JP2000308827A - 活性化補体除去用の吸着体、吸着カラムおよび除去方法 - Google Patents
活性化補体除去用の吸着体、吸着カラムおよび除去方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 血液などの体液から活性化補体を
吸着除去する吸着体および吸着除去方法を提供するこ
と。 【解決手段】 アガロース、セルロース、デキス
トラン及びポリビニルアルコールから選ばれる水酸基を
有する高分子化合物と、イソシアナト基を有する化合物
とを反応させて得られる水不溶性高分子化合物からなる
サイトカイン除去用の吸着体および、この吸着体を用い
る吸着カラムおよび除去方法。
吸着除去する吸着体および吸着除去方法を提供するこ
と。 【解決手段】 アガロース、セルロース、デキス
トラン及びポリビニルアルコールから選ばれる水酸基を
有する高分子化合物と、イソシアナト基を有する化合物
とを反応させて得られる水不溶性高分子化合物からなる
サイトカイン除去用の吸着体および、この吸着体を用い
る吸着カラムおよび除去方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血液などの体液よ
り、活性化補体成分を吸着除去する吸着体、この吸着体
を用いた吸着カラム及びこの吸着体と吸着カラムを用い
た血液などの体液から活性化補体の吸着除去方法に関す
るものである。
り、活性化補体成分を吸着除去する吸着体、この吸着体
を用いた吸着カラム及びこの吸着体と吸着カラムを用い
た血液などの体液から活性化補体の吸着除去方法に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術】特開平５−９２０３６号には、活性化補
体成分を、アニオン性官能基を有する吸着体に接触させ
て吸着除去することを特徴とする活性化補体成分の除去
方法が開示されている。
体成分を、アニオン性官能基を有する吸着体に接触させ
て吸着除去することを特徴とする活性化補体成分の除去
方法が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】近年、慢性腎不全の治
療としての人工透析、開心術時の心臓および肺の機能を
代行する人工心肺、肝不全や自己免疫疾患、家族性高コ
レステロール血症等に対する血漿交換療法など、血液を
体外循環して治療を行う血液体外循環療法が臨床的に広
く利用されているが、これらの人工臓器使用時に生じる
補体系の活性化によるアナフィラキシーが新たな問題と
して指摘されている。
療としての人工透析、開心術時の心臓および肺の機能を
代行する人工心肺、肝不全や自己免疫疾患、家族性高コ
レステロール血症等に対する血漿交換療法など、血液を
体外循環して治療を行う血液体外循環療法が臨床的に広
く利用されているが、これらの人工臓器使用時に生じる
補体系の活性化によるアナフィラキシーが新たな問題と
して指摘されている。
【０００４】補体系の反応は生体の免疫反応の重要な反
応の一つであるが、何らかの原因により過剰な活性化反
応が起こり活性化補体が生じた場合、アナフィラキシー
様ショックと呼ばれる重篤症状を呈し、逆に生命を危険
な状態に陥れることがある。補体系の反応は、血液と異
物との接触を引き金に生じ、特に主要な人工臓器材料の
一つである糖鎖構造を有するセルロース系またはポリビ
ニル系の合成高分子膜などによっても生じることが明ら
かとされている。以上のことから、血液などの体液から
活性化補体成分を急速に除去できる方法が望まれてい
る。
応の一つであるが、何らかの原因により過剰な活性化反
応が起こり活性化補体が生じた場合、アナフィラキシー
様ショックと呼ばれる重篤症状を呈し、逆に生命を危険
な状態に陥れることがある。補体系の反応は、血液と異
物との接触を引き金に生じ、特に主要な人工臓器材料の
一つである糖鎖構造を有するセルロース系またはポリビ
ニル系の合成高分子膜などによっても生じることが明ら
かとされている。以上のことから、血液などの体液から
活性化補体成分を急速に除去できる方法が望まれてい
る。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、血液体
外循環中に、生体適合性が不良な人工臓器材料と血液の
接触により生じる活性化補体成分の除去方法を鋭意研究
した結果、活性化補体成分を効率よく急速に吸着除去可
能な吸着体および吸着除去方法を見出し、本発明を完成
するに至った。
外循環中に、生体適合性が不良な人工臓器材料と血液の
接触により生じる活性化補体成分の除去方法を鋭意研究
した結果、活性化補体成分を効率よく急速に吸着除去可
能な吸着体および吸着除去方法を見出し、本発明を完成
するに至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、アガロース、
セルロース、デキストラン及びポリビニルアルコールか
ら選ばれる水酸基を有する高分子化合物と、イソシアナ
ト基を有する化合物とを反応させて得られる水不溶性高
分子化合物からなる活性化補体除去用の吸着体に関す
る。
セルロース、デキストラン及びポリビニルアルコールか
ら選ばれる水酸基を有する高分子化合物と、イソシアナ
ト基を有する化合物とを反応させて得られる水不溶性高
分子化合物からなる活性化補体除去用の吸着体に関す
る。
【０００７】好ましくは、本発明の吸着体は、イソシア
ナト基を有する化合物が、分子内に2個以上のイソシア
ナト基を有する化合物であることを特徴とする吸着体に
関する。
ナト基を有する化合物が、分子内に2個以上のイソシア
ナト基を有する化合物であることを特徴とする吸着体に
関する。
【０００８】好ましくは、本発明の吸着体は、イソシア
ナト基を有する化合物が次式
ナト基を有する化合物が次式
【化２】 （式中、Ｒは炭素数１〜１２の脂肪族鎖又は炭素数６〜
１５の芳香族鎖を表す）で示される化合物であることを
特徴とする吸着体に関する。
１５の芳香族鎖を表す）で示される化合物であることを
特徴とする吸着体に関する。
【０００９】好ましくは、本発明の吸着体は、イソシア
ナト基を有する化合物がヘキサメチレンジイソシアネー
トであることを特徴とする吸着体に関する。
ナト基を有する化合物がヘキサメチレンジイソシアネー
トであることを特徴とする吸着体に関する。
【００１０】好ましくは、本発明の吸着体は、水酸基を
有する高分子化合物が、架橋アガロース及び架橋セルロ
ースから選ばれる水酸基を有する高分子化合物であるこ
とを特徴とする吸着体に関する。
有する高分子化合物が、架橋アガロース及び架橋セルロ
ースから選ばれる水酸基を有する高分子化合物であるこ
とを特徴とする吸着体に関する。
【００１１】好ましくは、本発明の吸着体は、水不溶性
高分子化合物が、乾燥状態での窒素含量が３．０〜９．
０重量％であることを特徴とする吸着体に関する。
高分子化合物が、乾燥状態での窒素含量が３．０〜９．
０重量％であることを特徴とする吸着体に関する。
【００１２】好ましくは、本発明の吸着体は、活性化補
体が、インターロイキン−１、インターロイキン−２、
インターロイキン−６およびインターロイキン−８から
選ばれる活性化補体であることを特徴とする吸着体に関
する。
体が、インターロイキン−１、インターロイキン−２、
インターロイキン−６およびインターロイキン−８から
選ばれる活性化補体であることを特徴とする吸着体に関
する。
【００１３】さらに本発明は、本発明の吸着体を用いた
吸着カラムに関する。
吸着カラムに関する。
【００１４】さらに本発明は、本発明の吸着体および本
発明の吸着カラムを用いた活性化補体の吸着除去方法に
関する。
発明の吸着カラムを用いた活性化補体の吸着除去方法に
関する。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明の吸着体は、抗原−抗体反
応その他の刺激により生じるＣ２ｂ、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、
Ｃ３ｄ、Ｃ４ａ、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂなどの補体の活性化フ
ラグメントおよびこれら補体の活性化フラグメントの活
性化補体複合体などの活性化補体を吸着することができ
る。特に、本発明の吸着体は、Ｃ３ａ、Ｃ４ａおよびＣ
５ａから選ばれる活性化補体の吸着性が優れている。
応その他の刺激により生じるＣ２ｂ、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、
Ｃ３ｄ、Ｃ４ａ、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂなどの補体の活性化フ
ラグメントおよびこれら補体の活性化フラグメントの活
性化補体複合体などの活性化補体を吸着することができ
る。特に、本発明の吸着体は、Ｃ３ａ、Ｃ４ａおよびＣ
５ａから選ばれる活性化補体の吸着性が優れている。
【００１６】本発明の吸着体は、アガロース、セルロー
ス、デキストラン及びポリビニルアルコールから選ばれ
る少なくとも１つ以上の水酸基を有する高分子化合物
と、イソシアナト基を有する化合物とを反応させて得ら
れる水不溶性高分子化合物からなるものである。
ス、デキストラン及びポリビニルアルコールから選ばれ
る少なくとも１つ以上の水酸基を有する高分子化合物
と、イソシアナト基を有する化合物とを反応させて得ら
れる水不溶性高分子化合物からなるものである。
【００１７】水酸基を有する高分子化合物としては、ア
ガロース、セルロース、デキストラン及びポリビニルア
ルコールから選ばれる１つ以上の高分子化合物を用いる
ことが出来、アガロース、セルロース、デキストラン及
び／又はポリビニルアルコールから選ばれる混合物を用
いることが出来る。特に、架橋アガロース及び架橋セル
ロースから選ばれる１つ以上の高分子化合物を用いるこ
とが好ましい。
ガロース、セルロース、デキストラン及びポリビニルア
ルコールから選ばれる１つ以上の高分子化合物を用いる
ことが出来、アガロース、セルロース、デキストラン及
び／又はポリビニルアルコールから選ばれる混合物を用
いることが出来る。特に、架橋アガロース及び架橋セル
ロースから選ばれる１つ以上の高分子化合物を用いるこ
とが好ましい。
【００１８】イソシアナト基を有する化合物としては、
分子内に１個以上のイソシアナト基を有する化合物、さ
らに好ましくは分子内に2個以上のイソシアナト基を有
する化合物、特に好ましくはイソシアナト基を有する化
合物が次式
分子内に１個以上のイソシアナト基を有する化合物、さ
らに好ましくは分子内に2個以上のイソシアナト基を有
する化合物、特に好ましくはイソシアナト基を有する化
合物が次式
【化３】 （式中、Ｒは炭素数１〜１２の脂肪族鎖又は炭素数６〜
１５の芳香族鎖を表す）で示される化合物を用いること
ができる。
１５の芳香族鎖を表す）で示される化合物を用いること
ができる。
【００１９】分子内に１個のイソシアナト基を有する化
合物としては、例えばメチルイソシアネート、エチルイ
ソシアネート（プロピルイソシアネート、ブチルイソシ
アネート、オクチルイソシアネート、デシルイソシアネ
ート、オクタデシルイソシアネート、フェニルイソシア
ネート、トリルイソシアネー卜、ナフチルイソシアネー
ト等を用いることが出来る。
合物としては、例えばメチルイソシアネート、エチルイ
ソシアネート（プロピルイソシアネート、ブチルイソシ
アネート、オクチルイソシアネート、デシルイソシアネ
ート、オクタデシルイソシアネート、フェニルイソシア
ネート、トリルイソシアネー卜、ナフチルイソシアネー
ト等を用いることが出来る。
【００２０】分子内に2個以上のイソシアナト基を有す
る化合物としては、例えば次式
る化合物としては、例えば次式
【化４】 （式中、Ｒは炭素数１〜１２の脂肪族鎖又は炭素数６〜
１５の芳香族鎖を表す）で示される分子内に2個のイソ
シアナト基を有する化合物としては、例えばヘキサメチ
レンジイソシアネート、フェキサメチレンジイソシアネ
ー卜、テトラメチレンジイソシアネート、ｏ−トリジン
イソシアネート、トリレンジイソシアネート、ナフチレ
ン−１，５−ジイソシアネー卜、４，４’−ジフェニル
メタンジイソシアネートなどを用いることが出来る。分
子内に３個以上のイソシアナト基を有する化合物として
は、例えばトリフェニルメタン−４，４’，４”−トリ
イソシアネートなどを用いることが出来る。特に、ヘキ
サメチレンジイソシアネートが好ましい。
１５の芳香族鎖を表す）で示される分子内に2個のイソ
シアナト基を有する化合物としては、例えばヘキサメチ
レンジイソシアネート、フェキサメチレンジイソシアネ
ー卜、テトラメチレンジイソシアネート、ｏ−トリジン
イソシアネート、トリレンジイソシアネート、ナフチレ
ン−１，５−ジイソシアネー卜、４，４’−ジフェニル
メタンジイソシアネートなどを用いることが出来る。分
子内に３個以上のイソシアナト基を有する化合物として
は、例えばトリフェニルメタン−４，４’，４”−トリ
イソシアネートなどを用いることが出来る。特に、ヘキ
サメチレンジイソシアネートが好ましい。
【００２１】特に、本発明の吸着体となる水不溶性高分
子化合物としては、架橋アガロースまたはセルロースと
ヘキサメチレンジイソシアナートとの反応生成物が好ま
しい。
子化合物としては、架橋アガロースまたはセルロースと
ヘキサメチレンジイソシアナートとの反応生成物が好ま
しい。
【００２２】本発明の吸着体となる水不溶性高分子化合
物は、乾燥状態における窒素含量が下限値として３．０
重量％、さらに４．５重量％、特に５．０重量％から上
限値として９．０重量％、さらに８．８重量％、特に
７．０重量％の範囲が好ましい。
物は、乾燥状態における窒素含量が下限値として３．０
重量％、さらに４．５重量％、特に５．０重量％から上
限値として９．０重量％、さらに８．８重量％、特に
７．０重量％の範囲が好ましい。
【００２３】本発明の吸着体となる水不溶性高分子化合
物は、例えば次のようにして製造することが出来る。水
酸基を有する高分子化合物は、通常乾燥状態のものを使
用する。該高分子化合物が水分を含有する場合には、凍
結滅圧乾燥、滅圧乾燥等の通常の手段によって乾燥する
か、無水有機溶媒で置換処理を繰り返した後、使用す
る。置換に用いる有機溶媒は、通常、反応に用いる溶媒
と同一であり、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＡ）、ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、メテルエ
チルケトン、メチルイソブチルケトンが挙げられる。
物は、例えば次のようにして製造することが出来る。水
酸基を有する高分子化合物は、通常乾燥状態のものを使
用する。該高分子化合物が水分を含有する場合には、凍
結滅圧乾燥、滅圧乾燥等の通常の手段によって乾燥する
か、無水有機溶媒で置換処理を繰り返した後、使用す
る。置換に用いる有機溶媒は、通常、反応に用いる溶媒
と同一であり、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＡ）、ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、メテルエ
チルケトン、メチルイソブチルケトンが挙げられる。
【００２４】反応は、有機溶媒に、水酸基を有する高分
子化合物を懸濁又は溶解させ、イソシアナト基を有する
化合物を加え、通常１０〜２００℃、好ましくは３０〜
１１０℃で撹拌しながら行う。この場合、水酸基を有す
る高分子化合物に存在する水酸基（−ＯＨ）とイソシア
ナト基を有する化合物に存在するイソシアナト基（−Ｎ
ＣＯ）との割合は特に制限はないが、好ましくは、−Ｎ
ＣＯ／−ＯＨ（モル比）が１以上である。
子化合物を懸濁又は溶解させ、イソシアナト基を有する
化合物を加え、通常１０〜２００℃、好ましくは３０〜
１１０℃で撹拌しながら行う。この場合、水酸基を有す
る高分子化合物に存在する水酸基（−ＯＨ）とイソシア
ナト基を有する化合物に存在するイソシアナト基（−Ｎ
ＣＯ）との割合は特に制限はないが、好ましくは、−Ｎ
ＣＯ／−ＯＨ（モル比）が１以上である。
【００２５】反応はすべて反応系に水分が入らない条件
で行った後、反応系にアミン、アルコールもしくは水を
加えて残存するイソシアナト基を不活性化する。使用す
るアミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、ブチ
ルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン等、アル
コールとしては、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール等が挙げられるがこれらに限定されるも
のではない。モノイソシアネートの場合、残存している
時は溶媒で洗い流すので不活性処理は一般に不要であ
る。しかし、上記のアミン、アルコールもしくは水で処
理しても良い。
で行った後、反応系にアミン、アルコールもしくは水を
加えて残存するイソシアナト基を不活性化する。使用す
るアミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、ブチ
ルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン等、アル
コールとしては、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール等が挙げられるがこれらに限定されるも
のではない。モノイソシアネートの場合、残存している
時は溶媒で洗い流すので不活性処理は一般に不要であ
る。しかし、上記のアミン、アルコールもしくは水で処
理しても良い。
【００２６】反応物を吸引濾取した後、反応溶媒中に加
え、常温でしばらく撹拌して残余の未反応物を溶媒に溶
解させる。反応物を吸引濾取し、水で繰り返し洗浄し、
水、エタノ−ルまたは生理食塩水中にウエット状態で保
存する。また、真空乾燥、真空凍結乾燥などにより乾燥
し、乾燥状態で保存することもできる。
え、常温でしばらく撹拌して残余の未反応物を溶媒に溶
解させる。反応物を吸引濾取し、水で繰り返し洗浄し、
水、エタノ−ルまたは生理食塩水中にウエット状態で保
存する。また、真空乾燥、真空凍結乾燥などにより乾燥
し、乾燥状態で保存することもできる。
【００２７】反応生成物のイソシアナト基の不活性化を
水又はアルコールで行なったものについては、生成した
水不溶性高分子化合物の窒素含量は、乾燥状態で３．０
〜８．０重量％、とりわけ４．５〜７．０重量％のもの
が血液や溶液中の不用因子をよく吸着し、また、反応生
成物のイソシアナト基の不活性化をアミンで行ったもの
については、その窒素含量は、乾燥状態で３．５〜９．
０重量％のものが良い。
水又はアルコールで行なったものについては、生成した
水不溶性高分子化合物の窒素含量は、乾燥状態で３．０
〜８．０重量％、とりわけ４．５〜７．０重量％のもの
が血液や溶液中の不用因子をよく吸着し、また、反応生
成物のイソシアナト基の不活性化をアミンで行ったもの
については、その窒素含量は、乾燥状態で３．５〜９．
０重量％のものが良い。
【００２８】体液とは、血液、血漿、血清、腹水、リン
パ液、関節内液およびこれらから得られる画分成分、な
らびにその他の生体由来の液性成分のことである。
パ液、関節内液およびこれらから得られる画分成分、な
らびにその他の生体由来の液性成分のことである。
【００２９】本発明の吸着体は、このような水不溶性高
分子化合物からなり、その形状は、粒子状、繊維状、膜
状、中空糸状等、特に制限はないが、取扱いの容易さか
ら粒子状及び繊維状のものが好ましい。粒子状の場合、
カラムに充填した時の目づまり及び吸着物の吸着速度の
面から球径が通常１０〜５０００μｍ、好ましくは５０
〜１０００μｍであるが、これらに限定されるものでは
ない。また、球状架橋物の場合、水で湿潤して含水量５
０〜９５％の高含水物が好ましい。
分子化合物からなり、その形状は、粒子状、繊維状、膜
状、中空糸状等、特に制限はないが、取扱いの容易さか
ら粒子状及び繊維状のものが好ましい。粒子状の場合、
カラムに充填した時の目づまり及び吸着物の吸着速度の
面から球径が通常１０〜５０００μｍ、好ましくは５０
〜１０００μｍであるが、これらに限定されるものでは
ない。また、球状架橋物の場合、水で湿潤して含水量５
０〜９５％の高含水物が好ましい。
【００３０】また、本発明の吸着体は、高圧蒸気圧滅
菌、ＥＯＧ滅菌、γ−線照射滅菌等の方法により滅菌を
行うことができる。
菌、ＥＯＧ滅菌、γ−線照射滅菌等の方法により滅菌を
行うことができる。
【００３１】さらに、本発明には、上述の活性化補体の
吸着体および吸着体を用いた吸着カラムによる血液など
の体液の浄化方法も含まれる。
吸着体および吸着体を用いた吸着カラムによる血液など
の体液の浄化方法も含まれる。
【００３２】血液などの体液の浄化方法の１つの具体例
としては、次のような方法を挙げることができる。例え
ば、血液などの体液の場合には、遠心分離法又は膜分離
法により血液などの体液より血漿を分離する。分離後の
血漿から本発明の吸着体を用いて活性化補体を除去する
方法として、例えば、（１）血漿と本発明の吸着体を容
器に入れて一定時間撹拌し、活性化補体を吸着体に吸着
させ、吸着体を濾過し、血漿を体内に戻す方法、（２）
本発明の吸着体をガラスやプラスチックなどのカラムに
充填した吸着カラムを作成し、血漿を本発明の吸着カラ
ムに連続的に流通させ、活性化補体を吸着体に吸着させ
血漿を体内に戻す方法などバッチ法やカラム流通法を用
いることができる。特に、血漿分離器によって血漿を分
離し、血漿を連続的に吸着カラムに流通させ、活性化補
体を吸着除去させ、再び体内に戻す方法が実用上好まし
い。活性化補体を吸着体に吸着させる温度としては、１
０〜４２℃、好ましくは２５〜３７℃の範囲が好まし
い。
としては、次のような方法を挙げることができる。例え
ば、血液などの体液の場合には、遠心分離法又は膜分離
法により血液などの体液より血漿を分離する。分離後の
血漿から本発明の吸着体を用いて活性化補体を除去する
方法として、例えば、（１）血漿と本発明の吸着体を容
器に入れて一定時間撹拌し、活性化補体を吸着体に吸着
させ、吸着体を濾過し、血漿を体内に戻す方法、（２）
本発明の吸着体をガラスやプラスチックなどのカラムに
充填した吸着カラムを作成し、血漿を本発明の吸着カラ
ムに連続的に流通させ、活性化補体を吸着体に吸着させ
血漿を体内に戻す方法などバッチ法やカラム流通法を用
いることができる。特に、血漿分離器によって血漿を分
離し、血漿を連続的に吸着カラムに流通させ、活性化補
体を吸着除去させ、再び体内に戻す方法が実用上好まし
い。活性化補体を吸着体に吸着させる温度としては、１
０〜４２℃、好ましくは２５〜３７℃の範囲が好まし
い。
【００３３】本発明の吸着体は、全血を用いて活性化補
体を吸着し浄化することができる。
体を吸着し浄化することができる。
【００３４】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳しく説明
するが、これらの実施例は本発明の範囲を何ら制限する
ものではない。
するが、これらの実施例は本発明の範囲を何ら制限する
ものではない。
【００３５】［実施例１］ ・吸着体の製造 架橋アガロース［商品名セファロース（Ｓｅｐｈａｒｏ
ｓｅ）ＣＬ−４Ｂ；ファルマシア社製］を蒸留水で繰り
返し洗浄し、吸引濾通して水を充分絞り切った。このよ
うにして得たウエット状の架橋アガロース３０．０ｇ
（絶乾状で２．０ｇ）を、脱水したジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）８０ｍｌ中に加えて、常温で１時間撹拌
した。水分の入らない系でＤＭＳＯを除去した後、新た
に脱水ＤＭＳＯ５０ｍｌを加えて、以後同様な操作を繰
り返した。系内のＤＭＳＯ中の水分量が５０ｐｐｍ以下
になった時、この系にヘキサメチレンジイソシアネート
（ＨＭＤＩ）１．４ｇを脱水ＤＭＳＯ１５ｍｌに加えた
溶液を仕込み、１００℃で１．５時間撹拌して反応を行
った（反応系内のＤＭＳＯ量は６５ｍｌ）。反応溶媒を
除去後、新たなＤＭＳＯ１００ｍｌを仕込み、常温で１
時間撹拌して洗浄を行った。以後同様にして、系内のＤ
ＭＳＯ中のイソシアナト基が滴定分析で１×１０-6当量
以下になるまで繰り返し洗浄した。反応生成物は多量の
蒸留水で洗い、溶出物が出ないことを確認してから、１
２１℃で３０分間高圧蒸気滅菌した。このようにして製
造した水不溶性高分子化合物を吸引濾取し、吸着体Ａと
して以下の試験に供した。この吸引濾取した水含有の水
不溶性高分子化合物の含水率は６９．２％であり、ま
た、これの乾燥物の窒素含量は５．１１％であった。
ｓｅ）ＣＬ−４Ｂ；ファルマシア社製］を蒸留水で繰り
返し洗浄し、吸引濾通して水を充分絞り切った。このよ
うにして得たウエット状の架橋アガロース３０．０ｇ
（絶乾状で２．０ｇ）を、脱水したジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）８０ｍｌ中に加えて、常温で１時間撹拌
した。水分の入らない系でＤＭＳＯを除去した後、新た
に脱水ＤＭＳＯ５０ｍｌを加えて、以後同様な操作を繰
り返した。系内のＤＭＳＯ中の水分量が５０ｐｐｍ以下
になった時、この系にヘキサメチレンジイソシアネート
（ＨＭＤＩ）１．４ｇを脱水ＤＭＳＯ１５ｍｌに加えた
溶液を仕込み、１００℃で１．５時間撹拌して反応を行
った（反応系内のＤＭＳＯ量は６５ｍｌ）。反応溶媒を
除去後、新たなＤＭＳＯ１００ｍｌを仕込み、常温で１
時間撹拌して洗浄を行った。以後同様にして、系内のＤ
ＭＳＯ中のイソシアナト基が滴定分析で１×１０-6当量
以下になるまで繰り返し洗浄した。反応生成物は多量の
蒸留水で洗い、溶出物が出ないことを確認してから、１
２１℃で３０分間高圧蒸気滅菌した。このようにして製
造した水不溶性高分子化合物を吸引濾取し、吸着体Ａと
して以下の試験に供した。この吸引濾取した水含有の水
不溶性高分子化合物の含水率は６９．２％であり、ま
た、これの乾燥物の窒素含量は５．１１％であった。
【００３６】・活性化補体吸着試験 健常人より採取した血液を遠心分離し血清を分離した。
得られた血清をポリプロピレン製容器に入れ、さらに再
生セルロース製透析膜を投入して１時間撹拌し、血清中
の補体成分を活性化させた補体試験用血清を作成した。
吸着体Ａ １ｍｌをガラス製試験管に取り、これに補体
試験用血清３ｍｌを加えてミキサーで撹拌した後、３７
℃の恒温水槽中で１時間インキュベートした。インキュ
ベートした後、遠心分離により吸着体を分離し、上澄み
中のＣ３ａ、Ｃ４ａおよびＣ５ａ濃度をラジオイムノア
ッセイ（アップジョン（株）製）により測定し、結果を
表１に示した。なお、水不溶性高分子化合物である吸着
体Ａを入れずに、上記と同様にインキュベートした血清
を対照とした。
得られた血清をポリプロピレン製容器に入れ、さらに再
生セルロース製透析膜を投入して１時間撹拌し、血清中
の補体成分を活性化させた補体試験用血清を作成した。
吸着体Ａ １ｍｌをガラス製試験管に取り、これに補体
試験用血清３ｍｌを加えてミキサーで撹拌した後、３７
℃の恒温水槽中で１時間インキュベートした。インキュ
ベートした後、遠心分離により吸着体を分離し、上澄み
中のＣ３ａ、Ｃ４ａおよびＣ５ａ濃度をラジオイムノア
ッセイ（アップジョン（株）製）により測定し、結果を
表１に示した。なお、水不溶性高分子化合物である吸着
体Ａを入れずに、上記と同様にインキュベートした血清
を対照とした。
【００３７】［実施例２〜４］ ・吸着体の製造 架橋セルロース［商品名：セルロファインＧＣＬ−２０
００；チッソ（株）製］を蒸留水で繰り返し洗浄し、吸
引濾過して水を充分切った後、真空乾燥を行った。この
ようにして得た乾燥架橋セルロース１３．０ｇを、脱水
したＤＭＳＯ３２５ｍｌ中に加えて常温で２時間撹拌し
た。水分の入らない系でＤＭＳＯを除去した後、新たに
脱水ＤＭＳＯ、３２５ｍｌを加えて、常温で２時間撹拌
した。系内のＤＭＳＯ中の水分をカールフィッシャー法
で分析し、５００ｐｐｍ以下になるまで同様の操作を繰
り返した。この系にＨＭＤＩ ７．６ｇを添加し、１０
０℃で４時間撹拌して反応を行った。反応溶媒を除去
後、新たなＤＭＳＯ ３２５ｍｌを加え常温で2時間撹
拌して洗浄を行った。同様の操作を５回繰り返した。最
後の洗浄液中のイソシアナト基を滴定分析するとイソシ
アナト基は検出されなかった。反応物を３等分し、それ
ぞれに脱水ＤＭＳＯ １００ｍｌずつ加え、更にエタノ
ールアミン（５ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）及び水
（１０ｍｌ）をそれぞれ加えて加温、撹拌（９０℃、2
時間）を行った。反応物は多量の水で繰り返し洗浄を行
い、溶出物のないことを確認した後、ウエット状（生理
食塩水）で保存した。
００；チッソ（株）製］を蒸留水で繰り返し洗浄し、吸
引濾過して水を充分切った後、真空乾燥を行った。この
ようにして得た乾燥架橋セルロース１３．０ｇを、脱水
したＤＭＳＯ３２５ｍｌ中に加えて常温で２時間撹拌し
た。水分の入らない系でＤＭＳＯを除去した後、新たに
脱水ＤＭＳＯ、３２５ｍｌを加えて、常温で２時間撹拌
した。系内のＤＭＳＯ中の水分をカールフィッシャー法
で分析し、５００ｐｐｍ以下になるまで同様の操作を繰
り返した。この系にＨＭＤＩ ７．６ｇを添加し、１０
０℃で４時間撹拌して反応を行った。反応溶媒を除去
後、新たなＤＭＳＯ ３２５ｍｌを加え常温で2時間撹
拌して洗浄を行った。同様の操作を５回繰り返した。最
後の洗浄液中のイソシアナト基を滴定分析するとイソシ
アナト基は検出されなかった。反応物を３等分し、それ
ぞれに脱水ＤＭＳＯ １００ｍｌずつ加え、更にエタノ
ールアミン（５ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）及び水
（１０ｍｌ）をそれぞれ加えて加温、撹拌（９０℃、2
時間）を行った。反応物は多量の水で繰り返し洗浄を行
い、溶出物のないことを確認した後、ウエット状（生理
食塩水）で保存した。
【００３８】上記の方法で製造したものを、それぞれ吸
着体Ｂ（エタノールアミン処理物）、吸着体Ｃ（エタノ
ール処理物）及び吸着体Ｄ（水処理物）とし、以下の試
験に供した。これらの水不溶性高分子化合物である吸着
体を真空乾燥した後、そのチッソ含量を測定したとこ
ろ、吸着体Ｂ（エタノールアミン処理物）で８．５％、
吸着体Ｃ（エタノール処理物）で５．３％、及び吸着体
Ｄ（水処理物）で５．４％であった。
着体Ｂ（エタノールアミン処理物）、吸着体Ｃ（エタノ
ール処理物）及び吸着体Ｄ（水処理物）とし、以下の試
験に供した。これらの水不溶性高分子化合物である吸着
体を真空乾燥した後、そのチッソ含量を測定したとこ
ろ、吸着体Ｂ（エタノールアミン処理物）で８．５％、
吸着体Ｃ（エタノール処理物）で５．３％、及び吸着体
Ｄ（水処理物）で５．４％であった。
【００３９】・活性化補体吸着試験 吸着体Ａの代わりに吸着体Ｂ，ＣおよびＤを用いた以外
は、実施例１と同様の方法で、活性化補体であるＣ３
ａ、Ｃ４ａおよびＣ５ａの吸着試験を行い、結果を表１
に示した。
は、実施例１と同様の方法で、活性化補体であるＣ３
ａ、Ｃ４ａおよびＣ５ａの吸着試験を行い、結果を表１
に示した。
【００４０】［実施例５］ ・吸着体の製造 架橋デキストラン［商品名：セファデックス（Ｓｅｐｈ
ａｄｅｘ）；ファルマシア社製］を蒸留水で繰り返し洗
浄し、吸引濾過して水を充分絞り切った。このようにし
て得たウエット状の架橋デキストラン１５０．０ｇを凍
結乾燥した（凍結乾燥後の重量６．８３ｇ）。凍結乾燥
した架橋デキストラン５．０ｇを脱水したジメチルアセ
トアミド（以下ＤＭＡＡと略す）１５０ｍｌ中に加え、
更に、この系にＨＭＤＩ ４．０ｇを脱水ＤＭＡＡ ３
０ｍｌに加えた溶液を仕込み、８０℃で5時間撹拌して
反応を行った。反応溶煤を乾燥雰囲気下室温で吸引濾過
して除去後、新たなＤＭＡＡ ２００ｍｌを仕込み、常
温で１時間撹拌して洗浄した。以後、同様に、２００ｍ
ｌ（２時間）の条件で順次５回洗浄した。最後の洗浄液
７０ｍｌ中のイソシアナト基を滴定分析するとイソシア
ナト基は検出されなかった。これに脱水をＤＭＡＡ １
５０ｍｌ加え、更に水（３０ｍｌ）を加えて、加温、撹
拌（８０℃、２時間）を行った。反応物は多量の水で洗
い溶出物が出ないことを確認してから、１２１℃で３０
分間水蒸気圧滅菌した後ウエット状（生理食塩水）で保
存した。上記の方法で製造したものを吸着体Ｅとする。
ａｄｅｘ）；ファルマシア社製］を蒸留水で繰り返し洗
浄し、吸引濾過して水を充分絞り切った。このようにし
て得たウエット状の架橋デキストラン１５０．０ｇを凍
結乾燥した（凍結乾燥後の重量６．８３ｇ）。凍結乾燥
した架橋デキストラン５．０ｇを脱水したジメチルアセ
トアミド（以下ＤＭＡＡと略す）１５０ｍｌ中に加え、
更に、この系にＨＭＤＩ ４．０ｇを脱水ＤＭＡＡ ３
０ｍｌに加えた溶液を仕込み、８０℃で5時間撹拌して
反応を行った。反応溶煤を乾燥雰囲気下室温で吸引濾過
して除去後、新たなＤＭＡＡ ２００ｍｌを仕込み、常
温で１時間撹拌して洗浄した。以後、同様に、２００ｍ
ｌ（２時間）の条件で順次５回洗浄した。最後の洗浄液
７０ｍｌ中のイソシアナト基を滴定分析するとイソシア
ナト基は検出されなかった。これに脱水をＤＭＡＡ １
５０ｍｌ加え、更に水（３０ｍｌ）を加えて、加温、撹
拌（８０℃、２時間）を行った。反応物は多量の水で洗
い溶出物が出ないことを確認してから、１２１℃で３０
分間水蒸気圧滅菌した後ウエット状（生理食塩水）で保
存した。上記の方法で製造したものを吸着体Ｅとする。
【００４１】・活性化補体吸着試験 吸着体Ａの代わりに吸着体Ｅを用いた以外は、実施例１
と同様の方法で、活性化補体であるＣ３ａ、Ｃ４ａおよ
びＣ５ａの吸着試験を行い、結果を表１に示した。
と同様の方法で、活性化補体であるＣ３ａ、Ｃ４ａおよ
びＣ５ａの吸着試験を行い、結果を表１に示した。
【００４２】［実施例６］ ・吸着体の製造 １５ｇの乾燥ポリビニルアルコール（重合度約１５０
０）、３ｇのＤｅｓｍｏｄｕｒ Ｒ（トリフェニルメタ
ン−４，４’，４”−トリイソシアネートの２０重量％
塩化メチレン溶液，Ｂａｙｅｒ Ａ．Ｇ．社）及び５０
ｍｌの脱水したＤＭＳＯを撹拌装置付きフラスコに仕込
み、１１０℃で２時間撹拌して反応を行った。反応混合
物は水の中に加え、沈殿物を集めて、水及びエタノール
で順次洗浄した後、水及びエタノールで２４時間ずつソ
ックスレー抽出した。抽出後の残留物を水不溶性高分子
化合物である吸着体Ｆとし、以下の試験に用いた。この
抽出後の残留物の乾燥物の窒素含量は８．２１％であっ
た。
０）、３ｇのＤｅｓｍｏｄｕｒ Ｒ（トリフェニルメタ
ン−４，４’，４”−トリイソシアネートの２０重量％
塩化メチレン溶液，Ｂａｙｅｒ Ａ．Ｇ．社）及び５０
ｍｌの脱水したＤＭＳＯを撹拌装置付きフラスコに仕込
み、１１０℃で２時間撹拌して反応を行った。反応混合
物は水の中に加え、沈殿物を集めて、水及びエタノール
で順次洗浄した後、水及びエタノールで２４時間ずつソ
ックスレー抽出した。抽出後の残留物を水不溶性高分子
化合物である吸着体Ｆとし、以下の試験に用いた。この
抽出後の残留物の乾燥物の窒素含量は８．２１％であっ
た。
【００４３】・活性化補体吸着試験 吸着体Ａの代わりに吸着体Ｆを用いた以外は、実施例１
と同様の方法で、活性化補体であるＣ３ａ、Ｃ４ａおよ
びＣ５ａの吸着試験を行い、結果を表１に示した。
と同様の方法で、活性化補体であるＣ３ａ、Ｃ４ａおよ
びＣ５ａの吸着試験を行い、結果を表１に示した。
【００４４】
【表１】
【００４５】［比較例１］実施例２で使用した架橋セル
ロース［商品名：セルロファイン；チッソ（株）製］を
蒸留水で繰り返し洗浄し、吸引濾過して水を充分切った
ものを使用した他は、実施例１の活性化補体吸着試験方
法に示した吸着試験を実施し、結果を表１に示した。
ロース［商品名：セルロファイン；チッソ（株）製］を
蒸留水で繰り返し洗浄し、吸引濾過して水を充分切った
ものを使用した他は、実施例１の活性化補体吸着試験方
法に示した吸着試験を実施し、結果を表１に示した。
【００４６】［実施例７］ ・吸着カラム試験 内径１０ｍｍのガラス製カラムに、上記の実施例２に示
された水不溶性高分子化合物である吸着体Ｄ（水処理
物）３ｍｌを充填した。膜型血漿分離器（プラズマフロ
ーＡＰ−０５Ｈ：旭メディカル（株）製）を用い、悪性
関節リウマチの血漿交換治療において実施された分離さ
れ廃棄される血漿を採取し、そのうちの３０ｍｌを上記
カラムに０．３ｍｌ／ｍｉｎの速度で連続して流し、カ
ラムに流す前後の活性化補体濃度を実施例１に示した補
体吸着試験に示す方法で測定し、結果を表２に示した。
なお、本吸着試験においては、カラム入口、出口間の圧
力損失は０〜５ｍｍＨｇの範囲であり、液体流通による
大きな圧力損失は生じなかった。
された水不溶性高分子化合物である吸着体Ｄ（水処理
物）３ｍｌを充填した。膜型血漿分離器（プラズマフロ
ーＡＰ−０５Ｈ：旭メディカル（株）製）を用い、悪性
関節リウマチの血漿交換治療において実施された分離さ
れ廃棄される血漿を採取し、そのうちの３０ｍｌを上記
カラムに０．３ｍｌ／ｍｉｎの速度で連続して流し、カ
ラムに流す前後の活性化補体濃度を実施例１に示した補
体吸着試験に示す方法で測定し、結果を表２に示した。
なお、本吸着試験においては、カラム入口、出口間の圧
力損失は０〜５ｍｍＨｇの範囲であり、液体流通による
大きな圧力損失は生じなかった。
【００４７】
【表２】
【００４８】
【発明の効果】本発明の吸着体、吸着カラムおよび吸着
除去方法を用いれば、血液などの体液中の活性化補体成
分を有効に吸着除去することができる。
除去方法を用いれば、血液などの体液中の活性化補体成
分を有効に吸着除去することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０８Ｇ 18/64 Ｃ０８Ｇ 18/64 ４Ｊ０３４ Ｃ０８Ｊ 7/12 ＣＥＰ Ｃ０８Ｊ 7/12 ＣＥＰＣ Ｆターム(参考） 4C077 AA12 AA30 BB03 KK11 MM02 MM08 MM09 NN03 NN14 NN18 PP02 PP09 PP28 4C087 AA01 AA02 AA10 BB34 CA21 DA02 DA03 DA04 DA07 DA22 NA06 ZA36 ZA51 ZA75 ZA81 ZB05 ZB08 ZC33 4D017 AA11 BA07 CA13 EA01 4F073 AA32 BA02 BA03 BA17 BA48 EA01 EA62 EA76 4G066 AB01A AB01B AB03A AB03B AB06D AB09A AB09B AB13D AB15A AB15B AC01A AC01B AC02A AC02B AC12A AC12B AD07A AD07B AD11A AD11B CA56 DA12 EA04 FA07 4J034 BA03 DA01 DB05 DB07 DC15 DC25 DC35 DC42 DC50 DE02 DP17 EA07 EA08 HA01 HA07 HA11 HC03 QA07 QC04 RA04
Claims (9)
- 【請求項１】アガロース、セルロース、デキストラン及
びポリビニルアルコールから選ばれる水酸基を有する高
分子化合物と、イソシアナト基を有する化合物とを反応
させて得られる水不溶性高分子化合物からなる活性化補
体除去用の吸着体。 - 【請求項２】イソシアナト基を有する化合物が、分子内
に2個以上のイソシアナト基を有する化合物であること
を特徴とする請求項１記載の吸着体。 - 【請求項３】イソシアナト基を有する化合物が次式 【化１】 （式中、Ｒは炭素数１〜１２の脂肪族鎖又は炭素数６〜
１５の芳香族鎖を表す）で示される化合物であることを
特徴とする請求項１記載の吸着体。 - 【請求項４】イソシアナト基を有する化合物がヘキサメ
チレンジイソシアネートであることを特徴とする請求項
１記載の吸着体。 - 【請求項５】水酸基を有する高分子化合物が、架橋アガ
ロース及び架橋セルロースから選ばれる水酸基を有する
高分子化合物であることを特徴とする請求項１〜４記載
の吸着体。 - 【請求項６】水不溶性高分子化合物が、乾燥状態での窒
素含量が３．０〜９．０重量％であることを特徴とする
請求項１記載の吸着体。 - 【請求項７】活性化補体が、Ｃ３ａ、Ｃ４ａおよびＣ５
ａから選ばれる活性化補体であることを特徴とする請求
項１〜６記載の吸着体。 - 【請求項８】請求項１〜７記載の吸着体を用いた吸着カ
ラム。 - 【請求項９】請求項１〜８記載の吸着体および請求項８
記載の吸着カラムを用いた活性化補体の吸着除去方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11118664A JP2000308827A (ja) | 1999-04-26 | 1999-04-26 | 活性化補体除去用の吸着体、吸着カラムおよび除去方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11118664A JP2000308827A (ja) | 1999-04-26 | 1999-04-26 | 活性化補体除去用の吸着体、吸着カラムおよび除去方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000308827A true JP2000308827A (ja) | 2000-11-07 |
Family
ID=14742170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11118664A Pending JP2000308827A (ja) | 1999-04-26 | 1999-04-26 | 活性化補体除去用の吸着体、吸着カラムおよび除去方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000308827A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009165966A (ja) * | 2008-01-16 | 2009-07-30 | Hokkaido Univ | 重金属捕捉剤 |
| JP2019531361A (ja) * | 2016-07-22 | 2019-10-31 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニーＥ．Ｉ．Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ | 多糖含有ポリウレタンポリマー |
| CN115715975A (zh) * | 2022-10-28 | 2023-02-28 | 佳化化学科技发展（上海）有限公司 | 一种多孔球形吸附剂及其制备方法和应用 |
-
1999
- 1999-04-26 JP JP11118664A patent/JP2000308827A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009165966A (ja) * | 2008-01-16 | 2009-07-30 | Hokkaido Univ | 重金属捕捉剤 |
| JP2019531361A (ja) * | 2016-07-22 | 2019-10-31 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニーＥ．Ｉ．Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ | 多糖含有ポリウレタンポリマー |
| JP7306985B2 (ja) | 2016-07-22 | 2023-07-11 | ニュートリション・アンド・バイオサイエンシーズ・ユーエスエー・フォー，インコーポレイテッド | 多糖含有ポリウレタンポリマー |
| CN115715975A (zh) * | 2022-10-28 | 2023-02-28 | 佳化化学科技发展（上海）有限公司 | 一种多孔球形吸附剂及其制备方法和应用 |
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