JP2000290277A - ジオキソシクロペンチル・ヒドロキサム酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】新規ジオキソシクロペンチルヒドロキシアミド
誘導体およびその医薬組成物と治療法を提供する。 【解決手段】次式の化合物、及びこの化合物の亜鉛メタ
ロエンドペプチターゼ阻害作用を利用した医薬。 式中、Ｘは置換されていてもよいメチレン基、又はカル
ボニル基を示し、Ｚはメチレン基又は置換されていても
よいイミノ基を示し、Ｑは各種置換基を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明はジオキソシクロペンチル・ヒドロ
キシアミド誘導体、かかる誘導体を含んでなる医薬組成
物、および関節炎、癌およびその他の疾患の治療におけ
るかかる誘導体の用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明の化合物は、亜鉛メタロエンドペ
プチダーゼ、とりわけ、マトリックス・メタロプロティ
ナーゼ（ＭＭＰまたはマトリキシンとも呼称する）に属
するプロティナーゼ、およびメトジンシン（metzincin
s）のレプロリシン（アダミルシンとしても知られる）
サブファミリー（ロウリングス（Rawlings）ら、Method
sin Enzymology、２４８、１８３〜２２８（１９９５）
およびストッカー（Stocker）ら、Protein Science、
４、８２３〜８４０（１９９５））のインヒビターであ
る。酵素のＭＭＰサブファミリーは現時点で１７種類あ
る（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−
７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−
１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、Ｍ
ＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１
８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０）。ＭＭＰは細胞外マ
トリックスタンパク質の代謝回転においてその役割がよ
く知られており、それ自体、生殖、増殖および分化など
の正常生理過程において重要な役割を果たしている。さ
らに、ＭＭＰは異常な結合組織の代謝回転が起こってい
る多くの病的状態に際して発現される。例えば、タイプ
IIコラーゲン（軟骨における基本コラーゲン）の分解に
際して強力な活性を示す酵素ＭＭＰ−１３は、骨関節症
軟骨において過剰発現されることが証明されている（ミ
ッチェル（Mitchell）ら、J. Clin. Invest.、９７、７
６１（１９９６））。他のＭＭＰ類（ＭＭＰ−２、ＭＭ
Ｐ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２）も骨
関節症軟骨において過剰発現し、これらＭＭＰ類の一部
または全部について阻害することが、骨関節症またはリ
ューマチ性関節炎などの関節疾患に典型的な軟骨の加速
された喪失を減速またはブロックすると期待される。

【０００３】哺乳動物レプロリシンはＡＤＡＭ（A Disi
ntegrin And Metalloproteinase;ディスインテグリンお
よびメタロプロティナーゼ）は既知であり（ウオルフバ
ーグ（Wolfberg）ら、J. Cell Biol.、１３１、２７５
〜２７８（１９９５））、メタロプロティナーゼ様ドメ
インに加えてディスインテグリン・ドメインを含んでい
る。これまで２３種の異なるＡＤＡＭが同定されてい
る。ＡＤＡＭ−１７は、腫瘍壊死因子α変換酵素（ＴＡ
ＣＥ）としても知られ、最もよく知られたＡＤＡＭであ
る。ＡＤＡＭ−１７（ＴＡＣＥ）は細胞結合腫瘍壊死因
子α（ＴＮＦ−α、カケクチンとしても知られる）の開
裂に関与している。ＴＮＦ−αは多くの感染性および自
己免疫性疾患に関わっていることが認められる（フリア
ース（W.Friers）、FEBS Letters、２８５、１９９（１
９９１））。さらに、ＴＮＦ−αは敗血症および敗血症
ショックに見られる炎症性応答の開始メディエーターで
あることが示されている（スプーナー（Spooner）ら、C
linical Immunology and Immunopathology、６２ Ｓ１
１（１９９２））。ＴＮＦ−αには２種の形状がある
が、その一つは相対分子量２６，０００（２６ｋＤ）の
タイプII膜タンパク質であり、もう一つはタンパク分解
切断により細胞結合タンパク質から生成する１７ｋＤの
可溶性形状のものである。ＴＮＦ−αからの１７ｋＤ可
溶性形状のものは該細胞により放出され、ＴＮＦ−αの
有害な効果と関連している。ＴＮＦ−αのこの形状のも
のは合成部位から離れた部位に作用することができる。
このように、ＴＡＣＥのインヒビターはＴＮＦ−αの形
成を阻止し、可溶性因子の有害な影響を阻止する。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の選択された化
合物は軟骨アグリカンの分解に重要な酵素、アグリカナ
ーゼ（aggrecanase）の強力なインヒビターである。ア
グリカナーゼはＡＤＡＭであると信じられている。軟骨
マトリックスからのアグリカンの喪失は、骨関節症およ
ぶリューマチ性関節炎などの関節疾患進行における重要
な因子であり、アグリカナーゼの阻害がこれら疾患にお
ける軟骨喪失を減速または阻止すると期待される。病的
状況において発現を示す他のＡＤＡＭは、ＡＤＡＭ Ｔ
Ｓ−１（クノ（Kuno）ら、J. Biol.Chem.、２７２、５
５６〜５６２（１９９７））およびＡＤＡＭ１０、１２
および１５（ウー（Wu）ら、Biochem. Biophys. Res. C
omm.、２３５、４３７〜４４２（１９９７））である。
ＡＤＡＭの発現、生理的基質および疾患との関係の知識
が増大するに従い、この種酵素阻害の役割の完全な意義
が認識されるようになるだろう。

【０００５】本発明の化合物は、関節炎（骨関節症およ
びリューマチ性関節炎を含む）、炎症性大腸疾患、クロ
ーン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性
肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、ア
レルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（結腸癌、
乳癌、肺癌および前立腺癌を含む充実性腫瘍癌、および
白血病とリンパ腫を含む造血性悪性腫瘍など）、組織潰
瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、移植人工
関節の弛緩、アテローム性動脈硬化症（アテローム性プ
ラーク破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳
大動脈瘤を含む）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、
脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急性およ
び慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン病、パーキンソ
ン病、偏頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼痛、脳アミロ
イド血管障害、知力または認識力増大、筋萎縮性側索硬
化症、多発性硬化症、目の脈管形成、角膜傷害、黄斑変
性、異常外傷治癒、熱傷、糖尿病、腫瘍侵入、腫瘍増
殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、エイズ、敗血症、ま
たは敗血症ショックの治療に有用である。

【０００６】また、本発明の化合物は、マトリックス・
メタロプロティナーゼまたはＡＤＡＭの発現により特徴
づけられる疾患など、ＭＭＰおよび／またはＡＤＡＭの
阻害が治療利益をもたらすような疾患の治療に有用であ
る。また、本発明は哺乳動物、とりわけヒトの上記疾患
の治療に本発明化合物を使用する方法、およびそれ故に
有用な医薬組成物に関する。ＭＭＰとＡＤＡＭの異なる
組み合わせが、異なる病的状態において発現されること
が認められている。したがって、個々のＡＤＡＭおよび
／またはＭＭＰに対して特異的選択性をもつインヒビタ
ーがそれぞれの疾患に対して好ましい。例えば、リュー
マチ性関節炎は過剰なＴＮＦレベルと関節マトリックス
組成の喪失により特徴づけられる炎症性関節疾患であ
る。この場合、ＴＡＣＥとアグリカナーゼ並びにＭＭＰ
−１３などのＭＭＰを阻害する化合物は治療に好適な化
合物である。それに対し、炎症の弱い関節病である骨関
節症などでは、ＭＭＰ−１３などのマトリックス崩壊性
ＭＭＰは阻害するが、ＴＡＣＥを阻害しない化合物が好
適である。

【０００７】本発明者らは、特異性のあるメタロプロテ
ィナーゼ活性をもつインヒビターを設計することが可能
であることを発見した。特に、本発明者らは例えば、Ｍ
ＭＰ−１に対してよりも優先して選択的にマトリックス
・メタロプロティナーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）を阻害
する分子を設計することができた。

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：

【０００８】

【化３】

【０００９】〔ただし式中、Ｘは＞ＣＲ^３Ｒ^４または＞
Ｃ＝Ｏであり；Ｚは＞ＣＨ_２または＞ＮＲ^１であり；Ｒ
^１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）
アリール（Ｃ_１−Ｃ _６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテ
ロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは式：

【００１０】

【化４】

【００１１】で示される基であり；ｎは１ないし６の整
数であり；Ｒ^２は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで
あり；Ｒ^３は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであ
り；Ｒ^４は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ _６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ
_１０）アリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ
_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６
−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_６
−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、
（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ル、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_６−Ｃ_１０）ア
リール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ _２−Ｃ_９）
ヘテロアリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ
（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール
オキシ（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）
ヘテロアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２
−Ｃ_９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリー
ル、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ_２−
Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_６
−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_２−Ｃ
_９）ヘテロアリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１
−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_６
−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２−
Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキ
シ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、
（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ル（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテ
ロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６−Ｃ_１０）ア
リール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキル（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２−
Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_６
−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリー
ル、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_２−Ｃ
_９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ
_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール
（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまた
は（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その場合の各（Ｃ_６−
Ｃ_１０）アリールまたは（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール
部分はさらなる結合を形成し得る環上炭素原子のいずれ
かが１環当たり１個またはそれ以上の置換基により任意
に置換されており、該置換基は独立してフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ペ
ルフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよび（Ｃ_６−Ｃ
_１０）アリールオキシから選択されるものであり；

【００１２】Ｑは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ
_１０）アリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ
_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６
−Ｃ _１０）アリール（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_６
−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、
（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ル、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_６−Ｃ_１０）ア
リール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_２−Ｃ_９）
ヘテロアリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ
（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール
オキシ（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ _２−Ｃ_９）
ヘテロアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２
−Ｃ_９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリー
ル、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ_２−
Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_６
−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_２−Ｃ
_９）ヘテロアリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１
−Ｃ _６）アルコキシ（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_６
−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２−
Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキ
シ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、
（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ル（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２−Ｃ _９）ヘテ
ロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６−Ｃ_１０）ア
リール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキル（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２−
Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_６
−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリー
ル、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_２−Ｃ
_９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ _６）アルキル（Ｃ
_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール
（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまた
は（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その場合の各（Ｃ_６−
Ｃ_１０）アリールまたは（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール
部分はさらなる結合を形成し得る環上炭素原子のいずれ
かが１環当たり１個またはそれ以上の置換基により任意
に置換されており、該置換基は独立してフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、（Ｃ _１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ペ
ルフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよび（Ｃ_６−Ｃ
_１０）アリールオキシから選択されるものであるが；

【００１３】ただし、Ｘが＞Ｃ＝Ｏで、Ｚが＞ＮＲ^１の
場合、Ｒ^１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−
Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_２
−Ｃ _９）ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルでなけ
ればならない〕で示される化合物またはその医薬的に許
容し得る塩に関する。

【００１４】「アルキル」という用語は、本明細書にて
用いる場合、特に断りのない限り、直鎖、分枝または環
状部分またはその組み合わせを有する飽和の一価炭化水
素基を意味する。「アルコキシ」という用語は、本明細
書にて用いる場合、Ｏ−アルキル基を意味し、その「ア
ルキル」が上記定義のとおりのものである。「アリー
ル」という用語は、本明細書にて用いる場合、特に断り
のない限り、芳香族炭化水素から水素１個を除去して誘
導される有機基、例えば、フェニルまたはナフチルを意
味する。

【００１５】「ヘテロアリール」という用語は、本明細
書にて用いる場合、特に断りのない限り、芳香性ヘテロ
環状化合物から水素１個を除去して誘導される有機基、
例えば、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソ
チアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テト
ラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキ
ノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエ
ニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリ
ニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オ
キサゾリル、ベンズチアゾリルまたはベンゾオキサゾリ
ルなどを意味する。好ましいヘテロアリールは、ピリジ
ル、フリル、チエニル、イソチアゾリル、ピラジニル、
ピリミジル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル
またはオキサゾリルである。最も好ましいヘテロアリー
ルはピリジル、フリルまたはチエニルである。

【００１６】「末端環」という用語は置換基の結合点か
ら最も遠い環をいう（すなわち、基（Ｃ_６−Ｃ_１０）ア
リール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロア
リールの末端環はアリールである）。式（Ｉ）で示され
る化合物はキラル中心をもつ場合があり、したがって、
異なる鏡像異性体として存在することがある。本発明は
本発明化合物においてビシクロ［３．３．０］環系がシ
ス融合である場合、その光学異性体、互変異性体および
立体異性体およびそれらの混合物すべてに関する。

【００１７】本発明の他の化合物は式（Ｉ）においてＸ
が−ＣＨ_２−で、Ｚが−ＣＨ_２−である化合物に関す
る。本発明の他の化合物は式（Ｉ）においてＸが＞Ｃ＝
Ｏで、Ｚが−ＣＨ_２−である化合物に関する。本発明の
好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物において、Ｚが＞
ＮＲ^１である化合物、より好ましくはＲ^１が水素、（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１
−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである化合物に関する。

【００１８】本発明の他の好ましい化合物は、式（Ｉ）
の化合物においてＸが−ＣＨ_２−で、Ｚが＞ＮＲ^１であ
る化合物、より好ましくはＲ^１が水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルキルである化合物に関する。本発明の他の好ま
しい化合物は、式（Ｉ）の化合物においてＸが＞Ｃ＝Ｏ
で、Ｚが＞ＮＲ^１である化合物、より好ましくはＲ^１が
水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリ
ール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテ
ロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである化合物に関す
る。

【００１９】本発明のより好ましい化合物は、式（Ｉ）
の化合物において、Ｑが任意に置換された（Ｃ_６−Ｃ
_１０）アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ（Ｃ
_６−Ｃ _１０）アリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール
オキシ（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールまたは（Ｃ_６−
Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_６−Ｃ
_１０）アリールであり、好ましくは任意の置換基が０な
いし３個の置換基（最も好ましくは０、１または２個の
置換基）であって、独立に水素、フルオロ、クロロ、
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキ
シから選択される置換基である化合物に関する。式
（Ｉ）で示される化合物が置換基を有する場合、該置換
基は、最も好ましくは末端環のパラまたはオルト位にあ
る。

【００２０】式（Ｉ）で示される化合物の好ましい特定
化合物は、以下の群から選択される：［３ａＲ−（３ａ
β，５α，６ａβ）−５−［４−（４−フルオロフェノ
キシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシ
クロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）
−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンス
ルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，
３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４
−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−
テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５
−カルボン酸ヒドロキシアミド、

【００２１】［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５
−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニ
ルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオ
キソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、［３ａＲ
−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４−フルオ
ロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オ
キソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール
−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、

【００２２】［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５
−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）
−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−
５−カルボン酸ヒドロキシアミド、および［３ａＳ−
（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４−フルオロ
ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テト
ラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カ
ルボン酸ヒドロキシアミド。 式（Ｉ）で示される他の化合物は以下の群から選択され
る：５−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−ベンゼ
ンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ
［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシア
ミド、

【００２３】５−［４−（２−メチルベンジルオキシ）
−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペ
ンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキ
シアミド、５−［４−（４−フルオロ−２−メチルベン
ジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒ
ドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボ
ン酸ヒドロキシアミド、５−［４−（５−フルオロ−２
−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミ
ノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソー
ル−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、

【００２４】５−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）
−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペ
ンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキ
シアミド、５−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−
ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペン
タ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシ
アミド、５−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベ
ンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ
［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシア
ミド、

【００２５】５−［４−（ピリジン−４−イルメトキ
シ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシク
ロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒド
ロキシアミド、５−［４−（２−ピリジン−４−イルエ
トキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ
シクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸
ヒドロキシアミド、５−｛４−［２−（４−フルオロフ
ェニル）エトキシ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−テ
トラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−
カルボン酸ヒドロキシアミド、

【００２６】５−［４−（チアゾール−４−イルメトキ
シ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシク
ロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒド
ロキシアミド、５−［４−（２−クロロチアゾール−４
−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テト
ラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カ
ルボン酸ヒドロキシアミド、５−（４’−フルオロビフ
ェニル−４−スルホニルアミノ）−テトラヒドロシクロ
ペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロ
キシアミド、５−［４−（ベンゾチアゾール−２−イル
オキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ
シクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸
ヒドロキシアミド、

【００２７】５−［５−（４−フルオロフェノキシ）−
フラン−２−スルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロ
ペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロ
キシアミド、５−（５−ピリジン−２−イルチオフェン
−２−スルホニルアミノ）−テトラヒドロシクロペンタ
［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシア
ミド、

【００２８】５−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベ
ンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシ
クロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、５−［４−（４−フルオロベンジルオ
キシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテト
ラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カ
ルボン酸ヒドロキシアミド、

【００２９】５−［４−（４−クロロベンジルオキシ）
−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒド
ロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン
酸ヒドロキシアミド、５−［４−（２，５−ジフルオロ
ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−
オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソー
ル−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、５−［４−（２
−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミ
ノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］
ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、５−
［４−（４−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−
ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロ
シクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸
ヒドロキシアミド、

【００３０】５−［４−（５−フルオロ−２−メチルベ
ンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オ
キソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール
−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、５−［４−（ピリ
ジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］
−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオ
キソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、５−［４
−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゼンスルホニル
アミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，
３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、

【００３１】５−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）
−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒド
ロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン
酸ヒドロキシアミド、５−［４−（ピリジン−４−イル
メトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソ
テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５
−カルボン酸ヒドロキシアミド、５−［４−（２−ピリ
ジン−４−イルエトキシ）−ベンゼンスルホニルアミ
ノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］
ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、５−
｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−ベ
ンゼンスルホニルアミノ｝−２−オキソテトラヒドロシ
クロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、

【００３２】５−［４−（チアゾール−４−イルメトキ
シ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラ
ヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カル
ボン酸ヒドロキシアミド、５−［４−（２−クロロチア
ゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミ
ノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］
ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、５−
（４’−フルオロビフェニル−４−スルホニルアミノ）
−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオ
キソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、

【００３３】５−［４−（ベンゾチアゾール−２−イル
オキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテ
トラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−
カルボン酸ヒドロキシアミド、５−［５−（４−フルオ
ロフェノキシ）−フラン−２−スルホニルアミノ］−２
−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソ
ール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、５−（５−ピ
リジン−２−イルチオフェン−２−スルホニルアミノ）
−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオ
キソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、

【００３４】３−［［４−（４−フルオロフェノキシ）
−ベンゼンスルホニル］−（５−ヒドロキシカルバモイ
ル−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール
−５−イル）アミノ］プロピオン酸、３−［［４−（４
−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（５−
ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロシクロペンタ
［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ］プロピオ
ン酸、３−［［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−
ベンゼンスルホニル］−（５−ヒドロキシカルバモイル
−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−
５−イル）アミノ］プロピオン酸、

【００３５】３−［［４−（４−クロロベンジルオキ
シ）−ベンゼンスルホニル］−（５−ヒドロキシカルバ
モイル−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソ
ール−５−イル）アミノ］プロピオン酸、３−［［４−
（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスル
ホニル］−（５−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒド
ロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−イル）ア
ミノ］プロピオン酸、３−［［４−（２−メチルベンジ
ルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−（５−ヒドロキシ
カルバモイル−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジ
オキソール−５−イル）アミノ］プロピオン酸、

【００３６】３−［［４−（４−フルオロ−２−メチル
ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−（５−ヒド
ロキシカルバモイル−テトラヒドロシクロペンタ［１，
３］ジオキソール−５−イル）アミノ］プロピオン酸、
３−［［４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキ
シ）−ベンゼンスルホニル］−（５−ヒドロキシカルバ
モイル−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソ
ール−５−イル）アミノ］プロピオン酸、

【００３７】５−［［４−（４−フルオロフェノキシ）
−ベンゼンスルホニル］−（３−メチルブチル）−アミ
ノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソー
ル−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、５−｛［４−
（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−
チアゾール−４−イルメチルアミノ｝−テトラヒドロシ
クロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、

【００３８】５−｛［４−（４−フルオロベンジルオキ
シ）−ベンゼンスルホニル］−チアゾール−４−イルメ
チルアミノ｝−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジ
オキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、５−
｛（４−フルオロベンゼンスルホニル）−［２−（４−
フルオロフェニル）−エチル］−アミノ｝−テトラヒド
ロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン
酸ヒドロキシアミド、５−［［４−（２−ピリジン−４
−イルエトキシ）−ベンゼンスルホニル］−（３−メチ
ルブチル）−アミノ］−テトラヒドロシクロペンタ
［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシア
ミド、

【００３９】５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−
ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペン
タ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシ
アミド、５−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼ
ンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペンタ
［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシア
ミド、５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベ
ンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペンタ
［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシア
ミド、

【００４０】５−［４−（４−クロロベンジルオキシ）
−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペ
ンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキ
シアミド、５−［４−（２，５−ジフルオロベンジルオ
キシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシ
クロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、５−［４−（２−メチルベンジルオキ
シ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシク
ロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒド
ロキシアミド、

【００４１】５−［４−（４−フルオロ−２−メチルベ
ンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラ
ヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カル
ボン酸ヒドロキシアミド、５−［４−（５−フルオロ−
２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチ
ル］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソー
ル−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、５−［４−（ピ
リジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチ
ル］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソー
ル−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、

【００４２】５−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）
−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペ
ンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキ
シアミド、５−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−
ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシクロペン
タ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシ
アミド、

【００４３】５−［４−（ピリジン−４−イルメトキ
シ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシク
ロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒド
ロキシアミド、５−［４−（２−ピリジン−４−イルエ
トキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロ
シクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸
ヒドロキシアミド、５−｛４−［２−（４−フルオロフ
ェニル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルメチル｝−
テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５
−カルボン酸ヒドロキシアミド、５−［４−（チアゾー
ル−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］
−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−
５−カルボン酸ヒドロキシアミド、

【００４４】５−［４−（２−クロロチアゾール−４−
イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラ
ヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カル
ボン酸ヒドロキシアミド、５−（４’−フルオロビフェ
ニル−４−スルホニルメチル）−テトラヒドロシクロペ
ンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキ
シアミド、５−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルオ
キシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−テトラヒドロシ
クロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、５−［５−（４−フルオロフェノキ
シ）−フラン−２−スルホニルメチル］−テトラヒドロ
シクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸
ヒドロキシアミド、

【００４５】５−（５−ピリジン−２−イルチオフェン
−２−スルホニルメチル）−テトラヒドロシクロペンタ
［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシア
ミド、５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼ
ンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒドロシクロ
ペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロ
キシアミド、５−［４−（４−クロロフェノキシ）−ベ
ンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒドロシ
クロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド、

【００４６】５−［４−（４−フルオロベンジルオキ
シ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラ
ヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カル
ボン酸ヒドロキシアミド、５−［４−（４−クロロベン
ジルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキ
ソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−
５−カルボン酸ヒドロキシアミド、５−［４−（２，５
−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルメ
チル］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，
３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、

【００４７】５−［４−（２−メチルベンジルオキシ）
−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒド
ロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン
酸ヒドロキシアミド、５−［４−（４−フルオロ−２−
メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］
−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオ
キソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、５−［４
−（５−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベン
ゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒドロシク
ロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒド
ロキシアミド、

【００４８】５−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）
−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒド
ロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン
酸ヒドロキシアミド、５−［４−（ピリジン−３−イル
オキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテ
トラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−
カルボン酸ヒドロキシアミド、

【００４９】５−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）
−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラヒド
ロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン
酸ヒドロキシアミド、５−［４−（ピリジン−４−イル
メトキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソ
テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５
−カルボン酸ヒドロキシアミド、５−［４−（２−ピリ
ジン−４−イルエトキシ）−ベンゼンスルホニルメチ
ル］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］
ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、

【００５０】５−｛４−［２−（４−フルオロフェニ
ル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニルメチル｝−２−
オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソー
ル−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、５−［４−（チ
アゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルメ
チル］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，
３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、
５−［４−（２−クロロチアゾール−４−イルメトキ
シ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテトラ
ヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カル
ボン酸ヒドロキシアミド、５−（４’−フルオロビフェ
ニル−４−スルホニルメチル）−２−オキソテトラヒド
ロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン
酸ヒドロキシアミド、

【００５１】５−［４−（ベンゾチアゾール−２−イル
オキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−オキソテ
トラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−
カルボン酸ヒドロキシアミド、２−ベンジル−５−［４
−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンス
ルホニルアミノ］テトラヒドロシクロペンタ［１，３］
ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、２−
（２−メトキシエチル）−５−［４−（キノリン−５−
イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒ
ドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボ
ン酸ヒドロキシアミド、

【００５２】５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−
ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（２−メトキシエチ
ル）−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソー
ル−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、５−［４−（５
−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホ
ニルアミノ］−２−フラン−２−イルメチル−２−メチ
ルテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−
５−カルボン酸ヒドロキシアミド、５−［４−（４−ク
ロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−２−
エトキシメチルテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジ
オキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、

【００５３】３−［（５−ヒドロキシカルバモイル−２
−フェネチルテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオ
キソール−５−イル）−（４−フェノキシベンゼンスル
ホニル）−アミノ］−プロピオン酸、５−［５−（４−
フルオロフェノキシ）−フラン−２−スルホニルメチ
ル］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］
ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、およ
び５−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スル
ホニルメチル）−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ
［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシア
ミド。

【００５４】また、本発明は式（Ｉ）の化合物の医薬的
に許容し得る酸付加塩に関する。本発明の前記塩基性化
合物の医薬的に許容し得る酸付加塩調製に使用される酸
としては、非毒性酸付加塩を形成する酸であり、すなわ
ち、薬理的に許容し得るアニオンを含む塩、例えば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、
重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、
クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酸性酒石酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、グルコ
ン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち、
１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフ
トエート）］などを形成する酸である。

【００５５】本発明はまた式（Ｉ）の塩基付加塩に関す
る。本来酸性である式（Ｉ）で示される化合物の医薬と
して許容し得る塩基塩を調製するために試薬として使用
し得る化学的塩基はかかる化合物と非毒性塩を形成する
塩基である。かかる非毒性塩基塩は、かかる薬理的に許
容し得るカチオン、例えば、アルカリ金属カチオン（例
えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類
金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウ
ム）から誘導される塩、アンモニウムまたは水溶性アミ
ン付加塩、例えば、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミ
ン）付加塩、および低級アルカノールアンモニウム塩、
および医薬的に許容し得る有機アミンの他の塩基塩など
であるが、これらに限定されるものではない。

【００５６】また、本発明はヒトを含む哺乳動物におい
て、関節炎（骨関節症およびリューマチ性関節炎を含
む）、炎症性大腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮
迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー
病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギ
ー性接触過敏症、癌（結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺
癌を含む充実性腫瘍癌、および白血病とリンパ腫を含む
造血性悪性腫瘍など）、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表
皮水疱症、骨粗鬆症、移植人工関節の弛緩、アテローム
性動脈硬化症（アテローム性プラーク破裂を含む）、大
動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、うっ
血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄
損傷、神経変性疾患（急性および慢性）、自己免疫疾
患、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ
病、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイド血管障害、知力
または認識力増大、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化
症、目の脈管形成、角膜傷害、黄斑変性、異常外傷治
癒、熱傷、糖尿病、腫瘍侵入、腫瘍増殖、腫瘍転移、角
膜瘢痕、強膜炎、エイズ、敗血症、または敗血症ショッ
クからなる群より選択される症状の治療用医薬組成物に
関し、該組成物はかかる治療に有効な量の式（Ｉ）で示
される化合物またはその医薬的に許容し得る塩および医
薬的に許容し得る担体を含んでなる。

【００５７】また、本発明はヒトを含む哺乳動物におい
て、メタロプロティナーゼ活性により特徴づけられる疾
患および哺乳動物レプロリシン活性により特徴づけられ
る他の疾患の治療用医薬組成物に関し、該組成物はかか
る治療に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはそ
の医薬的に許容し得る塩および医薬的に許容し得る担体
を含んでなる。また、本発明はヒトを含む哺乳動物にお
いて、（イ）マトリックス分解に関与するマトリックス
・メタロプロティナーゼまたは他のメタロプロティナー
ゼ、あるいは（ロ）哺乳動物レプロリシン（例えば、ア
グリカナーゼまたはＡＤＡＭＴＳ−１、１０、１２、１
５および１７、最も好ましくはＡＤＡＭ−１７）阻害の
ための医薬組成物に関し、該組成物は有効量の式（Ｉ）
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含
んでなる。

【００５８】また、本発明はヒトを含む哺乳動物におい
て、関節炎（骨関節症およびリューマチ性関節炎を含
む）、炎症性大腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮
迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー
病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギ
ー性接触過敏症、癌（結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺
癌を含む充実性腫瘍癌、および白血病とリンパ腫を含む
造血性悪性腫瘍など）、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表
皮水疱症、骨粗鬆症、移植人工関節の弛緩、アテローム
性動脈硬化症（アテローム性プラーク破裂を含む）、大
動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、うっ
血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄
損傷、神経変性疾患（急性および慢性）、自己免疫疾
患、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ
病、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイド血管障害、知力
または認識力増大、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化
症、目の脈管形成、角膜傷害、黄斑変性、異常外傷治
癒、熱傷、糖尿病、腫瘍侵入、腫瘍増殖、腫瘍転移、角
膜瘢痕、強膜炎、エイズ、敗血症、または敗血症ショッ
クからなる群より選択される症状の治療法に関し、該方
法はかかる症状の治療に有効な量の式（Ｉ）で示される
化合物またはその医薬的に許容し得る塩を当該哺乳動物
に投与することからなる。

【００５９】また、本発明はヒトを含む哺乳動物におい
て、メタロプロティナーゼ活性により特徴づけられる疾
患および哺乳動物レプロリシン活性により特徴づけられ
る他の疾患の治療に関し、該治療はかかる症状の治療に
有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的
に許容し得る塩を当該哺乳動物に投与することからな
る。また、本発明はヒトを含む哺乳動物において、
（イ）マトリックス分解に関与するマトリックス・メタ
ロプロティナーゼまたは他のメタロプロティナーゼ、あ
るいは（ロ）哺乳動物レプロリシン（例えば、アグリカ
ナーゼまたはＡＤＡＭＴＳ−１、１０、１２、１５およ
び１７、好ましくはＡＤＡＭ−１７）を阻害する方法に
関し、該方法は有効量の式（Ｉ）で示される化合物また
はその医薬的に許容し得る塩を当該哺乳動物に投与する
ことからなる。

【００６０】また、本発明は式（Ｉ）で示される化合物
のプロドラッグを含む医薬組成物を包含する。また、本
発明はマトリックス・メタロプロティナーゼの阻害また
は哺乳動物レプロリシンの阻害により治療または予防し
得る疾患の治療または予防方法を包含し、該方法は式
（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグを投与すること
からなる。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカ
ルボキシル基を有する式（Ｉ）で示される化合物がプロ
ドラッグに変換し得る。プロドラッグはアミノ酸残基
が、または２またはそれ以上（例えば、２、３または
４）のアミノ酸残基がペプチドを介して共有結合したポ
リペプチド鎖が式（Ｉ）で示される化合物のアミノ、ヒ
ドロキシまたはカルボキシル基に結合している化合物を
含む。該アミノ酸残基は一般に３文字シンボルで指定さ
れる２０種の天然産アミノ酸を含み、また、４−ヒドロ
キシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモ
シン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−ア
ラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステ
イン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスル
ホンを含む。また、プロドラッグは炭酸塩、カルバミン
酸塩、アミドおよびアルキルエステルである化合物を含
み、式（Ｉ）の上記置換基にカルボニル炭素プロドラッ
グ側鎖を介して共有結合している化合物を含む。

【００６１】本発明の化合物が多様な一連の疾患を治療
するのに有用であることは当業者も正しく認識するであ
ろう。当業者はまた本発明の化合物を特定の疾患の治療
に使用する際に、当該疾患に使用されている種々の現存
治療薬と本発明化合物を組み合わせ得ることも正しく認
識するであろう。リューマチ性関節炎の治療のために、
本発明化合物は、抗−ＴＮＦモノクローナル抗体および
ＴＮＦレセプター免疫グロブリン分子（エンブレル（登
録商標）など）などのＴＮＦ−αインヒビター、低用量
メトトレキセート、レフニミド、ヒドロキシクロロキ
ン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは経口金剤
などの薬物と組合わせることができる。

【００６２】また、本発明化合物は骨関節症治療用の現
存治療薬と組み合わせて使用することもできる。組み合
わせに使用し得る適切な薬物は、標準的な非ステロイド
性抗炎症性薬（以下ＮＳＡＩＤ）、例えば、ピロキシカ
ム、ジクロフェナック；プロピオン酸、例えば、ナプロ
キセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプ
ロフェンおよびイブプロフェン；フェナメート、例え
ば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダック、ア
パゾン；ピラゾロン、例えば、フェニルブタゾン；サリ
チレート、例えば、アスピリン；ＣＯＸ−２インヒビタ
ー、例えば、セレコキシブおよびレフェコキシブ；鎮痛
剤および関節内治療剤、例えば、コルチコステロイドお
よびヒアウロン酸（ヒアルガン、シンビスクなど）など
である。

【００６３】また、本発明化合物は抗癌剤、例えば、エ
ンドスタチンおよびアンギオスタチン、または細胞毒性
剤、例えば、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シス
プラチン、エトポシド、タキソール、タキソテアーおよ
びアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、および抗代
謝産物、例えば、メトトレキセートなどと組合わせて使
用することもできる。また、本発明化合物は心臓血管
薬、例えば、カルシウム・チャンネル・ブロッカー、脂
質低下剤、例えば、スタチン、フィブレート、ベータ−
ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン−２レセ
プター・アンタゴニスト、および凝集阻害剤などと組合
わせて使用することもできる。

【００６４】また、本発明化合物はＣＮＳ剤、例えば、
抗うつ剤（セルトラリンなど）、抗パーキンソン薬（例
えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、レクイップ、ミラペッ
クス、ＭＡＯＢインヒビター、例えば、セゲリンおよび
ラサギリン、ｃｏｍＰインヒビター、例えば、タスマ
ー、Ａ−２インヒビター、ドーパミン再取込みインヒビ
ター、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン・アゴニス
ト、ドーパミン・アゴニストおよびニューロン性一酸化
窒素シンターゼの阻害剤）、および抗アルツハイマー病
薬、例えば、ドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２インヒ
ビター、プロペントフィリンまたはメトリフォネートな
どと組合わせて使用することもできる。

【００６５】本発明化合物はロロキシフェン、ドロロキ
シフェンまたはフォソマックスなどの骨粗鬆症剤および
ＦＫ−５０６およびラパマイシンなどの免疫抑制剤など
と組合わせて使用することもできる。

【００６６】

【発明の詳細な説明】以下の反応工程図は本発明化合物
の製造について説明する。特に断りのない限り、以下に
続く反応工程図および考察におけるｎ、Ｘ、Ｚ、Ｑおよ
び Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は上記定義のとおりで
ある。

【００６７】

【化５】

【００６８】

【化６】

【００６９】

【化７】

【００７０】

【化８】

【００７１】

【化９】

【００７２】工程図１は、式（Ｉ）においてＺが＞ＮＲ
^１であり、Ｒ^１が水素である化合物の製造につき言及す
る。工程図１について説明すると、式（Ｉ）の化合物
は、式（II）で示される化合物のカルボン酸部分を活性
化し、次いで活性化された酸をヒドロキシルアミンまた
は脱保護によりヒドロキサム酸を形成する保護されたヒ
ドロキシルアミン等価物で処理することにより、式（I
I）の化合物から製造される。式（II）のカルボキシル
基の活性化は適切な活性化剤、例えば、ジアルキルカル
ボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシル−
トリス（ジアルキルアミノ）ホスホニウム塩または塩化
オギザリルなどの作用により、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドの存在下に実施する（ベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウム・ヘキサフルオロホスフェートが好ましい）。一
般に、ヒドロキシルアミンまたは保護されたヒドロキシ
ルアミン等価物は塩の形状、例えば、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩から、アミン塩基、例えば、トリエチルアミン
またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に
その場で生成させる。適切な保護されたヒドロキシルア
ミンは、Ｏ−tert−ブチルヒドロキシルアミン、Ｏ−ア
リルヒドロキシルアミン、Ｏ−tert-ブチルジメチルシ
リルヒドロキシルアミン、Ｏ-トリメチルシリルエチル
ヒドロキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミ
ン、またはＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルヒドロキシル
アミンである。該保護基の除去は、Ｏ−ベンジルヒドロ
キシルアミンを用いる場合には水素化分解（５％パラジ
ウム／硫酸バリウムが好ましい触媒である）により、ま
たはＯ−tert−ブチルヒドロキシルアミンまたはＯ-ト
リメチルシリルエチルヒドロキシルアミンを用いる場合
には、トリフルオロ酢酸などの強酸での処理により実施
する。Ｏ−アリルヒドロキシルアミンが使用される場
合、該アリル基は水性アセトニトリル中、触媒量のテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の
存在下に６０℃でギ酸アンモニウムと処理することによ
り、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、触媒量の
塩化アリルパラジウム二量体およびジフェニルホスフィ
ノエタンの存在下に約０℃ないし約３５℃、好ましくは
約２３℃でピペリジンと処理することにより好適に除去
される。Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルヒドロキシルア
ミンを用いる場合には（好ましくは、塩化トリメチルシ
リルとヒドロキシルアミン塩酸塩から、ピリジン中約０
℃にてその場で生成させる）、シリル保護基を１Ｎ塩酸
などの希酸性水で処理することにより除去する。上記の
活性化とヒドロキシルアミン反応に適した溶媒は、ジク
ロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはテ
トラヒドロフランであり、好ましくはジクロロメタンで
ある。上記の活性化とヒドロキシルアミン反応は約０℃
と約６０℃の間の温度（２３℃が好ましい）で約１時間
ないし約２０時間にわたって（４時間が好ましい）実施
する。

【００７３】式（II）で示される化合物は、式（III）
の化合物から保護基ＰＧ^１を除去し、カルボン酸を形成
させることにより調製する。保護基ＰＧ^１がメチルまた
はエチルである場合、その変換は水酸化ナトリウムまた
はリチウム（水酸化リチウムが好ましい）などの適切な
水酸化物源での鹸化により達成される。好ましくは、鹸
化は水性溶媒混合物、例えば、テトラヒドロフラン−メ
タノール−水または１，４−ジオキサン−メタノール−
水などの溶媒中、約０℃ないし溶媒系の沸点付近（約６
０℃が好ましい）の温度で攪拌下に実施する。該保護基
ＰＧ^１がベンジルである場合、その変換はベンジル基の
水素化分解により達成する。水素化分解は、例えば、エ
タノール、メタノール、または酢酸エチルなどの適切な
溶媒中、水素気流下、触媒、例えば、１０％パラジウム
−炭素の存在下に実施する。一般に、保護基ＰＧ^１の除
去に関わる反応は、約３０分ないし約８時間、好ましく
は約４時間実施する。特に断らない限り、上記反応は約
０℃ないし約２５℃、好ましくは約２３℃の温度で実施
する。

【００７４】別途、式（III）で示される化合物はヒド
ロキシルアミンの作用を介して式（Ｉ）の化合物に直接
変換することができる。好ましくは、保護基ＰＧ^１はメ
チルである。適切な溶媒はメタノール、エタノール、ま
たは２−プロパノール、であり、好ましくはメタノール
である。この反応のために、ヒドロキシルアミンを生成
させる好ましい方法はヒドロキシルアミン塩酸塩を水酸
化カリウムで処理することによる。この反応は約０℃な
いし約２３℃の温度（０℃が好ましい）で約１０分ない
し約４時間（２時間が好ましい）にわたり実施する。

【００７５】式（III）で示される化合物は式（ＩＶ）
の化合物から、式（ＩＶ）の化合物のシス−ジオール部
分を活性メチレン源または活性カルボニル源、または式
Ｒ^３Ｒ^４Ｃ＝Ｏで示される化合物と反応させることによ
り製造する。活性メチレン源とはホルムアルデヒド、ジ
メトキシメタン、およびジブロモメタンなどである。活
性カルボニル源とはホスゲン、１，１’−カルボジイミ
ダゾール、およびトリホスゲン（ビス（トリクロロメチ
ル）カーボネート）などである。式（III）においてＸ
がＣＨ_２である化合物を調製する好ましい方法は、強
酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースル
ホン酸、またはアンバーリスト（登録商標）１５など
（アンバーリスト（登録商標）１５が好ましい）の存在
下、式（ＩＶ）の化合物をジメトキシメタンと反応させ
ることによる。好ましくは、このメチレン化反応はベン
ゼンまたはジクロロメタンなどの溶媒（ジクロロメタン
が好ましい）中、約２３℃ないし溶媒混合物の沸点の温
度（好ましくは４０℃）で約２時間ないし約２４時間、
好ましくは約１７時間実施する。好ましくは、上記反応
は４オングストローム（Å）のシーブを充填したディー
ン・シュターク・トラップを用いて実施する。式（II
I）においてＸがＣＯである化合物の好適な製造法は式
（ＩＶ）の化合物を１，１−カルボニルジイミダゾール
と反応させることによる。好ましくは、このカルボニル
化反応はトルエン、ジクロロメタン、またはテトラヒド
ロフランなどの溶媒（ジクロロメタンが好ましい）中、
約０℃ないし約３５℃の温度（約２３℃が好ましい）で
約１時間ないし約２日間（１日が好ましい）実施する。
式（III）においてＸが＞ＣＲ^３Ｒ^４であり、Ｒ^３また
はＲ^４が水素以外である化合物の好適な製造法は、式
（ＩＶ）の化合物を式Ｒ^３Ｒ^４Ｃ＝Ｏで示されるアルデ
ヒドまたはケトン化合物と反応させるが、その際、ｐ−
トルエンスルホン酸などの酸の存在下、トルエンまたは
ベンゼンなどの高沸点溶媒中、ディーン・シュターク・
トラップまたは４Åのモレキュラーシーブを用い反応混
合物を還流するなどの脱水条件下、反応を実施する。式
Ｒ^３Ｒ^４Ｃ＝Ｏで示されるアルデヒドまたはケトンは市
販品として入手し得るか、当業者周知の方法で製造する
ことができる。

【００７６】式（ＩＶ）で示される化合物は、式（Ｖ）
の化合物から二元ヒドロキシル化反応により製造され
る。好ましくは、該二元ヒドロキシル化反応は四酸化オ
スミウムを用い、適切な溶媒または溶媒混合物、例え
ば、ピリジン、アセトン−水、またはテトラヒドロフラ
ン−水など中で実施する。触媒量の四酸化オスミウムと
化学当量の酸化助剤、例えば、４−メチルモルホリンＮ
−オキシドまたはトリメチルアミンＮ−オキシドなどを
テトラヒドロフラン−水混合物中で使用するのが好まし
い。上記反応は約０℃ないし約３５℃の温度、好ましく
は約２３℃で、約１時間ないし約８時間（２時間が好ま
しい）行う。この方法で製造される式（ＩＶ）の化合物
はジアステレオマーの混合物として得られ、結晶化、ク
ロマトグラフィー手段、または化学的方法により分離す
ることができる。化学的方法ではジアステレオマーの混
合物をラクトン形成条件に付し、次いで得られるラクト
ンと残余のジオール異性体をクロマトグラフィーにより
分離する。ラクトン形成の好ましい方法は、式（ＩＶ）
のジアステレオマー混合物を、ｐ−トルエンスルホン酸
またはアンバーリスト（登録商標）１５の存在下、４オ
ングストロームのシーブを充填したディーン・シュター
ク・トラップを用いて約２０時間、トルエン中で加熱還
流することからなる。

【００７７】式（Ｖ）においてＰＧ^１がメチル、エチル
またはベンジルである化合物は式（ＶＩ）の化合物から
式ＱＳＯ_２Ｃｌで示される化合物と反応させることによ
り製造する。好ましくは、上記反応は適切な溶媒、例え
ば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中で実施する。適切な塩基はトリエ
チルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであ
る。溶媒としてジクロロメタンを、塩基としてＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミンを触媒量の４−（ジメチル
アミノ）ピリジンの存在下に使用するのが好ましい。反
応混合物は約０℃ないし約３５℃の温度、好ましくは約
２３℃で、約２時間ないし約１日、好ましくは約１２時
間攪拌する。式（ＶＩ）においてＰＧ^１がメチル、エチ
ルまたはベンジルである化合物は文献既知であるか（パ
ーク、オルムシュテッド、カース（Park, K.-H.; Olmst
ead, M.M.; Kurth, M.J.）、J. Org. Chem.１９９８、
６３、１１３〜１１７；コーサ、スリーニヴァサチャリ
ー（Kotha, S., Sreenivasachary, N.）、Bioorg. Med.
Chem. Lett.１９９８、８、２５７〜２６０も参照）ま
たは類似の方法で製造することができる。式ＱＳＯ_２Ｃ
ｌで示される化合物は既知であり、ＰＣＴ公開ＷＯ９８
／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）および／ま
たはＰＣＴ公開ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月
６日公開）に記載された方法に従って製造するか、市販
品として入手し得るか、または当業者周知の方法により
調製することができる。

【００７８】工程図２は、式（Ｉ）においてＺが＞ＣＨ
_２である化合物の製造につき言及する。工程図２につい
て説明すると、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶII）で示さ
れる化合物からイオウの酸化により製造される。適切な
酸化剤はｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過ホウ酸
ナトリウム、またはオクソン（登録商標）などである
（オクソン（登録商標）が好ましい）。好ましくは、本
反応は適切な溶媒または溶媒混合物、例えば、メタノー
ル−水、ジオキサン−水、テトラヒドロフラン−水、塩
化メチレン、またはクロロホルム、好ましくはメタノー
ル−水中で実施する。上記反応に対する適切な温度は約
０℃ないし約６０℃の範囲であり、好ましくは、該温度
は約２０℃ないし約２５℃（すなわち、室温）の範囲で
ある。反応は約０．５時間ないし約２４時間、好ましく
は約１６時間以内に完了する。

【００７９】式（ＶII）で示される化合物は、式（Ｉ）
の化合物の製造について示す工程図１記載のように、式
（ＶIII）の化合物から製造する。

【００８０】式（ＶIII）においてＸが＞ＣＯである化
合物は、式（ＩＸ）の化合物から保護基Ｐの除去と、引
き続く環状カーボネートの形成により製造することがで
きる。好適な保護基であるＰが＞ＣＭｅ_２である場合の
除去は水解反応により達成される。好ましくは、この水
解はテトラヒドロフランと水の混合物中、約２３℃の温
度で塩酸により実施する。環状カーボネートの形成は製
造法１に記載したとおりに実施する。式（ＶIII）にお
いてＸが＞ＣＲ^３Ｒ^４である化合物は、式（ＩＸ）の化
合物から、工程図１の式（ＩＶ）から式（III）への変
換法と類似の方法により製造することができる。式（Ｉ
Ｘ）においてＰがＣＨ_２である化合物は、式（ＶIII）
においてＸがＣＨ_２である化合物であり、上記のように
式（ＶII）の化合物に直接変換することができる。

【００８１】式（ＩＸ）で示される化合物は式（Ｘ）の
化合物から、強塩基の存在下、非プロトン性極性溶媒中
で、式ＱＳＨの化合物（ただし、Ｑは上記定義のとお
り）と反応させることにより製造することができる。適
切な塩基は水素化ナトリウム、リチウム・ジイソプロピ
ルアミド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド
または水素化カリウムであり、好ましくは、水素化ナト
リウムである。適切な溶媒はエーテル類（例えば、ＴＨ
Ｆ、ジエチルエーテル、または１，２−ジメトキシエタ
ン）、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、好
適な溶媒はＴＨＦである。上記反応は約−７８℃ないし
０℃、好ましくは−２２℃で、３０分ないし約２４時
間、好ましくは約２時間実施する。

【００８２】式（Ｘ）で示される化合物は式（ＸＩ）の
化合物から、三級アミン塩基、好ましくはトリエチルア
ミンの存在下、任意には４−（ジメチルアミノ）ピリジ
ンの存在下、不活性溶媒中脱水剤での脱水反応により製
造する。適切な脱水剤は、無水トリフルオロメタンスル
ホン酸、無水メタンスルホン酸、塩化メタンスルホニ
ル、塩化ｐ−トルエンスルホニルまたは塩化ベンゼンス
ルホニル、好ましくは塩化ベンゼンスルホニルである。
適切な溶媒はジエチルエーテルまたはジクロロメタンで
ある。反応は約−８０℃ないし約０℃の温度、好ましく
は約０℃で実施する。反応は約１０分ないし４時間、好
ましくは約１時間行う。

【００８３】式（ＸＩ）で示される化合物は式（ＸII）
のＰＧ^２がメチルまたはエチルである化合物から、溶媒
混合物中、水酸化リチウムなどの塩基で鹸化することに
より製造する。適切な溶媒は水とメタノール、または
水、メタノールおよびＴＨＦである。反応は約６０℃な
いし約１２０℃の温度、好ましくは使用した溶媒混合物
の略還流の温度で実施する。反応は約３０分ないし２４
時間、好ましくは約１６時間行う。

【００８４】式（ＸII）で示される化合物は式（ＸII
I）の化合物から還元反応により製造する。一般に、式
（ＸIII）の化合物の溶液を不活性芳香族溶媒、好まし
くはベンゼンまたはトルエンに溶かし、約−４０℃ない
し−２０℃、好ましくは−４０℃に冷却する。冷却した
溶液に、適切な束縛性還元剤、好ましくは水素化ジイソ
ブチルアルミニウムを不活性芳香族溶媒中に添加し、温
度を−２５℃以下に維持する。添加終了後、反応を約３
時間０℃以下に維持する。約−１５℃で、プロトン性溶
媒、好ましくはエタノールを加える。−１５℃で約１時
間かき混ぜた後、水素化ホウ素ナトリウムを加え、２な
いし２４時間、好ましくは約１６時間かき混ぜながら反
応を略室温にもどす。この方法で製造した式（ＸII）の
化合物はジアステレオマーの混合物として得られ、結晶
化、クロマトグラフィー手段、または化学的方法により
分離することができる。

【００８５】式（ＸIII）においてＰがジオール保護基
である化合物は、式（ＸIＶ）の化合物から適切な保護
基試薬との反応により製造する。適切な保護基試薬とは
ジメトキシメタン、ジメトキシプロパン、ベンズアルデ
ヒドおよび２−メトキシプロパンである。式（ＸIII）
においてＰがＣＨ_２である化合物を製造する好適な方法
は、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、
またはアンバーリスト（登録商標）１５などの強酸（ア
ンバーリスト（登録商標）１５が好ましい）の存在下、
式（ＸＩＶ）の化合物をジメトキシエタンと反応させる
ことによる。好ましくは、このメチレン化反応はベンゼ
ンまたはジクロロメタンなどの溶媒中（ジクロロメタン
が好ましい）、２３℃ないし溶媒混合物の沸点の温度
（好ましくは４０℃）で約２時間ないし約２４時間、好
ましくは約１７時間実施する。好ましくは、前記反応は
４オングストローム（Å）のシーブを充填したディーン
・シュターク・トラップを用いて実施する。ＰがＣＨ_２
でない場合の好適な保護基Ｐはアセトニドまたはイソプ
ロピリデンケタール（Ｐは式（ＸIII）において＞ＣＭ
ｅ_２）である。Ｐが＞ＣＭｅ_２である場合、式（ＸII
I）の化合物の好適な製造法は、式（ＸＩＶ）の化合物
を２−メトキシプロペンおよびｐ−トルエンスルホン酸
と反応させることによる。好ましくは、上記反応はベン
ゼン、トルエンまたはジクロロメタンなどの溶媒中（ジ
クロロメタンが好ましい）、約３０分ないし約２４時
間、約０℃ないし約３５℃（約２３℃が好ましい）で実
施する。

【００８６】式（ＸＩＶ）においてＰＧ^２がエチルまた
はメチルである化合物は、式（ＸＶ）の化合物から二元
ヒドロキシル化反応により製造される。好ましくは、こ
の二元ヒドロキシル化反応は適切な溶媒または溶媒混合
物中、例えば、ピリジン、アセトン−水、またはテトラ
ヒドロフラン−水など中で四酸化オスミウムを用い実施
する。触媒量の四酸化オスミウムと化学当量の酸化助
剤、例えば、４−メチルモルホリンＮ−オキシドまたは
トリメチルアミンＮ−オキシドなどをテトラヒドロフラ
ン−水混合物中で使用するのが好ましい。上記反応は約
０℃ないし約２３℃の温度、好ましくは約２３℃で、約
１時間ないし約８時間（２時間が好ましい）行う。

【００８７】式（ＸＶ）の化合物は市販品として入手し
得る（フリントン・ラボ、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ２４２８、ヴ
ァインランド、ＮＪ、０８３６０）か、文献既知である
（デプレス、グリーン（Depres, J.-P; Greene, A.E.）
J. Org. Chem. １９８４、４９，９２８〜９３１；チ
ャン、ジョーン、チャンミン、ローレンス、グラブス
（Chang, S.; Jones II, L.; Chunming, W.L., Lawrenc
e, H.M.; Grubbs, R.H.） Organometallics １９９８、
３４６０〜３４６５；ナジェント、フェルドマン、カラ
ブレーゼ（Nugent, W.A.; Feldman, J.; Calabrese, J.
C.） J. Am. Chem. Soc.、１９９５、１１７、８９９２
〜８９９８）。

【００８８】式ＱＳＨで示される化合物は、ジェリー・
マーチ（Jerry March）記載のとおりに、ハロゲン化ア
ルキルまたはアリールをナトリウム・スルフヒドリドと
反応させることにより製造することができる（Advanced
Organic Chemistry、３６０および５８９（第３版、１
９８５））。別法として、式ＱＳＨで示される化合物は
マーチが上記文献６０１ページに記載のように、アリー
ルジアゾニウム塩とナトリウム・スルフヒドリドとの反
応により製造することができる。別法として、式ＱＳＨ
で示される化合物はマーチが上記文献５５０ページに記
載のように、グリニャール試薬とイオウとを反応させる
ことにより製造することができる。別法として、式ＱＳ
Ｈで示される化合物はマーチが上記文献１１０７および
１１１０ページに記載のように、塩化スルホニル、スル
ホン酸またはジスルフィドの還元により製造することも
できる。

【００８９】工程図３は、式（Ｉ）においてＺが＞ＮＲ
^１で、Ｒ^１が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−
Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ
_９）ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは式−
（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ^２（ただし、ｎは１、３、４、
５、または６、そしてＲ^２が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで
ある）で示される基である化合物の製造につき言及す
る。工程図３について説明すると、式（Ｉ）においてＸ
がＣＨ_２であり、Ｚが＞ＮＲ^１であり、そしてＲ^１が
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリー
ル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは式−（ＣＨ_２）ｎＣＯ
_２Ｒ^２（ただし、ｎは１、３、４、５、または６、そし
てＲ^２が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである）で示される基
である化合物は、式（II）の化合物から式（Ｉ）の化合
物を製造する工程について示す工程図１記載のように、
式（ＸＶＩ）で示される化合物から製造する。

【００９０】式（ＸＶＩ）で示される化合物は式（ＸＶ
II）の化合物からベンジル保護基を除去することにより
製造する。特に、ベンジル保護基はパラジウムまたはパ
ラジウム炭素を用いる水素化分解により除去するが、該
反応はメタノールまたはエタノールなどの溶媒中、約２
０℃ないし約２５℃の温度（例えば、室温）で、約３０
分ないし約４８時間、好ましくは１６時間実施する。式
（ＸＶII）で示される化合物は、ＰＧ^１がベンジルであ
る式（III）の化合物から製造されるが、その場合、式
（III）の化合物をＲ^１ＯＨで示されるアルコールの反
応性誘導体、例えば、メタンスルホン酸、トシル酸、ク
ロロ、ブロモまたはヨード誘導体、好ましくはヨード誘
導体と、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩
基、好ましくは水素化ナトリウム、およびＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドなどの極性溶媒の存在下に反応させ
る。反応混合物は室温で約６０分ないし約４８時間、好
ましくは約１６時間かき混ぜる。

【００９１】式（III）においてＰＧ^１がベンジルであ
る化合物は工程図１記載の方法に従って製造する。

【００９２】工程図４は、式（Ｉ）においてＸがＣＨ_２
であり、Ｚが＞ＮＲ^１で、Ｒ^１が式−（ＣＨ_２）_２ＣＯ
_２Ｒ^２（すなわち、ｎが２である）であり、Ｒ^２が（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキルである化合物の製造につき言及す
る。工程図４について説明すると、式（Ｉ）の化合物は
式（ＸＶIII）においてＲ ^２が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
である化合物から、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、
塩化オギザリルまたは塩化チオニル、好ましくは塩化オ
ギザリル、および触媒、好ましくは約２％のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドと反応させてその場で酸塩化物を形
成させ、次いで、塩基、例えば、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミン、好
ましくはピリジンの存在下にＯ−トリメチルシリルヒド
ロキシルアミンと反応させることにより製造する。該反
応は約２２℃の温度（すなわち、室温）にて約１ないし
約１２時間、好ましくは約１時間実施する。

【００９３】式（ＸＶIII）においてＲ^２が（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルキルである化合物は、式（ＸＩＸ）においてＲ
^２が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである化合物から、極性溶
媒中の還元により製造することができる。適切な還元剤
はパラジウム上水素またはパラジウム炭素上水素、好ま
しくはパラジウム炭素上水素である。適切な溶媒はメタ
ノール、エタノールおよびイソプロパノールであり、好
ましくはエタノールである。上記反応は約２２℃の温度
（すなわち、室温）にて約１日ないし約７日間、好まし
くは約２日間実施する。式（ＸＩＸ）においてＲ^２が
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである化合物は、式（III）に
おいてＰＧ^１がベンジルである化合物から、極性溶媒中
塩基の存在下、プロピオレートエステルへのミカエル付
加反応により製造される。適切なプロピオレートは式Ｈ
−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ_２Ｒ^２（ただし、Ｒ^２は（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキルである）で示される。適切な塩基は弗化テトラ
ブチルアンモニウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウ
ムであり、好ましくは弗化テトラブチルアンモニウムで
ある。適切な溶媒はテトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、tert-ブタノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドであり、好ましくはテトラヒドロフランである。上
記反応は約−１０℃ないし約６０℃の温度、好ましくは
０℃ないし約２２℃（すなわち、室温）の範囲である。
式（ＸＩＸ）で示される化合物はオレフィン二重結合に
ついての幾何異性体混合物として得られる；異性体を分
離する必要はない。

【００９４】式（III）においてＰＧ^１がベンジルであ
る化合物は工程図１の方法に従って製造することができ
る。当該式（Ｉ）において、ＸがＣＨ_２であり、Ｚが＞
ＮＲ^１で、Ｒ^１が式−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^２、ｎが１
ないし６、そしてＲ^２が水素である化合物は、式（Ｉ）
において、Ｚが＞ＮＲ^１で、Ｒ^１が式−（ＣＨ_２）_ｎＣ
Ｏ_２Ｒ^２、ｎが１ないし６、そしてＲ^２が（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキルである化合物から、水酸化ナトリウムな
どの塩基を用い、プロトン性溶媒、例えば、エタノー
ル、メタノールまたは水、またはその混合物、例えば、
水とエタノール、水とトルエン、または水とＴＨＦ、な
どの溶媒中、鹸化することにより製造する。好ましい溶
媒系は水とエタノールである。該反応は３０分ないし２
４時間、好ましくは約２時間実施する。

【００９５】本来塩基性である式（Ｉ）の化合物は、種
々の無機酸および有機酸との多様な異なる塩を形成する
ことができる。かかる塩は動物への投与のために医薬的
に許容し得るものでなければならないが、実際には当
初、式（Ｉ）の化合物を反応混合物から医薬的に許容し
得ない塩として単離し、それをアルカリ性試薬で処理し
て遊離塩基化合物に事実上戻し、次いでその遊離塩基を
医薬的に許容し得る酸付加塩に変換することが場合によ
り望ましい。本発明塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒
系またはメタノールまたはエタノールなどの適切な有機
溶媒中、該塩基化合物を実質的に当量の選択した鉱酸ま
たは有機酸と処理することにより容易に製造することが
できる。溶媒を注意深く留去することにより、所望の固
形塩が得られる。

【００９６】本発明塩基化合物の医薬的に許容し得る酸
付加塩の調製に使用される酸は非毒性酸付加塩を形成す
る酸であり、すなわち、薬理的に許容し得るアニオンを
含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸
性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性ク
エン酸塩、酒石酸塩または酸性酒石酸塩、コハク酸塩、
マレイン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、サッカリ
ン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、およびパモ
酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒド
ロキシ−３−ナフトエート）］などを形成する酸であ
る。

【００９７】本来酸性である式（Ｉ）の化合物は、種々
の医薬的に許容し得るカチオンと塩基塩を形成すること
ができる。かかる塩の例はアルカリ金属塩またはアルカ
リ土類金属塩であり、特にナトリウム塩およびカリウム
塩である。これらの塩はすべて常套の技法で製造するこ
とができる。本発明の医薬的に許容し得る塩基塩の調製
に試薬として使用される化学的塩基は、本明細書に記載
した式（Ｉ）の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成する塩
基である。これら非毒性塩基塩は、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウムおよびマグネシウムなどの医薬的に許容
し得るカチオンから誘導される塩である。これらの塩は
対応する酸性化合物を所望の医薬的に許容し得るカチオ
ン含有の水溶液で処理し、次いで得られる溶液を、好ま
しくは減圧下に蒸発乾固することにより容易に製造する
ことができる。

【００９８】別法として、これらは該酸性化合物の低級
アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドと
を混合し、次いで得られる溶液を上記同様に蒸発乾固す
ることによっても製造することができる。いずれの場合
にも、化学当量の試薬を好適に使用し、反応の完結と最
大の生成収率を確かなものとする。式（Ｉ）で示される
化合物またはその医薬的に許容し得る塩（以下、本発明
化合物ともいう）の能力がメタロプロティナーゼまたは
哺乳動物レプロリシンを阻害し、結果としてメタロプロ
ティナーゼまたは腫瘍壊死因子の産生により特徴づけら
れる疾患の治療に有効であることの証明を以下の生体外
検定試験により示す。

【００９９】生物検定 ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の阻害 ヒト組換えコラゲナーゼをトリプシンで活性化する。ト
リプシン量はコラゲナーゼ−１の各ロットに対し最適化
するが、代表的な反応では以下の比を用いる：コラゲナ
ーゼ１００μｇ当たりトリプシン５μｇ。トリプシンと
コラゲナーゼを室温で１０分間培養し、次いで５倍過剰
（５０ｍｇ／１０ｍｇトリプシン）の大豆トリプシンイ
ンヒビターを添加する。

【０１００】インヒビターの原液（１０ｍＭ）をジメチ
ルスルホキシドで調製し、次いで以下の工程に従い希釈
する：１０ｍＭ → １２０μＭ → １２μＭ → １．２
μＭ → ０．１２μＭ 各濃度の溶液２５μｌを９６穴マイクロフルオアープレ
ートの適切なウエルに３ウエル１組として加える。イン
ヒビターの最終濃度を酵素および基質添加後、１：４希
釈とする。陽性コントロール（酵素あり；インヒビター
なし）はウエルＤ７〜Ｄ１２とし、陰性コントロール
（酵素なし；インヒビターなし）はウエルＤ１〜Ｄ６と
する。コラゲナーゼ−１を２４０ｎｇ／ｍｌに希釈し、
２５μｌをマイクロフルオアープレートの適切なウエル
に加える。アッセイにおけるコラゲナーゼの最終濃度を
６０ｎｇ／ｍｌとする。

【０１０１】基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−
Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−
ＮＨ_２）を５ｍＭジメチルスルホキシド原液として調製
し、２０μＭアッセイバッファーに希釈する。マイクロ
フルオアープレートの１ウエル当たり５０μｌの基質を
添加することによりアッセイを開始し、最終濃度１０ｍ
Ｍとする。蛍光読取り（３６０ｎｍ励起、４６０ｎｍ発
光）は０分および次いで２０分ごとに実施する。アッセ
イは室温で実施し、代表的アッセイ時間を３時間とす
る。

【０１０２】次いで、経時的蛍光をブランクとコラゲナ
ーゼ含有サンプルの両方についてプロットする（３ウエ
ル１組の測定値の平均）。良好なシグナルを与え（少な
くともブランクの５倍値）、曲線の直線部分となる（通
常１２０分近辺）時点を選定し、ＩＣ_５０値を定量す
る。各濃度の各化合物に対するブランクとして０時を用
い、１２０分のデータから差し引く。データはインヒビ
ター濃度対％コントロールとしてプロットする（インヒ
ビター蛍光をコラゲナーゼのみの蛍光で割り、×１０
０）。ＩＣ_５０値は、コントロールの５０％となるシグ
ナルを与えるインヒビターの濃度から決定する。ＩＣ
_５０値が０．０３ｍＭ以下であると報告されるならば、
該インヒビターは０．３ｍＭ、０．０３ｍＭ、および
０．００３ｍＭの濃度でアッセイする。

【０１０３】ゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の阻害 ヒト組換え７２ｋＤゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２、ゲラチ
ナーゼＡ）を１ｍＭのｐ−アミノフェニル水銀酢酸
（０．２Ｎ ＮａＯＨ中新たに調製した１００ｍＭ原液
から）により、４℃でゆるやかに揺動させながら１６〜
１８時間活性化する。インヒビターの１０ｍＭジメチル
スルホキシド原液を以下の工程に従いアッセイバッファ
ー（５０ｍＭ ＴＲＩＳ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ、５ｍＭＣａＣｌ_２、２０μＭ ＺｎＣｌ_２および
０．０２％ＢＲＩＪ−３５（容量／容量））で段階希釈
する：１０ｍＭ → １２０μＭ → １２μＭ → １．２
μＭ → ０．１２μＭ 必要に応じこの同じ工程に従いさらに希釈する。各化合
物に対する最少４段階のインヒビター濃度で各アッセイ
につき実施する。各濃度の溶液２５μＬを黒色９６穴Ｕ
型底マイクロフルオアープレートのウエルに３ウエル１
組として加える。最終アッセイ容量を１００μＬとし、
インヒビターの最終濃度をさらに１：４希釈したものと
する（すなわち、３０μＭ → ３μＭ → ０．３μＭ
→ ０．０３μＭなど）。ブランク（酵素なし、インヒ
ビターなし）および陽性酵素コントロール（酵素あり、
インヒビターなし）を３ウエル１組として調製する。

【０１０４】活性化酵素をアッセイバッファーにより１
００ｎｇ／ｍＬに希釈し、１ウエル当たり２５μＬをマ
イクロプレートの適切なウエルに加える。アッセイにお
ける酵素の最終濃度を２５ｎｇ／ｍＬ（０．３４ｎＭ）
とする。基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅ
ｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ_２）の５ｍＭジメチ
ルスルホキシド原液をアッセイバッファーで希釈して２
０μＭとする。希釈した基質５０μＬを加え、最終基質
濃度１０μＭとしてアッセイを開始する。０時にて直ち
に蛍光（３２０励起；３９０発光）を読み取り、以降、
１５分ごとに読み取る。読取りは室温で９０単位のゲイ
ンをもつパーセプティブ・バイオシステムズ・サイトフ
ルオアー・マルチウエル・プレートリーダーにより実施
する。

【０１０５】酵素とブランクの蛍光値平均を経時的にプ
ロットする。この曲線の直線部分上初期時点をＩＣ_５０
定量値として選定する。各希釈での各化合物に対する０
時点を後の時点から差し引き、そのデータを酵素コント
ロールのパーセントで表す（インヒビター蛍光を陽性酵
素コントロールの蛍光で割り、×１００）。データはイ
ンヒビター濃度対酵素コントロールのパーセントとして
プロットする。ＩＣ_{５ ０}値は、陽性酵素コントロールの
５０％となるシグナルを与えるインヒビターの濃度とし
て規定する。

【０１０６】ストロメリシン活性の阻害（ＭＭＰ−３） ヒト組換えストロメリシン（ＭＭＰ−３、ストロメリシ
ン−１）を２ｍＭのｐ−アミノフェニル水銀酢酸（０．
２Ｎ ＮａＯＨ中新たに調製した１００ｍＭ原液から）
により、３７℃で２０〜２２時間活性化する。インヒビ
ターの１０ｍＭジメチルスルホキシド原液を以下の工程
に従いアッセイバッファー（５０ｍＭ ＴＲＩＳ、ｐＨ
７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ_２、
および０．０５％ＢＲＩＪ−３５（容量／容量））で段
階希釈する：１０ｍＭ → １２０μＭ → １２μＭ →
１．２μＭ → ０．１２μＭ 必要に応じこの同じ工程に従いさらに希釈する。各化合
物に対する最少４段階のインヒビター濃度で各アッセイ
につき実施する。各濃度の溶液２５μＬを黒色９６穴Ｕ
型底マイクロフルオアープレートのウエルに３ウエル１
組として加える。最終アッセイ容量を１００μＬとし、
インヒビターの最終濃度をさらに１：４希釈したものと
する（すなわち、３０μＭ → ３μＭ → ０．３μＭ
→ ０．０３μＭなど）。ブランク（酵素なし、インヒ
ビターなし）および陽性酵素コントロール（酵素あり、
インヒビターなし）を３ウエル１組として調製する。

【０１０７】活性化酵素をアッセイバッファーにより２
００ｎｇ／ｍＬに希釈し、１ウエル当たり２５μＬをマ
イクロプレートの適切なウエルに加える。アッセイにお
ける酵素の最終濃度を５０ｎｇ／ｍＬ（０．８７５ｎ
Ｍ）とする。基質（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−
Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌ
ｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ_２）の１０ｍＭジメチルスルホキ
シド原液をアッセイバッファーで希釈して６μＭとす
る。希釈した基質５０μＬを加え、最終基質濃度３μＭ
としてアッセイを開始する。０時にて直ちに蛍光（３２
０励起；３９０発光）を読み取り、以降、１５分ごとに
読み取る。読取りは室温で９０単位のゲインをもつパー
セプティブ・バイオシステムズ・サイトフルオアー・マ
ルチウエル・プレートリーダーにより実施する。

【０１０８】酵素とブランクの蛍光値平均を経時的にプ
ロットする。この曲線の直線部分上初期時点をＩＣ_５０
定量値として選定する。各希釈での各化合物に対する０
時点を後の時点から差し引き、そのデータを酵素コント
ロールのパーセントで表す（インヒビター蛍光を陽性酵
素コントロールの蛍光で割り、×１００）。データはイ
ンヒビター濃度対酵素コントロールのパーセントとして
プロットする。ＩＣ_{５ ０}値は、陽性酵素コントロールの
５０％となるシグナルを与えるインヒビターの濃度とし
て規定する。

【０１０９】ＭＭＰ−１３の阻害 ヒト組換えＭＭＰ−１３を２ｍＭのＡＰＭＡ（ｐ−アミ
ノフェニル水銀酢酸）により、３７℃で２．０時間活性
化し、アッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ
７．５、２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシ
ウム、２０ｍＭ塩化亜鉛、および０．０２％ｂｒｉｊ３
５）で２４０ｎｇ／ｍｌに希釈する。希釈酵素溶液２５
μｌを９６穴マイクロフルオアープレートの１ウエル当
たりに加える。該酵素はインヒビターおよび基質を添加
することによりアッセイ中１：４に希釈し、アッセイ中
の最終濃度を６０ｎｇ／ｍｌとする。インヒビターの原
液（１０ｍＭ）をジメチルスルホキシド中で調製し、次
いでヒトコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）を阻害するた
めにインヒビター希釈工程に従ってアッセイバッファー
に希釈する：各濃度溶液２５μｌをマイクロフルオアー
プレートに３穴１組として加える。アッセイでの最終濃
度は３０ｍＭ、３ｍｍＭ、０．３ｍｍＭ、および０．０
３ｍｍＭである。

【０１１０】基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−
Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−
ＮＨ_２）をヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）阻害用に調
製し、その５０μｌを各ウエルに加えて最終アッセイ濃
度を１０μＭとする。蛍光読み取り（３６０ｎｍ励起、
４５０ｎｍ発光）を０時とその後の１時間は５分ごとに
行う。陽性コントロールおよび陰性コントロールをＭＭ
Ｐ−１のアッセイで概括したように３穴１組として設定
する。ＩＣ_５０値はヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の
阻害同様に定量する。もしＩＣ_５０値が０．０３ｍＭ以
下であると報告されるならば、インヒビターは０．３ｍ
Ｍ、０．０３ｍＭ、０．００３ｍＭおよび０．０００３
ｍＭの最終濃度でアッセイする。

【０１１１】ＴＮＦ産生阻害 該化合物またはその医薬的に許容し得る塩の能力がＴＮ
Ｆの産生を阻害し、結果としてＴＮＦの産生が関与する
疾患の治療に有効であることの証明を以下の生体外検定
試験により示す。ヒト単核細胞を１工程ファイコール−
ハイパック技法により抗凝集ヒト血液から単離した。
（２）単核細胞を、二価カチオンを有するハンクスバラ
ンス塩溶液（ＨＢＳＳ）で３回洗浄し、１％ＢＳＡ含有
ＨＢＳＳ中に２×１０^６／ｍｌの密度で再懸濁した。ア
ボット・セル・ダイン３５００アナライザーにより定量
したディファレンシャル計測は、単核がこれら調製物
中、全細胞の１７ないし２４％の範囲にあることを示し
た。

【０１１２】細胞懸濁液１８０μｌを平坦底９６穴プレ
ート（コスター）に分割した。化合物およびＬＰＳを添
加し（１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度）、最終容量２００
μｌとした。すべての条件を３ウエル１組として実施し
た。３７℃湿潤ＣＯ_２インキュベーター中４時間培養し
た後、プレートを取り出し、遠心し（約２５０×ｇで１
０分）、上清を除き、Ｒ＆Ｄ ＥＬＩＳＡキットを用い
てＴＮＦａにつき検定した。

【０１１３】可溶性ＴＮＦ−α産生阻害 該化合物またはその医薬的に許容し得る塩の能力がＴＮ
Ｆ−αの細胞放出を阻害し、結果として可溶性ＴＮＦ−
αの調整異常が関係する疾患の治療に有効であることの
証明を以下の生体外検定試験により示す。

【０１１４】ヒト単球の検定 ヒト単核細胞を１工程ファイコール−ハイパック技法に
より抗凝集ヒト血液から単離した。（２）単核細胞を、
二価カチオンを有するハンクスバランス塩溶液（ＨＢＳ
Ｓ）で３回洗浄し、１％ＢＳＡ含有ＨＢＳＳ中に２×１
０^６／ｍｌの密度で再懸濁した。アボット・セル・ダイ
ン３５００アナライザーにより定量したディファレンシ
ャル計測は、単核がこれら調製物中、全細胞の１７ない
し２４％の範囲にあることを示した。細胞懸濁液１８０
μｌを平坦底９６穴プレート（コスター）に分割した。
化合物およびＬＰＳを添加し（１００ｎｇ／ｍｌの最終
濃度）、最終容量２００μｌとした。すべての条件を３
ウエル１組として実施した。３７℃湿潤ＣＯ_２インキュ
ベーター中４時間培養した後、プレートを取り出し、遠
心し（約２５０×ｇで１０分）、上清を除き、Ｒ＆Ｄ
ＥＬＩＳＡキットを用いてＴＮＦ−αにつき検定した。

【０１１５】アグリカナーゼ検定 ブタ関節軟骨の一次軟骨細胞を、連続的なトリプシンお
よびコラゲナーゼでの消化と、それに続くコラゲナーゼ
での一夜消化により単離し、タイプＩコラーゲンを被覆
し５μＣｉ／ｍｌ^３５Ｓ（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）イ
オウを容れた４８穴プレート中に１ウエル当たり２×１
０^５細胞ずつ塗布する。３７℃、５％ＣＯ_２気流下、細
胞のプロテオグリカン・マトリックス中に標識物を取り
込ませる（約１週間）。アッセイ開始前夜、軟骨細胞単
層をＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中２度洗浄し、次いで新
たなＤＭＥＭ／１％ＦＢＳ中一夜培養する。翌朝、軟骨
細胞はＤＭＥＭ／１％ＰＳＦ／Ｇ中１度洗浄する。最終
洗浄はインキュベーター内にプレートを置いたまま、希
釈しながら行う。培地および希釈については以下の表に
記載したとおりに実施することができる。

【０１１６】

【表１】

【０１１７】プレートに印を付し、プレート内側の２４
ウエルのみを使用する。プレート１枚については、数個
のカラムをＩＬ−１（薬物なし）およびコントロール
（ＩＬ−１なし、薬物なし）と指定する。これらのコン
トロールカラムについて定期的に計測し、３５Ｓ−プロ
テオグリカンの放出をモニターする。コントロールとＩ
Ｌ−１培地をウエル（４５０μｌ）に加え、次いで化合
物（５０μｌ）を加えてアッセイを開始する。プレート
は３７℃、５％ＣＯ_２気流下に培養する。

【０１１８】培地サンプルの液体シンチレーション・カ
ウンティング（ＬＳＣ）により評価したときに、４０〜
５０％の放出時点（ＩＬ−１培地からのＣＰＭがコント
ロール培地の４〜５倍であるとき）で、アッセイを終了
する（９〜１２時間）。培地をすべてのウエルから取り
出し、シンチレーション管に入れる。シンチレートを加
え、放射活性を捕捉する（ＬＳＣ）。細胞層を可溶化す
るために、５００μｌのパパイン消化バッファー（０．
２Ｍ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．０、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ
ＤＴＴ、および１ｍｇ／ｍｌパパイン）を各ウエルに
加える。消化液を容れたプレートを６０℃で一夜培養す
る。翌日、細胞層をプレートから取り出し、シンチレー
ション管に入れる。次いで、シンチレートを加え、サン
プルを計測する（ＬＳＣ）。

【０１１９】各ウエルに存在する全量から放出された計
数のパーセントを定量する。３ウエル１組の平均値は各
ウエルからバックグランドコントロールを差し引いて算
出する。化合物阻害のパーセントは０％阻害としたＩＬ
−１サンプル（総計数１００％）に基づく。試験した化
合物はすべて上記アッセイの少なくとも一つにおいて３
０ｎＭ以下のＩＣ_５０値を示した。本発明の好適な化合
物は上記アッセイの少なくとも一つにおいて１０ｎＭ以
下のＩＣ_５０値を示した。

【０１２０】マトリックス・メタロプロティナーゼまた
は哺乳動物レプロシンを阻害するために、ヒトを含む哺
乳動物に投与するには、種々の簡便な経路、例えば、経
口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、バ
ッカル、肛門および局所などの経路が用い得る。一般
に、本発明の化合物（以下では活性化合物ともいう）
は、治療すべき被験者の体重当たり１日約０．１ないし
２５ｍｇ／ｋｇの用量、好ましくは約０．３ないし５ｍ
ｇ／ｋｇの用量で投与する。好ましくは、活性化合物を
経口または非経口で投与する。しかし、投与量は治療す
べき被験者の症状に応じてある程度の変更が必要となる
ことがある。いずれにしても、投与の責任者が個々の被
験者に対して適当な用量を決定する。

【０１２１】本発明の化合物は多様な異なる投与形態で
投与することができるが、一般に、本発明の治療有効化
合物をかかる投与形態に重量で約５．０％ないし約７０
％の範囲の濃度レベルで存在せしめる。

【０１２２】経口投与には種々の賦形剤、例えば、微結
晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウムおよびグリシンなどを含む錠剤
を、種々の崩壊剤、例えば、デンプン（および好ましく
は、とうもろこし、馬鈴薯またはタピオカデンプン）、
アルギン酸およびある種複合けい酸塩、並びに造粒結合
剤、例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラ
チンおよびアラビアゴムと共に採用される。さらに、潤
滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫
酸ナトリウムおよびタルクなどが時に錠剤調製の目的に
非常に有用である。同様タイプの固形組成物もゼラチン
カプセルの増量剤として採用し得る；これに関連して好
ましい物質はラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリ
エチレングリコールである。水性懸濁液および／または
エリキシルが経口投与に望ましい場合には、活性成分を
種々の甘味剤または矯味剤、着色物質または色素、また
所望により、乳化剤および／または懸濁剤、同様に水、
エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およ
びその種々類似の組合わせ、などの希釈剤と組合わせて
もよい。動物の場合には、これらを、有利には、動物飼
料または飲料水に５〜５０００ｐｐｍ、好ましくは２５
ないし５００ｐｐｍの濃度で含有させる。

【０１２３】非経口投与の場合には（筋肉内、腹腔内、
皮下および静脈内用）、活性成分の無菌注射溶液を通常
調製する。本発明治療用化合物の溶液はゴマ油または落
花生油の溶液として、または水性プロピレングリコール
の溶液として使用する。水溶液は適宜調整、緩衝化し、
好ましくは要すればｐＨ８以上として、液状希釈剤を先
ず等張とする。これらの水溶液は静脈内注射用として適
当である。油性溶液は関節内、筋肉内および皮下注射用
として適当である。これらの溶液のすべてを無菌条件下
で調製するのは、当業者周知の標準的製剤技術により容
易である。動物の場合には、化合物を約０．１ないし５
０ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベル、有利には０．２ないし
１０ｍｇ／ｋｇ／日のレベルで、単回または３回までの
分割により、筋肉内または皮下投与し得る。

【０１２４】本発明の活性化合物は直腸用組成物、例え
ば、坐剤または貯留浣腸など、例えば、カカオ脂または
他のグリセリドなどの常用の坐剤用基剤を含む製剤に製
剤化してもよい。鼻腔内投与または吸入による投与のた
めには、本発明の活性化合物を患者自身が絞るかポンプ
押出しするポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液
の形状で簡便に送達するか、適当な推進薬、例えば、ジ
クロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、
ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の
適当なガスを用い、加圧容器またはネブライザーからエ
ーロゾルスプレー噴射物として送達する。加圧エーロゾ
ルの場合、用量単位は計量した量を送り出すバルブを用
意することにより定量する。加圧容器またはネブライザ
ーは該活性化合物の溶液または懸濁液を収容している。
カプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンで調
製）は吸入器または空気吸入器に用い、本発明化合物と
ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との混
合物を収容して製剤化する。

【０１２５】以下の実施例により本発明の化合物製造に
つき説明する。融点は未補正である。ＮＭＲデータはｐ
ｐｍ（δ）で記載し、標品溶媒（断わりのない限り重水
素化クロロホルム）からの重水素ロックシグナルを基準
とする。市販の試薬はさらに精製することなく利用し
た。ＴＨＦはテトラヒドロフランである。ＤＭＦはＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドである。クロマトグラフィー
はカラムクロマトグラフィーをいい、３２〜６３ｍｍシ
リカゲルを用い、窒素加圧（フラッシュクロマトグラフ
ィー）条件下で実施した。室温または外界温度は２０〜
２５℃をいう。非水系反応はすべて便宜上窒素気流下に
実施し、収率を最大化した。減圧下での濃縮はロータリ
ーエバポレーターを使用したことを意味する。

【０１２６】

【実施例】実施例１ ［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４
−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］
−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−
５−カルボン酸ヒドロキシアミド

【０１２７】

【化１０】

【０１２８】Ａ）１−［４−（４−フルオロフェノキ
シ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロペンタ−３
−エンカルボン酸エチルエステル １−アミノシクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸エ
チルエステル（７．０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）（パー
ク、オルムシュテッド、カース（Park, K.-H.; Olmstea
d, M.M.; Kurth, M.J.）、J. Org. Chem.１９９８、６
３、１１３〜１１７；コーサ、スリーニヴァサチャリー
（Kotha, S., Sreenivasachary, N.）、Bioorg. Med. C
hem. Lett.１９９８、８、２５７〜２６０も参照）をジ
クロロメタン１５０ｍＬに溶かし、この冷却（０℃）攪
拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．４
ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）を加えた。塩化４−（４−フ
ルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルを一度に加
え、次いで触媒量（４５ｍｇ）の４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジンを加えた。氷浴を除き、混合物を窒素気流
下に２３℃で４８時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮
し、炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出
した（２×）。有機抽出物を併合し、炭酸水素ナトリウ
ム水（２×）、希塩酸（２×）、水（２×）、食塩水
（１×）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾
過、濾液を濃縮して約１７ｇの褐色油状物を得た。この
油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製、ヘ
キサン／酢酸エチル（３：１）で溶出して１−［４−
（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミ
ノ］−シクロペンタ−３−エンカルボン酸エチルエステ
ル９．９ｇ（５４％）を黄色油状物として得た。

【０１２９】Ｂ）１−［４−（４−フルオロフェノキ
シ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジヒドロ
オキシシクロペンタンカルボン酸エチルエステル １−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスル
ホニルアミノ］−シクロペンタ−３−エンカルボン酸エ
チルエステル（６．３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）および４
−メチルモルホリンＮ−オキシド（３．８ｇ、３２．６
ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３３ｍＬおよび水１１
ｍＬに溶かし、この激しく攪拌した混合物に四酸化オス
ミウム溶液（０．１９６Ｍテトラヒドロフラン溶液、
２．０ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を窒素気流下２３℃で
加えた。混合物を２時間攪拌し、亜硫酸水素ナトリウム
水溶液で希釈し、さらに２分間かき混ぜた。混合物を綿
栓濾過し、酢酸エチルで抽出した（３×）。併合した有
機抽出物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２×）、水
（２×）、食塩水（１×）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）、濾過して、濾液を濃縮すると黄色油状物を得
た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、ヘキサン／酢酸エチル（２８：７２）で溶出す
ると１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼン
スルホニルアミノ］−３，４−ジヒドロオキシシクロペ
ンタンカルボン酸エチルエステル５．６５ｇ（８２％）
を白色泡状物として得た（ジオールのジアステレオマー
比、約１．３：１；^１Ｈ ＮＭＲｄｍｓｏ−ｄ_６）。

【０１３０】Ｃ）１−［４−（４−フルオロフェノキ
シ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジヒドロ
オキシシクロペンタンカルボン酸エチルエステル（ジア
ステレオマー混合物；５．６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）お
よびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ）と
ベンゼン１００ｍＬおよびテトラヒドロフラン５０ｍＬ
からなる攪拌溶液を窒素気流下に加熱還流した（反応容
器と還流冷却器との間に４オングストロームのモレキュ
ラーシーブを充填したディーンシュタークトラップを装
着した）。２時間後、さらに３００ｍｇのｐ−トルエン
スルホン酸一水和物を追加した。さらに４時間後、混合
物を減圧下に濃縮した（テトラヒドロフランを除去する
ため）。残渣をベンゼン１５０ｍＬに取込んだ；さらに
４００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、
混合物を１７時間加熱攪拌した。混合物を２３℃に冷却
し、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで
抽出した（３×）。併合した有機抽出物を炭酸水素ナト
リウム水溶液（２×）、水（１×）、食塩水（１×）で
洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過して、濾液を濃
縮すると黄色油状物を得た。この油状物をフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／酢酸エチル
（３５：６５）で溶出し、混合フラクションを二次精製
して［１α，３αＲ，４αＳ］−１−［４−（４−フル
オロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，
４−ジヒドロオキシシクロペンタンカルボン酸エチルエ
ステルのラクトン１．８ｇ（３６％）およびジオール
１．１８ｇ（２１％）を得た。

【０１３１】Ｄ）［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａ
β）］−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベン
ゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ
［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステ
ル ［１α，３αＲ，４αＳ］−１−［４−（４−フルオロ
フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−
ジヒドロオキシシクロペンタンカルボン酸エチルエステ
ル（６００ｍｇ、１．３７ｍｍｏ）、アンバーリスト−
１５（登録商標）（１３６ｍｇ）、ジメトキシメタン
（０．６ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタ
ン２７ｍＬからなる混合物を攪拌下、窒素気流中４時間
加熱還流した（反応容器と還流冷却器との間に４オング
ストロームのモレキュラーシーブを充填したディーンシ
ュタークトラップを装着した）。この混合物を２３℃に
冷却し、濾過、減圧濃縮し、透明残渣をフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して（ヘキサン／酢酸エチル
（５５：４５）で溶出）［３ａＲ−（３ａβ，５α，６
ａβ）］−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベ
ンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ
［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステ
ル５００ｍｇ（８１％）を白色泡状物として得た。

【０１３２】別法として、１−［４−（４−フルオロフ
ェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジ
ヒドロオキシシクロペンタンカルボン酸エチルエステル
のジアステレオマー・ジオール混合物（２．１ｇ、４．
７８ｍｍｏｌ）、ジメトキシメタン（２．１ｍＬ、２
３．８９ｍｍｏｌ）、および触媒量（５０ｍｇ）のｐ−
トルエンスルホン酸一水和物をジクロロメタン１５ｍＬ
に溶かし、攪拌したこの溶液を窒素気流下、４０℃で２
０時間加熱した。追加のｐ−トルエンスルホン酸一水和
物５０ｍｇおよびジメトキシメタン４ｍＬを添加した。
反応容器と還流冷却器との間に４オングストロームのモ
レキュラーシーブを充填したディーンシュタークトラッ
プを装着し、該混合物を２０時間加熱還流した。混合物
を２２℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈
し、酢酸エチルで抽出した（３×）。併合した有機抽出
物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１×）、希塩酸（２
×）、水（２×）、食塩水（１×）で洗浄し、乾燥（硫
酸マグネシウム）、濾過して、濾液を濃縮すると褐色の
固形物を得た。この物質を酢酸エチルに懸濁し、［３ａ
Ｓ−（３ａα，５α，６ａα）］−５−［４−（４−フ
ルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テ
トラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−
カルボン酸エチルエステルを沈殿させた。濾過と固形物
の取得により［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）］−
５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスル
ホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］
ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステル６００ｍ
ｇ（２７％）を白色固形物として得た。

【０１３３】Ｅ）［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａ
β）］−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベン
ゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ
［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）］−５−［４−
（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミ
ノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソー
ル−５−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．
１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１８６ｍ
ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１７ｍＬ、
メタノール９ｍＬおよび水２０ｍＬに溶かし、この攪拌
溶液を窒素気流下、１５．５時間６０℃に加熱した。反
応混合物を２３℃に冷却し、水で希釈し、そのｐＨを塩
酸で３．５に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出
し（３×）、併合した有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウ
ム）、濾過して、濾液を濃縮すると［３ａＲ−（３ａ
β，５α，６ａβ）］−５−［４−（４−フルオロフェ
ノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ
シクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸
４４９ｍｇ（９６％）を白色泡状物として得た。この物
質を精製せずに次工程で使用した。

【０１３４】Ｆ）［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａ
β）］−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベン
ゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ
［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシア
ミド ［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）］−５−［４−
（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミ
ノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソー
ル−５−カルボン酸（４４２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）
をジクロロメタン５ｍＬに溶かし、この攪拌冷却（０
℃）溶液に、窒素気流下、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１６μＬ）および塩化オギザリル（１０９
μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２３℃
で７時間攪拌した。他方、窒素気流下にヒドロキシルア
ミン塩酸塩（１４５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を収容した
冷却（０℃）フラスコにピリジン（０．８４ｍＬ、１０
ｍｍｏｌ）、次いで塩化トリメチルシリル（０．６ｍ
Ｌ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を除き、混合物を
２３℃で７時間攪拌した。

【０１３５】両反応容器を０℃に冷却し、酸クロリドの
溶液をシリンジにより攪拌下のＮ，Ｏ−ビストリメチル
シリルヒドロキシルアミン懸濁液に加えた。冷浴を除
き、混合物を２３℃で２０時間攪拌した。反応混合物を
水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×）。併合した
有機抽出物を水（２×）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウ
ム）、濾過して、濾液を濃縮すると淡黄色の固形物を得
た。この固形物をクロロホルムとジエチルエーテル中の
懸濁液として攪拌した。固形物を濾過、取得し、乾燥し
て［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）］−５−［４−
（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミ
ノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソー
ル−５−カルボン酸ヒドロキシアミド３３１ｍｇ（７７
％）を白色固形物として得た。

【０１３６】Ｍ．ｐ．１８２〜１８３℃。ＭＳ：ｍ／ｚ
４３９（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ_６）：
ｄ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、
７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ、２Ｈ）、７．０８〜７．３５（ｍ、６Ｈ）、４．７
９（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｂ
ｒｓ、２Ｈ）、２．３３〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．
６８〜１．７４（ｍ、２Ｈ）。

【０１３７】実施例２ ［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４
−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］
−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−
５−カルボン酸ヒドロキシアミド

【０１３８】

【化１１】

【０１３９】本化合物は実施例１の工程Ｄで得た［３ａ
Ｓ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４−フル
オロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テト
ラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カ
ルボン酸について述べたと同じ手法に従い調製した。別
法として、この合成には工程Ｂでの結晶化により精製し
た形状で得た［１α，３βＳ，４βＲ］−１−［４−
（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミ
ノ］−３，４−ジヒドロオキシシクロペンタンカルボン
酸エチルエステルのジオール異性体を使用することがで
きる。 Ｍ．ｐ．１４６〜１４９℃。ＭＳ：ｍ／ｚ４３７（Ｍ−
１）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ_６）：ｄ１０．３８
（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、
１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．
０４〜７．２８（ｍ、６Ｈ）、４．８３（ｓ、１Ｈ）、
４．６５（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｂｒｓ、２Ｈ）、
２．２９〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．８０
（ｍ、２Ｈ）。

【０１４０】実施例３ ［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４
−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−
テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５
−カルボン酸ヒドロキシアミド

【０１４１】

【化１２】

【０１４２】本化合物は実施例１の工程Ａで得た塩化４
−（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルについ
て述べたと同じ手法に従い調製した。必要とする［１
α，３αＲ，４αＳ］−１−［４−（４−クロロフェノ
キシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジヒド
ロオキシシクロペンタンカルボン酸エチルエステルのジ
オール異性体はジオール混合物（工程Ｃ）のラクトン化
と残余ジオール異性体のクロマトグラフィーによる単離
により取得した。 ＭＳ：ｍ／ｚ４５３（Ｍ−１）。

【０１４３】実施例４ ［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４
−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−
テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５
−カルボン酸ヒドロキシアミド

【０１４４】

【化１３】

【０１４５】本化合物は実施例１の工程Ａでの塩化４−
（４−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルについて
述べたと類似の方法に従い調製した。必要とする［１
α，３βＳ，４βＲ］−１−［４−（４−クロロフェノ
キシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジヒド
ロオキシシクロペンタンカルボン酸エチルエステルのジ
オール異性体は、工程Ｂにおいて精製した形状で結晶化
した。ＭＳ：ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋１）。

【０１４６】実施例５ ［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４
−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］
−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオ
キソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド

【０１４７】

【化１４】

【０１４８】Ａ）［１α，３αＲ，４αＳ］−１−［４
−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルア
ミノ］−３，４−ジヒドロオキシシクロペンタンカルボ
ン酸 ［１α，３αＲ，４αＳ］−１−［４−（４−フルオロ
フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−
ジヒドロオキシシクロペンタンカルボン酸エチルエステ
ル（５７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ；実施例１工程Ａおよ
びＢと同様の手法に従い調製）をテトラヒドロフラン１
７ｍＬに溶かし、この攪拌溶液に水酸化リチウム一水和
物（２１７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、メタノール（９ｍ
Ｌ）および水（２０ｍＬ）を加えた。得られる混合物を
４時間６０℃に加熱した。反応混合物を希塩酸に加え
た。１Ｎ塩化水素水によりｐＨ２．５に調整し、混合物
を酢酸エチルにて抽出した（３×）。併合した有機抽出
物を硫酸ナトリウム上乾燥し、濾過して、濾液を濃縮す
ると［１α，３αＲ，４αＳ］−１−［４−（４−フル
オロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，
４−ジヒドロオキシシクロペンタンカルボン酸を固形物
として取得し、精製せずに次工程で用いた。

【０１４９】Ｂ）［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）
−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンス
ルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペン
タ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［１α，３αＲ，４αＳ］−１−［４−（４−フルオロ
フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−
ジヒドロオキシシクロペンタンカルボン酸（４２８ｍ
ｇ、１００μｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶
かし、この攪拌冷却（０℃）溶液に、１，１’−カルボ
ニルジイミダゾール（１６９ｍｇ、１００μｍｏｌ）を
添加した。４５分後に氷浴を除いた。懸濁液を窒素気流
下に外気温度（２３℃）で７２時間攪拌した。水を加え
て反応を止め、水層を分離した。水層を１Ｎ塩化水素水
によりｐＨ４の酸性とし、酢酸エチルで抽出した（３
×）。併合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上乾燥し、
濾過して、濾液を濃縮した。得られる粗製の物質をシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製し（塩化メチレン
／メタノール（８５：１５）および１％酢酸により溶
出）、［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４
−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルア
ミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，
３］ジオキソール−５−カルボン酸を固形物として得
た。

【０１５０】Ｃ）［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）
−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ベンゼンス
ルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒドロシクロペン
タ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシ
アミド ［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４
−フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］
−２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオ
キソール−５−カルボン酸（７０ｍｇ、１６０μｍｏ
ｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に懸濁し、これに冷却
（０℃）、攪拌、窒素気流下に塩化オギザリル（１６μ
Ｌ、１９２μｍｏｌ）を滴下した。その間に、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩（２２ｍｇ、３２０μｍｏｌ）のピリ
ジン（１２９μＬ、１．６ｍｍｏｌ）溶液に、攪拌、冷
却下（０℃）、クロロトリメチルシラン（９１μＬ、７
２０μｍｏｌ）を滴下した。両反応混合物は外界温度
（２３℃）に昇温した。７２時間後、両反応混合物を０
℃に冷却し、このビス（トリメチルシリル）ヒドロキシ
ルアミンの攪拌懸濁液にシリンジを経て該酸クロリド溶
液を添加した。得られる混合物を、１Ｎ塩化水素水２０
０μＬの添加前に、外界温度（２３℃）で２４時間攪拌
した。反応混合物を水に加えて７時間攪拌し、水層を酢
酸エチルで抽出した（３×）。併合した有機抽出物を水
（２×）、食塩水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上
乾燥し、濾過して、濾液を濃縮した。得られる粗製物を
ジエチルエーテルに懸濁し、その混合物を１６時間攪拌
した。固形物を濾過、取得し、［３ａＲ−（３ａβ，５
α，６ａβ）−５−［４−（４−フルオロフェノキシ）
−ベンゼンスルホニルアミノ］−２−オキソテトラヒド
ロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン
酸ヒドロキシアミド５２ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４５
１（Ｍ−１）。

【０１５１】実施例６ ［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−（４−ベン
ジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−テトラヒド
ロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン
酸ヒドロキシアミド

【０１５２】

【化１５】

【０１５３】本化合物は実施例１の工程Ａでの塩化４−
（４−ベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルについて述
べたと類似の方法に従い調製した。必要とする［１α，
３αＳ，４αＲ］−１−［４−（４−ベンジルオキシ）
−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジヒドロオキ
シシクロペンタンカルボン酸エチルエステルのジオール
異性体は、工程Ｂにおいて精製した形状で結晶化した。
ＭＳ：ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋１）。

【０１５４】実施例７ ［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４
−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミ
ノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソー
ル−５−カルボン酸ヒドロキシアミド

【０１５５】

【化１６】

【０１５６】Ａ）［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）
−５−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）
−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−
５−カルボン酸エチルエステル ［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−（４−ベン
ジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−テトラヒド
ロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン
酸エチルエステル（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ；実施例
６の工程Ｄから得られる）および１０％パラジウム炭素
の塩化メチレンとメタノール中混合物を、４５ｐｓｉの
水素ガス気流中３時間振盪した。得られる混合物をナイ
ロンで濾過し、濾液を減圧下濃縮して［３ａＳ−（３ａ
α，５α，６ａα）−５−（４−ヒドロキシ−ベンゼン
スルホニルアミノ）−テトラヒドロシクロペンタ［１，
３］ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステルを得
た。

【０１５７】Ｂ）［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）
−５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼ
ンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ
［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステ
ル ［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−（４−ヒド
ロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−テトラヒドロシ
クロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸エ
チルエステル（４３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチ
ルホルムアミド（６ｍＬ）に溶かし、その攪拌した溶液
に炭酸セシウム（４３２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、次い
で臭化フルオロベンジル（１６５μＬ、１．３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。懸濁液は窒素気流下に外界温度（２３
℃）で１９時間攪拌した。得られる物質を水に加え、水
層を酢酸エチルで抽出した（３×）。併合した有機抽出
物を硫酸ナトリウム上乾燥し、濾過して、濾液を濃縮し
た。残渣をクロロホルムおよび酢酸エチルから結晶化
し、［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−
（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル
アミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキ
ソール−５−カルボン酸エチルエステルを白色結晶とし
て得た。

【０１５８】Ｃ）［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）
−５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼ
ンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ
［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 ［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４
−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミ
ノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソー
ル−５−カルボン酸エチルエステル（３６０ｍｇ、７７
０μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、水酸
化リチウム一水和物（１３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、
メタノール（８ｍＬ）および水（１３ｍＬ）からなる溶
液を４時間６０℃に加熱した。１Ｎ塩化水素水により水
層をｐＨ３．５の酸性とし、混合物を酢酸エチルで抽出
した（３×）。併合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上
乾燥し、濾過して、濾液を濃縮、［３ａＳ−（３ａα，
５α，６ａα）−５−［４−（４−フルオロベンジルオ
キシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシ
クロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸を
得た。

【０１５９】Ｄ）［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）
−５−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼ
ンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ
［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシア
ミド ［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４
−フルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミ
ノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソー
ル−５−カルボン酸（３３６ｍｇ、７６８μｍｏｌ）を
塩化メチレン（４ｍＬ）に懸濁し、これに冷却（０
℃）、攪拌、窒素気流下にジメチルホルムアミド（５０
μＬ）を加え、次いで塩化オギザリル（８０μＬ、９２
０μｍｏｌ）を滴下した。その間に、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（１０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のピリジン
（６２０μＬ、７．７ｍｍｏｌ）溶液に、攪拌、冷却下
（０℃）、クロロトリメチルシラン（４３０μＬ、３．
４ｍｍｏｌ）を滴下した。両反応混合物は外界温度（２
３℃）に昇温した。２４時間後、両反応混合物を０℃に
冷却し、このビス（トリメチルシリル）ヒドロキシルア
ミンの攪拌懸濁液にカニューレを介して該酸クロリド溶
液を添加した。得られる混合物を、１Ｎ塩化水素水２ｍ
Ｌの添加前に、外界温度（２３℃）で４８時間攪拌し
た。反応混合物を水に加えて２時間攪拌し、水層を酢酸
エチルで抽出した。併合した有機抽出物を水および食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上乾燥し、濾過して、濾液
を濃縮した。得られる粗製物をジエチルエーテルおよび
少量のクロロホルムとヘキサンに懸濁し、混合物を１６
時間攪拌した。固形物を濾取し、［３ａＳ−（３ａα，
５α，６ａα）−５−［４−（４−フルオロベンジルオ
キシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシ
クロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒ
ドロキシアミド２８５ｍｇを得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋１）。

【０１６０】実施例８ ［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−
（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）−ベンゼンスル
ホニルアミノ］−テトラヒドロシクロペンタ［１，３］
ジオキソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド

【０１６１】

【化１７】

【０１６２】本化合物は、臭化２，５−ジフルオロベン
ジルを工程Ｂにて使用した以外、実施例７と類似の方法
で調製した。 ＭＳ：ｍ／ｚ４６９（Ｍ−１）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/02 17/02 19/00 19/00 19/02 19/02 19/10 19/10 21/00 21/00 25/02 25/02 １０１ １０１ 25/04 25/04 25/06 25/06 25/14 25/14 25/16 25/16 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 35/00 35/00 35/04 35/04 37/00 37/00 37/02 37/02 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 マッククルー キム エフ. アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー イン ク． 内

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔ただし式中、 Ｘは＞ＣＲ^３Ｒ^４または＞Ｃ＝Ｏであり；Ｚは＞ＣＨ_２
   または＞ＮＲ^１であり；Ｒ^１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
   ルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ _６）アル
   キル、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
   ルキルまたは式： 【化２】 で示される基であり；ｎは１ないし６の整数であり；Ｒ
   ^２は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ^３は
   水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ^４は水
   素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキ
   シ（Ｃ_１−Ｃ _６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリー
   ル、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）
   アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ア
   リール（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ア
   リール（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）
   ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−
   Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ
   _２−Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ _２−Ｃ_９）ヘテロアリー
   ル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
   ルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ（Ｃ_６−Ｃ
   _１０）アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ（Ｃ
   _２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリ
   ールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘ
   テロアリールオキシ（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_２
   −Ｃ_９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロア
   リール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
   キル（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリ
   ール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリ
   ール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコ
   キシ（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリ
   ール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロア
   リール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ（Ｃ_１−
   Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_６−Ｃ
   _１０）アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_２−
   Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール
   （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、
   （Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
   （Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロ
   アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_６−Ｃ_１０）ア
   リール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）
   アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２−Ｃ
   _９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ
   _６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール
   オキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ _２−Ｃ_９）ヘテロア
   リール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_６−Ｃ_１０）ア
   リール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_６−Ｃ_１０）
   アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
   キルであり、その場合の各（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールま
   たは（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール部分はさらなる結合
   を形成し得る環上炭素原子のいずれかが１環当たり１個
   またはそれ以上の置換基により任意に置換されており、
   該置換基は独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ_１
   −Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ペルフ
   ルオロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ_１−
   Ｃ_３）アルコキシおよび（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキ
   シから選択されるものであり；Ｑは（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
   キル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテ
   ロアリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）
   アルキル、（Ｃ_６−Ｃ _１０）アリール（Ｃ_６−Ｃ_１０）
   アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘ
   テロアリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_１−
   Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_６
   −Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール
   （Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリ
   ールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）
   アリールオキシ（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_６−Ｃ
   _１０）アリールオキシ（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、
   （Ｃ _２−Ｃ_９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
   ルキル、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ_６−
   Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリールオキ
   シ（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ア
   リール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリー
   ル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
   （Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリ
   ール（Ｃ_１−Ｃ _６）アルコキシ（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリー
   ル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキ
   シ（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ア
   リールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６−Ｃ_１０）
   アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ
   _６）アルキル（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２−
   Ｃ _９）ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６−
   Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ
   _１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、
   （Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキ
   シ（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロア
   リール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロ
   アリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ_１
   −Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_２−
   Ｃ_９）ヘテロアリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ _６）アルキル
   （Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリ
   ール（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
   または（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコ
   キシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、その場合の各（Ｃ
   _６−Ｃ_１０）アリールまたは（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリ
   ール部分はさらなる結合を形成し得る環上炭素原子のい
   ずれかが１環当たり１個またはそれ以上の置換基により
   任意に置換されており、該置換基は独立してフルオロ、
   クロロ、ブロモ、（Ｃ _１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ
   _６）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキ
   ル、ペルフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよび（Ｃ
   _６−Ｃ_１０）アリールオキシから選択されるものである
   が；ただし、Ｘが＞Ｃ＝Ｏで、Ｚが＞ＮＲ^１の場合、Ｒ
   ^１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）
   アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ _９）
   ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルでなければなら
   ない〕で示される化合物またはその医薬的に許容し得る
   塩。
2. 【請求項２】 Ｚが＞ＮＲ^１である請求項１記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 Ｒ^１が水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、
   （Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまた
   は（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
   ルである請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｘが＞Ｃ＝Ｏである請求項１記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 Ｑが任意に置換された（Ｃ_６−Ｃ_１０）
   アリール、（Ｃ_６−Ｃ _１０）アリールオキシ（Ｃ_６−Ｃ
   _１０）アリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリールオキシ
   （Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールまたは（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリ
   ール（Ｃ_１−Ｃ _６）アルコキシ（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリー
   ルである請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 当該Ｑの任意の置換基が水素、フルオ
   ロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ _６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ
   _６）アルコキシである請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】 当該Ｑの任意の置換基が末端環のパラ位
   にある請求項５記載の化合物。
8. 【請求項８】 当該化合物が、 ［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４
   −フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］
   −テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−
   ５−カルボン酸ヒドロキシアミド、 ［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４
   −フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］
   −テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−
   ５−カルボン酸ヒドロキシアミド、 ［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４
   −クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−
   テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５
   −カルボン酸ヒドロキシアミド、 ［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−［４−（４
   −クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−
   テトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５
   −カルボン酸ヒドロキシアミド、 ［３ａＲ−（３ａβ，５α，６ａβ）−５−［４−（４
   −フルオロフェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］
   −２−オキソテトラヒドロシクロペンタ［１，３］ジオ
   キソール−５−カルボン酸ヒドロキシアミド、 ［３ａＳ−（３ａα，５α，６ａα）−５−（４−ベン
   ジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−テトラヒド
   ロシクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン
   酸ヒドロキシアミド、および［３ａＳ−（３ａα，５
   α，６ａα）−５−［４−（４−フルオロベンジルオキ
   シ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロシク
   ロペンタ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸ヒド
   ロキシアミドから選択される請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】 哺乳動物における関節炎、炎症性大腸疾
   患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢
   性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪
   液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌、
   組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、移
   植人工関節の弛緩、アテローム性動脈硬化症、大動脈
   瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外
   傷、脊髄損傷、神経変性疾患、自己免疫疾患、ハンチン
   トン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢神経障
   害、疼痛、脳アミロイド血管障害、知力または認識力増
   大、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、目の脈管形
   成、角膜傷害、黄斑変性、異常外傷治癒、熱傷、糖尿
   病、腫瘍侵入、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜
   炎、エイズ、敗血症、および敗血症ショックからなる群
   より選択される症状の治療用医薬組成物であって、かか
   る治療に有効な量の請求項１記載の化合物および医薬的
   に許容し得る担体を含んでなる組成物。
10. 【請求項１０】 哺乳動物における関節炎、炎症性大腸
    疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、
    慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、
    悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、
    癌、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆
    症、移植人工関節の弛緩、アテローム性動脈硬化症、大
    動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭
    部外傷、脊髄損傷、神経変性疾患、自己免疫疾患、ハン
    チントン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢神
    経障害、疼痛、脳アミロイド血管障害、知力または認識
    力増大、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、目の脈管
    形成、角膜傷害、黄斑変性、異常外傷治癒、熱傷、糖尿
    病、腫瘍侵入、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜
    炎、エイズ、敗血症、および敗血症ショックからなる群
    より選択される症状の治療方法であって、かかる症状の
    治療に有効な量の請求項１記載の化合物を当該動物に投
    与することを特徴とする治療方法。