JP2000336032A - ピペラジンアセトアミド誘導体を含有する徐放性経口医薬品組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ピペラジンアセトアミド誘導体を有効成分と
する徐放性経口医薬品組成物を提供する。 【解決手段】 リンゴ酸、酒石酸、クエン酸及びアスパ
ラギン酸から選ばれる有機酸を含有する 【化１】 の化合物、その光学活性体又はその塩を有効成分とする
抗狭心症剤として有用な経口医薬品組成物であり、溶出
性に対するｐＨの影響が改善されているため、溶出度の
バラツキが大いに解消され、安定した徐放性能を発揮す
ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸およびアスパラギン酸から選ばれる、少な
くとも一つの有機酸を含有する、抗狭心症剤として有用
な、式

【０００２】

【化３】

【０００３】で表されるピペラジンアセトアミド誘導体
（化学名：Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−
〔２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プ
ロピル〕−１−ピペラジンアセトアミド）、その光学活
性体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし
て含有する徐放性経口医薬品組成物に関するものであ
る。

【０００４】

【従来の技術】本発明の医薬品組成物における有効成分
である、前記式（Ｉ）で表されるピペラジンアセトアミ
ド誘導体、その光学活性体およびその塩酸塩は、虚血時
の嫌気的解糖機能の低下を顕著に抑制し、糖質酸化の促
進や脂質酸化の抑制により酸素効率を改善し、酸素需要
を増加させることなくＡＴＰ産生を維持することができ
る、抗狭心症剤として有用な化合物であることが知られ
ている。更に、本化合物は虚血初期では心筋ミトコンド
リアの呼吸活性を抑制する作用を有していることが知ら
れている。即ち、本化合物は、β遮断作用、カルシウム
拮抗作用および血管弛緩作用を持たず、血圧、心拍数、
心筋収縮力に対して殆ど影響を及ぼさない優れた抗狭心
症剤として目下開発されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】前記式（Ｉ）で表され
るピペラジンアセトアミド誘導体またはその塩酸塩を服
用した場合、当該ピペラジンアセトアミド誘導体は速や
かに体内に吸収され、半減期も約１時間半〜２時間と短
かいため、薬効を維持するのが困難な化合物である。そ
れ故、薬効を持続させるため、また服薬上の患者負担を
軽減するため投与回数を減少させる必要性から、徐放性
製剤の開発が嘱望されていた。

【０００６】また、当該化合物は、ｐＨの変動により溶
出性が大きく影響を受けることから、患者毎に、また患
者の状態により服薬時体内血中濃度にバラツキが生じ、
安定した効果が得られないという問題点が予想される。
それ故、ｐＨの影響を受けにくく、所期の効果を発揮す
ることができる上記徐放性製剤を早期に開発することが
大いに要請されていた。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明者らは、前記式（Ｉ）で表
されるピペラジンアセトアミド誘導体を有効成分とする
抗狭心症剤として有用な、優れた徐放性経口医薬品組成
物を見出すべく鋭意研究した結果、医薬品組成物中に少
なくとも、ある種の有機酸を添加することにより医薬品
組成物の溶出性が改善され、ｐＨの影響を受けにくくな
るため、徐放性製剤としての溶出度のバラツキが大いに
解消され、安定した効果が発揮できるという良好な知見
を得、本発明を成すに至った。

【０００８】即ち、本発明者らは、前記式（Ｉ）で表さ
れるピペラジンアセトアミド誘導体を有効成分とする経
口徐放性製剤において、界面活性剤であるラウリル硫酸
ナトリウムや蔗糖脂肪酸エステルを添加したところ、良
好な溶出性を有する製剤は全く得られず、溶出するとき
の液性による影響を受け易かった。そこで、酸性物質や
アルカリ性物質などの各種ｐＨ調整剤を同様にして添加
したところ、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナト
リウムや水酸化ナトリウムでは溶出性の改善が見られな
かったのに対し、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸やアスパ
ラギン酸などの有機酸を添加した場合、溶出性が改善さ
れており、中でも驚くべきことにリンゴ酸を添加した場
合は、特にｐＨなど溶出するときの液性に影響され難
く、溶出度にバラツキがないか極めて少ない卓越した徐
放性能を有する溶出性が認められた。

【０００９】また、前記式（Ｉ）で表されるピペラジン
アセトアミド誘導体は、コハク酸などの有機酸とは配合
変化を起こしやすく、分解物が生成し易いのに対し、リ
ンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸やクエン酸などの有機
酸とは配合変化を起こさないか起こし難く、上記ピペラ
ジンアセトアミド誘導体を含有する上記医薬品組成物に
おいての使用に好適である。

【００１０】以上の如く、本発明は、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸およびアスパラギン酸から選ばれる、少な
くとも一つの有機酸を含有することにより、溶出性が改
善された徐放性経口医薬品組成物に関するものであり、
本発明の徐放性経口医薬品組成物は、例えば、前記式
（Ｉ）で表されるピペラジンアセトアミド誘導体、その
光学活性体またはその薬理学的に許容される塩にリンゴ
酸、酒石酸、クエン酸およびアスパラギン酸から選ばれ
る、少なくとも一つの有機酸を添加し、造粒を行うこと
により製造することができる。例えば、具体的には、前
記式（Ｉ）で表されるピペラジンアセトアミド誘導体、
その光学活性体またはその薬理学的に許容される塩に上
記有機酸を加え、これに通常その粒子を保持させるため
に適宜賦形剤、結合剤を加えて流動層造粒装置を用いて
造粒した後、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコ
ポリマーなどの徐放性基剤をスプレーすることによりそ
の粒子をさらに造粒し、その粒子の周りをコーティング
した後、製造する製剤の種類に応じて常法に従い適宜調
製することにより本発明の徐放性経口医薬品組成物を製
造することができる。この造粒操作においては、軽質無
水ケイ酸を添加することにより流動性が増加し造粒性能
が高まる。流動層造粒装置としては、流動機能を有する
市販の装置を挙げることができる。また、例えば流動層
造粒装置の代わりに造粒しながらスプレーが可能な高速
撹拌造粒装置を用いてもよく、また押し出し造粒装置な
どを使用して造粒した後、徐放性基剤を溶解した液に接
触させてコーティングすることにより製造することもで
きる。

【００１１】本発明の徐放性経口医薬品組成物における
代表的な製剤としては、顆粒剤、錠剤、カプセル剤を挙
げることができる。

【００１２】本発明の徐放性経口医薬品組成物におい
て、有効成分としては前記式（Ｉ）で表されるピペラジ
ンアセトアミド誘導体、その光学活性体またはその薬理
学的に許容される塩を用いることができ、好ましくは、
前記式（Ｉ）で表されるピペラジンアセトアミド誘導体
またはその光学活性体を用いることができる。本発明に
おいて有効成分として用いられる前記式（Ｉ）で表され
るピペラジンアセトアミド誘導体、その光学活性体また
はその薬理学的に許容される塩は、文献記載の方法、そ
れと類似な方法またはそれとその他の公知の方法を組み
合わせることにより製造することができる（例えば、特
開昭５９−２１９２７１号公報）。

【００１３】本発明において、有機酸としては、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸およびアスパラギン酸を使用する
ことができるが、中でもリンゴ酸は溶出性に対する効果
が顕著であり、使用量が極めて少なく、服用時の患者の
負担を軽減することができるので好ましい。また、本発
明において用いられる有機酸は、Ｄ体、Ｌ体またはＤＬ
体などのそれらの混合物のいずれも使用することができ
る。本発明において用いられる有機酸の配合量は特に限
定されないが、製剤全体として１０〜４０重量％程度配
合すれば十分であり、リンゴ酸の場合、１０〜２５重量
％程度配合すれば十分である。

【００１４】本発明において、徐放性基剤としては、徐
放性能を付与することができるものであればいずれの徐
放性基剤も用いることができるが、好ましくは、アクリ
ル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、硬化油ま
たはヒドロキシプロピルメチルセルロースを挙げること
ができる。本発明において用いられる徐放性基剤の配合
量は特に限定されないが、製剤全体として２．５〜１５
重量％程度配合すれば十分であり、アクリル酸エチル・
メタクリル酸メチルコポリマーの場合、２．５〜１０重
量％程度配合すれば十分である。

【００１５】本発明の徐放性経口医薬品組成物を製造す
る場合、必要に応じ、それぞれの製剤に好適な賦形剤、
結合剤、滑沢剤、流動化剤、コーティング剤、可塑剤、
着色剤、香料等の添加剤を更に使用することができる。
これらの添加剤は製剤学上通常使用されるものであり、
前記式（Ｉ）で表されるピペラジンアセトアミド誘導体
の溶出性、配合変化などに特に悪影響を与えないもので
あればいかなるものも使用することができる。

【００１６】賦形剤としては、例えば、結晶セルロース
などのセルロースまたはセルロース誘導体、トウモロコ
シデンプン、コムギデンプン、シクロデキストリンなど
のデンプンまたはデンプン誘導体、乳糖、Ｄ−マンニト
ールなどの糖または糖アルコール、乾燥水酸化アルミニ
ウムゲル、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウム、リン酸水素カルシウムなどの無機系賦形
剤を挙げることができる。

【００１７】結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポビドン、デキストリン、プルラ
ン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルアルコー
ル、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、
マクロゴールなどを挙げることができる。

【００１８】滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルクなどを挙げることができる。

【００１９】流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ
酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸マグネシウ
ム、タルクなどを挙げることができる。

【００２０】コーティング剤としては、例えば、アクリ
ル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタクリ
レートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコ
ポリマーＲＳ、ポリビニルアセタールジエチルアセテー
ト、マクロゴール、酸化チタンなどを挙げることができ
る。

【００２１】可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエ
チル、トリアセチン、マクロゴールなどを挙げることが
できる。

【００２２】本発明の徐放性経口医薬品組成物は、４０
℃で６ヶ月放置しても外観的に変化なく、溶出率におい
ても変化は認められず、安定性が高く、長期保存が可能
である。

【００２３】本発明の内容を以下の参考例、実施例およ
び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容
に限定されるものではない。

【００２４】参考例１ 無添加製剤 Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−〔２−ヒドロ
キシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル〕−１
−ピペラジンアセトアミド（主薬）１２ｇにＤ−マンニ
トール４．２ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス０．９ｇを混合した後、アクリル酸エチル・メタクリ
ル酸メチルコポリマー３０％分散液（商品名：オイドラ
ギットＮＥ３０Ｄ（登録商標））３ｇを添加して乳鉢で
練合し、更に適量の精製水を添加して練合し、１８メッ
シュ（８５０μｍ）の篩を通して造粒した。棚乾燥機で
乾燥後、１８メッシュの篩で整粒して造粒物を得た。こ
の造粒物にステアリン酸マグネシウムが１．４％の配合
量となるように添加し混合した。これを直径９ｍｍ、１
３Ｒの杵を用いて９００ｋｇの圧力で加圧成型して下記
組成の錠剤を製造した。 主薬 ２００．０ｍｇ Ｄ−マンニトール ７０．０ｍｇ アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー １５．０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４．２ｍｇ （合計３０４．２ｍｇ）

【００２５】参考例２ １３％リン酸二水素カリウム添加製剤 Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−〔２−ヒドロ
キシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル〕−１
−ピペラジンアセトアミド（主薬）１３ｇにリン酸二水
素カリウム２．６ｇ及び結晶セルロース３．４ｇを混合
した後、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリ
マー３０％分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ
（登録商標））３．３ｇを添加して乳鉢で練合し、更に
適量の精製水を添加して練合し、１８メッシュ（８５０
μｍ）の篩を通して造粒した。棚乾燥機で乾燥後、１８
メッシュの篩で整粒して造粒物を得た。この造粒物にス
テアリン酸マグネシウムが２％の配合量となるように添
加し混合した。これを直径９ｍｍ、１３Ｒの杵を用いて
９００ｋｇの圧力で加圧成型して下記組成の錠剤を製造
した。 主薬 ２００．０ｍｇ リン酸二水素カリウム ４０．０ｍｇ 結晶セルロース ５２．３ｍｇ アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー １５．４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ６．２ｍｇ （合計３１３．９ｍｇ）

【００２６】参考例３ １３％ラウリル硫酸ナトリウム添加製剤 Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−〔２−ヒドロ
キシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル〕−１
−ピペラジンアセトアミド（主薬）１３ｇにラウリル硫
酸ナトリウム２．６ｇ及び結晶セルロース３．４ｇを混
合した後、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポ
リマー３０％分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０
Ｄ（登録商標））３．３ｇを添加して乳鉢で練合し、更
に適量の精製水を添加して練合し、１８メッシュ（８５
０μｍ）の篩を通して造粒した。棚乾燥機で乾燥後、１
８メッシュの篩で整粒して造粒物を得た。この造粒物に
ステアリン酸マグネシウムが２％の配合量となるように
添加し混合した。これを直径９ｍｍ、１３Ｒの杵を用い
て９００ｋｇの圧力で加圧成型して下記組成の錠剤を製
造した。 主薬 ２００．０ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム ４０．０ｍｇ 結晶セルロース ５２．３ｍｇ アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー １５．４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ６．２ｍｇ （合計３１３．９ｍｇ）

【００２７】参考例４ １３％リン酸水素二ナトリウム添加製剤 Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−〔２−ヒドロ
キシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル〕−１
−ピペラジンアセトアミド（主薬）１３ｇにリン酸水素
二ナトリウム２．６ｇ及び結晶セルロース３．４ｇを混
合した後、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポ
リマー３０％分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０
Ｄ（登録商標））３．３ｇを添加して乳鉢で練合し、更
に適量の精製水を添加して練合し、１８メッシュ（８５
０μｍ）の篩を通して造粒した。棚乾燥機で乾燥後、１
８メッシュの篩で整粒して造粒物を得た。この造粒物に
ステアリン酸マグネシウムが２％の配合量となるように
添加し混合した。これを直径９ｍｍ、１３Ｒの杵を用い
て９００ｋｇの圧力で加圧成型して下記組成の錠剤を製
造した。 主薬 ２００．０ｍｇ リン酸水素二ナトリウム ４０．０ｍｇ 結晶セルロース ５２．３ｍｇ アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー １５．４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ６．２ｍｇ （合計３１３．９ｍｇ）

【００２８】参考例５ ０．４％水酸化ナトリウム添加製剤 Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−〔２−ヒドロ
キシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル〕−１
−ピペラジンアセトアミド（主薬）１３ｇに結晶セルロ
ース５．９２ｇを混合した後、水酸化ナトリウム水溶液
（水酸化ナトリウム０．０８ｇを適量の精製水に溶解）
を添加して練合した。更にアクリル酸エチル・メタクリ
ル酸メチルコポリマー３０％分散液（商品名：オイドラ
ギットＮＥ３０Ｄ（登録商標））３．３ｇを添加して乳
鉢で練合し、更に適量の精製水を添加して練合し、１８
メッシュ（８５０μｍ）の篩を通して造粒した。棚乾燥
機で乾燥後、１８メッシュの篩で整粒して造粒物を得
た。この造粒物にステアリン酸マグネシウムが２％の配
合量となるように添加し混合した。これを直径９ｍｍ、
１３Ｒの杵を用いて９００ｋｇの圧力で加圧成型して下
記組成の錠剤を製造した。 主薬 ２００．０ｍｇ 水酸化ナトリウム １．２ｍｇ 結晶セルロース ９１．１ｍｇ アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー １５．４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ６．２ｍｇ （合計３１３．９ｍｇ）

【００２９】参考例６ １３％Ｌ−グルタミン酸添加製剤 Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−〔２−ヒドロ
キシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル〕−１
−ピペラジンアセトアミド（主薬）４００ｇ、Ｌ−グル
タミン酸８０ｇ、Ｄ−マンニトール５２ｇ及びヒドロキ
シプロピルメチルセルロース３０ｇを流動層造粒機中で
流動させ、精製水をスプレーし、流動層造粒した。流動
層乾燥後、１８メッシュ（８５０μｍ）の篩で整粒し
た。更にアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリ
マー３０％分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ
（登録商標））１００ｇを流動層スプレーコーティング
した。流動層乾燥後、１８メッシュの篩で整粒して造粒
物を得た。この造粒物にステアリン酸マグネシウムが
１．３％の配合量となるように添加し混合した。これを
直径９ｍｍ、１３Ｒの杵を用いて９００ｋｇの圧力で加
圧成型して下記組成の錠剤を製造した。 主薬 ２００．０ｍｇ Ｌ−グルタミン酸 ４０．０ｍｇ Ｄ−マンニトール ２６．０ｍｇ アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー １５．０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ （合計３００．０ｍｇ）

【００３０】実施例１ １３％Ｌ−酒石酸添加製剤 Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−〔２−ヒドロ
キシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル〕−１
−ピペラジンアセトアミド（主薬）４００ｇ、Ｌ−酒石
酸８０ｇ、Ｄ−マンニトール５２ｇ及びヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース３０ｇを流動層造粒機中で流動さ
せ、精製水をスプレーし、流動層造粒した。流動層乾燥
後、１８メッシュ（８５０μｍ）の篩で整粒した。更に
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０
％分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ（登録商
標））１００ｇを流動層スプレーコーティングした。流
動層乾燥後、１８メッシュの篩で整粒して造粒物を得
た。この造粒物にステアリン酸マグネシウムが１．３％
の配合量となるように添加し混合した。これを直径９ｍ
ｍ、１３Ｒの杵を用いて９００ｋｇの圧力で加圧成型し
て下記組成の錠剤を製造した。 主薬 ２００．０ｍｇ Ｌ−酒石酸 ４０．０ｍｇ Ｄ−マンニトール ２６．０ｍｇ アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー １５．０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ （合計３００．０ｍｇ）

【００３１】実施例２ １３％Ｌ−アスパラギン酸添加製剤 Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−〔２−ヒドロ
キシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル〕−１
−ピペラジンアセトアミド（主薬）４００ｇ、Ｌ−アス
パラギン酸８０ｇ、Ｄ−マンニトール５２ｇ及びヒドロ
キシプロピルメチルセルロース３０ｇを流動層造粒機中
で流動させ、精製水をスプレーし、流動層造粒した。流
動層乾燥後、１８メッシュ（８５０μｍ）の篩で整粒し
た。更にアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリ
マー３０％分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ
（登録商標））１００ｇを流動層スプレーコーティング
した。流動層乾燥後、１８メッシュの篩で整粒して造粒
物を得た。この造粒物にステアリン酸マグネシウムが
１．３％の配合量となるように添加し混合した。これを
直径９ｍｍ、１３Ｒの杵を用いて９００ｋｇの圧力で加
圧成型して下記組成の錠剤を製造した。 主薬 ２００．０ｍｇ Ｌ−アスパラギン酸 ４０．０ｍｇ Ｄ−マンニトール ２６．０ｍｇ アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー １５．０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ （合計３００．０ｍｇ）

【００３２】実施例３ １３％クエン酸添加製剤 Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−〔２−ヒドロ
キシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル〕−１
−ピペラジンアセトアミド（主薬）４００ｇ、クエン酸
８０ｇ、Ｄ−マンニトール５２ｇ及びヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース３０ｇを流動層造粒機中で流動さ
せ、精製水をスプレーし、流動層造粒した。流動層乾燥
後、１８メッシュ（８５０μｍ）の篩で整粒した。更に
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー３０
％分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ（登録商
標））１００ｇを流動層スプレーコーティングした。流
動層乾燥後、１８メッシュの篩で整粒して造粒物を得
た。この造粒物にステアリン酸マグネシウムが１．３％
の配合量となるように添加し混合した。これを直径９ｍ
ｍ、１３Ｒの杵を用いて９００ｋｇの圧力で加圧成型し
て下記組成の錠剤を製造した。 主薬 ２００．０ｍｇ クエン酸 ４０．０ｍｇ Ｄ−マンニトール ２６．０ｍｇ アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー １５．０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ （合計３００．０ｍｇ）

【００３３】実施例４ １３％ＤＬ−リンゴ酸添加製剤 Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−〔２−ヒドロ
キシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル〕−１
−ピペラジンアセトアミド（主薬）４００ｇ、ＤＬ−リ
ンゴ酸８０ｇ、Ｄ−マンニトール５２ｇ及びヒドロキシ
プロピルメチルセルロース３０ｇを流動層造粒機中で流
動させ、精製水をスプレーし、流動層造粒した。流動層
乾燥後、１８メッシュ（８５０μｍ）の篩で整粒した。
更にアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー
３０％分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ（登
録商標））１００ｇを流動層スプレーコーティングし
た。流動層乾燥後、１８メッシュの篩で整粒して造粒物
を得た。この造粒物にステアリン酸マグネシウムが１．
３％の配合量となるように添加し混合した。これを直径
９ｍｍ、１３Ｒの杵を用いて９００ｋｇの圧力で加圧成
型して下記組成の錠剤を製造した。 主薬 ２００．０ｍｇ ＤＬ−リンゴ酸 ４０．０ｍｇ Ｄ−マンニトール ２６．０ｍｇ アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー １５．０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ （合計３００．０ｍｇ）

【００３４】実施例５ １７％ＤＬ−リンゴ酸添加製剤 Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−〔２−ヒドロ
キシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル〕−１
−ピペラジンアセトアミド（主薬）４００ｇ、ＤＬ−リ
ンゴ酸１００ｇ、Ｄ−マンニトール３２ｇ及びヒドロキ
シプロピルメチルセルロース３０ｇを流動層造粒機中で
流動させ、精製水をスプレーし、流動層造粒した。流動
層乾燥後、１８メッシュ（８５０μｍ）の篩で整粒し
た。更にアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリ
マー３０％分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ
（登録商標））１００ｇを流動層スプレーコーティング
した。流動層乾燥後、１８メッシュの篩で整粒して造粒
物を得た。この造粒物にステアリン酸マグネシウムが
１．３％の配合量となるように添加し混合した。これを
直径９ｍｍ、１３Ｒの杵を用いて９００ｋｇの圧力で加
圧成型して下記組成の錠剤を製造した。 主薬 ２００．０ｍｇ ＤＬ−リンゴ酸 ５０．０ｍｇ Ｄ−マンニトール １６．０ｍｇ アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー １５．０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ （合計３００．０ｍｇ）

【００３５】実施例６ ２０％ＤＬ−リンゴ酸添加製剤（その１） Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−〔２−ヒドロ
キシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル〕−１
−ピペラジンアセトアミド（主薬）４００ｇ、ＤＬ−リ
ンゴ酸１２０ｇ、Ｄ−マンニトール１２ｇおよびヒドロ
キシプロピルメチルセルロース３０ｇを流動層造粒機中
で流動させ、精製水をスプレーし、流動層造粒した。流
動層乾燥後、１８メッシュ（８５０μｍ）の篩で整粒し
た。更にアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリ
マー３０％分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ
（登録商標））１００ｇを流動層スプレーコーティング
した。流動層乾燥後、１８メッシュの篩で整粒して造粒
物を得た。この造粒物にステアリン酸マグネシウムが
１．３％の配合量となるように添加し混合した。これを
直径９ｍｍ、１３Ｒの杵を用いて９００ｋｇの圧力で加
圧成型して下記組成の錠剤を製造した。 主薬 ２００．０ｍｇ ＤＬ−リンゴ酸 ６０．０ｍｇ Ｄ−マンニトール ６．０ｍｇ アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー １５．０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ （合計３００．０ｍｇ）

【００３６】実施例７ ２０％ＤＬ−リンゴ酸添加製剤（その２） Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−〔２−ヒドロ
キシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル〕−１
−ピペラジンアセトアミド（主薬）３２５０ｇ、ＤＬ−
リンゴ酸１０００ｇ、結晶セルロース１００ｇ、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース２５０ｇ及び軽質無水ケ
イ酸５０ｇを流動層造粒機中で流動させ、精製水をスプ
レーし、流動層造粒した。流動層乾燥後、１８メッシュ
（８５０μｍ）の篩で整粒した。更にアクリル酸エチル
・メタクリル酸メチルコポリマー３０％分散液（商品
名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ（登録商標））８３３ｇ
を流動層スプレーコーティングした。流動層乾燥後、１
８メッシュの篩で整粒して造粒物を得た。この造粒物に
ステアリン酸マグネシウムが２％の配合量となるように
添加し混合した。これを１６．５ｍｍｘ７．７ｍｍ異形
杵を用いて１０００ｋｇの圧力で加圧成型して下記組成
の素剤とした。素錠はオパドライＯＹ−７３００（登録
商標）の３０％水分散液で素錠重量に対し５％コーティ
ングした。 主薬 ３００．０ｍｇ ＤＬ−リンゴ酸 ９２．３ｍｇ 結晶セルロース ９．２ｍｇ アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー ２３．１ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２３．１ｍｇ 軽質無水ケイ酸 ４．６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ９．２ｍｇ （合計４６１．５ｍｇ）

【００３７】試験例１ 溶出率測定（その１） 第十三改正日本薬局方溶出試験法第２法パドル法により
ＵＶフローセル法を用いて、参考例１〜５の各種製剤に
つき下記の条件にて測定した。 パドル回転数：１００ｒｐｍ（溶出試験器：富山産業株
式会社製ＮＴＲ６１００） 試験液量：９００ｍＬ 試験液：日局崩壊試験法第１液（以下、日局第１液とい
う）または日局崩壊試験法第２液（以下、日局第２液と
いう） 溶出時間：１２時間 測定方法：ＵＶフローセル（紫外可視分光光度計：島津
製作所株式会社ＵＶ１６００） セルサイズ：２ｍｍ 測定波長：２７２ｎｍ

【００３８】試験結果は、図１に示す通りであり、各種
添加剤を加えたいずれの製剤も日局第１液および日局第
２液における溶出率の差は依然大きく、溶出性は改善さ
れていない。

【００３９】

【図１】

【００４０】試験例２ 溶出率測定（その２） 第十三改正日本薬局方溶出試験法第２法パドル法により
ＵＶフローセル法を用いて、参考例１及び６、実施例１
〜４の各種製剤につき試験例１記載の条件にて測定し
た。

【００４１】試験結果は、図２に示す通りであり、リン
ゴ酸、酒石酸およびクエン酸を添加した製剤は、溶出性
が改善され、日局第１液および日局第２液における溶出
率の差が小さくなっており、中でもリンゴ酸を添加した
製剤は飛躍的な溶出性の改善効果が確認された。

【００４２】

【図２】

【００４３】試験例３ 溶出率測定（その３） 第十三改正日本薬局方溶出試験法第２法パドル法により
ＵＶフローセル法を用いて、参考例１、実施例４〜６の
各種製剤につき試験例１記載の条件にて測定し、測定開
始後４時間経過時での日局第１液と日局第２液における
溶出率を対比してその変動率を算出し、溶出性の指標と
した。

【００４４】試験結果は、図３に示す通りであり、日局
第１液および日局第２液における溶出率の差はリンゴ酸
の添加量が大きくなる程解消され、２０％添加した場合
は殆ど差がなく、極めて良好な溶出性が得られた。

【００４５】

【図３】

【００４６】試験例４ 配合変化試験 Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−〔２−ヒドロ
キシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル〕−１
−ピペラジンアセトアミド（主薬）１ｇと以下に示した
有機酸１ｇをそれぞれ混合し、その混合物を６０℃の過
酷条件下に１週間放置した後、主薬の分解物を下記の測
定方法により調べた。

【００４７】添加した有機酸 （１）Ｌ−アスパラギン酸 （２）クエン酸 （３）コハク酸 （４）Ｌ−酒石酸 （５）ＤＬ−リンゴ酸

【００４８】分解物の測定方法 高速液体クロマトグラフ法により以下の条件にて測定し
た。 検出器：紫外吸光光度計（島津製作所株式会社製ＬＣ−
１０Ａシステム） 測定波長：２７２ｎｍ 使用カラム：ＨＰＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ ＧＬ−ＰＡＣＫ
ＮＵＣＬＥＯＳＩＬ１００−５ＣＮ ４．６ｘ２５０
ｍｍ （ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．） 測定時間：２０分 カラム温度：４０℃ 移動相：水・メタノール・アセトニトリル・トリエチル
アミン溶液の混液（７５：２５：２５：１） （但し、トリエチルアミン溶液は、トリエチルアミン１
４ｍＬおよびリン酸５ｍＬを水７０ｍＬに溶かし、リン
酸を滴下してｐＨ３．０に調製し、水を加えて１００ｍ
Ｌとした） 流量：主薬の保持時間が６〜９分になるように設定

【００４９】その結果は、表１に示す通りであり、コハ
ク酸以外の有機酸については過酷条件での分解は少ない
か認められなかった。

【００５０】

【表１】

【００５１】試験例５ 安定性試験 実施例７記載の製剤を乾燥剤（シリカゲル）と共にガラ
ス瓶包装し、４０℃、相対湿度７５％条件下に６ヶ月ま
で放置し、分解物の生成量を試験例４記載の方法によ
り、また日局第１液および日局第２液における溶出率の
経時的変化を試験例１記載の方法により調べた。

【００５２】その結果は、表２及び図４、５に示す通り
であり、分解物は殆どなく、溶出性の変化も殆ど認めら
れず、極めて安定であった。

【００５３】

【表２】

【００５４】

【図４】

【００５５】

【図５】

【図面の簡単な説明】

【図１】各種製剤の溶出率の変化を示したグラフであ
る。縦軸は溶出率（％）を示す。横軸は経過時間（時
間）を示す。尚、実線は日局第１液における溶出率を示
し、破線は日局第２液における溶出率を示す。また、△
は無添加製剤、×は１３％リン酸二水素カリウム添加製
剤、○は１３％ラウリル硫酸ナトリウム添加製剤、□は
１３％リン酸水素二ナトリウム添加製剤、◇は０．４％
水酸化ナトリウム添加製剤の溶出率をそれぞれ示す。

【図２】各種製剤の溶出率の変化を示したグラフであ
る。縦軸は溶出率（％）を示す。横軸は経過時間（時
間）を示す。尚、実線は日局第１液における溶出率を示
し、破線は日局第２液における溶出率を示す。また、◇
は無添加製剤、□は１３％リンゴ酸添加製剤、△は１３
％酒石酸添加製剤、×は１３％クエン酸添加製剤、○は
１３％グルタミン酸添加製剤、■はアスパラギン酸添加
製剤の溶出率をそれぞれ示す。

【図３】リンゴ酸の添加量の相違による日局第１液と日
局第２液における溶出率の差に及ぼす影響を示したグラ
フである。縦軸は日局第１液と日局第２液における溶出
率の差（％）を示す。横軸はリンゴ酸の添加量（重量
％）を示す。

【図４】各種製剤の日局第１液における溶出率の変化を
示したグラフである。縦軸は溶出率（％）を示す。横軸
は経過時間（時間）を示す。尚、◆は試験開始時製剤、
◇は１ヶ月経過後製剤、□は２ヶ月経過後製剤、○は３
ヶ月経過後製剤、△は６ヶ月経過後製剤の溶出率をそれ
ぞれ示す。

【図５】各種製剤の日局第２液における溶出率の変化を
示したグラフである。縦軸は溶出率（％）を示す。横軸
は経過時間（時間）を示す。尚、◆は試験開始時製剤、
◇は１ヶ月経過後製剤、□は２ヶ月経過後製剤、○は３
ヶ月経過後製剤、△は６ヶ月経過後製剤の溶出率をそれ
ぞれ示す。

フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA38 BB01 CC13 DD03 DD27 DD38 DD41 DD42 DD51 DD67 EE10 EE12 EE32 EE48 EE52 FF31 FF61 4C086 AA01 AA02 BC50 GA16 MA02 MA03 MA05 MA52 NA12 ZA40

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】リンゴ酸、酒石酸、クエン酸およびアスパ
   ラギン酸から選ばれる、少なくとも一つの有機酸を含有
   することを特徴とする、式 【化１】 で表されるピペラジンアセトアミド誘導体、その光学活
   性体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし
   て含有する徐放性経口医薬品組成物。
2. 【請求項２】有機酸がリンゴ酸である請求項１記載の徐
   放性経口医薬品組成物。
3. 【請求項３】有効成分が、式 【化２】 で表されるピペラジンアセトアミド誘導体である請求項
   １または２記載の徐放性経口医薬品組成物。
4. 【請求項４】徐放性基剤がアクリル酸エチル・メタクリ
   ル酸メチルコポリマー、硬化油またはヒドロキシプロピ
   ルメチルセルロースである請求項１〜３記載の徐放性経
   口医薬品組成物。