でオキサゾリジン−２−
オン誘導体に変換できる点で、効率的な製法と言える。
エポキシ化合物とカルバメート誘導体や尿素誘導体との
反応からオキサゾリジン−２−オン誘導体を製造する反
応では、種々の反応促進剤や塩基が用いられている。今
までに報告されているものを例示すると、(１) ＴＨＦ
溶媒中、塩基としてブチルリチウムを用いる方法(Tetra
hedron Lett., 37, 7937 (1996)、J. Med. Chem., 39,
673 (1996)、J. Med. Chem., 39, 680 (1996))、(２)反
応促進剤として触媒量のトリエチルアミンを用い、無溶
媒で反応させる方法(Chem. Lett., 1623 (1991)、J. Or
g. Chem., 29, 379 (1964)、有機合成化学協会誌, 24,
60(1966)、Bull. Chem. Soc. Jpn., 39, 2490 (1966))
が挙げられる。
くから知られている産業上有用な化合物である。とりわ
け、医薬分野における有用性は高く、この化合物を合成
中間体とした医薬品が近年数多く開発されている。それ
故、この化合物の誘導体の製造法に関する報告は数多
く、多種多様である。その中で効率的な製法と言えるも
のの一つとしてエポキシ化合物とカルバメート誘導体や
尿素誘導体との反応からオキサゾリジン−２−オン誘導
体を製造する方法が挙げられる。この製法は、原料であ
るエポキシ化合物が比較的入手容易であり、その入手容
易なエポキシ化合物から一段階でオキサゾリジン−２−
オン誘導体に変換できる点で、効率的な製法と言える。
エポキシ化合物とカルバメート誘導体や尿素誘導体との
反応からオキサゾリジン−２−オン誘導体を製造する反
応では、種々の反応促進剤や塩基が用いられている。今
までに報告されているものを例示すると、(１) ＴＨＦ
溶媒中、塩基としてブチルリチウムを用いる方法(Tetra
hedron Lett., 37, 7937 (1996)、J. Med. Chem., 39,
673 (1996)、J. Med. Chem., 39, 680 (1996))、(２)反
応促進剤として触媒量のトリエチルアミンを用い、無溶
媒で反応させる方法(Chem. Lett., 1623 (1991)、J. Or
g. Chem., 29, 379 (1964)、有機合成化学協会誌, 24,
60(1966)、Bull. Chem. Soc. Jpn., 39, 2490 (1966))
が挙げられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
製造法は工業化を考えた場合、次のような問題がある。
すなわち、(１)の方法は、好収率が望めるもののブチル
リチウムやエポキシ化合物を添加する際、−７８℃とい
う超低温が必要で工業規模で実施するには特殊な装置が
必要になる。また、禁水反応であるため、水分を厳密に
除去する必要があり、操作が煩雑である。 (２)の方法
は、無溶媒の反応であるため、反応終了後、生成物が非
常に粘ちょうなオイル、もしくは固形物になるため攪拌
が困難になり、工業規模での生産が難しい。
製造法は工業化を考えた場合、次のような問題がある。
すなわち、(１)の方法は、好収率が望めるもののブチル
リチウムやエポキシ化合物を添加する際、−７８℃とい
う超低温が必要で工業規模で実施するには特殊な装置が
必要になる。また、禁水反応であるため、水分を厳密に
除去する必要があり、操作が煩雑である。 (２)の方法
は、無溶媒の反応であるため、反応終了後、生成物が非
常に粘ちょうなオイル、もしくは固形物になるため攪拌
が困難になり、工業規模での生産が難しい。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点に鑑み鋭意検討した結果、下記一般式(１)で表される
エポキシ化合物と下記一般式(２)で表されるカルバメー
ト誘導体または尿素誘導体をセシウム塩存在下に反応さ
せると収率よく、容易に下記一般式(３)で表されるオキ
サゾリジン−２−オン誘導体を製造できることを見出
し、本発明を完成するに至った。また、このときエポキ
シ化合物(１)が光学活性体であれば、得られるオキサゾ
リジン−２−オン誘導体(３)も光学活性体で得られる。
点に鑑み鋭意検討した結果、下記一般式(１)で表される
エポキシ化合物と下記一般式(２)で表されるカルバメー
ト誘導体または尿素誘導体をセシウム塩存在下に反応さ
せると収率よく、容易に下記一般式(３)で表されるオキ
サゾリジン−２−オン誘導体を製造できることを見出
し、本発明を完成するに至った。また、このときエポキ
シ化合物(１)が光学活性体であれば、得られるオキサゾ
リジン−２−オン誘導体(３)も光学活性体で得られる。
【０００５】
【発明の実施の形態】すなわち、本発明は、下記一般式
(１)
(１)
【化７】
(式中、Ｒ１は、水素原子、直鎖，分岐もしくは環状の
アルキル基、アルコキシ基，置換アミノ基あるいはアル
キルチオ基を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基、置
換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは
無置換のアリール基を意味する。)で表されるエポキシ
化合物と下記一般式(２)
アルキル基、アルコキシ基，置換アミノ基あるいはアル
キルチオ基を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基、置
換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは
無置換のアリール基を意味する。)で表されるエポキシ
化合物と下記一般式(２)
【０００６】
【化８】
(式中、Ｒ２は、水素原子、直鎖,分岐もしくは環状のア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または
置換もしくは無置換の芳香族基を意味し、ＸはＯＲ３ま
たはＮＲ４Ｒ５を意味し、Ｒ３は低級アルキル基、また
は置換もしくは無置換のアリール基を意味し、そしてＲ
４とＲ５は、互いに独立して、Ｒ３と同じ基を意味す
る。)で表されるカルバメート誘導体または尿素誘導体
を、セシウム塩存在下反応させることを特徴とする下記
一般式(３)
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または
置換もしくは無置換の芳香族基を意味し、ＸはＯＲ３ま
たはＮＲ４Ｒ５を意味し、Ｒ３は低級アルキル基、また
は置換もしくは無置換のアリール基を意味し、そしてＲ
４とＲ５は、互いに独立して、Ｒ３と同じ基を意味す
る。)で表されるカルバメート誘導体または尿素誘導体
を、セシウム塩存在下反応させることを特徴とする下記
一般式(３)
【０００７】
【化９】
(式中、Ｒ１およびＲ２は、前掲と同じものを意味す
る。)で表されるオキサゾリジン−２−オン誘導体の製
造法に関する。一般式(１)において、Ｒ１で表される置
換基の具体例としては、水素原子；メチル、エチル、イ
ソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシルなどの直
鎖,分岐もしくは環状のアルキル基；メトキシメチル、
メトキシエチル、ベンジルオキシメチルなどのアルコキ
シアルキル基；ジメチルアミノメチル，ジベンジルアミ
ノメチル、ピペリジノエチル、モルホリノエチル、Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルピペラジノメチル、Ｎ−メチ
ルピペラジノメチル、Ｎ−エトキシカルボニルメチルピ
ペラジノメチル、Ｎ−フタルイミドメチルなどの置換ア
ミノアルキル基；、メチルチオメチル、メチルチオエチ
ルなどのアルキルチオアルキル基；ベンジル、メチルベ
ンジル、メトキシベンジルなどの置換もしくは無置換の
アラルキル基；フェニル、トリル、メトキシフェニルな
どの置換もしくは無置換のアリール基が挙げられる。好
ましい置換基としては水素原子、Ｃ１〜Ｃ４の低級アル
キル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、
ベンジル基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル基もしくはベン
ジル基で置換されたジ置換アミノメチル基、またはＮ−
フタルイミドメチル基である。
る。)で表されるオキサゾリジン−２−オン誘導体の製
造法に関する。一般式(１)において、Ｒ１で表される置
換基の具体例としては、水素原子；メチル、エチル、イ
ソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシルなどの直
鎖,分岐もしくは環状のアルキル基；メトキシメチル、
メトキシエチル、ベンジルオキシメチルなどのアルコキ
シアルキル基；ジメチルアミノメチル，ジベンジルアミ
ノメチル、ピペリジノエチル、モルホリノエチル、Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルピペラジノメチル、Ｎ−メチ
ルピペラジノメチル、Ｎ−エトキシカルボニルメチルピ
ペラジノメチル、Ｎ−フタルイミドメチルなどの置換ア
ミノアルキル基；、メチルチオメチル、メチルチオエチ
ルなどのアルキルチオアルキル基；ベンジル、メチルベ
ンジル、メトキシベンジルなどの置換もしくは無置換の
アラルキル基；フェニル、トリル、メトキシフェニルな
どの置換もしくは無置換のアリール基が挙げられる。好
ましい置換基としては水素原子、Ｃ１〜Ｃ４の低級アル
キル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、
ベンジル基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル基もしくはベン
ジル基で置換されたジ置換アミノメチル基、またはＮ−
フタルイミドメチル基である。
【０００８】一般式(２)において、Ｒ２で表される置換
基の具体例としては、水素原子；メチル、エチル、イソ
プロピル、シクロプロピルなどの直鎖,分岐もしくは環
状のアルキル基；ベンジル、メチルベンジル、メトキシ
ベンジルなどの置換もしくは無置換のアラルキル基；フ
ェニル、シアノフェニル、トリル、メトキシフェニル、
フルオロフェニル、クロロフェニル、ヨードフェニル、
モルホリノフェニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピ
ペラジノフェニル、４−モルホニル−３−フロロフェニ
ルのような置換もしくは無置換のアリール基；ナフタレ
ン、アントラセンのような多環式芳香族基；フリル、チ
エニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、ベンゾフリ
ル、ベンゾチエニルのような芳香族複素環基が挙げられ
る。好ましい置換基としては水素原子、Ｃ１〜Ｃ４の低
級アルキル基、ベンジル基、無置換もしくはハロゲン原
子,シアノ基,アルコキシ基,ジ置換アミノ基,モルホリノ
基,もしくはピペリジノ基で置換されたフェニル基、ナ
フチル基、チエニル基である。一般式(２)においてＲ３
で表される置換基の具体例としては、メチル，エチル，
ｔ−ブチルなどの低級アルキル基、フェニル、メトキシ
フェニル、ニトロフェニルなどの置換もしくは無置換の
アリール基が挙げられ、Ｒ４、Ｒ５で表される置換基と
しては、Ｒ３基と同様の置換基が挙げられる。好ましい
置換基としてはＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基、またはフ
ェニル基である。
基の具体例としては、水素原子；メチル、エチル、イソ
プロピル、シクロプロピルなどの直鎖,分岐もしくは環
状のアルキル基；ベンジル、メチルベンジル、メトキシ
ベンジルなどの置換もしくは無置換のアラルキル基；フ
ェニル、シアノフェニル、トリル、メトキシフェニル、
フルオロフェニル、クロロフェニル、ヨードフェニル、
モルホリノフェニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピ
ペラジノフェニル、４−モルホニル−３−フロロフェニ
ルのような置換もしくは無置換のアリール基；ナフタレ
ン、アントラセンのような多環式芳香族基；フリル、チ
エニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、ベンゾフリ
ル、ベンゾチエニルのような芳香族複素環基が挙げられ
る。好ましい置換基としては水素原子、Ｃ１〜Ｃ４の低
級アルキル基、ベンジル基、無置換もしくはハロゲン原
子,シアノ基,アルコキシ基,ジ置換アミノ基,モルホリノ
基,もしくはピペリジノ基で置換されたフェニル基、ナ
フチル基、チエニル基である。一般式(２)においてＲ３
で表される置換基の具体例としては、メチル，エチル，
ｔ−ブチルなどの低級アルキル基、フェニル、メトキシ
フェニル、ニトロフェニルなどの置換もしくは無置換の
アリール基が挙げられ、Ｒ４、Ｒ５で表される置換基と
しては、Ｒ３基と同様の置換基が挙げられる。好ましい
置換基としてはＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基、またはフ
ェニル基である。
【０００９】本反応で用いられるカルバメート誘導体ま
たは尿素誘導体(２)の量はエポキシ化合物(１)に対して
０.５当量以上であり、好ましくは０.７〜１.５当量、
さらに好ましくは０.８〜１.２当量である。本反応に用
いられるセシウム塩としては、水酸化セシウム、炭酸セ
シウム、酢酸セシウム、フッ化セシウムが挙げられ、特
に好ましくは炭酸セシウム、フッ化セシウムである。な
お、それらを単独で用いても２種類以上の混合物で用い
ても、さらには適当な担体に担持したものを用いても同
様に反応を行うことができる。担体として用いることの
できるものとしては、ゼオライト、アルミナ、シリカゲ
ル、モレキュラーシーブスおよびそれらを修飾したもの
などが挙げられる。
たは尿素誘導体(２)の量はエポキシ化合物(１)に対して
０.５当量以上であり、好ましくは０.７〜１.５当量、
さらに好ましくは０.８〜１.２当量である。本反応に用
いられるセシウム塩としては、水酸化セシウム、炭酸セ
シウム、酢酸セシウム、フッ化セシウムが挙げられ、特
に好ましくは炭酸セシウム、フッ化セシウムである。な
お、それらを単独で用いても２種類以上の混合物で用い
ても、さらには適当な担体に担持したものを用いても同
様に反応を行うことができる。担体として用いることの
できるものとしては、ゼオライト、アルミナ、シリカゲ
ル、モレキュラーシーブスおよびそれらを修飾したもの
などが挙げられる。
【００１０】セシウム塩の量は、反応基質のエポキシ化
合物(１)に対して０.０１〜１０当量が好ましく、特に
好ましくは０.１〜１当量である。０.０１当量以下では
反応の進行が非常に遅く、１０当量を越えて使用しても
よいが経済的に不利である。また、溶媒によっては過剰
のセシウム塩が不溶となるため撹拌が困難となる。本反
応を行う際に用いる溶媒としては、 Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極
性溶媒、ジグライム、トリグライム、１,４−ジオキサ
ン、１,２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエー
テル等のエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリ
ル系溶媒ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられるが、
好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドである。反応温度は、加熱下５０℃〜溶媒の
還流温度までで、好ましくは１００℃〜１５０℃であ
る。
合物(１)に対して０.０１〜１０当量が好ましく、特に
好ましくは０.１〜１当量である。０.０１当量以下では
反応の進行が非常に遅く、１０当量を越えて使用しても
よいが経済的に不利である。また、溶媒によっては過剰
のセシウム塩が不溶となるため撹拌が困難となる。本反
応を行う際に用いる溶媒としては、 Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極
性溶媒、ジグライム、トリグライム、１,４−ジオキサ
ン、１,２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエー
テル等のエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリ
ル系溶媒ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられるが、
好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドである。反応温度は、加熱下５０℃〜溶媒の
還流温度までで、好ましくは１００℃〜１５０℃であ
る。
【００１１】反応終了後は、セシウム塩等の不溶物を濾
去し、過剰の溶媒を減圧下に留去し、残渣を蒸留、再結
晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理
をすることにより、簡便に目的とするオキサゾリジン−
２−オン誘導体(３)が得られる。原料として用いるエポ
キシ化合物(１)として光学活性体を用いると反応中顕著
なラセミ化反応は起こらず、光学活性なオキサゾリジン
−２−オン誘導体(３)が得られる。
去し、過剰の溶媒を減圧下に留去し、残渣を蒸留、再結
晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理
をすることにより、簡便に目的とするオキサゾリジン−
２−オン誘導体(３)が得られる。原料として用いるエポ
キシ化合物(１)として光学活性体を用いると反応中顕著
なラセミ化反応は起こらず、光学活性なオキサゾリジン
−２−オン誘導体(３)が得られる。
【００１２】
【発明の実施形態】以下に実施例により本発明を具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００１３】実施例１
１） ３−フルオロ−４−モルホニルニトロベンゼンの
合成:アルゴン置換した反応器にモルホリン（1.916ml,
22mmol）とＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミン（3.742ml, 22
mmol）をいれ、乾燥酢酸エチルを加える。反応器を０℃
に冷却し３,４−ジフルオロニトロベンゼン（2.194ml,
20mmol）を滴下し、０℃のまま３０分間撹拌した。その
後、室温に昇温し２０時間撹拌した。ＴＬＣで原料のス
ポットが消失したのを確認し、CH2Cl2:AcOEt:H2O=1:4:1
の混合溶媒でクエンチを行いAcOEt/H2Oで抽出した有機
相を、食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥、減圧濃縮により溶
媒を除去した。Acetone/H2Oで再結晶を行い、目的化合
物である３−フルオロ−４−モルホニルニトロベンゼン
を得た(収率：95% 黄色粉状化合物）。1 H-NMR(300MHz CDCl3) δ(ppm)=3.28(t,4H) 3.88(t,4H)
6.92(t,1H) 7.89-8.02(m,2H)13 C-NMR(75MHz CDCl3) δ(ppm)=49.8 66.5 76.6 77.0 7
7.4 112.4 112.7 116.8121.0 145.4
合成:アルゴン置換した反応器にモルホリン（1.916ml,
22mmol）とＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミン（3.742ml, 22
mmol）をいれ、乾燥酢酸エチルを加える。反応器を０℃
に冷却し３,４−ジフルオロニトロベンゼン（2.194ml,
20mmol）を滴下し、０℃のまま３０分間撹拌した。その
後、室温に昇温し２０時間撹拌した。ＴＬＣで原料のス
ポットが消失したのを確認し、CH2Cl2:AcOEt:H2O=1:4:1
の混合溶媒でクエンチを行いAcOEt/H2Oで抽出した有機
相を、食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥、減圧濃縮により溶
媒を除去した。Acetone/H2Oで再結晶を行い、目的化合
物である３−フルオロ−４−モルホニルニトロベンゼン
を得た(収率：95% 黄色粉状化合物）。1 H-NMR(300MHz CDCl3) δ(ppm)=3.28(t,4H) 3.88(t,4H)
6.92(t,1H) 7.89-8.02(m,2H)13 C-NMR(75MHz CDCl3) δ(ppm)=49.8 66.5 76.6 77.0 7
7.4 112.4 112.7 116.8121.0 145.4
【００１４】２） ３−フルオロ−４−モルホニルアニ
リンの合成:アルゴン置換した反応器に３−フルオロ−
４−モルホニルニトロベンゼン（2.2621g, 10mmol）を
いれ乾燥THF 10mlに溶かし、THF:MeOH=1:4になるように
乾燥メタノールを加えた。続いてぎ酸アンモニウム（2.
5224g, 40mmol）を滴下し、最後に反応器を０℃に 冷却
し、Pd/Ｃ 0.017 gを加え、０℃のまま５時間撹拌し
た。ＴＬＣで原料のスポットが消失したのを確認し、酢
酸エチルで洗いながらセライト濾過を行い、反応溶液か
ら触媒を取り除いた。その濾液を水、食塩水で洗浄し、
MgSO4で乾燥、減圧濃縮により溶媒を除去した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:Hexane=1:1)を行
い、目的化合物である３−フルオロ−４−モルホニルア
ニリンを得た(収率：91%, 茶色粉状化合物)。1 H-NMR(300MHz CDCl3) δ(ppm)=2.96(t,4H) 3.56(br,2
H) 3.85(t,4H) 6.39-6.81(m,3H)13 C-NMR(75MHZ CDCl3) δ(ppm)=51.5 67.0 76.5 77.0 7
7.4 103.5 110.4 120.0131.4 142.7
リンの合成:アルゴン置換した反応器に３−フルオロ−
４−モルホニルニトロベンゼン（2.2621g, 10mmol）を
いれ乾燥THF 10mlに溶かし、THF:MeOH=1:4になるように
乾燥メタノールを加えた。続いてぎ酸アンモニウム（2.
5224g, 40mmol）を滴下し、最後に反応器を０℃に 冷却
し、Pd/Ｃ 0.017 gを加え、０℃のまま５時間撹拌し
た。ＴＬＣで原料のスポットが消失したのを確認し、酢
酸エチルで洗いながらセライト濾過を行い、反応溶液か
ら触媒を取り除いた。その濾液を水、食塩水で洗浄し、
MgSO4で乾燥、減圧濃縮により溶媒を除去した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:Hexane=1:1)を行
い、目的化合物である３−フルオロ−４−モルホニルア
ニリンを得た(収率：91%, 茶色粉状化合物)。1 H-NMR(300MHz CDCl3) δ(ppm)=2.96(t,4H) 3.56(br,2
H) 3.85(t,4H) 6.39-6.81(m,3H)13 C-NMR(75MHZ CDCl3) δ(ppm)=51.5 67.0 76.5 77.0 7
7.4 103.5 110.4 120.0131.4 142.7
【００１５】３） ３-フルオロ-４-モルホニルフェニ
ルカルバミン酸エチルの合成：アルゴン置換した反応器
に３−フルオロ−４−モルホニルアニリン（2.1221g,10
mmol）と乾燥ピリジン 10mlをいれ、反応器を０℃に冷
却しクロロ炭酸エチル（1.139ml, 12mmol）を滴下し、
０℃のまま１０分間撹拌した。その後、室温に昇温し２
０時間撹拌した。ＴＬＣで原料のスポットが消失したの
を確認し、反応溶液中に析出した固体をAcOEt:Hexane=
1:4の混合溶媒で吸引濾過により洗浄した。濾紙上に残
った固体を減圧乾燥し、３−フルオロ−４−モルホニル
フェニルカルバミン酸エチルを得た(収率：89%, 薄茶色
粉状化合物）。1 H-NMR(300MHz CDCl3) δ(ppm)=1.30(t,3H) 3.03(t,4H)
3.86(t,4H) 4.21(q,2H)6.64(br,1H) 6.89(t,1H) 6.96
(d,1H) 7.28(d,1H)13 C-NMR(75MHZ CDCl3) δ(ppm)=14.4 51.1 61.2 66.9 7
6.5 77.0 77.2 77.4 118.8 153.5 153.9 157,2
ルカルバミン酸エチルの合成：アルゴン置換した反応器
に３−フルオロ−４−モルホニルアニリン（2.1221g,10
mmol）と乾燥ピリジン 10mlをいれ、反応器を０℃に冷
却しクロロ炭酸エチル（1.139ml, 12mmol）を滴下し、
０℃のまま１０分間撹拌した。その後、室温に昇温し２
０時間撹拌した。ＴＬＣで原料のスポットが消失したの
を確認し、反応溶液中に析出した固体をAcOEt:Hexane=
1:4の混合溶媒で吸引濾過により洗浄した。濾紙上に残
った固体を減圧乾燥し、３−フルオロ−４−モルホニル
フェニルカルバミン酸エチルを得た(収率：89%, 薄茶色
粉状化合物）。1 H-NMR(300MHz CDCl3) δ(ppm)=1.30(t,3H) 3.03(t,4H)
3.86(t,4H) 4.21(q,2H)6.64(br,1H) 6.89(t,1H) 6.96
(d,1H) 7.28(d,1H)13 C-NMR(75MHZ CDCl3) δ(ppm)=14.4 51.1 61.2 66.9 7
6.5 77.0 77.2 77.4 118.8 153.5 153.9 157,2
【００１６】４） （Ｓ）−Ｎ,Ｎ−ジベンジルグリシ
ジルアミンの合成 反応器にフッ化セシウム（1.519g, 10mmol）、ジベンジ
ルアミン（3.946ml、20mmol）を入れ乾燥ＤＭＦ 30mlで
溶かした後、室温で１時間撹拌した。続いて、（Ｓ）−
グリシジル ノシレート（2.59g, 10mmol）を滴下し６０
℃に昇温して２０時間撹拌した。ＴＬＣで原料のスポッ
トが消失したのを確認した後、重曹水でクエンチを行
い、AcOEt/H2Oで抽出した有機相を食塩水で洗浄、Na2SO
4で乾燥、減圧濃縮により溶媒を除去した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(Et2O:CH2Cl2=1:1)を行い、
（Ｓ)−Ｎ,Ｎ−ジベンジルグリシジルアミンを得た(収
率：68%, 無色液状化合物）。1 H-NMR(300MHz CDCl3) δ(ppm)=2.41-2.44(m,2H) 2.68
(t,1H) 2.78(dd,1H) 3.08-3.09(m,1H) 3.57(d,2H) 3.81
(d,2H) 7.23-7.40(m,10H)13 C-NMR(75MHZ CDCl3) δ(ppm)=44.9 51.1 55.9 59.0 7
7.4 128.1 128.6 128.9139.5
ジルアミンの合成 反応器にフッ化セシウム（1.519g, 10mmol）、ジベンジ
ルアミン（3.946ml、20mmol）を入れ乾燥ＤＭＦ 30mlで
溶かした後、室温で１時間撹拌した。続いて、（Ｓ）−
グリシジル ノシレート（2.59g, 10mmol）を滴下し６０
℃に昇温して２０時間撹拌した。ＴＬＣで原料のスポッ
トが消失したのを確認した後、重曹水でクエンチを行
い、AcOEt/H2Oで抽出した有機相を食塩水で洗浄、Na2SO
4で乾燥、減圧濃縮により溶媒を除去した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(Et2O:CH2Cl2=1:1)を行い、
（Ｓ)−Ｎ,Ｎ−ジベンジルグリシジルアミンを得た(収
率：68%, 無色液状化合物）。1 H-NMR(300MHz CDCl3) δ(ppm)=2.41-2.44(m,2H) 2.68
(t,1H) 2.78(dd,1H) 3.08-3.09(m,1H) 3.57(d,2H) 3.81
(d,2H) 7.23-7.40(m,10H)13 C-NMR(75MHZ CDCl3) δ(ppm)=44.9 51.1 55.9 59.0 7
7.4 128.1 128.6 128.9139.5
【００１７】５） (Ｓ)-Ｎ，Ｎ−ジベンジル[Ｎ−３−
(３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル)−２−オキ
ソ−５−オキサゾリジニル]メチルアミンの合成 反応器に炭酸セシウム（0.3258g, 1mmol）、（Ｓ）−
Ｎ,Ｎ−ジベンジルグリシジルアミン（0.2533g, 1mmo
l）を入れ乾燥ＤＭＦで溶かした後、室温で１時間撹拌
した。続いて、３−フルオロ−４−モルホニルフェニル
カルバミン酸エチル（0.2842g、 1 mmol）を加えて１４
０℃に昇温して９時間撹拌した。水でクエンチを行い、
AcOEt/H2Oで抽出した有機相を食塩水で洗浄、Na2SO4で
乾燥、減圧濃縮により溶媒を除去した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(AcOEt:Hexane=3,5:6.5)を行い、
目的とする（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル[Ｎ−３−(３−
フルオロ−４−モルホリニルフェニル)−２−オキソ−
５−オキサゾリジニル]メチルアミンを得た(収率：64%,
薄茶色粉状化合物)。1 H-NMR(300MHz CDCl3) δ(ppm)=2.80-2.83(m,2H) 3.04
(t,4H) 3.41(t,1H) 3.39-3.76(m,5H) 3.88(t,4H) 4.51-
4.54(m,1H) 6.86-7.02(m,2H) 7.21-7.32(m,1H)13 C-NMR(75MHZ CDCl3)δ(ppm)=48.7 50.9 56.1 59.9 6
6.9 71.1 107.2 113.9 118.6 127.3 138.7 154.3
(３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル)−２−オキ
ソ−５−オキサゾリジニル]メチルアミンの合成 反応器に炭酸セシウム（0.3258g, 1mmol）、（Ｓ）−
Ｎ,Ｎ−ジベンジルグリシジルアミン（0.2533g, 1mmo
l）を入れ乾燥ＤＭＦで溶かした後、室温で１時間撹拌
した。続いて、３−フルオロ−４−モルホニルフェニル
カルバミン酸エチル（0.2842g、 1 mmol）を加えて１４
０℃に昇温して９時間撹拌した。水でクエンチを行い、
AcOEt/H2Oで抽出した有機相を食塩水で洗浄、Na2SO4で
乾燥、減圧濃縮により溶媒を除去した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(AcOEt:Hexane=3,5:6.5)を行い、
目的とする（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル[Ｎ−３−(３−
フルオロ−４−モルホリニルフェニル)−２−オキソ−
５−オキサゾリジニル]メチルアミンを得た(収率：64%,
薄茶色粉状化合物)。1 H-NMR(300MHz CDCl3) δ(ppm)=2.80-2.83(m,2H) 3.04
(t,4H) 3.41(t,1H) 3.39-3.76(m,5H) 3.88(t,4H) 4.51-
4.54(m,1H) 6.86-7.02(m,2H) 7.21-7.32(m,1H)13 C-NMR(75MHZ CDCl3)δ(ppm)=48.7 50.9 56.1 59.9 6
6.9 71.1 107.2 113.9 118.6 127.3 138.7 154.3
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 吉本 寛
大阪府大阪市西区江戸堀１丁目10番８号
ダイソー株式会社内
Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB02 AC05 AD01 AE01
AF01 BA11 BB02 BC03
Claims (5)
- 【請求項１】 下記一般式(１) 【化１】 (式中、Ｒ１は、水素原子、直鎖,分岐もしくは環状のア
ルキル基,アルコキシ基、置換アミノ基もしくはアルキ
ルチオ基で置換された直鎖もしくは分岐のアルキル基、
置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしく
は無置換のアリール基を意味する。)で表されるエポキ
シ化合物と下記一般式(２) 【化２】 (式中、Ｒ２は、水素原子、直鎖,分岐もしくは環状のア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または
置換もしくは無置換の芳香族基を意味し、ＸはＯＲ３ま
たはＮＲ４Ｒ５を意味し、Ｒ３は低級アルキル基、また
は置換もしくは無置換のアリール基を意味し、そしてＲ
４とＲ５は、互いに独立して、Ｒ３と同じ基を意味す
る。)で表されるカルバメート誘導体または尿素誘導体
を、セシウム塩存在下反応させることを特徴とする下記
一般式(３) 【化３】 (式中、Ｒ１およびＲ２前掲と同じ基を意味する。)で表
されるオキサゾリジン−２−オン誘導体の製造法。 - 【請求項２】 下記一般式(１ａ) 【化４】 (式中、Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキ
ル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ベ
ンジル基、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル基もしくはベンジ
ル基で置換されたジ置換アミノメチル基、またはＮ−フ
タロイルイミドメチル基を意味する。)で表されるエポ
キシ化合物と下記一般式(２ａ) 【化５】 (式中、Ｒ２１は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキ
ル基、ベンジル基、無置換もしくはハロゲン原子,シア
ノ基,アルコキシ基,ジ置換アミノ基,モルホリノ基,もし
くはピペリジノ基で置換されたフェニル基、ナフチル
基、またはチエニル基を意味し、Ｘ１はＯＲ３１または
ＮＲ４１Ｒ５１を意味し、Ｒ３１はＣ１〜Ｃ ４の低級ア
ルキル基、フェニル基を意味し、そしてＲ４１およびＲ
５１は、Ｒ３ １と同じ基を意味する。)で表されるカル
バメート誘導体または尿素誘導体を、セシウム塩存在下
反応させることを特徴とする下記一般式(３ａ) 【化６】 (式中Ｒ１１およびＲ２１は、前掲と同じ基を意味す
る。)で表されるオキサゾリジン−２−オン誘導体の製
造法。 - 【請求項３】 セシウム塩がフッ素塩または炭酸塩であ
る請求項１または２記載のオキサゾリジン−２−オン誘
導体の製造法。 - 【請求項４】 反応溶媒がＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルスルホキシドである請求項１〜３記載
のオキサゾリジン−２−オン誘導体の製造法。 - 【請求項５】 光学活性なエポキシ化合物(１)を用い、
光学活性なオキサゾリジン−２−オン誘導体(３)を製造
する請求項１〜４記載の該誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002000387A JP2003206282A (ja) | 2002-01-07 | 2002-01-07 | オキサゾリジン−２−オン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP2002000387A JP2003206282A (ja) | 2002-01-07 | 2002-01-07 | オキサゾリジン−２−オン誘導体の製造法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003206282A true JP2003206282A (ja) | 2003-07-22 |
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ID=27640794
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|---|---|---|---|
| JP2002000387A Pending JP2003206282A (ja) | 2002-01-07 | 2002-01-07 | オキサゾリジン−２−オン誘導体の製造法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003206282A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010081404A1 (zh) * | 2009-01-13 | 2010-07-22 | 联化科技股份有限公司 | 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体 |
| CN103012388A (zh) * | 2011-09-20 | 2013-04-03 | 联化科技(上海)有限公司 | 一种利伐沙班及其中间体的制备方法,以及中间体化合物 |
| JP2013163668A (ja) * | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Nagoya Univ | 環状ウレタンの製造方法 |
| JP2013199456A (ja) * | 2012-03-26 | 2013-10-03 | Nagoya Univ | 環状ウレタンの製造方法 |
| JP2014513115A (ja) * | 2011-05-06 | 2014-05-29 | エギシュ ヂョヂセルヂャール ニルヴァーノサン ミケデ レースヴェーニタールササーグ | リバロキサバンの製法及び該方法において形成される中間体 |
-
2002
- 2002-01-07 JP JP2002000387A patent/JP2003206282A/ja active Pending
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| WO2010081404A1 (zh) * | 2009-01-13 | 2010-07-22 | 联化科技股份有限公司 | 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体 |
| CN102307866A (zh) * | 2009-01-13 | 2012-01-04 | 联化科技股份有限公司 | 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体 |
| CN102307866B (zh) * | 2009-01-13 | 2014-01-29 | 联化科技股份有限公司 | 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体 |
| US8658789B2 (en) | 2009-01-13 | 2014-02-25 | Lianhe Chemical Technology Co., Ltd. | Method for preparing linezolid and intermediates thereof |
| JP2014513115A (ja) * | 2011-05-06 | 2014-05-29 | エギシュ ヂョヂセルヂャール ニルヴァーノサン ミケデ レースヴェーニタールササーグ | リバロキサバンの製法及び該方法において形成される中間体 |
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| JP2013163668A (ja) * | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Nagoya Univ | 環状ウレタンの製造方法 |
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