JP2000325763A - 血液浄化用中空糸膜の製造方法および血液浄化用中空糸膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 溶出物が少なく、かつ血液と面する緻密層の
生体適合性を向上させた血液浄化用中空糸膜の製造方法
および血液浄化用中空糸膜を提供する。 【解決手段】中空糸膜の内面または外面のどちらか一面
に選択透過性を有する相対的に密度の高い緻密層を有
し、該緻密層を有する面と異なる面に比較的粗な多孔性
あるいは巨大孔性の支持層を有し、該支持層側に濃度
０．０１ｗ／ｖ％から５ｗ／ｖ％のポリビニルピロリド
ン水溶液を接触させた状態で、温度８０℃から１３０℃
で加熱処理する血液浄化用中空糸膜の製造方法および血
液浄化用中空糸膜．

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、物質の濾過や透析
等により、腎疾患あるいは薬物中毒等の治療を目的とし
た血液浄化、特に血液透析療法、血液濾過透析療法、あ
るいは血液濾過療法に適した血液浄化用中空糸膜の製造
方法および血液浄化用中空糸膜に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、血液浄化用中空糸膜は、血液透析
療法、血液濾過透析療法、あるいは血液濾過療法等（以
下、血液浄化療法という）に用いられている。この血液
浄化療法用の半透膜あるいは限外濾過膜としては、再生
セルロース、セルロース誘導体（酢酸セルロース、硝酸
セルロース等）、ポリアクリロニトリル、ポリメタクリ
ル酸メチル、ポリビニルアルコール、エチレン−ビニル
アルコール共重合体、ポリアミド、ポリスルホン、ポリ
エステル等が使用されている。

【０００３】血液浄化療法に用いる上述した中空糸膜
は、中空構造を有する繊維であって繊維の外部に面した
部分である中空糸膜外面と中空構造の内腔側に面した中
空糸内面を有し、多数の該中空糸膜を束ねた中空糸膜束
をケーシング内に装填して構成した血液浄化器として用
いられている。該ケーシングと該中空糸膜束とはそれぞ
れの端部において、該ケーシング内面と各中空糸膜外面
との間に流動性の樹脂を充填するポッティング操作によ
り液密に接着され、中空糸膜外面に接触する外部空間と
中空糸膜内面と接触する内部空間とに区画される。

【０００４】通常、血液濾過療法では、中空糸膜の該内
部空間に血液を流し、血液中から尿毒性物質を濾過す
る。また、透析療法では、中空糸膜の該内部空間に血液
を流すとともに外部空間に透析液（処理液）を流し、中
空糸膜を介して血液と透析液とを接触させ、拡散により
尿毒性物質を除去するとともに体内の過剰な水分を除去
する。また、これらの中空糸膜は、膜全体がほぼ均一な
構造を有する均一膜と膜中で部分的に密度の異なる不均
一膜とに大別される。さらに不均一膜は、中空糸膜内面
に緻密層を有するもの、中空糸膜外面に緻密層を有する
もの、中空糸膜の厚さ方向の中程に緻密層を有するも
の、中空糸膜の内面および外面に緻密層を有するもの等
に区別できる。緻密層は中空糸膜の分画分子量を制御す
る部分であり、中空糸膜のその他の部分は緻密層よりも
相対的に粗であり、物質移動に対する障害を少なくして
いる。好適な分画分子量と、好適な透水性を得るために
は、中空糸膜の一面に緻密層を有し、他は粗な構造が好
ましいとされている。緻密層は、血液と接触する面に設
けられている。

【０００５】近年、分子量１万ダルトンを越える尿毒性
物質の除去が注目されるようになり、ポリスルホンやポ
リエステルに代表される疎水性膜が、その機械的強度、
耐熱性、良好な分子分画特性、さらには血液中の補体を
活性化させないという生体適合性を有していることから
血液浄化療法用の中空糸膜として用いられてきている。

【０００６】しかしながら、疎水性膜は、血液中のタン
パク質の吸着能が高く、この性質のためか、血液循環中
の血小板の付着や透水性能の経時的な低下を招くことに
なる。このような欠点を改善するため、従来、疎水性膜
に親水性を付与する場合には、例えば、特公平５−５４
３７３号公報、あるいは、特開平７−２８９８６３号公
報にて開示されているように、疎水性高分子であるポリ
スルホン系樹脂の製膜原液に対して親水性高分子である
ポリビニルピロリドンを混入して紡糸し、適度に洗浄す
る方法に加えて、特開平６−１６５９２６号公報に開示
されているように、中空糸膜を紡糸するために２重管ノ
ズルから製膜原液を吐出する際、同時に中空糸の内腔に
ポリビニルピロリドン溶液を注入し、中空糸膜の親水化
を図る方法が検討され、また、特開平１０−１１８４７
２号公報には、中空糸膜のいずれか一方の表面にのみ親
水性高分子を付着保持させることが開示されている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記処
理によって作成された中空糸膜は、親水性高分子を血液
と接触する表面から付着・保持させているためか、必要
な性能を得ようとした場合に、膜からの親水性高分子の
溶出が増加していしまう。本発明はこのような事情に鑑
み提案されたものであり、中空糸膜の血液に面しない支
持層側から親水性高分子溶液を中空糸膜に接触させて、
溶出物が少なく、かつ血液と面する緻密層の生体適合性
を向上させた血液浄化用中空糸膜の製造方法および血液
浄化用中空糸膜を提供することを目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、上記した目的
を達成するために以下の構成を有する。

【０００９】（１） 中空糸膜の内面または外面のどち
らか一面に選択透過性を有する相対的に密度の高い緻密
層を有し、該緻密層を有する面と異なる面に比較的粗な
多孔性あるいは巨大孔性の支持層を有し、該支持層側に
濃度０．０１ｗ／ｖ％から５ｗ／ｖ％のポリビニルピロ
リドン水溶液を接触させた状態で、温度８０℃から１３
０℃で加熱処理する血液浄化用中空糸膜の製造方法。

【００１０】（２） 該ポリビニルピロリドン水溶液を
該緻密層側にも接触させた上記（１）に記載の血液浄化
用中空糸膜の製造方法。

【００１１】（３） 中空糸膜の内面または外面のどち
らか一面に選択透過性を有する相対的に密度の高い緻密
層を有し、該緻密層を有する面と異なる面に比較的粗な
多孔性あるいは巨大孔性の支持層を有し、該支持層側に
濃度０．０１ｗ／ｖ％から５ｗ／ｖ％のポリビニルピロ
リドン水溶液を接触させた状態で、温度８０℃から１３
０℃で加熱処理して得られた血液浄化用中空糸膜。

【００１２】

【発明の実施の形態】以下、本発明の実施の形態を説明
する。本発明は、中空糸膜の内面または外面のどちらか
一面に選択透過性を有する相対的に密度の高い緻密層を
有し、該緻密層を有する面と異なる面に比較的粗な多孔
性あるいは巨大孔性の支持層を有し、該支持層側に濃度
０．０１ｗ／ｖ％から５ｗ／ｖ％のポリビニルピロリド
ン水溶液を接触させた状態で、温度８０℃から１３０℃
で加熱処理するものである。

【００１３】本発明の中空糸膜を構成する樹脂は、疎水
性であり、ポリスルホン、ポリエステル、ポリアクリロ
ニトリル、ポリメチルメタクリレート等を用いることが
できるが、これに限定されるものではない。本発明に係
る中空糸膜の製造方法は従来、公知の方法を用いること
ができる。

【００１４】中空糸膜内面に緻密層を有するポリスルホ
ン樹脂を例にとれば、特公平５−５４３７３号公報、特
開平７−２８９８６３号公報に記載の、疎水性高分子で
あるポリスルホン系樹脂の製膜原液に対して親水性高分
子であるポリビニルピロリドンを混入して紡糸し、適度
に洗浄する方法、その他の方法を用いることができる。
まず、ポリスルホン樹脂と該樹脂の良溶媒とを混合して
製膜原液を調製する。製膜原液中のポリスルホン樹脂の
割合は、１０重量％から２５重量％で通常用いられてい
る。前記ポリスルホン樹脂の良溶媒としては、例えば、
Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド等がある。さらに、製膜原液の粘度調整
あるいは孔形成のために、ポリスルホン樹脂の良溶媒に
溶解可能なポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ
ール等の親水性高分子、あるは、テトラエチレングリコ
ール、グリセリン、水等を添加することも可能である。

【００１５】この製膜原液を二重管紡糸口金の外管から
吐出して凝固液中へ誘導することによる中空糸膜を製造
することができる。その際、二重管紡糸口金の内管から
該製膜原液を凝固させる芯液を同時に吐出することによ
り、中空糸膜内面に緻密層を有する中空糸膜を製造する
ことができる。この場合、芯液は該製膜原液の凝固性の
液体であるを水を用いるが、中空糸膜の分画特性を調整
するために水とポリスルホン樹脂の良溶媒の混合溶媒
が、通常用いられる。他の疎水性高分子についてもほぼ
同様の手順で中空糸膜を形成することができる。

【００１６】このようにして紡糸した中空糸膜は、その
内表面に緻密層が形成されると共に、この緻密層の外側
を覆うように多孔性あるは巨大孔性の支持層が形成され
る。緻密層は、物質の選択透過性並びに透過速度を規定
する部分で、血液浄化用中空糸膜においては、５００オ
ングストローム未満の平均孔径を有する孔、好ましく
は、孔半径３０〜２００オングストロームの孔が形成さ
れている。また、多孔性とは中空糸膜断面において、孔
径５μｍ未満の孔のみからなる網状組織を有する状態を
指し、巨体孔性とは、中空糸膜断面において、孔径５μ
ｍ以上の孔を有する状態を指す。中空糸膜の外面に緻密
層を形成する場合には、該芯液に空気を用いることによ
り得ることができる。

【００１７】本発明の中空糸膜は、上記のように製造し
た中空糸膜の支持層にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）
水溶液を接触させるものである。該ＰＶＰ水溶液の濃度
は、０．０１ｗ／ｖ％から５ｗ／ｖ％が好ましい。より
好ましくは０．１ｗ／ｖ％から４ｗ／ｖ％、さらに好ま
しくは１ｗ／ｖ％から３ｗ／ｖ％である。上限値を越え
た場合、該ＰＶＰ水溶液が粘稠となり、また、必要な効
果を得るためには過剰であり、無駄が多く、また、強い
洗浄が必要となる。処理液の濃度を低下させる程、加熱
処理後の洗浄操作を簡略化することができるが、下限値
未満では、付着量にばらつきがみられ、安定した処理が
できない。

【００１８】本発明のＰＶＰの平均分子量は１００，０
００以上が好ましい。より好ましくは５００，０００以
上である。本発明の中空糸膜は、支持層側よりＰＶＰ水
溶液を接触させているので、おそらく中空糸膜緻密層に
おいては、中空糸膜の内部からＰＶＰが詰め込まれるよ
うな状態になっているものと考えられる。緻密層側にＰ
ＶＰ水溶液を接触させた場合には、中空糸膜の緻密層表
面にＰＶＰが付着保持されるものと考えられ、通常、本
発明に比べタンパク質や血小板の付着に対し、効果が高
いものと考えられたが、血液浄化装置に求められる別の
要素である中空糸膜からの溶出物を指標に検討した場
合、中空糸膜全体として同程度の紫外線の吸収を有する
場合、本発明の中空糸膜が高い効果を得た。従って、Ｐ
ＶＰの効果は、中空糸膜の内部から緻密層に詰め込まれ
たような状態でも十分に効果を発揮し、溶出物との関係
においては、非常に優れた中空糸膜を与えることがわか
った。さらに、中空糸膜の内部から緻密層の孔に詰め込
まれたようなＰＶＰであっても、表面に付着したＰＶＰ
と同等以上の血小板減少に対する効果を得ることが本発
明者らにより示された。上記の理由により、本発明のＰ
ＶＰは、緻密層を通過しにくく、また、支持層より緻密
層まで侵入できる大きさが好ましい。

【００１９】本発明は、ＰＶＰ水溶液を接触させた状態
で熱処理を行うものである。熱処理を行うことにより、
均等にかつ効率よく付着させることができるという効果
がある。処理温度は、８０℃から１３０℃であり、好ま
しくは１１０℃から１２７℃である。上限値を越えた場
合、中空糸膜自体の構造が変化するためか、分画分子量
の設定が困難となり、ばらつきが大きくなるという問題
がある。下限値未満では、不均一な付着となり、一定し
た分画分子量、透水量等の設定が難しくなるという問題
がある。また、処理時間は、処理液のＰＶＰ濃度、中空
糸膜の性状、処理温度によっても異なるが、３０分間か
ら９０分間であり、好ましくは５５分間から９０分間で
ある。上限値を越えた場合、ＰＶＰの分子量が小さくな
ってしまうという問題があり、下限値未満では、熱処理
の効果が得られない。

【００２０】本発明のＰＶＰ水溶液を支持層側より接触
させる処理は、１本の中空糸膜でも中空糸膜の束の状態
でも、さらにはケーシングに挿入し、ポッティングし、
血液浄化器を組み立てた後においても行うことができ
る。組立後に処理する場合を例として、以下に説明す
る。

【００２１】上記のように紡糸した内面に緻密層を有す
る中空糸膜を数千本から数万本を一つの束とし、次に、
中空糸膜束をケーシング内に装填する。次に、ポッティ
ングを行う。このポッティング工程では、中空糸膜束を
装填したケーシングの両端部にポッティング空間を形成
するジグを固定し、ケーシングの中心を軸として、ケー
シングを回転させる。さらに回転操作を加えながら、該
ケーシングの両端部近傍に設けられた液体流出入口より
ケーシング内に硬化性のウレタン系樹脂を導入し、遠心
力により該ウレタン系樹脂をケーシング両端部の各中空
糸膜間および各中空糸膜とケーシング内面との間に充填
し封止する。中空糸膜束のケーシングの外部へのはみ出
し部分を、硬化したポッティング剤とともに切断する。
これにより、ケーシング内に中空糸膜束が装填されたモ
ジュールが作成される。

【００２２】上記のモジュールの両端部に注入側血液ポ
ート及び排出側血液ポートを装着し、血液浄化器とし、
ＰＶＰ処理を行う。ＰＶＰ処理は、所定濃度のＰＶＰ水
溶液をケーシングの端部近傍に設けられた液体流出入口
の一方より、注入し中空糸膜の外面とケーシングの間に
充填した後、液体流出入口に蓋をする。一方、中空糸膜
内面には一方の血液ポートより逆浸透水（ＲＯ水）を導
入、充填し両側の血液ポートに蓋をしておく。これは、
中空糸膜の外面にＰＶＰ水溶液を導入する際、中空糸膜
の内面側にＰＶＰ水溶液が流れ込まないようにするため
である。この状態でオーブンあるいはオートクレーブに
より、８０℃から１３０℃の間で加熱処理を行う。

【００２３】次に、ＰＶＰ水溶液に代えてＲＯ水（逆浸
透水）を血液浄化器の液体流出入口および血液ポートよ
り、血液浄化器に導入し、余剰なＰＶＰを洗浄除去す
る。さらに、包装、滅菌処理等を行う。滅菌処理では、
オートクレーブ滅菌が好ましい。

【００２４】なお、以上説明した処理工程においては、
組上がった状態の血液浄化器に対してＰＶＰ水溶液を通
じて処理しているが、中空糸膜の束の状態で行ってもよ
い。また、１本の中空糸膜に対して行ってもよい。さら
に、支持層側から処理する際、同時に緻密層側にＰＶＰ
水溶液を接触させて処理しても良い。中空糸膜の内側お
よび外側から同時に接触させて処理し、洗浄操作によ
り、中空糸膜の溶出物の紫外線領域の吸収を０．１以下
とした場合、緻密層側だけを処理した場合に比べ、血小
板減少抑制に優れ、また、支持層側だけ処理した場合よ
りもさらに優れている。

【００２５】

【実施例】次に、本発明の実施例を示して、本発明を更
に具体的に説明する。

【００２６】（実施例１） ポリスルホン樹脂（アモコ
社製、Ｐ−３５００）１８重量％、ポリビニルピロリド
ン（ＢＡＳＦ社製、コリドン３０）９重量％と、ジメチ
ルアセトアミド７３重量％とから製膜原液を調製した。
また、ジメチルアセトアミド６０重量％水溶液を芯液と
した。そして、前記製膜原液を二重管紡糸口金を用いて
芯液とともに空中へ吐出して１０ｃｍの間隔を置いて水
中へ導入し凝固を終了させ、中空糸膜を作製した。この
中空糸膜は、中空糸内面に緻密層を有し他の部は相対的
に粗な支持層を有し、外径２９０μｍ、内径２００μｍ
であった。この中空糸膜を１万本程度束ねて中空糸膜束
を得た。さらに、この中空糸膜束を円筒状のポリカーボ
ネイト製のケーシング内に装填した後に、ウレタン系樹
脂にて端部を封止してモジュール化し、このモジュール
の両端部に血液ポートを装着して、膜面積１．５平方メ
ートルの血液浄化器を試作した。

【００２７】この血液浄化器の中空糸膜外面に、ポリビ
ニルピロリドン（ＢＡＳＦ製、コリドン９０Ｆ）の３．
０％水溶液を、ケーシングの液体流出入口より充填し、
シリコーンゴム製のキャップをした。また、血液ポート
よりＲＯ水を中空糸膜内面側に充填し、シリコーンゴム
製のキャップをした。さらに、１１０℃６０分間オート
クレーブ中で加熱処理を行った。この血液浄化器を中空
糸膜の紫外線領域の吸収が０．０９となるように温水
（ＲＯ水）により洗浄し、ＲＯ水を充填したまま血液ポ
ート及び液体流出入口にシリコーンゴム製のキャップを
し、オートクレーブ滅菌を行い、本発明の血液浄化器を
得た。

【００２８】（紫外線領域の吸収測定方法） 乾燥した
中空糸膜を１．５ｇ秤取り１５０ｍｌの注射用蒸留水を
加えた後、７０℃で１時間抽出を行い、抽出液の紫外線
吸収スペクトルを測定し、２２０ｎｍから３５０ｎｍで
の最大吸収を示す波長での吸光度を紫外線領域の吸収と
した。

【００２９】（比較例１） ポリビニルピロリドンの水
溶液を液体流出入口より充填する代わりに、血液ポート
より充填し、血液ポートにシリコーンゴム製のキャップ
をし、液体流出入口よりＲＯ水を充填し、シリコーンゴ
ム製のキャップをする以外は実施例１と同様にして、比
較例１の血液浄化器を得た。

【００３０】（実施例２） ポリビニルピロリドンの水
溶液を液体流出入口および血液ポートより中空糸膜外面
側及び内面側に充填し、血液流出入口および血液ポート
にシリコーンゴム製のキャップをする以外は実施例１と
同様にして、実施例２の血液浄化器を得た。

【００３１】（実験例１）ヒト血液を用いて血小板の減
少を以下の方法により測定した。ヘパリン加血（１ＩＵ
／血液ｍｌ）５０ｍｌを生理食塩水で２倍に希釈し１０
０ｍｌとし、３７℃としておいた。血液浄化器を３７℃
の生理食塩水でプライミングした後、希釈血液をポンプ
で血液浄化器の注入側血液ポートより導入した。排出側
血液ポートから流出する最初の１００ｍｌの液体を捨て
た後、排出側血液ポートにチューブを接続し、そのチュ
ーブの他端を上記希釈血液の容器へ接続した。上記希釈
血液容器の血液を採取し、０分値とし、ポンプを１００
ｍｌ／ｍｉｎの流速となるよう起動した。循環中、血液
容器より、５、１０、３０、６０分の各時点で採血し、
ヘマトクリット値と血小板数を測定し、ヘマトクリット
値で補正した値を算出して、０分値に対する割合で評価
した。各時点の最小値をもって減少率とした。尚、測定
は採血後１時間以内に開始した。測定の結果、比較例１
は元の血液に対して３０％減少したのに対し、実施例１
では、２０％しか減少せず、実施例２では１６％の減少
であった。

【００３２】（実施例３） ポリビニルピロリドン（Ｂ
ＡＳＦ製、コリドン９０Ｆ）の０．３％水溶液を用いた
以外は、実施例１と同様にして処理し血液浄化器を得
た。

【００３３】（比較例２） ポリビニルピロリドン（Ｂ
ＡＳＦ製、コリドン９０Ｆ）の０．３％水溶液を用いた
以外は、比較例１と同様にして処理し血液浄化器を得
た。

【００３４】（比較例３） ポリビニルピロリドン（Ｂ
ＡＳＦ製、コリドン９０Ｆ）の０．００３％水溶液を用
いた以外は、実施例１と同様にして処理し血液浄化器を
得た。

【００３５】（比較例４） ６０℃６０分間温水中で加
熱処理を行った以外は、実施例１と同様にして処理し血
液浄化器を得た。

【００３６】（実験例２） 実験例１と同様にして、実
施例１、実施例３、比較例２〜４について、血液循環に
より血液中の血小板数の変化を測定した。測定の結果、
０分時の血小板数に対して、実施例３では４０％の減
少、比較例２では５０％減少、比較例３では７２％の減
少であった。また、実施例１では、２８％の減少であっ
たのに対し、比較例４では６５％の減少であった。

【００３７】実施例１と比較例４では、処理液のポリビ
ニルピロリドン濃度が同じであるにも係わらず血小板減
少率に差異が見られた。また、循環終了後、実施例１、
実施例３では血栓により中空糸膜中に血液が残留する残
血による中空糸膜の変色は外観上見られなかったが、比
較例３、比較例４では、外観上数十本の中空糸膜の変色
が見られた。

【００３８】

【発明の効果】以上の説明から明らかなように、本発明
によれば、以下の効果を奏する。本発明は、内面と外面
を有する中空糸膜であって、内面または外面のどちらか
一面に選択透過性を有する相対的に密度の高い緻密層を
有し、該緻密層を有する面と異なる面に比較的粗な多孔
性あるいは巨大孔性の支持層を有し、該支持層側に濃度
０．０１ｗ／ｖ％から５ｗ／ｖ％のポリビニルピロリド
ン水溶液を接触させた状態で、温度８０℃から１３０℃
で加熱処理するので、溶出物が少なく、かつ血液と面す
る緻密層の生体適合性を向上させることができる。ま
た、同一の効果を得るためにポリビニルピロリドン濃度
の低い処理液を用いることができるので、洗浄操作が容
易である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 中空糸膜の内面または外面のどちらか一
   面に選択透過性を有する相対的に密度の高い緻密層を有
   し、該緻密層を有する面と異なる面に比較的粗な多孔性
   あるいは巨大孔性の支持層を有し、該支持層側に濃度
   ０．０１ｗ／ｖ％から５ｗ／ｖ％のポリビニルピロリド
   ン水溶液を接触させた状態で、温度８０℃から１３０℃
   で加熱処理することを特徴とする血液浄化用中空糸膜の
   製造方法。
2. 【請求項２】 該ポリビニルピロリドン水溶液を該緻密
   層側にも接触させることを特徴とする請求項１に記載の
   血液浄化用中空糸膜の製造方法。
3. 【請求項３】 中空糸膜の内面または外面のどちらか一
   面に選択透過性を有する相対的に密度の高い緻密層を有
   し、該緻密層を有する面と異なる面に比較的粗な多孔性
   あるいは巨大孔性の支持層を有し、該支持層側に濃度
   ０．０１ｗ／ｖ％から５ｗ／ｖ％のポリビニルピロリド
   ン水溶液を接触させた状態で、温度８０℃から１３０℃
   で加熱処理して得られたことを特徴とする血液浄化用中
   空糸膜。