JP2000297035A - 経皮吸収型製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 剥離時に皮膚面に糊残りを起こすことが抑制
され、また、薬物貯蔵層形成膜が、薬物貯蔵層内の薬物
用溶媒によって膨潤・変形されるのを抑制することがで
き、しかも薬物の経皮吸収性に優れた経皮吸収型製剤を
提供すること。 【解決手段】 薬物貯蔵層形成膜自体に形成されるか、
または薬物貯蔵層形成膜と薬物貯蔵層形成膜上に積層さ
れた不透過性の支持体とによって形成された薬物貯蔵層
に２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−（２−クロロ−４
−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オールまたはその
薬理学的に許容しうる塩が封入されており、薬物貯蔵層
形成膜の他面に布帛層と、粘着剤層が順に積層されてな
る経皮吸収型製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２−ｔｅｒｔ−ブ
チルアミノ−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）エタン−１−オールまたはその薬理学的に許容し得
る塩を経皮的に投与するための経皮吸収型製剤に関し、
詳細にはリザーバータイプ製剤において薬物貯蔵層形成
膜と粘着剤層の間に布帛層を設けることにより、皮膚面
に投与した時に良好な経皮吸収性を与える実用的な経皮
吸収型製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年効果の持続性や副作用の低減を図る
ために各種の薬物を経皮的に投与するための研究開発が
活発に行われているが、皮膚のバリヤー機能によりその
皮膚透過性は概ね低く、実用的な貼付面積で必要量の薬
物を皮膚から吸収させることは極めて困難である。

【０００３】特開平１０−１５２４３４号公報におい
て、切迫流・早産治療剤あるいは排尿障害治療剤である
本化合物の経皮吸収型製剤が開示されている。この経皮
吸収型製剤は支持体と薬物含有粘着剤層の２層からなる
モノリシスタイプのものであり、薬物が粘着剤中に配合
されているという構造上、粘着剤に対する溶解性が低い
本化合物は大部分が製剤中で溶解することができずに結
晶状態で存在していた。薬物が皮膚へ移行する過程で
は、溶解状態の薬物は速やかに皮膚へ移行することが可
能であるが、結晶状態の薬物は一旦粘着剤中に溶解する
段階を経なければならず、この過程が律速となるため製
剤からの薬物放出性が低く、十分な量の本化合物を皮膚
面に吸収させることができなかった。これを改善するた
めの最も簡便な方法、つまり貼付面積を拡大したり、粘
着剤層を厚くすることは貼付中の違和感の増大や薬物の
拡散距離が長くなるといった弊害をもたらすため、必ず
しも効果的とは言えなかった。

【０００４】皮膚透過性が低い薬物を経皮的に投与する
場合、その吸収性を向上させるための方法として、製
剤中での薬物の溶解性を上げる、すなわち、別の粘着剤
を選択するか、それでも不十分な時は溶解剤を加えるこ
とにより製剤からの薬物放出性を上げる、経皮吸収促
進剤の添加により皮膚透過性を向上させるなどの手段が
一般的である。

【０００５】しかしながら、上記のモノリシスタイプの
製剤は前述したように薬物が粘着剤中に配合されている
ため、上記の手段を用いる際において様々な制約があ
る。例えば、溶解剤や経皮吸収促進剤が粘着剤と相溶し
なかったり、加熱工程においてこれらが揮発するなどの
問題があり、必ずしも所望の効果を得るのに十分な量を
粘着剤中に配合できるとは限らない。また、溶解剤およ
び／または経皮吸収促進剤を含む液状成分を粘着剤中に
保持させるためには粘着剤の凝集力を上げる必要があ
り、粘着剤がカルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ
基を有する場合には架橋剤により粘着剤を架橋すること
が可能であるが、上記液状成分が架橋剤と反応可能な前
記の官能基を有する場合にはこれらと架橋剤の反応が優
先的に起き、粘着剤の架橋反応が阻害されるため液状成
分が粘着剤中に保持されなくなると同時に所望の薬効が
得られない結果となる。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明者らは
薬物貯蔵層形成膜自体に、または薬物貯蔵層形成膜と薬
物貯蔵層形成膜上に積層された不透過性の支持体とによ
って形成された薬物貯蔵層に本化合物が封入されてお
り、さらに薬物貯蔵層形成膜に粘着剤層が積層されてな
る経皮吸収型製剤、即ちリザーバータイプ製剤の経皮吸
収型製剤に着目した。

【０００７】ところが、上記の薬物貯蔵層に溶解剤を含
むリザーバータイプ製剤では、多量の液状成分を含有す
るために粘着剤層と薬物貯蔵層形成膜の接着力が弱く、
貼付中または剥離時に薬物貯蔵層側が該形成膜を含めて
剥がれる恐れがある。また、粘着剤が剥離時に皮膚に残
ってしまうこと（即ち、糊残り）が多く、薬物貯蔵層形
成膜が溶解剤に対して膨潤性を示す場合には、製剤自体
が変形してしまうという問題がある。

【０００８】本発明の目的は、剥離時に皮膚面に糊残り
を起こすことを抑制する経皮吸収型製剤であって、ま
た、薬物貯蔵層形成膜が、薬物貯蔵層内の薬物用溶媒に
よって膨潤・変形されるのを抑制できる経皮吸収型製剤
であって、しかも薬物の経皮吸収性に優れた経皮吸収型
製剤を提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意検討を行った結果、薬物貯蔵層形成膜と
粘着剤層の間に布帛層を設けることにより、上述した糊
残りおよび変形を起こさず、かつ皮膚に投与すると小面
積にて良好な経皮吸収性を示す経皮吸収型製剤が得られ
ることを見い出し本発明を完成するに至った。

【００１０】本発明の経皮吸収型製剤は、以下の特徴を
有するものである。 （１）薬物貯蔵層形成膜自体に形成されるか、または薬
物貯蔵層形成膜と薬物貯蔵層形成膜上に積層された不透
過性の支持体とによって形成された薬物貯蔵層に２−ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミノ−１−（２−クロロ−４−ヒドロ
キシフェニル）エタン−１−オールまたはその薬理学的
に許容しうる塩が封入されており、薬物貯蔵層形成膜の
他面に布帛層と、粘着剤層が順に積層されてなる経皮吸
収型製剤。 （２）薬物貯蔵層に、さらに溶解剤および／または経皮
吸収促進剤が封入されている（１）記載の経皮吸収型製
剤。 （３）溶解剤が炭素数１〜４のアルコールである（２）
記載の経皮吸収型製剤。 （４）経皮吸収促進剤が炭素数１２〜１８の脂肪酸のエ
ステル、炭素数６〜ｌ０のジカルボン酸のジエステルお
よび炭素数８〜１０の脂肪酸のグリセリンエステルの少
なくとも一種類である（２）記載の経皮吸収型製剤。 （５）薬物貯蔵層形成膜が、酢酸ビニル含有量が５〜４
０重量％のエチレン−酢酸ビニル共重合体である（１）
記載の経皮吸収型製剤。 （６）薬物貯蔵層および／または粘着剤層中に塩基性ｐ
Ｈ調節剤を含有する（１）記載の経皮吸収型製剤。

【００１１】本発明の製剤は、従来のリザーバータイプ
製剤の薬物貯蔵層形成膜と粘着剤層の間に、布帛層を設
けたことにより、布帛層が薬物貯蔵層形成膜の裏打ち材
として機能し、薬物貯蔵層形成膜の膨潤に基づく製剤の
変形を抑制することができる。さらに、布帛層と粘着剤
層との密着性が良好であるために、薬物貯蔵層側が剥離
することが抑制され、粘着剤が皮膚へ残ることが少なく
なる。

【００１２】

【発明の実施の形態】薬物貯蔵層は、薬物貯蔵層形成膜
自体にて形成されていてもよく（即ち、薬物貯蔵層形成
膜に取り囲まれた形態）、また、薬物貯蔵層形成膜と薬
物貯蔵層形成膜上に積層された不透過性の支持体とによ
って形成されていてもよい。

【００１３】薬物貯蔵層形成膜としては、ヒートシール
可能な高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−ビニル
アルコール共重合体等の単層形態のもの、またはこれら
の積層形態のものが例示される。

【００１４】特に、極性溶媒に対する高い透過性を有す
る点でエチレン−酢酸ビニル共重合体が好ましく、さら
にエチレン−酢酸ビニル共重合体の酢酸ビニル含有量が
５〜４０重量％であることが好ましい。酢酸ビニル含有
量が５重量％未満の場合は、溶解剤の膜透過性が低くな
り、粘着剤層への薬物の移行が不十分となる。また、４
０重量％を超える場合は膜自体の強度が不十分となる。

【００１５】薬物貯蔵層形成膜の厚みは、１０〜１００
μｍが好ましく、２０〜５０μｍがより好ましい。

【００１６】薬物貯蔵層形成膜上に積層される不透過性
の支持体は、薬物貯蔵層における貯蔵組成物（薬物含有
液状組成物ともいう）に対して不透過性であって、製剤
の周辺部において前述した薬物貯蔵層形成膜とヒートシ
ール可能なものであることが好ましく、例えばポリエチ
レン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合
体、エチレン−ビニルアルコール共重合体等が使用可能
であり、薬物貯蔵層中の内容物が支持体中を通過し背面
より失われるのを防ぐためポリエステルやアルミニウム
等の金属箔などの薬物や経皮吸収促進剤や溶媒等の薬物
貯蔵層における薬物含有液状組成物に対して不透過性の
フィルムを積層することが好ましい。

【００１７】不透過性の支持体の厚みは、通常５〜５０
０μｍ、好ましくは５〜２００μｍの範囲である。ま
た、これらの支持体は、薬物貯蔵層形成膜との密着性、
投錨性を向上させるために、薬物貯蔵層形成膜が積層さ
れる面にコロナ放電処理、プラズマ処理、酸化処理等を
施すこともできる。

【００１８】布帛層は薬物貯蔵層形成膜と粘着剤層の間
に形成されることが必要であり、布帛は該形成膜と熱融
着または圧着される。布帛としては多孔性であり、粘着
剤層と良好に接着し、また薬物貯蔵層形成膜と熱融着ま
たは圧着が可能なものであれば特に限定されず、例えば
織布、不織布などが例示される。布帛層を構成する材質
としては、例えばポリエステル、ポリプロピレン、レー
ヨン、ナイロン、セルロース等が挙げられる。また、布
帛層には多孔性フィルムを積層してもよく、かかる積層
体も本発明にいう布帛層に包含される。多孔性フィルム
としては、前記薬物貯蔵層形成膜として使用可能なもの
や、通気度（ガーレ法）が９０００秒／１００ｃｃ以下
のものを用いることが好ましい。当該積層体は、通常粘
着剤層が布帛と接触するように使用される。布帛層はそ
の優れたアンカー効果によって、粘着剤層と強固に粘着
する。例えば、溶解剤によって粘着剤の可塑化が著しく
なっても、貼付中または剥離時に薬物貯蔵層側が該形成
膜を含めて剥がれたり、剥離時に皮膚面に糊残りを起こ
すことが抑制される。また、布帛層は、薬物貯蔵層形成
膜が多量の液状成分によって膨潤・変形されるのを防止
するので、薬物貯蔵層形成膜が、使用する溶解剤に対し
て膨潤性であっても、布帛層の存在によって本発明製剤
の変形を抑制することができる。

【００１９】薬物貯蔵層には、２−ｔｅｒｔ−ブチルア
ミノ−１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エ
タン−１−オールまたはその薬理学的に許容しうる塩
（以下本化合物という）が封入されている。

【００２０】薬物貯蔵層に含有される本化合物は、分子
中に不斉炭素を有し、（−）体と（＋）体の二種類の光
学異性体が存在するが、本発明においては薬理活性を有
する（−）体と（±）体が好適に使用される。該化合物
は、自体既知の方法で製造することができる。

【００２１】本化合物塩基の薬理学的に許容し得る塩と
しては、酸付加塩またはアルカリ付加塩が挙げられる。
酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との無機酸塩、あるいは
酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
マンデル酸、１０−カンファースルホン酸、酒石酸、コ
ハク酸等との有機酸塩が挙げられる。アルカリ付加塩と
しては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム等
との塩が挙げられる。塩を形成するための他の有機酸塩
としては、本化合物塩基の親油性を高めた特定の脂肪酸
塩を用いることができる。このような脂肪酸としては、
経皮吸収に適した親油性を有する点および経皮吸収に適
した分子の大きさを有する等の点から、炭素数８〜１８
のものが好ましく、具体的には、カプリル酸、２−オク
テン酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミ
リスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン
酸、リノール酸、セバシン酸等が挙げられる。

【００２２】薬物貯蔵層に封入される組成物中への本化
合物の配合量は０．５〜３０重量％であることが好まし
い。０．５重量％未満では治療効果が不十分となり、３
０重量％を超えることは薬物利用率の面から好ましくな
い。

【００２３】薬物貯蔵層には、さらに溶解剤および／ま
たは経皮吸収促進剤が封入されていることが好ましい。

【００２４】溶解剤と本化合物の混合比は、溶解剤１０
０重量部に対して、本化合物は、好ましくは１〜５０重
量部、さらに好ましくは１０〜３０重量部である。

【００２５】経皮吸収促進剤と本化合物の混合比は、経
皮吸収促進剤１００重量部に対して、本化合物は、好ま
しくは１０〜１０００重量部、さらに好ましくは２０〜
５００重量部である。

【００２６】薬物貯蔵層に溶解剤および経皮吸収促進剤
が封入される場合、両者の混合比は溶解剤１００重量部
に対して経皮吸収促進剤が、３〜２００重量部であるこ
とが好ましい。３重量部未満の場合は粘着剤中に充分な
量の経皮吸収促進剤を含有させることができなくなるた
め、所望の促進効果が得られなくなり、２００重量部を
超える場合は薬物貯蔵層中での溶解剤の相対量が減少す
るため、本化合物の溶解性が低下するので好ましくな
い。

【００２７】溶解剤は本化合物の溶解度を上げるために
添加され、溶解した薬物は、好ましくは経皮吸収促進剤
の介在によって皮膚を透過する。従って、溶解剤は本化
合物を溶解させ、かつ後述する経皮吸収促進剤とも混ざ
り合うものであることが好ましい。好適な溶解剤の例と
して炭素数１〜４のアルコールを挙げることができる。
炭素数１〜４のアルコールとしては、メチルアルコー
ル、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソ
プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチ
ルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−
ブチルアルコールが挙げられる。

【００２８】経皮吸収促進剤としては本化合物の経皮吸
収性を増加させる点、前記溶解剤との相溶性が良いなど
の点で、炭素数１２〜１８の脂肪酸のエステル、炭素数
６〜ｌ０のジカルボン酸のジエステルおよび炭素数８〜
１０の脂肪酸のグリセリンエステルから選ばれる少なく
とも一種類を使用することが好ましい。

【００２９】脂肪酸のエステルとしては、炭素数が１２
〜１８の脂肪族モノカルボン酸アルキルエステル、例え
ば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステア
リン酸、オレイン酸等と炭素数が１〜１０のアルコー
ル、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ
−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−
ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ペンチルア
ルコール、ヘキシルアルコール、ヘプチルアルコール、
オクチルアルコール、ノニルアルコール、イソノニルア
ルコール等のエステルが挙げられる。

【００３０】ジカルボン酸のジエステルとしては、炭素
数６〜１０の脂肪族ジカルボン酸ジアルキルエステルが
好ましく、例えば、アジピン酸、セバシン酸と炭素数が
１〜１０のアルコールとのジエステルが挙げられる。

【００３１】脂肪酸のグリセリンエステルとしては炭素
数８〜１０の脂肪酸のグリセリンエステル、例えば、カ
プリル酸モノグリセリド、カプリン酸モノグリセリド、
カプリル酸トリグリセリド等が挙げられる。

【００３２】また、薬物貯蔵層に封入される組成物の製
造時の操作性を向上させるために、必要に応じ、グリセ
リン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロ
ースなどを添加することにより増粘させることが可能で
ある。

【００３３】本化合物が酸付加塩である場合、薬物貯蔵
層および／または粘着剤層中に塩基性ｐＨ調節剤を含有
させることが好ましい。酸付加塩の態様である本化合物
に塩基性ｐＨ調節剤、例えば、水酸化ナトリウム、トリ
エタノールアミン、トリイソプロパノールアミンなどを
配合することにより、塩の態様である本化合物の塩を遊
離させて、塩の態様よりも経皮吸収性の高い塩基の態様
である本化合物とすることが可能である。塩基性ｐＨ調
節剤の配合量は塩基の態様である本化合物に付加した酸
を中和するのに必要な量を加えることが好ましい。

【００３４】配合量がこれよりも少ない場合は、塩基の
生成量が少なくなるためやや経皮吸収性は劣るが、製剤
中での薬物安定性には優れ、逆に多い場合は粘着剤層が
塩基性となり皮膚に貼付する際に皮膚刺激を発現する可
能性がある。

【００３５】薬物貯蔵層に封入される組成物の薬物貯蔵
層中への充填量は５０μＬ／ｃｍ²以下であることが好
ましく、５０μＬ／ｃｍ² を超えるときは、薬物貯蔵層
に保持しきれない組成物や薬物貯蔵層から粘着剤層に移
行した組成物が粘着剤中に充分に保持されずに粘着剤成
分と分離（ブルーミング）したり、粘着剤の可塑化が著
しくなって、剥離時に皮膚面に糊残りを起こす可能性が
ある。

【００３６】該粘着剤層および／または薬物貯蔵層に
は、上記塩基性ｐＨ調節剤および経皮吸収促進剤の他
に、必要に応じて、クエン酸、乳酸、グルコン酸等のｐ
Ｈ調節剤、溶解補助剤、アスコルビン酸、トコフェロー
ル、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤に代表さ
れる安定化剤、グリセリン、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等の可塑剤、酸化チタン、酸化亜
鉛、含水二酸化ケイ素等の充填剤などの各種公知の添加
剤が配合されていてもよい。

【００３７】粘着剤層は、経皮吸収型製剤の全面を覆っ
ていてもよいし、また、製剤の縁だけを適当な幅だけ額
縁状に覆っていてもよい。

【００３８】粘着剤層に用いられるポリマーは常温で粘
着性を有する感圧接着性ポリマーであり、好ましくは前
述した溶解剤−経皮吸収促進剤混合液を相溶することが
できるものである。該粘着剤の好ましい例として、アク
リル系粘着剤およびゴム系粘着剤が挙げられる。

【００３９】当該アクリル系粘着剤としては例えば、ア
クリル酸アルキルエステルまたはメタクリル酸アルキル
エステルの単独重合体、またはこれらの共重合体が挙げ
られる。ここでアクリル酸アルキルエステルまたはメタ
クリル酸アルキルエステルにおけるアルキルとは炭素数
１〜１８の直鎖または分岐鎖状アルキルであり、具体的
にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、２−エチ
ルヘキシル、ノニル、イソノニル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシ
ル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシルなどが
挙げられる。好ましくは炭素数４〜１２の直鎖または分
岐鎖状アルキルである。また、本発明に用いられるアク
リル系粘着剤として、上記アクリル酸アルキルエステル
および／またはメタクリル酸アルキルエステルと、次に
示す単量体の１種または２種以上との共重合体も好適に
使用することができる。

【００４０】該単量体としてはカルボキシル基を有する
もの（例えば、アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、
無水マレイン酸）、スルホン酸基を有するもの（例え
ば、スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプ
ロピルアクリレート、アクリロイルオキシナフタレンス
ルホン酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン
酸）、アクリル酸ヒドロキシ低級アルキルエステル（例
えば、アクリル酸ヒドロキシメチル、アクリル酸ヒドロ
キシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、アクリル
酸ヒドロキシブチル）、アクリルアミド、アクリルアミ
ド誘導体（例えば、ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ブチ
ルアクリルアミド、Ｎ−メチロールアクリルアミド、Ｎ
−メチロールプロパンアクリルアミド）、アクリル酸ア
ミノアルキルエステル（例えば、アクリル酸アミノエチ
ルエステル）、アクリル酸アルキルアミノアルキルエス
テル（例えば、アクリル酸ジメチルアミノエチルエステ
ル、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルエステ
ル）、アクリル酸アルコキシアルキルエステル（例え
ば、アクリル酸メトキシエチルエステル、アクリル酸エ
トキシエチルエステル）、アクリル酸テトラヒドロフル
フリルエステル、アクリル酸とメトキシジエチレングリ
コールとのエステル、アクリル酸とメトキシポリエチレ
ングリコールとのエステル、アクリル酸とメトキシポリ
プロピレングリコールとのエステル、メタクリル酸ヒド
ロキシ低級アルキルエステル（例えば、メタクリル酸ヒ
ドロキシメチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、メタ
クリル酸ヒドロキシプロピル、メタクリル酸ヒドロキシ
ブチル）、メタクリルアミド、メタクリルアミド誘導体
（例えば、ジメチルメタクリルアミド、Ｎ−ブチルメタ
クリルアミド、Ｎ−メチロールメタクリルアミド、Ｎ−
メチロールプロパンメタクリルアミド）、メタクリル酸
アミノアルキルエステル（例えば、メタクリル酸アミノ
エチルエステル）、メタクリル酸アルキルアミノアルキ
ルエステル（例えば、メタクリル酸ジメチルアミノエチ
ルエステル、メタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチ
ルエステル）、メタクリル酸アルコキシアルキルエステ
ル（例えば、メタクリル酸メトキシエチルエステル、メ
タクリル酸エトキシエチルエステル）、メタクリル酸テ
トラヒドロフルフリルエステル、メタクリル酸とメトキ
シジエチレングリコールとのエステル、メタクリル酸と
メトキシポリエチレングリコールとのエステル、メタク
リル酸とメトキシポリプロピレングリコールとのエステ
ル、メタクリロニトリル、アクリロニトリル、酢酸ビニ
ル、プロピオン酸ビニル、ビニルピロリドン、メチルビ
ニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、
ビニルピリミジン、ビニルピぺラジン、ビニルピラジ
ン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプ
ロラクタム、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリン、
スチレンなどが挙げられる。

【００４１】当該アクリル系粘着剤として、アクリル酸
アルキルエステルおよび／またはメタクリル酸アルキル
エステルと、上記単量体からなる共重合体を用いる場合
は、アクリル酸アルキルエステルおよび／またはメタク
リル酸アルキルエステル３０〜９９．５重量％、好まし
くは５０〜９０重量％、上記単量体０．５〜７０重量
％、好ましくは１０〜５０重量％の割合で共重合させる
ことが好ましい。

【００４２】さらに上記アクリル系粘着剤が架橋構造と
なっているものを用いることにより、溶解剤や経皮吸収
促進剤が粘着剤層を著しく可塑化するような場合でも十
分な凝集力を持たせることができる。架橋処理を施すこ
とができるのは、アクリル系粘着剤の構成成分としてカ
ルボキシル基またはヒドロキシル基を含有する単量体が
用いられている場合で、架橋剤としてはチタンやアルミ
ニウムからなる金属アルコラート、金属キレート化合
物、多官能性イソシアネート（特に三官能性イソシアネ
ート）等が挙げられる。これらの架橋剤は通常、アクリ
ル系重合体１００重量部に対して０．０５〜５重量部の
範囲で配合される。

【００４３】ゴム系粘着剤は粘度平均分子量３００，０
００〜２，５００，０００の高分子量ゴム系ポリマーを
含有してなるものが好適に使用される。該高分子量ゴム
系ポリマーはゴム系粘着剤に適度な凝集力を付与するた
めの必須成分であり、ゴム系粘着剤中１０重量％以上含
まれていることが好ましく、より好ましくは２０重量％
以上である。該高分子量ゴム系ポリマーの例としてはポ
リイソブチレン、ポリイソプレン、ポリブタジエン、ス
チレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチ
レン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体などが挙
げられ、これらは一種または二種以上の混合物として使
用することができる。

【００４４】また、当該ゴム系粘着剤には適度な粘着性
を付与するために、必要に応じてロジン系樹脂、ポリテ
ルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テ
ルペン−フェノール樹脂、キシレン樹脂、脂環族飽和炭
化水素樹脂等の粘着付与剤が配合されてもよい。

【００４５】ゴム系粘着剤の好ましい例としては粘度平
均分子量３００，０００〜２，５００，０００の高分子
量ポリイソブチレンを含有し、さらに粘度平均分子量１
０，０００〜２００，０００の中分子量ポリイソブチレ
ンおよび／または粘度平均分子量５００〜４，０００の
低分子量ポリイソブチレンまたはポリブテンを含有する
ことが好ましい。ここで高分子量ポリイソブチレンを１
０〜８０重量％、好ましくは２０〜７０重量％、中分子
量ポリイソブチレンを０〜９０重量％、好ましくは１０
〜８０重量％、低分子量ポリイソブチレンまたはポリブ
テンを０〜８０重量％、好ましくは１０〜６０重量％の
範囲で配合することが好ましい。本発明において粘度平
均分子量はＦｌｏｒｙの粘度式から計算される。

【００４６】粘着剤層の厚みは、長時間の貼付に耐えう
る充分な皮膚接着性が得られるように１０〜１００μｍ
とすることが好ましい。

【００４７】粘着剤層には前記経皮吸収促進剤を含有さ
せてもよい。経皮吸収促進剤の配合量は粘着剤ポリマー
１００重量部に対して１００重量部以下である。配合量
が１００重量部を超える時には、粘着剤中に保持されず
に粘着剤表面で粘着剤成分と経皮吸収促進剤とが分離
（ブルーミング）して皮膚接着性が劣る場合がある。

【００４８】本発明の経皮吸収型製剤は、粘着剤層の露
出面を、離型ライナーにて被覆、保護することが望まし
い。離型ライナーとしては、使用時に粘着剤層から容易
に剥離されるものであれば特に限定されず、例えば粘着
剤層と接触する面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗
布することによって剥離処理が施された、ポリエステ
ル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレ
ンテレフタレート等のフィルム、上質紙、グラシン紙等
の紙、あるいは上質紙またはグラシン紙等とポリオレフ
ィンとのラミネートフィルムなどが用いられる。該離型
ライナーの厚みは、通常１０〜２００μｍ、好ましくは
５０〜１００μｍである。

【００４９】本願発明の経皮吸収型製剤の断面図の例を
図１および図２に示す。

【００５０】本発明の経皮吸収型製剤の製造方法は、特
に限定されないが、例えば次の様な製造方法が例示され
る。粘着剤を離型ライナー上に塗布し、乾燥させた後、
布帛を積層して薬物貯蔵層形成膜と熱融着させる。その
後不透過性の支持体を、好適な内径、シール幅で、薬物
貯蔵層溶液注入口を残してヒートシールし、ヒートシー
ル部外周に沿って、切り取る。次に、本化合物を含有す
る薬物貯蔵層溶液を注入口から注入した後、注入口をヒ
ートシールにより完全に封止することにより本発明の経
皮吸収型製剤を得る。

【００５１】また、薬物貯蔵層が薬物貯蔵層形成膜自体
に形成されている場合は、予め不透過性の支持体の片面
に薬物貯蔵層形成膜を積層し、この形成膜側と、粘着剤
層、布帛、薬物貯蔵層形成膜の順で積層したものの形成
膜とを、注入口を残してヒートシールする。次に上記と
同様に、注入口から薬物貯蔵層溶液を注入した後、注入
口をヒートシールすることによって、完全に封止し、本
発明の経皮吸収型製剤を得る。

【００５２】切迫流・早産や排尿障害等の予防、治療に
おける本発明の経皮吸収型製剤の投与量は、患者の年
齢、体重、症状などにより異なるが、通常、成人に対し
て一回当たり本化合物０．１〜５００ｍｇを含有した当
該製剤を、皮膚１〜１００ｃｍ ² に、１日に１回〜７日
に１回程度貼付する。

【００５３】

【実施例】以下に本発明の実施例を示し、本発明をさら
に具体的に説明する。なお、以下において部および％と
は、それぞれ重量部および重量％をそれぞれ意味する。

【００５４】これらの組成の一覧を表１および表２に示
した。

【００５５】

【表１】

【００５６】

【表２】

【００５７】（粘着剤溶液Ａの調製）高分子量ポリイソ
ブチレン（粘度平均分子量２，１００，０００、ＶＩＳ
ＴＡＮＥＸ ＭＭＬ−１４０、エクソン化学社製）５０
部、中分子量ポリイソブチレン（粘度平均分子量６０，
０００、ＨＩＭＯＬ ６Ｈ、日本石油化学社製）３０部
および脂環族系石油樹脂（軟化点１００℃、アルコンＰ
−１００、荒川化学社製）２０部をへキサンに溶解し
て、ゴム系粘着剤溶液Ａを調製した。

【００５８】（粘着剤溶液Ｂの調製）アクリル酸２−エ
チルヘキシル９５部、アクリル酸５部を不活性ガス雰囲
気下、酢酸エチル中で共重合させて、アクリル系粘着剤
溶液Ｂを調製した。

【００５９】実施例１ 粘着剤溶液Ａにミリスチン酸イソプロピルを粘着剤固形
分への配合量が４０％となるように添加、混合して離型
ライナー（剥離処理した７５μｍ厚ポリエステルフィル
ム）上に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗布、乾
燥した。これにポリエステル不織布（目付量８ｇ／
ｍ² ）を積層し、厚さ５０μｍのエチレン−酢酸ビニル
共重合体フィルム（酢酸ビニル含量１４％）を熱融着さ
せた後、アルミ蒸着したポリエステルフィルムにポリエ
チレンを積層した支持体を内径２０ｍｍ、シール幅４ｍ
ｍとなるように薬物貯蔵層溶液注入口を残してヒートシ
ールし、ヒートシール部外周に沿って切り取った。

【００６０】これにエチルアルコール−ミリスチン酸イ
ソプロピル混合液（混合比７：３）に（−）−２−ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノ−１−（２−クロロ−４−ヒドロキ
シフェニル）エタン−１−オール（以下、（−）−本化
合物塩基という）を濃度２０％となるように添加した薬
物貯蔵層用の液５０μＬを注入口より注入後、注入口を
ヒートシールにより完全に封止して本発明の経皮吸収型
製剤を得た。

【００６１】実施例２ 実施例１において粘着剤溶液Ｂにポリイソシアネート化
合物（コロネートＨＬ、日本ポリウレタン社製）を粘着
剤固形分に対し０．１５％添加し、また薬物貯蔵層溶液
をエチルアルコール−ミリスチン酸イソプロピル−カプ
リル酸モノグリセリド混合液（混合比６：２：２）に本
化合物を２０％添加した以外は実施例１と同様にして本
発明の経皮吸収型製剤を得た。

【００６２】実施例３ 実施例２において薬物貯蔵層溶液をエチルアルコール−
セバシン酸ジイソプロピル混合液（混合比７：３）に
（−）−本化合物塩基を２０％添加した以外は実施例２
と同様にして本発明の経皮吸収型製剤を得た。

【００６３】実施例４ 実施例１において薬物貯蔵層溶液をエチルアルコール−
ミリスチン酸イソプロピル混合液（混合比２０：１）に
（−）−本化合物塩基を２０％添加した以外は実施例１
と同様にして本発明の経皮吸収型製剤を得た。

【００６４】実施例５ 実施例１においてエチレン−酢酸ビニル共重合体の酢酸
ビニル含量を５％とした以外は実施例１と同様にして本
発明の経皮吸収型製剤を得た。

【００６５】実施例６ 実施例１において薬物貯蔵層溶液をイソプロピルアルコ
ール−ミリスチン酸イソプロピル混合液（混合比７：
３）に（−）−本化合物塩基を１５％添加した以外は実
施例１と同様にして本発明の経皮吸収型製剤を得た。

【００６６】実施例７ 実施例１において薬物貯蔵層溶液をエチルアルコール−
ミリスチン酸イソプロピル混合液（混合比２０：１）に
（−）−本化合物の酒石酸塩および水酸化ナトリウムを
それぞれ１５％および３％添加したものとし、またエチ
レン−酢酸ビニル共重合体の酢酸ビニル含量を３３％と
した以外は実施例１と同様にして本発明の経皮吸収型製
剤を得た。

【００６７】比較例１（リザーバータイプ製剤） 実施例１において粘着剤層と薬物貯蔵層形成膜の間にポ
リエステル不織布を積層しない以外は実施例１と同様に
して経皮吸収型製剤を得た。

【００６８】比較例２（モノリシスタイプ製剤） 粘着剤溶液Ａに（−）−本化合物塩基およびミリスチン
酸イソプロピルを粘着剤固形分への配合量がそれぞれ１
０％および４０％になるように添加、混合して離型ライ
ナー上に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗布、乾
燥した。これに支持体（目付量８ｇ／ｍ² のポリエステ
ル製不織布と厚み６μｍのポリエステルフィルムの積層
フィルム）の不織布側を貼り合わせ経皮吸収型製剤を得
た。

【００６９】実験例１ 実施例１〜７、比較例１、２の経皮吸収型製剤におい
て、薬物の皮膚透過量を切除、除毛したラット腹部皮膚
を使用して測定した。 （測定方法）皮膚の表側に相当する部分が上記経皮吸収
型製剤と接し、皮膚の裏側に相当する部分が生理食塩水
に接するようにラット皮膚をガラス製透過セルに取り付
け、生理食塩水中に透過してきた薬物を高速液体クロマ
トグラフにより定量した。この結果を薬物累積透過量の
経時変化として図３に示す。

【００７０】比較例１の製剤は、本発明のものに比べ
て、しわや波うちなどの製剤の変形が著しく大きかっ
た。また、皮膚から剥離する際に、薬物貯蔵層形成膜と
粘着剤層の間で剥離し、皮膚面に粘着剤層が残留した。

【００７１】本発明の経皮吸収型製剤は比較例２のもの
に比べて良好な皮膚透過性を示した。

【００７２】

【発明の効果】本発明の経皮吸収型製剤は、薬物貯蔵層
形成膜と粘着剤層との間に布帛層を設けたので、薬物貯
蔵層形成膜と粘着剤層が強固に粘着しており、薬物貯蔵
層形成膜と粘着剤層の剥離、使用後の皮膚からの剥離時
に糊残りが抑制される。また、布帛層の存在によって、
薬物貯蔵層形成膜が溶解剤に対して膨潤性を示す場合に
も、製剤自体の変形が抑制される。しかも、本発明の製
剤は薬物の経皮吸収性に優れた経皮吸収型製剤である。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の経皮吸収型製剤を、模式的に示す断面
図である。

【図２】本発明の経皮吸収型製剤を、模式的に示す断面
図である。

【図３】実施例および比較例の経皮吸収型製剤における
薬物の皮膚透過量を薬物累積透過量の経時変化として示
した図である。

【符号の説明】

１ 経皮吸収型製剤 ２ 支持体 ３ 薬物貯蔵層 ４ 薬物貯蔵層形成膜 ５ 布帛 ６ 粘着剤層 ７ 離型ライナー

フロントページの続き (72)発明者 堀 光彦 大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号 日東 電工株式会社内 (72)発明者 仲野 善久 大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号 日東 電工株式会社内 (72)発明者 永田 治 福井県勝山市猪野口37号１番地１ 北陸製 薬株式会社内 (72)発明者 松尾 和也 福井県勝山市猪野口37号１番地１ 北陸製 薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C076 AA74 AA77 AA81 BB31 CC17 DD37E DD43Z DD45N DD46N DD47N EE03A EE24A FF03 FF04 4C206 AA01 AA02 FA11 KA01 MA03 MA05 MA52 MA83 NA11 NA12 ZA81

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 薬物貯蔵層形成膜自体に形成されるか、
   または薬物貯蔵層形成膜と薬物貯蔵層形成膜上に積層さ
   れた不透過性の支持体とによって形成された薬物貯蔵層
   に２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−（２−クロロ−４
   −ヒドロキシフェニル）エタン−１−オールまたはその
   薬理学的に許容しうる塩が封入されており、薬物貯蔵層
   形成膜の他面に布帛層と、粘着剤層が順に積層されてな
   る経皮吸収型製剤。
2. 【請求項２】 薬物貯蔵層に、さらに溶解剤および／ま
   たは経皮吸収促進剤が封入されている請求項１記載の経
   皮吸収型製剤。
3. 【請求項３】 溶解剤が炭素数１〜４のアルコールであ
   る請求項２記載の経皮吸収型製剤。
4. 【請求項４】 経皮吸収促進剤が炭素数１２〜１８の脂
   肪酸のエステル、炭素数６〜ｌ０のジカルボン酸のジエ
   ステルおよび炭素数８〜１０の脂肪酸のグリセリンエス
   テルの少なくとも一種類である請求項２記載の経皮吸収
   型製剤。
5. 【請求項５】 薬物貯蔵層形成膜が、酢酸ビニル含有量
   が５〜４０重量％のエチレン−酢酸ビニル共重合体であ
   る請求項１記載の経皮吸収型製剤。
6. 【請求項６】 薬物貯蔵層および／または粘着剤層中に
   塩基性ｐＨ調節剤を含有する請求項１記載の経皮吸収型
   製剤。