JP2000297069A - アミノ酸エステルの製造方法 - Google Patents
アミノ酸エステルの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 アミノ酸と塩基との塩から、工業的規模で簡
便かつ効率的に、高品質のアミノ酸エステルを収率良く
製造する方法を提供する。 【解決手段】 アミノ酸と塩基との塩を、一般式：Ｃｌ
ＳＯＯＲで表されるクロロ亜硫酸エステルと反応させる
ことにより、アミノ酸エステルを製造する。
便かつ効率的に、高品質のアミノ酸エステルを収率良く
製造する方法を提供する。 【解決手段】 アミノ酸と塩基との塩を、一般式：Ｃｌ
ＳＯＯＲで表されるクロロ亜硫酸エステルと反応させる
ことにより、アミノ酸エステルを製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アミノ酸と塩基と
の塩をクロロ亜硫酸エステルと反応させることによるア
ミノ酸エステルの製造方法に関し、とりわけ、光学活性
アミノ酸と塩基との塩をクロロ亜硫酸エステルと反応さ
せることによる光学活性アミノ酸エステルの製造方法に
関する。アミノ酸エステル、とりわけ光学活性アミノ酸
エステルは、医薬品等の製造原料として有用である。
の塩をクロロ亜硫酸エステルと反応させることによるア
ミノ酸エステルの製造方法に関し、とりわけ、光学活性
アミノ酸と塩基との塩をクロロ亜硫酸エステルと反応さ
せることによる光学活性アミノ酸エステルの製造方法に
関する。アミノ酸エステル、とりわけ光学活性アミノ酸
エステルは、医薬品等の製造原料として有用である。
【０００２】
【従来の技術】従来、アミノ酸等のカルボキシ化合物と
塩基との塩を直接エステル化する方法として、塩基性条
件下で硫酸ジアルキルやハロゲン化アルキルを用いる方
法が知られている（「新実験化学講座」１４−ＩＩ、１
００８頁、丸善株式会社発行）。これらの方法はワンポ
ットでのエステル化が可能であるので非常に簡便である
が、一般に用いられる硫酸ジメチルやヨウ化メチル等の
毒性が高いために、工業的規模で取り扱う際に大きな問
題がある。また、種々のカルボキシ化合物と塩基との塩
をエステル化するのに必ずしも簡便かつ効率的な方法と
は言いがたく、反応基質に合った反応条件が種々検討さ
れている。
塩基との塩を直接エステル化する方法として、塩基性条
件下で硫酸ジアルキルやハロゲン化アルキルを用いる方
法が知られている（「新実験化学講座」１４−ＩＩ、１
００８頁、丸善株式会社発行）。これらの方法はワンポ
ットでのエステル化が可能であるので非常に簡便である
が、一般に用いられる硫酸ジメチルやヨウ化メチル等の
毒性が高いために、工業的規模で取り扱う際に大きな問
題がある。また、種々のカルボキシ化合物と塩基との塩
をエステル化するのに必ずしも簡便かつ効率的な方法と
は言いがたく、反応基質に合った反応条件が種々検討さ
れている。
【０００３】アミノ酸又はアミノ酸と塩基との塩をエス
テル化する場合、反応基質や生成物が酸性条件や塩基性
条件下で不安定な場合も多く、反応基質や生成物が分解
し又はラセミ化して収率や品質が低下するといった問題
がある。例えば、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の製造中
間体の原料として有用な、アミノ基がウレタン型保護基
で保護された光学活性Ｓ−フェニルシステインエステル
は、塩基性条件下で容易にラセミ化する化合物である。
テル化する場合、反応基質や生成物が酸性条件や塩基性
条件下で不安定な場合も多く、反応基質や生成物が分解
し又はラセミ化して収率や品質が低下するといった問題
がある。例えば、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の製造中
間体の原料として有用な、アミノ基がウレタン型保護基
で保護された光学活性Ｓ−フェニルシステインエステル
は、塩基性条件下で容易にラセミ化する化合物である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記現状に
鑑みて、種々のアミノ酸と塩基との塩から、工業的規模
で簡便かつ効率的に、高品質のアミノ酸エステルを収率
良く製造する方法を提供することを目的とするものであ
る。
鑑みて、種々のアミノ酸と塩基との塩から、工業的規模
で簡便かつ効率的に、高品質のアミノ酸エステルを収率
良く製造する方法を提供することを目的とするものであ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、ア
ミノ酸と塩基との塩を、クロロ亜硫酸エステルと反応さ
せることからなるアミノ酸エステルの製造方法である。
以下に本発明を詳述する。
ミノ酸と塩基との塩を、クロロ亜硫酸エステルと反応さ
せることからなるアミノ酸エステルの製造方法である。
以下に本発明を詳述する。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明においては、アミノ酸と塩
基との塩を、クロロ亜硫酸エステルと反応させて、アミ
ノ酸エステルを製造する。
基との塩を、クロロ亜硫酸エステルと反応させて、アミ
ノ酸エステルを製造する。
【０００７】本発明で用いられるアミノ酸と塩基との塩
とは、アミノ酸のカルボキシル基の水素イオンが金属イ
オンやアンモニウムイオン等の陽イオンで置換された化
合物のことをいう。そのアミノ酸に含まれるカルボキシ
ル基のうち少なくとも１つが塩基との塩を形成していれ
ば充分であり、それ以外のカルボキシル基はエステル基
等の状態であってもよい。
とは、アミノ酸のカルボキシル基の水素イオンが金属イ
オンやアンモニウムイオン等の陽イオンで置換された化
合物のことをいう。そのアミノ酸に含まれるカルボキシ
ル基のうち少なくとも１つが塩基との塩を形成していれ
ば充分であり、それ以外のカルボキシル基はエステル基
等の状態であってもよい。
【０００８】上記塩の形態としては特に限定されず、ア
ミノ酸と無機塩基との塩でもよいし、アミノ酸と有機塩
基との塩でもよい。具体的には、例えば、リチウム塩、
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネ
シウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等の金
属塩やアンモニウム塩等を挙げることができる。なかで
も金属塩が好ましく、より好ましくはアルカリ金属塩で
あり、更に好ましくはナトリウム塩である。
ミノ酸と無機塩基との塩でもよいし、アミノ酸と有機塩
基との塩でもよい。具体的には、例えば、リチウム塩、
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネ
シウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等の金
属塩やアンモニウム塩等を挙げることができる。なかで
も金属塩が好ましく、より好ましくはアルカリ金属塩で
あり、更に好ましくはナトリウム塩である。
【０００９】アミノ酸としては特に限定されず、基本的
に、分子内に少なくとも一つのアミノ基又はイミノ基、
及び、少なくとも一つのカルボキシル基を有する化合物
であればよい。本発明の製造方法によれば、アミノ酸と
して光学活性なものを用いても、光学純度の低下を伴う
ことなく高収率で光学活性なアミノ酸エステルを得るこ
とができる。
に、分子内に少なくとも一つのアミノ基又はイミノ基、
及び、少なくとも一つのカルボキシル基を有する化合物
であればよい。本発明の製造方法によれば、アミノ酸と
して光学活性なものを用いても、光学純度の低下を伴う
ことなく高収率で光学活性なアミノ酸エステルを得るこ
とができる。
【００１０】アミノ酸のアミノ基又はイミノ基は、保護
基で保護されていてもよい。保護基としては特に限定さ
れず、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニッ
ク・シンセシス第２版（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯ
ＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ２
ｎｄ Ｅｄ．）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ
（ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ）出版（１９９１
年）に記載されている一般的なアミノ基又はイミノ基の
保護基のなかから選ぶことができる。好ましくは、アミ
ノ基の塩基性を充分に遮蔽できる点で、ウレタン型保護
基又はアシル型保護基である。具体的には、ベンジルオ
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシカ
ルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチ
ル基、トシル基、ベンゾイル基、フタロイル基、（３
Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカルボニル基、ヒド
ロキシル基が保護されていてもよい３−ヒドロキシ−２
−メチルベンゾイル基等を挙げることができる。なかで
も、ウレタン型保護基がより好ましく、アラルキルオキ
シカルボニル基又は低級アルコキシカルボニル基が更に
好ましい。特に好ましいものは、ベンジルオキシカルボ
ニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基又はメトキシカルボニル基であり、なかで
も、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
基で保護されていてもよい。保護基としては特に限定さ
れず、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニッ
ク・シンセシス第２版（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯ
ＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ２
ｎｄ Ｅｄ．）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ
（ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ）出版（１９９１
年）に記載されている一般的なアミノ基又はイミノ基の
保護基のなかから選ぶことができる。好ましくは、アミ
ノ基の塩基性を充分に遮蔽できる点で、ウレタン型保護
基又はアシル型保護基である。具体的には、ベンジルオ
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシカ
ルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチ
ル基、トシル基、ベンゾイル基、フタロイル基、（３
Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカルボニル基、ヒド
ロキシル基が保護されていてもよい３−ヒドロキシ−２
−メチルベンゾイル基等を挙げることができる。なかで
も、ウレタン型保護基がより好ましく、アラルキルオキ
シカルボニル基又は低級アルコキシカルボニル基が更に
好ましい。特に好ましいものは、ベンジルオキシカルボ
ニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基又はメトキシカルボニル基であり、なかで
も、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
【００１１】このようなアミノ酸と塩基との塩は、アミ
ノ酸を、水酸化金属塩やアンモニア等の塩基と従来公知
の方法で反応させることにより得ることができる。
ノ酸を、水酸化金属塩やアンモニア等の塩基と従来公知
の方法で反応させることにより得ることができる。
【００１２】本発明で用いることができるアミノ酸と塩
基との塩は特に限定されるものではなく、種々のものを
好適に使用することができるが、特に好適なものとし
て、アミノ基が保護されたＳ−フェニルシステイン（Ｎ
−保護−Ｓ−フェニルシステイン）と塩基との塩を挙げ
ることができる。なお、アミノ基の保護基がウレタン型
保護基（好ましくは炭素数１〜４のアルキル基を有する
アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル
基）で保護されたＳ−フェニルシステイン又はそのエス
テル（好ましくは炭素数１〜４のアルキルエステル）
は、ＷＯ９６／２３７５６号公報、ＥＰ６０４１８５Ａ
１号公報等に記載されているように、ＨＩＶ−プロテア
ーゼ阻害剤の製造中間体の原料として重要な化合物であ
る。
基との塩は特に限定されるものではなく、種々のものを
好適に使用することができるが、特に好適なものとし
て、アミノ基が保護されたＳ−フェニルシステイン（Ｎ
−保護−Ｓ−フェニルシステイン）と塩基との塩を挙げ
ることができる。なお、アミノ基の保護基がウレタン型
保護基（好ましくは炭素数１〜４のアルキル基を有する
アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル
基）で保護されたＳ−フェニルシステイン又はそのエス
テル（好ましくは炭素数１〜４のアルキルエステル）
は、ＷＯ９６／２３７５６号公報、ＥＰ６０４１８５Ａ
１号公報等に記載されているように、ＨＩＶ−プロテア
ーゼ阻害剤の製造中間体の原料として重要な化合物であ
る。
【００１３】このアミノ基が保護されたＳ−フェニルシ
ステイン（Ｎ−保護−Ｓ−フェニルシステイン）と塩基
との塩（アミノ基がウレタン型保護基で保護されたもの
が好ましく、より好ましくはベンジルオキシカルボニル
基で保護されたもの）は、特願平１１−０１３３８８号
等に記載されている方法により製造することができる。
例えば、塩基性条件下（好ましくは、ｐＨ８以上）でか
つＮ−保護−Ｓ−フェニルシステインと塩基との塩を塩
析させるに充分な量の無機塩（好ましくは、水に対する
無機塩濃度が約５重量％以上）が存在する水性媒体中
で、アミノ基が保護されてかつβ位に脱離基を有するア
ラニン（好ましくは、アミノ基がウレタン型保護基で保
護されたβ−クロロアラニン）をチオフェノールで処理
して、Ｎ−保護−Ｓ−フェニルシステインを合成すると
同時に、得られたＮ−保護−Ｓ−フェニルシステインを
塩基との塩として反応混合物から塩析させることにより
製造することができる。以上の様な方法で製造されたア
ミノ酸と塩基との塩は、通常、無水の塩として使用する
のが好ましい。しかし、水が共存する場合には、溶媒を
用いて水を共沸除去する等した後に、反応に供してもよ
い。
ステイン（Ｎ−保護−Ｓ−フェニルシステイン）と塩基
との塩（アミノ基がウレタン型保護基で保護されたもの
が好ましく、より好ましくはベンジルオキシカルボニル
基で保護されたもの）は、特願平１１−０１３３８８号
等に記載されている方法により製造することができる。
例えば、塩基性条件下（好ましくは、ｐＨ８以上）でか
つＮ−保護−Ｓ−フェニルシステインと塩基との塩を塩
析させるに充分な量の無機塩（好ましくは、水に対する
無機塩濃度が約５重量％以上）が存在する水性媒体中
で、アミノ基が保護されてかつβ位に脱離基を有するア
ラニン（好ましくは、アミノ基がウレタン型保護基で保
護されたβ−クロロアラニン）をチオフェノールで処理
して、Ｎ−保護−Ｓ−フェニルシステインを合成すると
同時に、得られたＮ−保護−Ｓ−フェニルシステインを
塩基との塩として反応混合物から塩析させることにより
製造することができる。以上の様な方法で製造されたア
ミノ酸と塩基との塩は、通常、無水の塩として使用する
のが好ましい。しかし、水が共存する場合には、溶媒を
用いて水を共沸除去する等した後に、反応に供してもよ
い。
【００１４】本発明の製造方法で用いられるクロロ亜硫
酸エステルは、一般式：ＣｌＳＯＯＲで表される化合物
である。一般式中の置換基Ｒとしては特に限定されず、
例えば、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換
のアリール基等を挙げられる。上記アルキル基は、第１
級、第２級又は第３級アルキル基のいずれでもよい。こ
れら置換基は、不飽和基や環構造を有していてもよく、
その環構造は脂環式のものだけではなく、複素環又は芳
香環でもよい。なかでも、炭素数１〜３のアルキル基又
はベンジル基が好ましく、より好ましくは炭素数１〜３
のアルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である。この置換基
Ｒがアミノ酸に導入されてアミノ酸エステルを形成す
る。
酸エステルは、一般式：ＣｌＳＯＯＲで表される化合物
である。一般式中の置換基Ｒとしては特に限定されず、
例えば、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換
のアリール基等を挙げられる。上記アルキル基は、第１
級、第２級又は第３級アルキル基のいずれでもよい。こ
れら置換基は、不飽和基や環構造を有していてもよく、
その環構造は脂環式のものだけではなく、複素環又は芳
香環でもよい。なかでも、炭素数１〜３のアルキル基又
はベンジル基が好ましく、より好ましくは炭素数１〜３
のアルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である。この置換基
Ｒがアミノ酸に導入されてアミノ酸エステルを形成す
る。
【００１５】上記クロロ亜硫酸エステルは、一般に、塩
化チオニルとヒドロキシ化合物を反応させることにより
得ることができる。この方法は、クロロ亜硫酸エステル
が第１級アルキルエステル又はアリールエステルである
場合に好適である。クロロ亜硫酸エステルが第２級アル
キルエステルである場合には、亜硫酸ジアルキルエステ
ルと塩化チオニルを反応させることでも得ることができ
る。また、クロロ亜硫酸エステルがクロロ亜硫酸ネオペ
ンチルである場合には、ネオペンチルトリメチルシリル
エーテルと塩化チオニルを反応させて得ることもでき
る。
化チオニルとヒドロキシ化合物を反応させることにより
得ることができる。この方法は、クロロ亜硫酸エステル
が第１級アルキルエステル又はアリールエステルである
場合に好適である。クロロ亜硫酸エステルが第２級アル
キルエステルである場合には、亜硫酸ジアルキルエステ
ルと塩化チオニルを反応させることでも得ることができ
る。また、クロロ亜硫酸エステルがクロロ亜硫酸ネオペ
ンチルである場合には、ネオペンチルトリメチルシリル
エーテルと塩化チオニルを反応させて得ることもでき
る。
【００１６】ここで、塩化チオニルとヒドロキシ化合物
を反応させてクロロ亜硫酸エステルを調製する方法につ
いて説明する。使用するヒドロキシ化合物としては特に
限定されず、例えば、置換又は無置換のアルコール類、
置換又は無置換のフェノール類等を挙げることができ
る。上記アルコール類は、第１級、第２級又は第３級ア
ルコール類のいずれでもよい。これらヒドロキシ化合物
は、不飽和基や環構造を有していてもよく、その環構造
は脂環式のものだけではなく、複素環又は芳香環でもよ
い。なかでも、炭素数１〜３のアルコール又はベンジル
アルコールが好ましく、より好ましくは炭素数１〜３の
アルコールであり、具体的にはメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール又はイソプロパノールである。
を反応させてクロロ亜硫酸エステルを調製する方法につ
いて説明する。使用するヒドロキシ化合物としては特に
限定されず、例えば、置換又は無置換のアルコール類、
置換又は無置換のフェノール類等を挙げることができ
る。上記アルコール類は、第１級、第２級又は第３級ア
ルコール類のいずれでもよい。これらヒドロキシ化合物
は、不飽和基や環構造を有していてもよく、その環構造
は脂環式のものだけではなく、複素環又は芳香環でもよ
い。なかでも、炭素数１〜３のアルコール又はベンジル
アルコールが好ましく、より好ましくは炭素数１〜３の
アルコールであり、具体的にはメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール又はイソプロパノールである。
【００１７】このヒドロキシ化合物の使用量としては特
に限定されず、塩化チオニル１当量に対して約１当量以
上を使用すればよいが、一般的には過剰のヒドロキシ化
合物を使用する。大過剰のヒドロキシ化合物を反応溶媒
として用いて、クロロ亜硫酸エステルを調製することも
できる。
に限定されず、塩化チオニル１当量に対して約１当量以
上を使用すればよいが、一般的には過剰のヒドロキシ化
合物を使用する。大過剰のヒドロキシ化合物を反応溶媒
として用いて、クロロ亜硫酸エステルを調製することも
できる。
【００１８】ここにおける反応溶媒としては特に限定さ
れず、上述のような反応基質と反応溶媒を兼ねたヒドロ
キシ化合物以外に、例えば、芳香族炭化水素系溶媒、エ
ーテル系溶媒等を挙げることができる。これらを使用す
ると、ヒドロキシ化合物の使用量を最少量にすることが
できる。
れず、上述のような反応基質と反応溶媒を兼ねたヒドロ
キシ化合物以外に、例えば、芳香族炭化水素系溶媒、エ
ーテル系溶媒等を挙げることができる。これらを使用す
ると、ヒドロキシ化合物の使用量を最少量にすることが
できる。
【００１９】反応温度としては特に限定されず、一般
に、約４０℃以下の低温で行うことができる。好ましく
は約−２０℃〜３０℃であり、この温度で調製すると通
常数時間で反応が完了する。
に、約４０℃以下の低温で行うことができる。好ましく
は約−２０℃〜３０℃であり、この温度で調製すると通
常数時間で反応が完了する。
【００２０】以上のようにして調製したクロロ亜硫酸エ
ステルは、蒸留等により単離して本発明のエステル化反
応に使用してもよい。しかしながら、塩化チオニルとヒ
ドロキシ化合物とを反応させて調製したクロロ亜硫酸エ
ステルを含有する溶液をそのまま本発明のエステル化反
応に使用することが好ましい。この場合、その溶液中に
共存する塩化チオニル等の低沸点成分を蒸発させて除去
した溶液を使用することもできる。
ステルは、蒸留等により単離して本発明のエステル化反
応に使用してもよい。しかしながら、塩化チオニルとヒ
ドロキシ化合物とを反応させて調製したクロロ亜硫酸エ
ステルを含有する溶液をそのまま本発明のエステル化反
応に使用することが好ましい。この場合、その溶液中に
共存する塩化チオニル等の低沸点成分を蒸発させて除去
した溶液を使用することもできる。
【００２１】次に、本発明のエステル化反応、すなわち
アミノ酸と塩基との塩とクロロ亜硫酸エステルとの反応
について説明する。本反応では、反応系中を好適な酸性
条件又は中性条件に維持することが可能であり、アミノ
酸又はアミノ酸エステルが強酸性条件下や塩基性条件下
で不安定である場合でも、これらを分解やラセミ化から
防護し、高収率かつ高品質でアミノ酸エステルを製造す
ることが可能である。
アミノ酸と塩基との塩とクロロ亜硫酸エステルとの反応
について説明する。本反応では、反応系中を好適な酸性
条件又は中性条件に維持することが可能であり、アミノ
酸又はアミノ酸エステルが強酸性条件下や塩基性条件下
で不安定である場合でも、これらを分解やラセミ化から
防護し、高収率かつ高品質でアミノ酸エステルを製造す
ることが可能である。
【００２２】クロロ亜硫酸エステルの使用量は反応基質
の種類にもよるが、一般的に、アミノ酸と塩基との塩の
１当量に対して約１当量以上を用いる。上限は特に設け
ないが、一般的には２０当量以下である。好ましくは１
〜１０当量の範囲、より好ましくは１〜２当量の範囲で
使用する。しかしながら、反応基質の性質に応じて好適
に反応が進行して高品質の目的物が得られるように、ク
ロロ亜硫酸エステルの使用量、又は、場合によっては塩
化チオニル及びヒドロキシ化合物の使用量を調整して反
応系中を適度な条件に維持することがより好ましい。
の種類にもよるが、一般的に、アミノ酸と塩基との塩の
１当量に対して約１当量以上を用いる。上限は特に設け
ないが、一般的には２０当量以下である。好ましくは１
〜１０当量の範囲、より好ましくは１〜２当量の範囲で
使用する。しかしながら、反応基質の性質に応じて好適
に反応が進行して高品質の目的物が得られるように、ク
ロロ亜硫酸エステルの使用量、又は、場合によっては塩
化チオニル及びヒドロキシ化合物の使用量を調整して反
応系中を適度な条件に維持することがより好ましい。
【００２３】エステル化の反応溶媒としては特に限定さ
れず、上述したヒドロキシ化合物を反応溶媒を兼ねて使
用することができるが、芳香族炭化水素系溶媒、エーテ
ル系溶媒等を用いてヒドロキシ化合物の使用量を最小量
にすることもできる。
れず、上述したヒドロキシ化合物を反応溶媒を兼ねて使
用することができるが、芳香族炭化水素系溶媒、エーテ
ル系溶媒等を用いてヒドロキシ化合物の使用量を最小量
にすることもできる。
【００２４】反応温度は反応基質の種類にもより特に限
定されないが、副反応を最小限にとどめる目的から、８
０℃以下であることが好ましく、より好ましくは−２０
℃〜７０℃の範囲、より好ましくは０〜６０℃である。
定されないが、副反応を最小限にとどめる目的から、８
０℃以下であることが好ましく、より好ましくは−２０
℃〜７０℃の範囲、より好ましくは０〜６０℃である。
【００２５】上記反応に要する時間は、アミノ酸と塩基
との塩の種類や量、クロロ亜硫酸エステルの量、反応温
度等によっても異なる。通常は、１〜２０時間で反応を
ほぼ定量的に進行させることができる。
との塩の種類や量、クロロ亜硫酸エステルの量、反応温
度等によっても異なる。通常は、１〜２０時間で反応を
ほぼ定量的に進行させることができる。
【００２６】このようにして得られた反応液から、一般
的に知られる操作を用いて目的物を容易に分離・精製す
ることができる。例えば、不溶成分を濾過し、脱ガス又
は濃縮して揮発性成分を除去し、目的物を含有する溶液
又は目的物を簡単に得ることができる。また、所望によ
り脱ガス及び／又は中和を行った後、目的物を有機溶媒
に抽出して不要成分を水相に移行させ、目的物を含有す
る溶液を得、これを必要に応じて濃縮することにより目
的物を得ることができる。
的に知られる操作を用いて目的物を容易に分離・精製す
ることができる。例えば、不溶成分を濾過し、脱ガス又
は濃縮して揮発性成分を除去し、目的物を含有する溶液
又は目的物を簡単に得ることができる。また、所望によ
り脱ガス及び／又は中和を行った後、目的物を有機溶媒
に抽出して不要成分を水相に移行させ、目的物を含有す
る溶液を得、これを必要に応じて濃縮することにより目
的物を得ることができる。
【００２７】本発明の方法では副反応を抑制して、簡便
かつ効率的に、アミノ酸と塩基との塩をエステル化して
アミノ酸エステルを製造することができ、収率は９０％
以上、好ましくはほぼ定量的な収率が期待できる。本発
明の利点は、アミノ酸又はアミノ酸エステルが酸性条件
や塩基性条件下で不安定な化合物であっても好適に適用
することができる点である。例えば、光学活性アミノ酸
と塩基との塩として、アミノ基が（好ましくはウレタン
型保護基で）保護された光学活性Ｓ−フェニルシステイ
ンと塩基との塩、具体的にはＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−システインのナトリウム塩を
用いても、光学純度を低下させることなく目的とする光
学活性アミノ酸エステルを製造することができる。
かつ効率的に、アミノ酸と塩基との塩をエステル化して
アミノ酸エステルを製造することができ、収率は９０％
以上、好ましくはほぼ定量的な収率が期待できる。本発
明の利点は、アミノ酸又はアミノ酸エステルが酸性条件
や塩基性条件下で不安定な化合物であっても好適に適用
することができる点である。例えば、光学活性アミノ酸
と塩基との塩として、アミノ基が（好ましくはウレタン
型保護基で）保護された光学活性Ｓ−フェニルシステイ
ンと塩基との塩、具体的にはＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−システインのナトリウム塩を
用いても、光学純度を低下させることなく目的とする光
学活性アミノ酸エステルを製造することができる。
【００２８】
【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
【００２９】実施例１ 氷冷下、メタノール１．０１ｇに塩化チオニル１．７２
ｇを内温１０℃以下に保ちながら滴下した。この溶液を
氷冷下で３０分間攪拌して、クロロ亜硫酸メチルのメタ
ノール溶液を調製した。
ｇを内温１０℃以下に保ちながら滴下した。この溶液を
氷冷下で３０分間攪拌して、クロロ亜硫酸メチルのメタ
ノール溶液を調製した。
【００３０】このクロロ亜硫酸メチルのメタノール溶液
全量を、氷冷したＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−
フェニル−Ｌ−システインのナトリウム塩の乾燥晶５．
０１ｇ（純分４．０８ｇ）とメタノール８．０４ｇとか
らなる懸濁液に添加した。反応液を３時間かけて４０℃
まで昇温し、さらに同温度で３時間反応させた。反応液
を極少量サンプリングし、ＨＰＬＣ分析したところ、原
料は完全に消失していた。
全量を、氷冷したＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−
フェニル−Ｌ−システインのナトリウム塩の乾燥晶５．
０１ｇ（純分４．０８ｇ）とメタノール８．０４ｇとか
らなる懸濁液に添加した。反応液を３時間かけて４０℃
まで昇温し、さらに同温度で３時間反応させた。反応液
を極少量サンプリングし、ＨＰＬＣ分析したところ、原
料は完全に消失していた。
【００３１】次いで、反応液を４０℃、減圧下にトルエ
ンに溶媒置換した後、濾過により不溶物を除去して、ト
ルエン溶液２２．４２ｇを得た。このトルエン溶液は、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−シ
ステインメチルエステル４．０１ｇ（収率１００％）を
含有していた。なお、光学純度の低下は認められなかっ
た。
ンに溶媒置換した後、濾過により不溶物を除去して、ト
ルエン溶液２２．４２ｇを得た。このトルエン溶液は、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−シ
ステインメチルエステル４．０１ｇ（収率１００％）を
含有していた。なお、光学純度の低下は認められなかっ
た。
【００３２】実施例２ 氷冷下、メタノール１．０１ｇに塩化チオニル１．７１
ｇを内温１０℃以下に保ちながら滴下した。この溶液を
氷冷下で３０分間攪拌して、クロロ亜硫酸メチルのメタ
ノール溶液を調製した。
ｇを内温１０℃以下に保ちながら滴下した。この溶液を
氷冷下で３０分間攪拌して、クロロ亜硫酸メチルのメタ
ノール溶液を調製した。
【００３３】一方、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−フェニル−Ｌ−システインのナトリウム塩の乾燥晶
５．０１ｇ（純分４．０８ｇ）をトルエン８．０９ｇに
懸濁し、液温約４０℃まで加熱した。
−フェニル−Ｌ−システインのナトリウム塩の乾燥晶
５．０１ｇ（純分４．０８ｇ）をトルエン８．０９ｇに
懸濁し、液温約４０℃まで加熱した。
【００３４】このＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−
フェニル−Ｌ−システインのナトリウム塩のトルエン懸
濁液に、先に調製したクロロ亜硫酸メチルのメタノール
溶液全量を添加し、さらに同温度で３時間反応させた。
反応液を極少量サンプリングし、ＨＰＬＣ分析したとこ
ろ、原料は完全に消失していた。
フェニル−Ｌ−システインのナトリウム塩のトルエン懸
濁液に、先に調製したクロロ亜硫酸メチルのメタノール
溶液全量を添加し、さらに同温度で３時間反応させた。
反応液を極少量サンプリングし、ＨＰＬＣ分析したとこ
ろ、原料は完全に消失していた。
【００３５】得られた反応液１４．７５ｇを２５℃まで
冷却し、水７ｍＬを混合した（ｐＨ約０）。水層を分液
して得られた有機層を４０℃に加温し、５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液３．１８ｇで洗浄（ｐＨ約８）した後、
５％塩化ナトリウム水溶液５ｍＬで２回洗浄した（ｐＨ
約７）。さらに、内温６０〜７０℃下、トルエンの留去
を開始し、最終的に内圧２０ｍｍＨｇ、内温６６℃でＮ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−シス
テインメチルエステルの油状物４．０７ｇを得た。これ
にテトラヒドロフランを加えた後、濾過により不溶物を
除去して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニ
ル−Ｌ−システインメチルエステルのテトラヒドロフラ
ン溶液９．３９ｇを得た。このテトラヒドロフラン溶液
は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ
−システインメチルエステル４．０１ｇ（収率１００
％）を含有していた。なお、光学純度の低下は認められ
なかった。
冷却し、水７ｍＬを混合した（ｐＨ約０）。水層を分液
して得られた有機層を４０℃に加温し、５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液３．１８ｇで洗浄（ｐＨ約８）した後、
５％塩化ナトリウム水溶液５ｍＬで２回洗浄した（ｐＨ
約７）。さらに、内温６０〜７０℃下、トルエンの留去
を開始し、最終的に内圧２０ｍｍＨｇ、内温６６℃でＮ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−シス
テインメチルエステルの油状物４．０７ｇを得た。これ
にテトラヒドロフランを加えた後、濾過により不溶物を
除去して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニ
ル−Ｌ−システインメチルエステルのテトラヒドロフラ
ン溶液９．３９ｇを得た。このテトラヒドロフラン溶液
は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ
−システインメチルエステル４．０１ｇ（収率１００
％）を含有していた。なお、光学純度の低下は認められ
なかった。
【００３６】参考例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｓ−フェニル−Ｌ−システインのナトリウム塩の調製 β−クロロアラニン７．４７ｇを含有する水溶液８６．
２３ｇに、約−５〜０℃、攪拌下、３０％水酸化ナトリ
ウム水溶液によりｐＨ９．７に保ちながら、ベンジルオ
キシカルボニルクロリド１１．３５ｇ（β−クロロアラ
ニンに対して１．１倍モル）を１５時間かけて滴下して
反応させた。更に３時間反応させて得られた反応液をト
ルエン５０ｍｌで洗浄した。
−Ｓ−フェニル−Ｌ−システインのナトリウム塩の調製 β−クロロアラニン７．４７ｇを含有する水溶液８６．
２３ｇに、約−５〜０℃、攪拌下、３０％水酸化ナトリ
ウム水溶液によりｐＨ９．７に保ちながら、ベンジルオ
キシカルボニルクロリド１１．３５ｇ（β−クロロアラ
ニンに対して１．１倍モル）を１５時間かけて滴下して
反応させた。更に３時間反応させて得られた反応液をト
ルエン５０ｍｌで洗浄した。
【００３７】この反応液に塩化ナトリウム１３．９８ｇ
（２５重量％対水）を添加し、約４０℃、攪拌下、窒素
雰囲気下、３０％水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨ１
０付近に保ちながら、チオフェノール９．８２ｇ（β−
クロロアラニンに対して１．５倍モル）を２時間かけて
滴下して反応させた。反応の進行と共に、生成したＮ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−システ
インがナトリウム塩として析出し、反応系はスラリーと
なった。
（２５重量％対水）を添加し、約４０℃、攪拌下、窒素
雰囲気下、３０％水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨ１
０付近に保ちながら、チオフェノール９．８２ｇ（β−
クロロアラニンに対して１．５倍モル）を２時間かけて
滴下して反応させた。反応の進行と共に、生成したＮ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−システ
インがナトリウム塩として析出し、反応系はスラリーと
なった。
【００３８】２０時間反応させて得られた反応液スラリ
ーにトルエン６５ｍｌを添加し、約４０℃、窒素雰囲気
下、１時間攪拌した後に、吸引濾過により結晶を分離
し、トルエン、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し
て、湿結晶３１．４８ｇを得た。この湿結晶は、Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−システイ
ンのナトリウム塩１８．１７ｇ（収率９０％）を含有
し、ＨＰＬＣの見かけ純度は９９．０ａｒｅａ％であっ
た。また、得られた湿結晶１４．９８ｇを減圧乾燥（１
〜３０ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、２０時間）して、乾燥
晶１０．６２ｇを得た。
ーにトルエン６５ｍｌを添加し、約４０℃、窒素雰囲気
下、１時間攪拌した後に、吸引濾過により結晶を分離
し、トルエン、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し
て、湿結晶３１．４８ｇを得た。この湿結晶は、Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−システイ
ンのナトリウム塩１８．１７ｇ（収率９０％）を含有
し、ＨＰＬＣの見かけ純度は９９．０ａｒｅａ％であっ
た。また、得られた湿結晶１４．９８ｇを減圧乾燥（１
〜３０ｍｍＨｇ、２０〜４０℃、２０時間）して、乾燥
晶１０．６２ｇを得た。
【００３９】
【発明の効果】本発明は、上述の構成よりなるので、ア
ミノ酸と塩基との塩から、簡便かつ効率的に収量良く、
高品質のアミノ酸エステルを製造することができる。と
りわけ、光学活性アミノ酸と塩基との塩から、簡便かつ
効率的に収量良く、高品質の光学活性アミノ酸エステル
を製造することができる。
ミノ酸と塩基との塩から、簡便かつ効率的に収量良く、
高品質のアミノ酸エステルを製造することができる。と
りわけ、光学活性アミノ酸と塩基との塩から、簡便かつ
効率的に収量良く、高品質の光学活性アミノ酸エステル
を製造することができる。
Claims (10)
- 【請求項１】 アミノ酸と塩基との塩を、クロロ亜硫酸
エステルと反応させることを特徴とするアミノ酸エステ
ルの製造方法。 - 【請求項２】 アミノ酸と塩基との塩は、光学活性アミ
ノ酸と塩基との塩である請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 クロロ亜硫酸エステルは、クロロ亜硫酸
メチル、クロロ亜硫酸エチル、クロロ亜硫酸ｎ−プロピ
ル又はクロロ亜硫酸イソプロピルである請求項１又は２
記載の製造方法。 - 【請求項４】 クロロ亜硫酸エステルとして、塩化チオ
ニルとヒドロキシ化合物とを反応させて調製したクロロ
亜硫酸エステルを含有する溶液を用いる請求項１、２又
は３記載の製造方法。 - 【請求項５】 反応は、８０℃以下の温度で実施する請
求項１、２、３又は４記載の製造方法。 - 【請求項６】 アミノ酸と塩基との塩は、アミノ酸のア
ルカリ金属塩である請求項１、２、３、４又は５記載の
製造方法。 - 【請求項７】 アミノ酸のアルカリ金属塩は、アミノ酸
のナトリウム塩である請求項６記載の製造方法。 - 【請求項８】 アミノ酸と塩基との塩は、アミノ基がウ
レタン型保護基で保護されたＳ−フェニルシステインと
塩基との塩である請求項１、２、３、４、５、６又は７
記載の製造方法。 - 【請求項９】 アミノ基がウレタン型保護基で保護され
たＳ−フェニルシステインと塩基との塩は、塩基性条件
下でかつアミノ基がウレタン型保護基で保護されたＳ−
フェニルシステインと塩基との塩を塩析させるに充分な
量の無機塩が存在する水性媒体中で、アミノ基がウレタ
ン型保護基で保護されたβ−クロロアラニンをチオフェ
ノールで処理して、アミノ基がウレタン型保護基で保護
されたＳ−フェニルシステインを合成すると同時に、得
られたアミノ基がウレタン型保護基で保護されたＳ−フ
ェニルシステインを塩基との塩として反応混合物から塩
析させることにより得られたものである請求項８記載の
製造方法。 - 【請求項１０】 ウレタン型保護基は、ベンジルオキシ
カルボニル基である請求項８又は９記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11107399A JP2000297069A (ja) | 1999-04-15 | 1999-04-15 | アミノ酸エステルの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11107399A JP2000297069A (ja) | 1999-04-15 | 1999-04-15 | アミノ酸エステルの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000297069A true JP2000297069A (ja) | 2000-10-24 |
Family
ID=14458173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11107399A Pending JP2000297069A (ja) | 1999-04-15 | 1999-04-15 | アミノ酸エステルの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000297069A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104693163A (zh) * | 2015-03-24 | 2015-06-10 | 中国药科大学 | 一种以葡萄糖醛酸苷为原料制备其相应苷元的方法 |
-
1999
- 1999-04-15 JP JP11107399A patent/JP2000297069A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104693163A (zh) * | 2015-03-24 | 2015-06-10 | 中国药科大学 | 一种以葡萄糖醛酸苷为原料制备其相应苷元的方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20040317 |