JP2000336071A - ６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体 - Google Patents
６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬として有用な新規化合物を提供するこ
と。 【解決手段】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一若しくは異なって水素原子、
Ｃ1-10アルキル基、Ｃ3- 8シクロアルキル基又はＣ3-8シ
クロアルキルＣ1-5アルキル基を示し、Ｙ1及びＹ 2は同
一若しくは異なって水素原子、Ｃ1-10アルキルチオ基、
Ｃ3-8シクロアルキルチオ基、Ｃ3-8シクロアルキルＣ
1-5アルキルチオ基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ3 -8シクロ
アルコキシ基又はＣ3-8シクロアルキルＣ1-5アルコキシ
基を示すか、一方が水素原子を示し他方が水酸基、Ｃ
1-5アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基又はＣ3-8
シクロアルキルＣ1-5アルコキシ基を示すか、又はＹ1及
びＹ2は一緒になって酸素原子若しくは−Ｘ(ＣＨ2)nＸ
−基（Ｘは酸素原子又は硫黄原子：ｎは２又は３)を示
す。］で表されるフルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン
誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
と。 【解決手段】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一若しくは異なって水素原子、
Ｃ1-10アルキル基、Ｃ3- 8シクロアルキル基又はＣ3-8シ
クロアルキルＣ1-5アルキル基を示し、Ｙ1及びＹ 2は同
一若しくは異なって水素原子、Ｃ1-10アルキルチオ基、
Ｃ3-8シクロアルキルチオ基、Ｃ3-8シクロアルキルＣ
1-5アルキルチオ基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ3 -8シクロ
アルコキシ基又はＣ3-8シクロアルキルＣ1-5アルコキシ
基を示すか、一方が水素原子を示し他方が水酸基、Ｃ
1-5アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基又はＣ3-8
シクロアルキルＣ1-5アルコキシ基を示すか、又はＹ1及
びＹ2は一緒になって酸素原子若しくは−Ｘ(ＣＨ2)nＸ
−基（Ｘは酸素原子又は硫黄原子：ｎは２又は３)を示
す。］で表されるフルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン
誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン誘導体に関
し、更に詳しくは、例えば精神分裂病、不安及びその関
連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的
障害、更に薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、
ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運
動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経
学的疾患の治療及び予防に有用な新規２−アミノ−６−
フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカル
ボン酸誘導体に関する。
６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン誘導体に関
し、更に詳しくは、例えば精神分裂病、不安及びその関
連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的
障害、更に薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、
ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運
動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経
学的疾患の治療及び予防に有用な新規２−アミノ−６−
フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカル
ボン酸誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、グルタミン酸受容体遺伝子のクロ
ーニングが相次ぎ、グルタミン酸受容体には驚異的な数
のサブタイプが存在することが明かとなった。現在、グ
ルタミン酸受容体は、受容体がイオンチャネル型構造を
持つ「イオノトロピック型」、及び、受容体がＧ−タン
パク質と共役している「メタボトロピック型」の２つに
大きく分類されている。更に、イオノトロピック受容体
は薬理学的にＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤ
Ａ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキ
サゾ−ル−４−プロピオネート（ＡＭＰＡ）及びカイネ
−トの３種類に分類され（Science, 258, 597-603, 199
2）、メタボトロピック受容体はタイプ１〜タイプ８の
８種類に分類されている（J.Neurosci., 13, 1372-137
8, 1993; Neuropharmacol., 34, 1-26, 1995）。
ーニングが相次ぎ、グルタミン酸受容体には驚異的な数
のサブタイプが存在することが明かとなった。現在、グ
ルタミン酸受容体は、受容体がイオンチャネル型構造を
持つ「イオノトロピック型」、及び、受容体がＧ−タン
パク質と共役している「メタボトロピック型」の２つに
大きく分類されている。更に、イオノトロピック受容体
は薬理学的にＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤ
Ａ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキ
サゾ−ル−４−プロピオネート（ＡＭＰＡ）及びカイネ
−トの３種類に分類され（Science, 258, 597-603, 199
2）、メタボトロピック受容体はタイプ１〜タイプ８の
８種類に分類されている（J.Neurosci., 13, 1372-137
8, 1993; Neuropharmacol., 34, 1-26, 1995）。
【０００３】また、メタボトロピックグルタミン酸受容
体は薬理学的には３つのグループに分類される。この中
で、グループ２（ｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ３）は、ア
デニルサイクラーゼと結合し、サイクリックアデノシン
１リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激性の蓄積を抑
制する（Trends Pharmacol. Sci., 14, 13(1993)）こと
から、グループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体
に作用する化合物は、急性及び慢性の精神医学的疾患及
び神経学的疾患の治療又は予防に有効なはずである。そ
して、グループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体
に作用する物質としては、特開平８−１８８５６１号公
報に(＋)−(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−２−アミノビシク
ロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸が、ま
た、ＥＰ８７８,４６３号公報に(１Ｓ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６
Ｒ*)−２−アミノ−４−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキ
サン−２,６−ジカルボン酸、(１Ｓ*,２Ｓ*,４Ｓ*,５Ｒ
*,６Ｒ*)−２−アミノ−４−ヒドロキシビシクロ[３.
１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸及び(１Ｓ*,２Ｒ
*,４Ｓ*,５Ｓ*,６Ｓ*)−２−アミノ−４−フルオロビシ
クロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸が開示
されている。
体は薬理学的には３つのグループに分類される。この中
で、グループ２（ｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ３）は、ア
デニルサイクラーゼと結合し、サイクリックアデノシン
１リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激性の蓄積を抑
制する（Trends Pharmacol. Sci., 14, 13(1993)）こと
から、グループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体
に作用する化合物は、急性及び慢性の精神医学的疾患及
び神経学的疾患の治療又は予防に有効なはずである。そ
して、グループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体
に作用する物質としては、特開平８−１８８５６１号公
報に(＋)−(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−２−アミノビシク
ロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸が、ま
た、ＥＰ８７８,４６３号公報に(１Ｓ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６
Ｒ*)−２−アミノ−４−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキ
サン−２,６−ジカルボン酸、(１Ｓ*,２Ｓ*,４Ｓ*,５Ｒ
*,６Ｒ*)−２−アミノ−４−ヒドロキシビシクロ[３.
１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸及び(１Ｓ*,２Ｒ
*,４Ｓ*,５Ｓ*,６Ｓ*)−２−アミノ−４−フルオロビシ
クロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸が開示
されている。
【０００４】ところで、フッ素原子は強い電子吸引性と
高い脂溶性を付与する傾向を有しており、フッ素原子の
導入された化合物は物性を大きく変える。このため、フ
ッ素原子の導入は化合物の吸収性、代謝的安定性及び薬
理作用に大きく影響を及ぼす可能性がある。しかし、フ
ッ素原子の導入は決して容易なことではない。実際に、
特開平８−１８８５６１号公報において、(＋)−(１Ｓ,
２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−２−アミノビシクロ[３.１.０]ヘキ
サン−２,６−ジカルボン酸へのフッ素原子の導入は全
く検討されていない。更に、ＥＰ８７８,４６３号公報
に開示される(１Ｓ*,２Ｒ*,４Ｓ*,５Ｓ*,６Ｓ*)−２−
アミノ−４−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−
２,６−ジカルボン酸は、(１Ｓ*,２Ｓ*,４Ｓ*,５Ｒ*,６
Ｒ*)−２−アミノ−４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]
ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の水酸基を通常用いる
フッ素化試薬を用いて単にフッ素原子で置換したにすぎ
ない。
高い脂溶性を付与する傾向を有しており、フッ素原子の
導入された化合物は物性を大きく変える。このため、フ
ッ素原子の導入は化合物の吸収性、代謝的安定性及び薬
理作用に大きく影響を及ぼす可能性がある。しかし、フ
ッ素原子の導入は決して容易なことではない。実際に、
特開平８−１８８５６１号公報において、(＋)−(１Ｓ,
２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−２−アミノビシクロ[３.１.０]ヘキ
サン−２,６−ジカルボン酸へのフッ素原子の導入は全
く検討されていない。更に、ＥＰ８７８,４６３号公報
に開示される(１Ｓ*,２Ｒ*,４Ｓ*,５Ｓ*,６Ｓ*)−２−
アミノ−４−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−
２,６−ジカルボン酸は、(１Ｓ*,２Ｓ*,４Ｓ*,５Ｒ*,６
Ｒ*)−２−アミノ−４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]
ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の水酸基を通常用いる
フッ素化試薬を用いて単にフッ素原子で置換したにすぎ
ない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
した背景技術の現状に鑑み、例えば、精神分裂病、不安
及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の
精神医学的障害、並びに、薬物依存症、認知障害、アル
ツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、
筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭
部障害等の神経学的疾患の治療効果及び予防効果を有す
る薬物であって、特に経口投与でグループ２メタボトロ
ピックグルタミン酸受容体に作用することのできる薬物
を提供することにある。
した背景技術の現状に鑑み、例えば、精神分裂病、不安
及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の
精神医学的障害、並びに、薬物依存症、認知障害、アル
ツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、
筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭
部障害等の神経学的疾患の治療効果及び予防効果を有す
る薬物であって、特に経口投与でグループ２メタボトロ
ピックグルタミン酸受容体に作用することのできる薬物
を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、(＋)−
(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−２−アミノビシクロ[３.１.
０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、(１Ｓ*,２Ｓ*,５
Ｒ*,６Ｒ*)−２−アミノ−４−オキソビシクロ[３.１.
０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸及び(１Ｓ*,２Ｓ *,
４Ｓ*,５Ｒ*,６Ｒ*)−２−アミノ−４−ヒドロキシビシ
クロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の６位
にフッ素原子を導入した２−アミノ−６−フルオロビシ
クロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸誘導体
について鋭意検討した結果、グループ２メタボトロピッ
クグルタミン酸受容体に経口投与で影響を及ぼすことの
できる新規２−アミノ−６−フルオロビシクロ[３.１.
０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸誘導体を見出し、本
発明を完成した。
(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−２−アミノビシクロ[３.１.
０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、(１Ｓ*,２Ｓ*,５
Ｒ*,６Ｒ*)−２−アミノ−４−オキソビシクロ[３.１.
０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸及び(１Ｓ*,２Ｓ *,
４Ｓ*,５Ｒ*,６Ｒ*)−２−アミノ−４−ヒドロキシビシ
クロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の６位
にフッ素原子を導入した２−アミノ−６−フルオロビシ
クロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸誘導体
について鋭意検討した結果、グループ２メタボトロピッ
クグルタミン酸受容体に経口投与で影響を及ぼすことの
できる新規２−アミノ−６−フルオロビシクロ[３.１.
０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸誘導体を見出し、本
発明を完成した。
【０００７】すなわち、本発明は、式［Ｉ］
【化６】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一若しくは異なって水素原子、
Ｃ1-10アルキル基、Ｃ3- 8シクロアルキル基又はＣ3-8シ
クロアルキルＣ1-5アルキル基を示し、Ｙ1及びＹ 2は同
一若しくは異なって水素原子、Ｃ1-10アルキルチオ基、
Ｃ3-8シクロアルキルチオ基、Ｃ3-8シクロアルキルＣ
1-5アルキルチオ基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ3 -8シクロ
アルコキシ基又はＣ3-8シクロアルキルＣ1-5アルコキシ
基を示すか、一方が水素原子を示し他方が水酸基、Ｃ
1-5アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基又はＣ3-8
シクロアルキルＣ1-5アルコキシ基を示すか、又はＹ1及
びＹ2は一緒になって酸素原子若しくは−Ｘ(ＣＨ2)nＸ
−基（Ｘは酸素原子又は硫黄原子：ｎは２又は３)を示
す。］で表される６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキ
サン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物
である。
Ｃ1-10アルキル基、Ｃ3- 8シクロアルキル基又はＣ3-8シ
クロアルキルＣ1-5アルキル基を示し、Ｙ1及びＹ 2は同
一若しくは異なって水素原子、Ｃ1-10アルキルチオ基、
Ｃ3-8シクロアルキルチオ基、Ｃ3-8シクロアルキルＣ
1-5アルキルチオ基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ3 -8シクロ
アルコキシ基又はＣ3-8シクロアルキルＣ1-5アルコキシ
基を示すか、一方が水素原子を示し他方が水酸基、Ｃ
1-5アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基又はＣ3-8
シクロアルキルＣ1-5アルコキシ基を示すか、又はＹ1及
びＹ2は一緒になって酸素原子若しくは−Ｘ(ＣＨ2)nＸ
−基（Ｘは酸素原子又は硫黄原子：ｎは２又は３)を示
す。］で表される６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキ
サン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物
である。
【０００８】本発明において、Ｃ1-10アルキル基とは直
鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペ
ンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘ
キシル基、１−エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプ
チル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などである。
Ｃ3-8シクロアルキル基とは、例えばシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基などである。Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-5アルキル基
とは、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメ
チル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチ
ル基などである。Ｃ1-10アルキルチオ基とは直鎖状又は
分岐鎖状のアルキルチオ基を示し、例えばメチルチオ
基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ
基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ
基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、１−エチル
プロピルチオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ
基、１−エチルブチルチオ基、ヘプチルチオ基、イソヘ
プチルチオ基、オクチルチオ基、ノニルチオ基、デシル
チオ基などである。Ｃ3-8シクロアルキルチオ基とは、
例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シ
クロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基などであ
る。Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-5アルキルチオ基とは、例
えばシクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチル
チオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシル
メチルチオ基などである。Ｃ1-5アルコキシ基とは直鎖
状又は分岐鎖状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペントキ
シ基、イソペントキシ基、１−エチルプロポキシ基など
である。Ｃ3-8シクロアルコキシ基とは、例えばシクロ
プロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基
などである。Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-5アルコキシ基と
は、例えばシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメ
トキシ基、シクロプロピルエトキシ基などである。
鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペ
ンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘ
キシル基、１−エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプ
チル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などである。
Ｃ3-8シクロアルキル基とは、例えばシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基などである。Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-5アルキル基
とは、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメ
チル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチ
ル基などである。Ｃ1-10アルキルチオ基とは直鎖状又は
分岐鎖状のアルキルチオ基を示し、例えばメチルチオ
基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ
基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ
基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、１−エチル
プロピルチオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ
基、１−エチルブチルチオ基、ヘプチルチオ基、イソヘ
プチルチオ基、オクチルチオ基、ノニルチオ基、デシル
チオ基などである。Ｃ3-8シクロアルキルチオ基とは、
例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シ
クロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基などであ
る。Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-5アルキルチオ基とは、例
えばシクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチル
チオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシル
メチルチオ基などである。Ｃ1-5アルコキシ基とは直鎖
状又は分岐鎖状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペントキ
シ基、イソペントキシ基、１−エチルプロポキシ基など
である。Ｃ3-8シクロアルコキシ基とは、例えばシクロ
プロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基
などである。Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-5アルコキシ基と
は、例えばシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメ
トキシ基、シクロプロピルエトキシ基などである。
【０００９】また、本発明における医薬上許容される塩
とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢
酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機
酸との塩、トリメチルアミン、メチルアミンなどのアミ
ンとの塩、又はナトリウムイオン、カリウムイオン、カ
ルシウムイオンなどの金属イオンとの塩などを挙げるこ
とができる。なお、本発明化合物は、各種の溶媒和物と
して存在し得るが、医薬としての適応性の面からは水和
物が好ましい。
とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢
酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機
酸との塩、トリメチルアミン、メチルアミンなどのアミ
ンとの塩、又はナトリウムイオン、カリウムイオン、カ
ルシウムイオンなどの金属イオンとの塩などを挙げるこ
とができる。なお、本発明化合物は、各種の溶媒和物と
して存在し得るが、医薬としての適応性の面からは水和
物が好ましい。
【００１０】式［Ｉ］で示される化合物の中でＹ1及び
Ｙ2が共に水素原子、一緒になって酸素原子若しくは−
Ｘ(ＣＨ2)nＸ−基（Ｘは酸素原子又は硫黄原子：ｎは２
又は３)を示すか、又は共に同一のＣ1-10アルキルチオ
基、Ｃ3-8シクロアルキルチオ基、Ｃ3-8シクロアルキル
Ｃ1-5アルキルチオ基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ3-8シク
ロアルコキシ基若しくはＣ3-8シクロアルキルＣ1-5アル
コキシ基を示す場合、１、２、５及び６位に不斉炭素原
子が存在する。したがって、この場合の本発明化合物
は、光学活性体、そのエナンチオマー又はそのラセミ体
として存在できる。
Ｙ2が共に水素原子、一緒になって酸素原子若しくは−
Ｘ(ＣＨ2)nＸ−基（Ｘは酸素原子又は硫黄原子：ｎは２
又は３)を示すか、又は共に同一のＣ1-10アルキルチオ
基、Ｃ3-8シクロアルキルチオ基、Ｃ3-8シクロアルキル
Ｃ1-5アルキルチオ基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ3-8シク
ロアルコキシ基若しくはＣ3-8シクロアルキルＣ1-5アル
コキシ基を示す場合、１、２、５及び６位に不斉炭素原
子が存在する。したがって、この場合の本発明化合物
は、光学活性体、そのエナンチオマー又はそのラセミ体
として存在できる。
【００１１】更に、Ｙ1及びＹ2が異なって水素原子、Ｃ
1-10アルキルチオ基、Ｃ3-8シクロアルキルチオ基、Ｃ
3-8シクロアルキルＣ1-5アルキルチオ基、Ｃ1-5アルコ
キシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基若しくはＣ3-8シクロ
アルキルＣ1-5アルコキシ基を示すか、又はＹ1及びＹ2
の一方が水素原子を示し他方が水酸基、Ｃ1-5アルコキ
シ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基若しくはＣ3-8シクロア
ルキルＣ1-5アルコキシ基を示す場合、１、２、４、５
及び６位に不斉炭素原子が存在する。したがって、この
場合の本発明化合物は光学活性体、そのエナンチオマ
ー、そのラセミ体、又は４位のＹ1とＹ2に基づくジアス
テレオマー混合物として存在できる。
1-10アルキルチオ基、Ｃ3-8シクロアルキルチオ基、Ｃ
3-8シクロアルキルＣ1-5アルキルチオ基、Ｃ1-5アルコ
キシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基若しくはＣ3-8シクロ
アルキルＣ1-5アルコキシ基を示すか、又はＹ1及びＹ2
の一方が水素原子を示し他方が水酸基、Ｃ1-5アルコキ
シ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基若しくはＣ3-8シクロア
ルキルＣ1-5アルコキシ基を示す場合、１、２、４、５
及び６位に不斉炭素原子が存在する。したがって、この
場合の本発明化合物は光学活性体、そのエナンチオマ
ー、そのラセミ体、又は４位のＹ1とＹ2に基づくジアス
テレオマー混合物として存在できる。
【００１２】式［Ｉ］に示す化合物は、式［Ｉ’］で示
される下記の相対立体配置を有することが好ましい。
される下記の相対立体配置を有することが好ましい。
【化７】
【００１３】式［Ｉ’］において特に好ましい化合物と
しては、具体的には、（＋）又は（−）−（１Ｒ*，２
Ｓ*，６Ｓ*）−２−アミノ−６−フルオロ−４−置換ビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
が挙げられる。
しては、具体的には、（＋）又は（−）−（１Ｒ*，２
Ｓ*，６Ｓ*）−２−アミノ−６−フルオロ−４−置換ビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
が挙げられる。
【００１４】式［Ｉ］に示す化合物において好ましい別
のＹ1及びＹ2の組合せは、共に水素原子、一緒になって
酸素原子、又は一方が水素原子で他方が水酸基である場
合であり、それぞれ、下記の式［ＩＩ］、［ＩＩＩ］及
び［ＩＶ］で示すことができる。
のＹ1及びＹ2の組合せは、共に水素原子、一緒になって
酸素原子、又は一方が水素原子で他方が水酸基である場
合であり、それぞれ、下記の式［ＩＩ］、［ＩＩＩ］及
び［ＩＶ］で示すことができる。
【化８】
【００１５】
【化９】
【００１６】
【化１０】
【００１７】なお、式［ＩＩ］、［ＩＩＩ］及び［Ｉ
Ｖ］に示す化合物は、それぞれ、式［ＩＩ’］、［ＩＩ
Ｉ’］及び［ＩＶ’］で示される下記の相対立体配置を
有することが更に好ましい。
Ｖ］に示す化合物は、それぞれ、式［ＩＩ’］、［ＩＩ
Ｉ’］及び［ＩＶ’］で示される下記の相対立体配置を
有することが更に好ましい。
【化１１】
【００１８】
【化１２】
【００１９】
【化１３】
【００２０】式［ＩＩ’］、［ＩＩＩ’］及び［Ｉ
Ｖ’］において特に好ましい化合物としては、それぞ
れ、光学活性体である、（−）−（１Ｒ*，２Ｓ*，５Ｒ
*，６Ｒ*）−２−アミノ−６−フルオロビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、（＋）−
（１Ｒ*，２Ｓ*，５Ｓ*，６Ｓ*）−２−アミノ−６−フ
ルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−
２，６−ジカルボン酸、及び、（＋）又は（−）−（１
Ｒ*，２Ｓ*，４Ｓ*，５Ｓ*，６Ｓ*）−２−アミノ−６
−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−２，６−ジカルボン酸が挙げられる。
Ｖ’］において特に好ましい化合物としては、それぞ
れ、光学活性体である、（−）−（１Ｒ*，２Ｓ*，５Ｒ
*，６Ｒ*）−２−アミノ−６−フルオロビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、（＋）−
（１Ｒ*，２Ｓ*，５Ｓ*，６Ｓ*）−２−アミノ−６−フ
ルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−
２，６−ジカルボン酸、及び、（＋）又は（−）−（１
Ｒ*，２Ｓ*，４Ｓ*，５Ｓ*，６Ｓ*）−２−アミノ−６
−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−２，６−ジカルボン酸が挙げられる。
【００２１】式［Ｉ］、［ＩＩ］、［ＩＩＩ］及び［Ｉ
Ｖ］（式［Ｉ’］、［ＩＩ’］、［ＩＩＩ’］及び［Ｉ
Ｖ’］の場合を含む）においてＲ1とＲ2の片方又は両方
が水素原子以外を示す場合、すなわちエステル体はグル
ープ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及
ぼさない。しかし、このエステル体は生体内で加水分解
され、グループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体
に影響を及ぼすカルボン酸に変化する。このように、本
発明化合物に含まれるエステル体はプロドラッグとして
機能するため、極めて有用な化合物である。
Ｖ］（式［Ｉ’］、［ＩＩ’］、［ＩＩＩ’］及び［Ｉ
Ｖ’］の場合を含む）においてＲ1とＲ2の片方又は両方
が水素原子以外を示す場合、すなわちエステル体はグル
ープ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及
ぼさない。しかし、このエステル体は生体内で加水分解
され、グループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体
に影響を及ぼすカルボン酸に変化する。このように、本
発明化合物に含まれるエステル体はプロドラッグとして
機能するため、極めて有用な化合物である。
【００２２】
【発明の実施の形態】式［Ｉ］の化合物は、以下に示す
反応に従って製造することができる。以下の反応式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1、Ｙ2は前記と同様であり、Ｒ3及びＲ4は
それぞれ水素原子を除くＲ2とＲ1を示す。Ｘ’は塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。Ｙ3及びＹ4は一緒
になって−Ｘ(ＣＨ2)nＸ−基（Ｘは酸素原子又は硫黄原
子：ｎは２又は３を示す)を示すか、或いは、同一又は
異なってＣ1-10アルキルチオ基、Ｃ3-8シクロアルキル
チオ基、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-5アルキルチオ基、Ｃ
1 -5アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基又はＣ3-8
シクロアルキルＣ1-5アルコキシ基を示す。Ａｒはフェ
ニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル
基等のアリール基を示す。Ｚ1は一般的な水酸基の保護
基を示し、Ｚ2は一般的な水酸基の保護基又は水素原子
を示し、Ｚ3は一般的なアミノ基の保護基を示す。水酸
基及びアミノ基の一般的保護基については、PROTECTIVE
GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,THEODORA W. GREENE an
d PETER G. M. WUTS著に詳細に記載されており、この文
献の開示は本明細書に組み込まれる。
反応に従って製造することができる。以下の反応式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1、Ｙ2は前記と同様であり、Ｒ3及びＲ4は
それぞれ水素原子を除くＲ2とＲ1を示す。Ｘ’は塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。Ｙ3及びＹ4は一緒
になって−Ｘ(ＣＨ2)nＸ−基（Ｘは酸素原子又は硫黄原
子：ｎは２又は３を示す)を示すか、或いは、同一又は
異なってＣ1-10アルキルチオ基、Ｃ3-8シクロアルキル
チオ基、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-5アルキルチオ基、Ｃ
1 -5アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基又はＣ3-8
シクロアルキルＣ1-5アルコキシ基を示す。Ａｒはフェ
ニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル
基等のアリール基を示す。Ｚ1は一般的な水酸基の保護
基を示し、Ｚ2は一般的な水酸基の保護基又は水素原子
を示し、Ｚ3は一般的なアミノ基の保護基を示す。水酸
基及びアミノ基の一般的保護基については、PROTECTIVE
GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,THEODORA W. GREENE an
d PETER G. M. WUTS著に詳細に記載されており、この文
献の開示は本明細書に組み込まれる。
【００２３】
【化１４】 まず、上記反応式に示されるように、フルオロアクリル
酸誘導体のＺ体(１)、Ｅ体(２)又は両者の混合物のカル
ボン酸部位を活性体とし、ジアゾメタンと反応させた
後、金属触媒の存在下、不活性溶媒中にて反応させるこ
とによってラセミのケトン体(３)、ラセミのケトン体
(４)又は両者のジアステレオマー混合物を得ることがで
きる。
酸誘導体のＺ体(１)、Ｅ体(２)又は両者の混合物のカル
ボン酸部位を活性体とし、ジアゾメタンと反応させた
後、金属触媒の存在下、不活性溶媒中にて反応させるこ
とによってラセミのケトン体(３)、ラセミのケトン体
(４)又は両者のジアステレオマー混合物を得ることがで
きる。
【００２４】ここで、カルボン酸部位の活性体とは、酸
ハライド又は混合酸無水物を示す。酸ハライドは、例え
ばチオニルクロライド、オギザリルクロライド、四塩化
炭素−トリフェニルホスフィン等の、カルボン酸の水酸
基の一般的なハロゲン化試薬をフルオロアクリル酸誘導
体のＺ体(１)、Ｅ体(２)又は両者の混合物に反応させる
ことによって得ることができる。混合酸無水物は、例え
ばクロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸エチル等のハロ炭
酸エステル、又は例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢
酸等の有機酸無水物を、例えばトリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリ
ジン等の有機塩基類又は例えば炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類の存在下
又は非存在下、フルオロアクリル酸誘導体のＺ体(１)、
Ｅ体(２)又は両者の混合物に反応させることによって得
ることができる。
ハライド又は混合酸無水物を示す。酸ハライドは、例え
ばチオニルクロライド、オギザリルクロライド、四塩化
炭素−トリフェニルホスフィン等の、カルボン酸の水酸
基の一般的なハロゲン化試薬をフルオロアクリル酸誘導
体のＺ体(１)、Ｅ体(２)又は両者の混合物に反応させる
ことによって得ることができる。混合酸無水物は、例え
ばクロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸エチル等のハロ炭
酸エステル、又は例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢
酸等の有機酸無水物を、例えばトリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリ
ジン等の有機塩基類又は例えば炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類の存在下
又は非存在下、フルオロアクリル酸誘導体のＺ体(１)、
Ｅ体(２)又は両者の混合物に反応させることによって得
ることができる。
【００２５】また、金属触媒としては、例えばヨウ化銅
(Ｉ)、硫酸銅(ＩＩ)、酢酸銅(ＩＩ)、ビス(アセチルア
セトナート)銅(ＩＩ)、ビス(Ｎ−ｔ−ブチルサリチラル
ジイミダート)銅(ＩＩ)などの銅試薬、例えば酢酸ロジ
ウム(ＩＩ)、トリフルオロ酢酸ロジウム(ＩＩ)などのロ
ジウム試薬、例えば酢酸パラジウム(ＩＩ)、ビス(ベン
ゾニトリル)ジクロロパラジウム(ＩＩ)などのパラジウ
ム試薬等を使用することができる。不活性溶媒として
は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチル
エーテルなどのエーテル類、例えばトルエン、ベンゼン
などの炭化水素類、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が挙げら
れる。
(Ｉ)、硫酸銅(ＩＩ)、酢酸銅(ＩＩ)、ビス(アセチルア
セトナート)銅(ＩＩ)、ビス(Ｎ−ｔ−ブチルサリチラル
ジイミダート)銅(ＩＩ)などの銅試薬、例えば酢酸ロジ
ウム(ＩＩ)、トリフルオロ酢酸ロジウム(ＩＩ)などのロ
ジウム試薬、例えば酢酸パラジウム(ＩＩ)、ビス(ベン
ゾニトリル)ジクロロパラジウム(ＩＩ)などのパラジウ
ム試薬等を使用することができる。不活性溶媒として
は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチル
エーテルなどのエーテル類、例えばトルエン、ベンゼン
などの炭化水素類、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が挙げら
れる。
【００２６】ラセミのケトン体(３)又はラセミのケトン
体(４)は、例えばセルロースカルバメート誘導体、アミ
ロースカルバメート誘導体などのキラル担体を用いたＨ
ＰＬＣ法にて直接光学分割することができる。更に、ラ
セミのケトン体(３)又はラセミのケトン体(４)のエステ
ル部位を通常の加水分解条件にてカルボン酸に導いた
後、例えば(＋)又は(−)−１−フェニルエチルアミン、
(＋)又は(−)−２−アミノ−１−ブタノール、(＋)又は
(−)−アラニノール、ブルシン、シンコニジン、シンコ
ニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエチルアミン等
の光学活性なアミン類との塩とすることによっても光学
分割することができる。更に、例えば(＋)又は(−)−１
−フェニルエチルアミン、(＋)又は(−)−２−アミノ−
１−ブタノール、(＋)又は(−)−アラニノールなどの１
級又は２級の光学活性アミン類と、例えばジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の一般的なアミド化試
薬を用いてアミド体として分割することも可能である。
体(４)は、例えばセルロースカルバメート誘導体、アミ
ロースカルバメート誘導体などのキラル担体を用いたＨ
ＰＬＣ法にて直接光学分割することができる。更に、ラ
セミのケトン体(３)又はラセミのケトン体(４)のエステ
ル部位を通常の加水分解条件にてカルボン酸に導いた
後、例えば(＋)又は(−)−１−フェニルエチルアミン、
(＋)又は(−)−２−アミノ−１−ブタノール、(＋)又は
(−)−アラニノール、ブルシン、シンコニジン、シンコ
ニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエチルアミン等
の光学活性なアミン類との塩とすることによっても光学
分割することができる。更に、例えば(＋)又は(−)−１
−フェニルエチルアミン、(＋)又は(−)−２−アミノ−
１−ブタノール、(＋)又は(−)−アラニノールなどの１
級又は２級の光学活性アミン類と、例えばジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の一般的なアミド化試
薬を用いてアミド体として分割することも可能である。
【００２７】
【化１５】 上記反応式に示されるように、光学活性体、エナンチオ
マー又はラセミ体として存在するケトン体(３)は、例え
ば塩基の存在下シリル化剤と反応させてシリルエノール
エーテル体とした後、例えば酢酸パラジウム(ＩＩ)と反
応させることによって、光学活性体、エナンチオマー又
はラセミ体であるエノン体(５)に導くことができる。エ
ノン体(５)は、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシド、
ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸化物と反応させてエポキ
シ体(６)とした後、例えばチオール類の存在下ジフェニ
ルジセレニド（J. Org.Chem. 59,5179-5183(1994)）に
て還元し、光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体で
あるケト−アルコール体(７)に導くことができる。
マー又はラセミ体として存在するケトン体(３)は、例え
ば塩基の存在下シリル化剤と反応させてシリルエノール
エーテル体とした後、例えば酢酸パラジウム(ＩＩ)と反
応させることによって、光学活性体、エナンチオマー又
はラセミ体であるエノン体(５)に導くことができる。エ
ノン体(５)は、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシド、
ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸化物と反応させてエポキ
シ体(６)とした後、例えばチオール類の存在下ジフェニ
ルジセレニド（J. Org.Chem. 59,5179-5183(1994)）に
て還元し、光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体で
あるケト−アルコール体(７)に導くことができる。
【００２８】ここで、塩基としては、例えばトリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、例
えばリチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス(ト
リメチルシリル)アミド等のアミド塩基類、例えば水素
化ナトリウム等の無機塩基類等を使用することができ
る。シリル化剤としては、例えば塩化トリメチルシラ
ン、ヨウ化トリメチルシラン、塩化ｔ−ブチルジメチル
シラン等のシラン化合物を使用することができる。反応
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル等の不活性溶媒が挙げられ
る。
アミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、例
えばリチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス(ト
リメチルシリル)アミド等のアミド塩基類、例えば水素
化ナトリウム等の無機塩基類等を使用することができ
る。シリル化剤としては、例えば塩化トリメチルシラ
ン、ヨウ化トリメチルシラン、塩化ｔ−ブチルジメチル
シラン等のシラン化合物を使用することができる。反応
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル等の不活性溶媒が挙げられ
る。
【００２９】光学活性体、エナンチオマー若しくはラセ
ミ体であるケト−アルコール体(７)は、そのまま、ある
いは必要に応じてケト−アルコール体（７）の水酸基を
一般的な水酸基の保護基で保護して光学活性体、エナン
チオマー若しくはラセミ体のケトン体（ケト−アルコー
ル体（７）及びその水酸基保護タイプを併せて式(８)で
示す）とした後に、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエー
テル錯体等のルイス酸の存在下、例えばアルコール又は
チオールと反応させて化合物(９)とすることができる。
その後、Ｚ2が一般的な水酸基の保護基の場合は脱保護
することによって、Ｚ2が水素原子である光学活性体、
エナンチオマー又はラセミ体のケタール又はチオケター
ル体(９)に導くことができる。Ｚ2が水素原子であるケ
タール又はチオケタール体(９)は、水酸基の酸化により
光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体である化合物
(１０)に導かれる。
ミ体であるケト−アルコール体(７)は、そのまま、ある
いは必要に応じてケト−アルコール体（７）の水酸基を
一般的な水酸基の保護基で保護して光学活性体、エナン
チオマー若しくはラセミ体のケトン体（ケト−アルコー
ル体（７）及びその水酸基保護タイプを併せて式(８)で
示す）とした後に、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエー
テル錯体等のルイス酸の存在下、例えばアルコール又は
チオールと反応させて化合物(９)とすることができる。
その後、Ｚ2が一般的な水酸基の保護基の場合は脱保護
することによって、Ｚ2が水素原子である光学活性体、
エナンチオマー又はラセミ体のケタール又はチオケター
ル体(９)に導くことができる。Ｚ2が水素原子であるケ
タール又はチオケタール体(９)は、水酸基の酸化により
光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体である化合物
(１０)に導かれる。
【００３０】ここで水酸基の保護及び脱保護、並びにカ
ルボニル基のケタール化及びチオケタール化について
は、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,THEODOR
A W. GREENE and PETER G. M. WUTS著に記載の方法を用
いることができる。また、酸化とは、例えばＪｏｎｅｓ
酸化やＣｏｌｌｉｎｓ酸化などに代表されるクロム系酸
化剤、例えば過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン等
のマンガン系酸化剤、例えばオギザリルクロライド、無
水酢酸、五酸化二リン、スルファートリオキサイド−ピ
リジン、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等
を活性化剤として用いるジメチルスルホキシド系酸化
剤、例えば硝酸二アンモニウムセリウム、硫酸セリウム
等のセリウム系酸化剤、例えば過ルテニウム酸テトラプ
ロピルアンモニウム、酸化ルテニウム等のルテニウム系
酸化剤、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬等（OXIDATIONS I
N ORGANIC CHEMISTRY,AMERICAN CHEMICAL SOCIETY,WASH
INGTON,DC,1990,MILOS HUDLICKY著 参照）による酸
化、或いは、例えばパラジウム、白金等を触媒として用
いる酸素酸化を挙げることができ、例えばテトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、例えばト
ルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、例えばジクロロメ
タン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、例えばアセ
トン、エチルメチルケトンなどのケトン系溶媒、アセト
ニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸、ピリ
ジン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中で行
うことができる。
ルボニル基のケタール化及びチオケタール化について
は、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,THEODOR
A W. GREENE and PETER G. M. WUTS著に記載の方法を用
いることができる。また、酸化とは、例えばＪｏｎｅｓ
酸化やＣｏｌｌｉｎｓ酸化などに代表されるクロム系酸
化剤、例えば過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン等
のマンガン系酸化剤、例えばオギザリルクロライド、無
水酢酸、五酸化二リン、スルファートリオキサイド−ピ
リジン、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等
を活性化剤として用いるジメチルスルホキシド系酸化
剤、例えば硝酸二アンモニウムセリウム、硫酸セリウム
等のセリウム系酸化剤、例えば過ルテニウム酸テトラプ
ロピルアンモニウム、酸化ルテニウム等のルテニウム系
酸化剤、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬等（OXIDATIONS I
N ORGANIC CHEMISTRY,AMERICAN CHEMICAL SOCIETY,WASH
INGTON,DC,1990,MILOS HUDLICKY著 参照）による酸
化、或いは、例えばパラジウム、白金等を触媒として用
いる酸素酸化を挙げることができ、例えばテトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、例えばト
ルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、例えばジクロロメ
タン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、例えばアセ
トン、エチルメチルケトンなどのケトン系溶媒、アセト
ニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸、ピリ
ジン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中で行
うことができる。
【００３１】ラセミ体の(５)、(６)、(７)、(８)、(９)
又は(１０)は、例えばセルロースカルバメート誘導体、
アミロースカルバメート誘導体などのキラル担体を用い
たＨＰＬＣ法にて直接光学分割することができる。ま
た、ラセミ体の(５)、(６)、(７)、(８)、(９)又は(１
０)のエステル部位を一般的な塩基性条件下又は酸性条
件下のエステル加水分解条件により加水分解してカルボ
ン酸とした後、例えば(＋)又は(−)−１−フェニルエチ
ルアミン、(＋)又は(−)−２−アミノ−１−ブタノー
ル、(＋)又は(−)−アラニノール、ブルシン、シンコニ
ジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエ
チルアミン等の光学活性なアミン類との塩にすることに
よっても光学分割することができる。更に、例えば(＋)
又は(−)−１−フェニルエチルアミン、(＋)又は(−)−
２−アミノ−１−ブタノール、(＋)又は(−)−アラニノ
ールなどの１級又は２級の光学活性アミン類と、例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の一般的
なアミド化試薬を用いてアミド体として光学分割するこ
とも可能である。
又は(１０)は、例えばセルロースカルバメート誘導体、
アミロースカルバメート誘導体などのキラル担体を用い
たＨＰＬＣ法にて直接光学分割することができる。ま
た、ラセミ体の(５)、(６)、(７)、(８)、(９)又は(１
０)のエステル部位を一般的な塩基性条件下又は酸性条
件下のエステル加水分解条件により加水分解してカルボ
ン酸とした後、例えば(＋)又は(−)−１−フェニルエチ
ルアミン、(＋)又は(−)−２−アミノ−１−ブタノー
ル、(＋)又は(−)−アラニノール、ブルシン、シンコニ
ジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエ
チルアミン等の光学活性なアミン類との塩にすることに
よっても光学分割することができる。更に、例えば(＋)
又は(−)−１−フェニルエチルアミン、(＋)又は(−)−
２−アミノ−１−ブタノール、(＋)又は(−)−アラニノ
ールなどの１級又は２級の光学活性アミン類と、例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の一般的
なアミド化試薬を用いてアミド体として光学分割するこ
とも可能である。
【００３２】
【化１６】 化合物（３）、（７）及び（１０）を含むケトン体(１
１)は本発明化合物の合成のための中間体として有用で
ある。すなわち、光学活性体、エナンチオマー又はラセ
ミ体のケトン体（１１）は、ストレッカーアミノ酸合成
（Strecker AminoAcid Synthesis）（Ann.,75,27(185
0);91,349(1850)）、ブッヘラー−ベルグス反応（Buche
rer-Bergs Reaction）（J.Prakt.Chem.,140,69(1934)）
又はこれらの変法によって、ヒダントイン誘導体(１２)
又はアミノシアニド誘導体(１３)とすることができる。
１)は本発明化合物の合成のための中間体として有用で
ある。すなわち、光学活性体、エナンチオマー又はラセ
ミ体のケトン体（１１）は、ストレッカーアミノ酸合成
（Strecker AminoAcid Synthesis）（Ann.,75,27(185
0);91,349(1850)）、ブッヘラー−ベルグス反応（Buche
rer-Bergs Reaction）（J.Prakt.Chem.,140,69(1934)）
又はこれらの変法によって、ヒダントイン誘導体(１２)
又はアミノシアニド誘導体(１３)とすることができる。
【００３３】ヒダントイン誘導体(１２)及びアミノシア
ニド誘導体(１３)は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
バリウム等を用いた塩基性条件下での加水分解によっ
て、本発明化合物である、光学活性体、エナンチオマー
又はラセミ体としての４−置換−２−アミノ−６−フル
オロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン
酸(１４)に導くことができる。
ニド誘導体(１３)は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
バリウム等を用いた塩基性条件下での加水分解によっ
て、本発明化合物である、光学活性体、エナンチオマー
又はラセミ体としての４−置換−２−アミノ−６−フル
オロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン
酸(１４)に導くことができる。
【００３４】すなわち、例えば、ヒダントイン誘導体
(１２)又はアミノシアニド誘導体(１３)のＹ1とＹ2が−
Ｓ(ＣＨ2)nＳ−基を示すか、同一又は異なってＣ1-10ア
ルキルチオ基、Ｃ3-8シクロアルキルチオ基又はＣ3-8シ
クロアルキルＣ1-5アルキルチオ基を示す場合は、化合
物（１２）又は（１３）に対して水酸化ナトリウム、水
酸化バリウム等を用いた塩基性条件での加水分解を施す
ことによって、本発明化合物（１４）の一つである、光
学活性体、エナンチオマー又はラセミ体の２−アミノ−
６−フルオロ−４,４−ジアルキルチオビシクロ[３.１.
０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸に導くことができ
る。一方、ヒダントイン誘導体(１２)及びアミノシアニ
ド誘導体(１３)は、例えば硫酸等を用いた酸性条件下で
の加水分解によって、本発明化合物（１４）の一つであ
る、光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体としての
２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸に導くことが
できる。なお、光学活性体、エナンチオマー又はラセミ
体の２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ
[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸は、例え
ば、光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体の２−ア
ミノ−６−フルオロ−４,４−ジアルキルチオビシクロ
[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸からのジア
ルキルチオ基の除去（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC S
YNTHESIS,THEODORA W. GREENE and PETERG. M. WUTS著
参照）によっても得ることができる。また、光学活性
体、エナンチオマー又はラセミ体の２−アミノ−６−フ
ルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−
２，６−ジカルボン酸は、例えば光学活性体、エナンチ
オマー又はラセミ体の２−アミノ−６−フルオロ−４−
ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−
ジカルボン酸の水酸基の酸化（OXIDATIONS IN ORGANIC
CHEMISTRY,AMERICAN CHEMICAL SOCIETY,WASHINGTON,DC,
1990,MILOS HUDLICKY著 参照）によっても得ることが
できる。この際、化合物(１４)のカルボキシル基及びア
ミノ基は必要に応じ保護（ Protecting Groups in Orga
nic Synthesis（Theodora W. Greene著、 John Wilely
& Sons Inc.）参照）することが好ましい。
(１２)又はアミノシアニド誘導体(１３)のＹ1とＹ2が−
Ｓ(ＣＨ2)nＳ−基を示すか、同一又は異なってＣ1-10ア
ルキルチオ基、Ｃ3-8シクロアルキルチオ基又はＣ3-8シ
クロアルキルＣ1-5アルキルチオ基を示す場合は、化合
物（１２）又は（１３）に対して水酸化ナトリウム、水
酸化バリウム等を用いた塩基性条件での加水分解を施す
ことによって、本発明化合物（１４）の一つである、光
学活性体、エナンチオマー又はラセミ体の２−アミノ−
６−フルオロ−４,４−ジアルキルチオビシクロ[３.１.
０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸に導くことができ
る。一方、ヒダントイン誘導体(１２)及びアミノシアニ
ド誘導体(１３)は、例えば硫酸等を用いた酸性条件下で
の加水分解によって、本発明化合物（１４）の一つであ
る、光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体としての
２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸に導くことが
できる。なお、光学活性体、エナンチオマー又はラセミ
体の２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ
[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸は、例え
ば、光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体の２−ア
ミノ−６−フルオロ−４,４−ジアルキルチオビシクロ
[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸からのジア
ルキルチオ基の除去（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC S
YNTHESIS,THEODORA W. GREENE and PETERG. M. WUTS著
参照）によっても得ることができる。また、光学活性
体、エナンチオマー又はラセミ体の２−アミノ−６−フ
ルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−
２，６−ジカルボン酸は、例えば光学活性体、エナンチ
オマー又はラセミ体の２−アミノ−６−フルオロ−４−
ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−
ジカルボン酸の水酸基の酸化（OXIDATIONS IN ORGANIC
CHEMISTRY,AMERICAN CHEMICAL SOCIETY,WASHINGTON,DC,
1990,MILOS HUDLICKY著 参照）によっても得ることが
できる。この際、化合物(１４)のカルボキシル基及びア
ミノ基は必要に応じ保護（ Protecting Groups in Orga
nic Synthesis（Theodora W. Greene著、 John Wilely
& Sons Inc.）参照）することが好ましい。
【００３５】
【化１７】 式(１５)のラセミ体は、例えばセルロースカルバメート
誘導体、アミロースカルバメート誘導体などのキラル担
体を用いたＨＰＬＣ法にて直接光学分割することができ
る。また、ラセミ体の(１５)は、一般的な塩基性条件下
又は酸性条件下のエステル加水分解条件によりエステル
を加水分解してカルボン酸(１６)とした後、例えば(＋)
又は(−)−１−フェニルエチルアミン、(＋)又は(−)−
２−アミノ−１−ブタノール、(＋)又は(−)−アラニノ
ール、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、キニン、
キニジン、デヒドロアビエチルアミン等の光学活性なア
ミン類との塩にすることによっても光学分割することが
できる。更に、例えば(＋)又は(−)−１−フェニルエチ
ルアミン、(＋)又は(−)−２−アミノ−１−ブタノー
ル、(＋)又は(−)−アラニノールなどの１級又は２級の
光学活性アミン類と、例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミド（ＤＣＣ）等の一般的なアミド化試薬を用いてア
ミド体として光学分割することも可能である。
誘導体、アミロースカルバメート誘導体などのキラル担
体を用いたＨＰＬＣ法にて直接光学分割することができ
る。また、ラセミ体の(１５)は、一般的な塩基性条件下
又は酸性条件下のエステル加水分解条件によりエステル
を加水分解してカルボン酸(１６)とした後、例えば(＋)
又は(−)−１−フェニルエチルアミン、(＋)又は(−)−
２−アミノ−１−ブタノール、(＋)又は(−)−アラニノ
ール、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、キニン、
キニジン、デヒドロアビエチルアミン等の光学活性なア
ミン類との塩にすることによっても光学分割することが
できる。更に、例えば(＋)又は(−)−１−フェニルエチ
ルアミン、(＋)又は(−)−２−アミノ−１−ブタノー
ル、(＋)又は(−)−アラニノールなどの１級又は２級の
光学活性アミン類と、例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミド（ＤＣＣ）等の一般的なアミド化試薬を用いてア
ミド体として光学分割することも可能である。
【００３６】
【化１８】 上記反応式に示されるように、本発明化合物である、光
学活性体、エナンチオマー又はラセミ体の４−置換−２
−アミノ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−
２,６−ジカルボン酸（１４）は、Ｒ3−ＯＨ又はＲ4−
ＯＨで示されるアルコールを用いた一般的な方法にてエ
ステル化するか、若しくは、アミノ基をＺ3で示される
保護基で保護して式（１８）の化合物とした後にＲ3−
Ｘ’又はＲ 4−Ｘ’で示されるアルキルハライド、もし
くはＲ3−ＯＨ又はＲ4−ＯＨで示されるアルコールを用
いた一般的な方法にてエステル化して式（１９）で示さ
れる化合物に変換し、ついでアミノ基の保護基Ｚ3を除
去することによって、式(１７)で示される、本発明化合
物である光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体の４
−置換−２−アミノ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]
ヘキサン−２,６−ジカルボン酸のエステル体に誘導さ
れる。
学活性体、エナンチオマー又はラセミ体の４−置換−２
−アミノ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−
２,６−ジカルボン酸（１４）は、Ｒ3−ＯＨ又はＲ4−
ＯＨで示されるアルコールを用いた一般的な方法にてエ
ステル化するか、若しくは、アミノ基をＺ3で示される
保護基で保護して式（１８）の化合物とした後にＲ3−
Ｘ’又はＲ 4−Ｘ’で示されるアルキルハライド、もし
くはＲ3−ＯＨ又はＲ4−ＯＨで示されるアルコールを用
いた一般的な方法にてエステル化して式（１９）で示さ
れる化合物に変換し、ついでアミノ基の保護基Ｚ3を除
去することによって、式(１７)で示される、本発明化合
物である光学活性体、エナンチオマー又はラセミ体の４
−置換−２−アミノ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]
ヘキサン−２,６−ジカルボン酸のエステル体に誘導さ
れる。
【００３７】ここで、アミノ基の保護、エステル化及び
アミノ基の脱保護は一般的方法（PROTECTIVE GROUPS IN
ORGANIC SYNTHESIS,THEODORA W. GREENE and PETER G.
M.WUTS著 参照）で実施することができる。
アミノ基の脱保護は一般的方法（PROTECTIVE GROUPS IN
ORGANIC SYNTHESIS,THEODORA W. GREENE and PETER G.
M.WUTS著 参照）で実施することができる。
【００３８】式(１７)の化合物がラセミ体である場合
は、酸性キラル分割剤を用いた一般的な光学分割方法に
よって光学分割することができ、式(１８)の化合物がラ
セミ体の場合は塩基性キラル分割剤を用いた一般的な光
学分割方法によって光学分割することができる。
は、酸性キラル分割剤を用いた一般的な光学分割方法に
よって光学分割することができ、式(１８)の化合物がラ
セミ体の場合は塩基性キラル分割剤を用いた一般的な光
学分割方法によって光学分割することができる。
【００３９】ここで、酸性キラル分割剤としては、例え
ば(＋)又は(−)−ジ−ｐ−トルオルイル酒石酸、(＋)又
は(−)−ジベンゾイル酒石酸、(＋)又は(−)−酒石酸、
(＋)又は(−)−マンデル酸、(＋)又は(−)−しょうのう
酸、又は(＋)又は(−)−しょうのうスルホン酸等の光学
活性な有機酸類を使用することが可能であり、塩基性分
割剤としは、例えば(＋)又は(−)−１−フェニルエチル
アミン、(＋)又は(−)−２−アミノ−１−ブタノール、
(＋)又は(−)−アラニノール、ブルシン、シンコニジ
ン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエチ
ルアミン等の光学活性なアミン類を使用することができ
る。
ば(＋)又は(−)−ジ−ｐ−トルオルイル酒石酸、(＋)又
は(−)−ジベンゾイル酒石酸、(＋)又は(−)−酒石酸、
(＋)又は(−)−マンデル酸、(＋)又は(−)−しょうのう
酸、又は(＋)又は(−)−しょうのうスルホン酸等の光学
活性な有機酸類を使用することが可能であり、塩基性分
割剤としは、例えば(＋)又は(−)−１−フェニルエチル
アミン、(＋)又は(−)−２−アミノ−１−ブタノール、
(＋)又は(−)−アラニノール、ブルシン、シンコニジ
ン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエチ
ルアミン等の光学活性なアミン類を使用することができ
る。
【００４０】
【化１９】 ところで、上記反応式に示されるように、フルオロアク
リル酸誘導体のＺ体(１)、Ｅ体(２)又は式(２３)で示さ
れるＺ体とＥ体の混合物は、γ−ブチロラクトール(２
０)にホスホノ酢酸誘導体(２１)を反応させて式（２
２）の化合物とし、更に、水酸基を直接又は水酸基を保
護した後にカルボン酸に酸化することによって得ること
ができる。
リル酸誘導体のＺ体(１)、Ｅ体(２)又は式(２３)で示さ
れるＺ体とＥ体の混合物は、γ−ブチロラクトール(２
０)にホスホノ酢酸誘導体(２１)を反応させて式（２
２）の化合物とし、更に、水酸基を直接又は水酸基を保
護した後にカルボン酸に酸化することによって得ること
ができる。
【００４１】ここで、水酸基の保護は、一般的な水酸基
の保護方法（PROTECTIVE GROUPS INORGANIC SYNTHESIS,
THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTS著 参照）
で実施することができる。また、酸化の具体的な形態と
して、例えば、Ｊｏｎｅｓ酸化、ピリジニウムジクロメ
ート（ＰＤＣ）などのクロム系酸化剤や例えば過マンガ
ン酸カリウムなどのマンガン系酸化剤を用いた直接的な
カルボン酸への酸化、あるいは例えばＳｗｅｒｎ酸化な
どのジメチルスルホキシド酸化などにより、アルデヒド
とした後、例えば亜塩素酸ナトリウムなどによりカルボ
ン酸へと酸化する段階的な酸化（OXIDATIONS IN ORGANI
C CHEMISTRY,AMERICAN CHEMICAL SOCIETY,WASHINGTON,D
C,1990,MILOS HUDLICKY著 参照）を挙げることができ
る。
の保護方法（PROTECTIVE GROUPS INORGANIC SYNTHESIS,
THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WUTS著 参照）
で実施することができる。また、酸化の具体的な形態と
して、例えば、Ｊｏｎｅｓ酸化、ピリジニウムジクロメ
ート（ＰＤＣ）などのクロム系酸化剤や例えば過マンガ
ン酸カリウムなどのマンガン系酸化剤を用いた直接的な
カルボン酸への酸化、あるいは例えばＳｗｅｒｎ酸化な
どのジメチルスルホキシド酸化などにより、アルデヒド
とした後、例えば亜塩素酸ナトリウムなどによりカルボ
ン酸へと酸化する段階的な酸化（OXIDATIONS IN ORGANI
C CHEMISTRY,AMERICAN CHEMICAL SOCIETY,WASHINGTON,D
C,1990,MILOS HUDLICKY著 参照）を挙げることができ
る。
【００４２】また、Ｚ2が例えばｔ−ブチルジメチルシ
リル基やｔ−ブチルジフェニルシリル基等である場合の
化合物（２２）は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー等によりＺ体とＥ体の２つの異性体を分離することが
できる。
リル基やｔ−ブチルジフェニルシリル基等である場合の
化合物（２２）は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー等によりＺ体とＥ体の２つの異性体を分離することが
できる。
【００４３】
【化２０】 また、上記反応式に示すように、フルオロアクリル酸誘
導体のＺ体(１)は、式(２４)で示されるハライド体にス
ルホキシド誘導体(２５)を反応させて式（２６）の化合
物とした後、水酸基の保護基Ｚ1を脱保護した後又は水
酸基を保護したまま、酸化することによっても得ること
ができる。
導体のＺ体(１)は、式(２４)で示されるハライド体にス
ルホキシド誘導体(２５)を反応させて式（２６）の化合
物とした後、水酸基の保護基Ｚ1を脱保護した後又は水
酸基を保護したまま、酸化することによっても得ること
ができる。
【００４４】ここで、保護基Ｚ1の脱保護は、一般的方
法（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICSYNTHESIS,THEODORA
W. GREENE and PETER G. M. WUTS著 参照）で実施す
ることができる。また、酸化の具体的な形態としては、
例えばＪｏｎｅｓ酸化、ピリジニウムジクロメート（Ｐ
ＤＣ）などのクロム系酸化剤や例えば過マンガン酸カリ
ウムなどのマンガン系酸化剤を用いた直接的なカルボン
酸への酸化、あるいは例えばＳｗｅｒｎ酸化などのジメ
チルスルホキシド酸化等により、アルデヒドとした後、
例えば亜塩素酸ナトリウム等によりカルボン酸へと酸化
する段階的な酸化を挙げることができる。
法（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICSYNTHESIS,THEODORA
W. GREENE and PETER G. M. WUTS著 参照）で実施す
ることができる。また、酸化の具体的な形態としては、
例えばＪｏｎｅｓ酸化、ピリジニウムジクロメート（Ｐ
ＤＣ）などのクロム系酸化剤や例えば過マンガン酸カリ
ウムなどのマンガン系酸化剤を用いた直接的なカルボン
酸への酸化、あるいは例えばＳｗｅｒｎ酸化などのジメ
チルスルホキシド酸化等により、アルデヒドとした後、
例えば亜塩素酸ナトリウム等によりカルボン酸へと酸化
する段階的な酸化を挙げることができる。
【００４５】本発明化合物は１つ又はそれ以上の医薬的
に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬
的製剤とすることができる。前記担体、賦形剤及び希釈
剤の例には、水、糖乳、デキストロース、フラクトー
ス、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、でんぷん、ガ
ム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン
酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシ
ベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油
などが含まれる。
に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬
的製剤とすることができる。前記担体、賦形剤及び希釈
剤の例には、水、糖乳、デキストロース、フラクトー
ス、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、でんぷん、ガ
ム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン
酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシ
ベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油
などが含まれる。
【００４６】本発明化合物は、これらの担体、賦形剤又
は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される増量
剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤などの添加剤
が混合された上で、常用の製剤技術によって錠剤、丸
剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、
軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤などの経口又は非経口用医
薬、特にグループ２メタボトロピックグルタミン酸受容
体作用薬、或いは、精神疾患又は神経疾患の治療乃至予
防剤として調製することができる。本発明の化合物は、
成人患者に対して０.０１〜５００ｍｇを１日１回又は
数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能であ
る。なお、この投与量は治療対象となる疾病の具体的な
種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減する
ことが可能である。
は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される増量
剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤などの添加剤
が混合された上で、常用の製剤技術によって錠剤、丸
剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、
軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤などの経口又は非経口用医
薬、特にグループ２メタボトロピックグルタミン酸受容
体作用薬、或いは、精神疾患又は神経疾患の治療乃至予
防剤として調製することができる。本発明の化合物は、
成人患者に対して０.０１〜５００ｍｇを１日１回又は
数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能であ
る。なお、この投与量は治療対象となる疾病の具体的な
種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減する
ことが可能である。
【００４７】
【実施例】以下、実施例及び試験例を示し本発明を具体
的に説明する。ただし、それによって本発明がこれらの
例のみに限定されるものではない。
的に説明する。ただし、それによって本発明がこれらの
例のみに限定されるものではない。
【００４８】実施例１ (１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル ６−フルオロ−２−オ
キソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレー
トの合成
キソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレー
トの合成
【００４９】（１）窒素気流下、ジエチルホスホノフル
オロ酢酸エチル１８.９ｇのテトラヒドロフラン７５ｍ
ｌ溶液に、氷冷下、１.００Ｍナトリウムビス(トリメチ
ルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液７８.０ｍｌ
を４０分間かけて滴下し、更に４５分間撹拌した。この
反応溶液に、予め調製したγ−ブチロラクトールの溶液
（窒素気流下、−７８℃にて、γ−ブチロラクトン６.
１ｇのテトラヒドロフラン７５ｍｌ溶液に１.０１Ｍ水
素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液７０.３
ｍｌを１.５時間かけて滴下し、この温度のまま、更に
１.５時間撹拌した。）を３０分間かけて滴下し、滴下
終了後、氷浴を外した。反応液を室温にて２時間、更に
３０℃にて３時間撹拌後、６規定塩酸１２０ｍｌにてク
エンチした。反応液を酢酸エチルにて２回抽出し、有機
層を併せて飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を
減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶
媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１〜２：１）にて精製
し、エチル ２−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−ヘキ
セノエートをＺ体とＥ体の約１：３の混合物として７.
９ｇ得た。得られた化合物のプロトンＮＭＲのデータを
示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；1.34(3H×1/4,t,J=7.1H
z), 1.36(3H×3/4,t,J=7.1Hz), 1.73(2H,quint.,J=6.
6Hz), 2.01(1H,br.s), 2.30-2.41(2H×1/4,m), 2.56
-2.68(2H×3/4,m), 3.63-3.73(2H,m), 4.30(2H×1/4,
q,J=7.1Hz), 4.32(2H×3/4,q,J=7.1Hz), 5.94(1H×3/
4,dt,J=21.3,8.7Hz), 6.16(1H×1/4,dt,J=33.2,8.1Hz)
オロ酢酸エチル１８.９ｇのテトラヒドロフラン７５ｍ
ｌ溶液に、氷冷下、１.００Ｍナトリウムビス(トリメチ
ルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液７８.０ｍｌ
を４０分間かけて滴下し、更に４５分間撹拌した。この
反応溶液に、予め調製したγ−ブチロラクトールの溶液
（窒素気流下、−７８℃にて、γ−ブチロラクトン６.
１ｇのテトラヒドロフラン７５ｍｌ溶液に１.０１Ｍ水
素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液７０.３
ｍｌを１.５時間かけて滴下し、この温度のまま、更に
１.５時間撹拌した。）を３０分間かけて滴下し、滴下
終了後、氷浴を外した。反応液を室温にて２時間、更に
３０℃にて３時間撹拌後、６規定塩酸１２０ｍｌにてク
エンチした。反応液を酢酸エチルにて２回抽出し、有機
層を併せて飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を
減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶
媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１〜２：１）にて精製
し、エチル ２−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−ヘキ
セノエートをＺ体とＥ体の約１：３の混合物として７.
９ｇ得た。得られた化合物のプロトンＮＭＲのデータを
示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；1.34(3H×1/4,t,J=7.1H
z), 1.36(3H×3/4,t,J=7.1Hz), 1.73(2H,quint.,J=6.
6Hz), 2.01(1H,br.s), 2.30-2.41(2H×1/4,m), 2.56
-2.68(2H×3/4,m), 3.63-3.73(2H,m), 4.30(2H×1/4,
q,J=7.1Hz), 4.32(2H×3/4,q,J=7.1Hz), 5.94(1H×3/
4,dt,J=21.3,8.7Hz), 6.16(1H×1/4,dt,J=33.2,8.1Hz)
【００５０】（２）エチル ２−フルオロ−６−ヒドロ
キシ−２−ヘキセノエートのＺ体とＥ体の約１：３の混
合物７.８ｇとｔ−ブチルジフェニルクロロシラン１４.
６ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解
し、氷冷下、イミダゾール４.５ｇを加えた。反応液を
室温まで昇温後、酢酸エチルにて希釈した。有機層を
水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別
後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル：ＭＳＧ Ｄ−４０−６０Ａ（洞
海化学社製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５
０：１）にて幾何異性体を分離・精製し、エチル ２−
フルオロ−６−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２
(Ｚ)−ヘキセノエート２.４ｇ、及び、エチル２−フル
オロ−６−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２(Ｅ)
−ヘキセノエート７.１ｇをそれぞれ得た。
キシ−２−ヘキセノエートのＺ体とＥ体の約１：３の混
合物７.８ｇとｔ−ブチルジフェニルクロロシラン１４.
６ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解
し、氷冷下、イミダゾール４.５ｇを加えた。反応液を
室温まで昇温後、酢酸エチルにて希釈した。有機層を
水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別
後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル：ＭＳＧ Ｄ−４０−６０Ａ（洞
海化学社製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５
０：１）にて幾何異性体を分離・精製し、エチル ２−
フルオロ−６−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２
(Ｚ)−ヘキセノエート２.４ｇ、及び、エチル２−フル
オロ−６−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２(Ｅ)
−ヘキセノエート７.１ｇをそれぞれ得た。
【００５１】エチル ２−フルオロ−６−ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシ−２(Ｚ)−ヘキセノエートのプロ
トンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.05(9H,s), 1.33(3H,
t,J=7.1Hz), 1.61-1.76(2H,m), 2.31-2.43(2H,m),
3.68(2H,t,J=6.2Hz), 4.27(2H,q,J=7.1Hz),6.14(1H,d
t,J=33.4,7.8Hz), 7.33-7.48(6H,m), 7.62-7.70(4H,
m) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 415(M++1), 357(M+-5
7), 337(M+-77,100%)
フェニルシリルオキシ−２(Ｚ)−ヘキセノエートのプロ
トンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.05(9H,s), 1.33(3H,
t,J=7.1Hz), 1.61-1.76(2H,m), 2.31-2.43(2H,m),
3.68(2H,t,J=6.2Hz), 4.27(2H,q,J=7.1Hz),6.14(1H,d
t,J=33.4,7.8Hz), 7.33-7.48(6H,m), 7.62-7.70(4H,
m) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 415(M++1), 357(M+-5
7), 337(M+-77,100%)
【００５２】エチル ２−フルオロ−６−ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシ−２(Ｅ)−ヘキセノエートのプロ
トンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.05(9H,s), 1.32(3H,
t,J=7.1Hz), 1.61-1.77(2H,m), 2.56-2.69(2H,m),
3.69(2H,t,J=6.3Hz), 4.28(2H,q,J=7.1Hz),5.92(1H,d
t,J=21.8,8.1Hz), 7.33-7.48(6H,m), 7.62-7.70(4H,
m) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 415(M++1), 357(M+-5
7), 337(M+-77,100%)
フェニルシリルオキシ−２(Ｅ)−ヘキセノエートのプロ
トンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.05(9H,s), 1.32(3H,
t,J=7.1Hz), 1.61-1.77(2H,m), 2.56-2.69(2H,m),
3.69(2H,t,J=6.3Hz), 4.28(2H,q,J=7.1Hz),5.92(1H,d
t,J=21.8,8.1Hz), 7.33-7.48(6H,m), 7.62-7.70(4H,
m) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 415(M++1), 357(M+-5
7), 337(M+-77,100%)
【００５３】（３）エチル ２−フルオロ−６−ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシ−２(Ｚ)−ヘキセノエート
２.３ｇをアセトン１２ｍｌに溶解し、氷冷下、８規定
Ｊｏｎｅｓ試薬９ｍｌを加えた。反応液を室温にて２.
５時間撹拌後、氷冷下、反応液に２−プロパノールを加
えて過剰の試薬をクエンチした。反応混合物を酢酸エチ
ルにて希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルにて抽
出し、有機層を併せて水２回及び飽和塩化ナトリウム水
溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾
燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００
（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝
３：１）にて精製し、エチル ２−フルオロ−５−カル
ボキシ−２(Ｚ)−ペンテノエート９７０ｍｇを得た。プ
ロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.34(3H,t,J=7.1Hz),
2.46-2.60(4H,m),4.29(2H,q,J=7.1Hz), 6.03-6.27(1H,
m) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 191(M++1,100%)
チルジフェニルシリルオキシ−２(Ｚ)−ヘキセノエート
２.３ｇをアセトン１２ｍｌに溶解し、氷冷下、８規定
Ｊｏｎｅｓ試薬９ｍｌを加えた。反応液を室温にて２.
５時間撹拌後、氷冷下、反応液に２−プロパノールを加
えて過剰の試薬をクエンチした。反応混合物を酢酸エチ
ルにて希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルにて抽
出し、有機層を併せて水２回及び飽和塩化ナトリウム水
溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾
燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００
（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝
３：１）にて精製し、エチル ２−フルオロ−５−カル
ボキシ−２(Ｚ)−ペンテノエート９７０ｍｇを得た。プ
ロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.34(3H,t,J=7.1Hz),
2.46-2.60(4H,m),4.29(2H,q,J=7.1Hz), 6.03-6.27(1H,
m) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 191(M++1,100%)
【００５４】同様にして、エチル ２−フルオロ−５−
カルボキシ−２(Ｅ)−ペンテノエートを得た。プロトン
ＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.36(3H,t,J=7.1Hz),
2.54(2H,t,J=7.3Hz), 2.78-2.90(2H,m), 4.32(2H,q,J
=7.1Hz), 5.98(1H,dt,J=20.5,8.2Hz) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 191(M++1), 173(M+-17,
100%)
カルボキシ−２(Ｅ)−ペンテノエートを得た。プロトン
ＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.36(3H,t,J=7.1Hz),
2.54(2H,t,J=7.3Hz), 2.78-2.90(2H,m), 4.32(2H,q,J
=7.1Hz), 5.98(1H,dt,J=20.5,8.2Hz) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 191(M++1), 173(M+-17,
100%)
【００５５】（４）エチル ２−フルオロ−５−カルボ
キシ−２(Ｚ)−ペンテノエート９２０ｍｇとオギザリル
クロライド１.３ｍｌをヘキサン中３時間加熱還流し
た。反応液を減圧下濃縮し、真空ポンプにて乾燥した。
得られた残渣に、氷冷下、過剰量のジアゾメタンのエー
テル溶液を滴下後、室温にて１時間撹拌した。反応液を
濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をベンゼ
ン１０ｍｌに溶解し、ビス(Ｎ−ｔ−ブチルサリチラル
ジイミダート)銅(ＩＩ)４０ｍｇのベンゼン１２０ｍｌ
溶液に、加熱還流下、３０分かけて滴下した。反応液を
室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光
純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−アセトン＝９：１）に
て精製し、(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル ６−フルオ
ロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カル
ボキシレート２６３ｍｇを得た。プロトンＮＭＲとマス
スペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.33(3H,t,J=7.1Hz),
2.05-2.55(4H,m),2.59(1H,d,J=6.6Hz), 2.70-2.77(1H,
m), 4.30(2H,q,J=7.1Hz) ＭＳ(IonSpray)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 187(M++1), 204(M+
+18), 209(M++23,100%)
キシ−２(Ｚ)−ペンテノエート９２０ｍｇとオギザリル
クロライド１.３ｍｌをヘキサン中３時間加熱還流し
た。反応液を減圧下濃縮し、真空ポンプにて乾燥した。
得られた残渣に、氷冷下、過剰量のジアゾメタンのエー
テル溶液を滴下後、室温にて１時間撹拌した。反応液を
濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をベンゼ
ン１０ｍｌに溶解し、ビス(Ｎ−ｔ−ブチルサリチラル
ジイミダート)銅(ＩＩ)４０ｍｇのベンゼン１２０ｍｌ
溶液に、加熱還流下、３０分かけて滴下した。反応液を
室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光
純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−アセトン＝９：１）に
て精製し、(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル ６−フルオ
ロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カル
ボキシレート２６３ｍｇを得た。プロトンＮＭＲとマス
スペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.33(3H,t,J=7.1Hz),
2.05-2.55(4H,m),2.59(1H,d,J=6.6Hz), 2.70-2.77(1H,
m), 4.30(2H,q,J=7.1Hz) ＭＳ(IonSpray)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 187(M++1), 204(M+
+18), 209(M++23,100%)
【００５６】同様にして、(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)エチ
ル ６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキ
サン−６−カルボキシレートを得た。プロトンＮＭＲと
マススペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.36(3H,t,J=7.1Hz),
2.00-2.80(6H,m),4.32(2H,q,J=7.1Hz) ＭＳ(IonSpray)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 187(M++1,100%)
ル ６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキ
サン−６−カルボキシレートを得た。プロトンＮＭＲと
マススペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.36(3H,t,J=7.1Hz),
2.00-2.80(6H,m),4.32(2H,q,J=7.1Hz) ＭＳ(IonSpray)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 187(M++1,100%)
【００５７】実施例２ (１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル ６−フルオロ−２−オ
キソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレー
トの合成
キソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレー
トの合成
【００５８】（１）６０％水素化ナトリウム（油性）
３.７ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド８５ｍｌに懸濁
し、氷冷下、これにフェニルスルフィニルフルオロ酢酸
エチル１９.６ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ｍ
ｌ溶液を３０分間かけて滴下した。滴下終了後、氷冷の
まま３０分間撹拌し、ついで室温にて３０分間撹拌し
た。氷冷下、１−ブロモ−４−テトラヒドロピラニルオ
キシブタン２０.２ｇを一度に加えた後、室温にて４時
間、９５−１１０℃にて１時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却後、氷中に注ぎ、１０％ヘキサン−酢酸エチル
にて抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶
液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥
剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬
製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１）つ
いで（シリカゲル：ＭＳＧ Ｄ−４０−６０Ａ（洞海化
学社製）、展開溶媒：ヘキサン−アセトン＝２０：１）
にて精製し、エチル ２−フルオロ−６−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−２(Ｚ)−ヘキセノエート７.４ｇを得
た。プロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.33(3H,t,J=7.1Hz),
1.46-1.90(8H,m),2.30-2.41(2H,m), 3.33-3.57(2H,m),
3.72-3.90(2H,m), 4.28(2H,q,J=7.1Hz), 4.57-4.60
(1H,m), 6.17(1H,dt,J=33.3,7.8Hz) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 261(M++1), 85(M+-175,
100%)
３.７ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド８５ｍｌに懸濁
し、氷冷下、これにフェニルスルフィニルフルオロ酢酸
エチル１９.６ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ｍ
ｌ溶液を３０分間かけて滴下した。滴下終了後、氷冷の
まま３０分間撹拌し、ついで室温にて３０分間撹拌し
た。氷冷下、１−ブロモ−４−テトラヒドロピラニルオ
キシブタン２０.２ｇを一度に加えた後、室温にて４時
間、９５−１１０℃にて１時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却後、氷中に注ぎ、１０％ヘキサン−酢酸エチル
にて抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶
液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥
剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬
製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１）つ
いで（シリカゲル：ＭＳＧ Ｄ−４０−６０Ａ（洞海化
学社製）、展開溶媒：ヘキサン−アセトン＝２０：１）
にて精製し、エチル ２−フルオロ−６−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−２(Ｚ)−ヘキセノエート７.４ｇを得
た。プロトンＮＭＲとマススペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.33(3H,t,J=7.1Hz),
1.46-1.90(8H,m),2.30-2.41(2H,m), 3.33-3.57(2H,m),
3.72-3.90(2H,m), 4.28(2H,q,J=7.1Hz), 4.57-4.60
(1H,m), 6.17(1H,dt,J=33.3,7.8Hz) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 261(M++1), 85(M+-175,
100%)
【００５９】（２）実施例１の（３）と同様にして、エ
チル ２−フルオロ−５−カルボキシ−２(Ｚ)−ペンテ
ノエート４.７ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペク
トルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.34(3H,t,J=7.1Hz),
2.46-2.60(4H,m),4.29(2H,q,J=7.1Hz), 6.03-6.27(1H,
m) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 191(M++1,100%)
チル ２−フルオロ−５−カルボキシ−２(Ｚ)−ペンテ
ノエート４.７ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペク
トルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.34(3H,t,J=7.1Hz),
2.46-2.60(4H,m),4.29(2H,q,J=7.1Hz), 6.03-6.27(1H,
m) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 191(M++1,100%)
【００６０】（３）実施例１の（４）と同様にして、
(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル ６−フルオロ−２−オ
キソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレー
ト２.８ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクトルの
データを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.33(3H,t,J=7.1Hz),
2.05-2.55(4H,m),2.59(1H,d,J=6.6Hz), 2.70-2.77(1H,
m), 4.30(2H,q,J=7.1Hz) ＭＳ(IonSpray)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 187(M++1), 204(M+
+18), 209(M++23,100%)
(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル ６−フルオロ−２−オ
キソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレー
ト２.８ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクトルの
データを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.33(3H,t,J=7.1Hz),
2.05-2.55(4H,m),2.59(1H,d,J=6.6Hz), 2.70-2.77(1H,
m), 4.30(2H,q,J=7.1Hz) ＭＳ(IonSpray)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 187(M++1), 204(M+
+18), 209(M++23,100%)
【００６１】実施例３ (１Ｒ*,５Ｒ*,６Ｒ*)エチル ６−フルオロ−２−オキ
ソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート
の合成
ソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート
の合成
【００６２】実施例１の（４）と同様にして得た、(１
ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル ６−フルオロ−２−オキ
ソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート
９１９ｍｇをCHIRALPAK ＡＤ(ダイセル化学工業、２.０
Ｘ２５ｃｍ、Eluent：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール
＝３：１、Flow Rate：５.０ｍｌ／ｍｉｎ、Temp.：室
温、Detect：ＵＶ２１０ｎｍ）を用いたＨＰＬＣにより
分割し、(＋)−(１Ｒ*,５Ｒ*,６Ｒ*)エチル ６−フル
オロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カ
ルボキシレート４２３ｍｇ及び(−)−(１Ｒ*,５Ｒ*,６
Ｒ*)エチル ６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.
１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート４０５ｍｇを得
た。
ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル ６−フルオロ−２−オキ
ソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート
９１９ｍｇをCHIRALPAK ＡＤ(ダイセル化学工業、２.０
Ｘ２５ｃｍ、Eluent：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール
＝３：１、Flow Rate：５.０ｍｌ／ｍｉｎ、Temp.：室
温、Detect：ＵＶ２１０ｎｍ）を用いたＨＰＬＣにより
分割し、(＋)−(１Ｒ*,５Ｒ*,６Ｒ*)エチル ６−フル
オロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カ
ルボキシレート４２３ｍｇ及び(−)−(１Ｒ*,５Ｒ*,６
Ｒ*)エチル ６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.
１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート４０５ｍｇを得
た。
【００６３】(＋)−(１Ｒ*,５Ｒ*,６Ｒ*)エチル ６−
フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６
−カルボキシレート1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.33(3H,t,J=7.1Hz),
2.05-2.55(4H,m),2.59(1H,d,J=6.6Hz), 2.70-2.77(1H,
m), 4.30(2H,q,J=7.1Hz) ＭＳ(IonSpray)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 187(M++1), 204(M+
+18), 209(M++23,100%) ｔR＝５.６５min(CHIRALPAK AD 0.46×25cm, Eluent:n-
Hexane/2-Propanol=3:1, Flow rate:1.0mL/min, Temp.;
rt., Detect:UV210nm) [α]D 27＝＋２７.９８(c=0.13、CHCl3)
フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６
−カルボキシレート1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.33(3H,t,J=7.1Hz),
2.05-2.55(4H,m),2.59(1H,d,J=6.6Hz), 2.70-2.77(1H,
m), 4.30(2H,q,J=7.1Hz) ＭＳ(IonSpray)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 187(M++1), 204(M+
+18), 209(M++23,100%) ｔR＝５.６５min(CHIRALPAK AD 0.46×25cm, Eluent:n-
Hexane/2-Propanol=3:1, Flow rate:1.0mL/min, Temp.;
rt., Detect:UV210nm) [α]D 27＝＋２７.９８(c=0.13、CHCl3)
【００６４】(−)−(１Ｒ*,５Ｒ*,６Ｒ*)エチル ６−
フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６
−カルボキシレート1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.33(3H,t,J=7.1Hz),
2.05-2.55(4H,m),2.59(1H,d,J=6.6Hz), 2.70-2.77(1H,
m), 4.30(2H,q,J=7.1Hz) ＭＳ(IonSpray)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 187(M++1), 204(M+
+18), 209(M++23,100%) ｔR＝９.１３minCHIRALPAK AD 0.46×25cm, Eluent:n-H
exane/2-Propanol=3:1, Flow rate:1.0mL/min, Temp.;r
t., Detect:UV210nm) [α]D 27＝−３０.３３(c=0.16、CHCl3)
フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６
−カルボキシレート1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.33(3H,t,J=7.1Hz),
2.05-2.55(4H,m),2.59(1H,d,J=6.6Hz), 2.70-2.77(1H,
m), 4.30(2H,q,J=7.1Hz) ＭＳ(IonSpray)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 187(M++1), 204(M+
+18), 209(M++23,100%) ｔR＝９.１３minCHIRALPAK AD 0.46×25cm, Eluent:n-H
exane/2-Propanol=3:1, Flow rate:1.0mL/min, Temp.;r
t., Detect:UV210nm) [α]D 27＝−３０.３３(c=0.16、CHCl3)
【００６５】実施例４ (１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−２−スピロ−５´−
ヒダントイン−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサ
ン−６−カルボン酸の合成
ヒダントイン−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサ
ン−６−カルボン酸の合成
【００６６】(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル ６−フル
オロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カ
ルボキシレート２５６ｍｇをエタノール２.５ｍｌに溶
解し、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液１.４ｍ
ｌを滴下し、この温度のまま１０分間撹拌した。反応液
を１規定塩酸にて酸性（ｐＨ １)とした後、酢酸エチ
ルにて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し
た。水層を酢酸エチルにて２回抽出し、有機層を併せて
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾
液を減圧下濃縮した。得られた残渣を水−エタノール
（１：１）の混合溶液２ｍｌに溶解し、炭酸アンモニウ
ム７９６ｍｇとシアン化カリウム２７７ｍｇを加え５５
℃で８.５時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、濃塩酸
を加えて反応液を中和した。イオン交換クロマトグラフ
ィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８ 陽イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−
Ｒａｄ）、展開溶媒：水）で精製し、(１ＲＳ,２ＳＲ,
５ＲＳ,６ＲＳ)−２−スピロ−５'−ヒダントイン−６
−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン
酸３２０ｍｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクトル
のデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)； 1.49-1.70(1H,m),
1.93-2.40(5H,m), 8.08(1H,s), 10.71(1H,s) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 229(M++1,100%)
オロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カ
ルボキシレート２５６ｍｇをエタノール２.５ｍｌに溶
解し、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液１.４ｍ
ｌを滴下し、この温度のまま１０分間撹拌した。反応液
を１規定塩酸にて酸性（ｐＨ １)とした後、酢酸エチ
ルにて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し
た。水層を酢酸エチルにて２回抽出し、有機層を併せて
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾
液を減圧下濃縮した。得られた残渣を水−エタノール
（１：１）の混合溶液２ｍｌに溶解し、炭酸アンモニウ
ム７９６ｍｇとシアン化カリウム２７７ｍｇを加え５５
℃で８.５時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、濃塩酸
を加えて反応液を中和した。イオン交換クロマトグラフ
ィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８ 陽イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−
Ｒａｄ）、展開溶媒：水）で精製し、(１ＲＳ,２ＳＲ,
５ＲＳ,６ＲＳ)−２−スピロ−５'−ヒダントイン−６
−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン
酸３２０ｍｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクトル
のデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)； 1.49-1.70(1H,m),
1.93-2.40(5H,m), 8.08(1H,s), 10.71(1H,s) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 229(M++1,100%)
【００６７】同様にして下記の化合物を得た。それぞ
れ、物性データを併せて示す。 (１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−２−スピロ−５'−ヒ
ダントイン−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン
−６−カルボン酸1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)； 1.80-2.38(6H,m),
7.34(1H,s), 10.74(1H,s) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 229(M++1,100%)
れ、物性データを併せて示す。 (１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−２−スピロ−５'−ヒ
ダントイン−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン
−６−カルボン酸1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)； 1.80-2.38(6H,m),
7.34(1H,s), 10.74(1H,s) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 229(M++1,100%)
【００６８】(＋)−(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｒ*)−２−
スピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロビシクロ
[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)； 1.49-1.70(1H,m),
1.93-2.40(5H,m), 8.08(1H,s), 10.71(1H,s) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 229(M++1,100%) [α]D 25.5＝＋７７.８７(c=0.43、1N NaOH）
スピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロビシクロ
[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)； 1.49-1.70(1H,m),
1.93-2.40(5H,m), 8.08(1H,s), 10.71(1H,s) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 229(M++1,100%) [α]D 25.5＝＋７７.８７(c=0.43、1N NaOH）
【００６９】(−)−(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｒ*)−２−
スピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロビシクロ
[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)； 1.49-1.70(1H,m),
1.93-2.40(5H,m), 8.08(1H,s), 10.71(1H,s) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 229(M++1,100%) [α]D 25.5＝−７７.３０(c=0.41、1N NaOH)
スピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロビシクロ
[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)； 1.49-1.70(1H,m),
1.93-2.40(5H,m), 8.08(1H,s), 10.71(1H,s) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 229(M++1,100%) [α]D 25.5＝−７７.３０(c=0.41、1N NaOH)
【００７０】実施例５ (１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−２−アミノ−６−フ
ルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボ
ン酸の合成
ルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボ
ン酸の合成
【００７１】(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−２−ス
ピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロビシクロ[３.
１.０]ヘキサン−６−カルボン酸２００ｍｇを６０％硫
酸３.０ｍｌ中、１４０℃にて６日間撹拌した。反応溶
液を氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和し
た後、イオン交換クロマトグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ
８ 陽イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、展開溶媒：
水−５０％ＴＨＦ／水−１０％ピリジン／水）で精製
し、(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−２−アミノ−６
−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカ
ルボン酸を６１ｍｇ得た。プロトンＮＭＲとマススペク
トルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)； 2.15-2.28(1H,m), 2.5
7(1H,dd,J=13.5,8.6Hz), 2.67-2.94(4H,m) ＭＳ(IonSpray)(Nega)ｍ／ｅ； 202(M+-1,100%)
ピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロビシクロ[３.
１.０]ヘキサン−６−カルボン酸２００ｍｇを６０％硫
酸３.０ｍｌ中、１４０℃にて６日間撹拌した。反応溶
液を氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和し
た後、イオン交換クロマトグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ
８ 陽イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、展開溶媒：
水−５０％ＴＨＦ／水−１０％ピリジン／水）で精製
し、(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−２−アミノ−６
−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカ
ルボン酸を６１ｍｇ得た。プロトンＮＭＲとマススペク
トルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)； 2.15-2.28(1H,m), 2.5
7(1H,dd,J=13.5,8.6Hz), 2.67-2.94(4H,m) ＭＳ(IonSpray)(Nega)ｍ／ｅ； 202(M+-1,100%)
【００７２】同様にして下記の化合物を得た。それぞ
れ、物性データを併せて示す。 (１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−２−アミノ−６−フ
ルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボ
ン酸1 Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)； 2.36-2.54(2H,m), 2.5
8-2.87(4H,m) ＭＳ(IonSpray)(Nega)ｍ／ｅ； 202(M+-1,100%)
れ、物性データを併せて示す。 (１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−２−アミノ−６−フ
ルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボ
ン酸1 Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)； 2.36-2.54(2H,m), 2.5
8-2.87(4H,m) ＭＳ(IonSpray)(Nega)ｍ／ｅ； 202(M+-1,100%)
【００７３】(−)−(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｒ*)−２−
アミノ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−
２,６−ジカルボン酸1 Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)；2.15-2.28(1H,m), 2.57
(1H,dd,J=13.5,8.6Hz),2.67-2.94(4H,m) ＭＳ(IonSpray)(Nega)ｍ／ｅ； 202(M+-1,100%) [α]D 26＝−５８.８１(c=0.14、H２O)
アミノ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−
２,６−ジカルボン酸1 Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)；2.15-2.28(1H,m), 2.57
(1H,dd,J=13.5,8.6Hz),2.67-2.94(4H,m) ＭＳ(IonSpray)(Nega)ｍ／ｅ； 202(M+-1,100%) [α]D 26＝−５８.８１(c=0.14、H２O)
【００７４】(＋)−(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｒ*)−２−
アミノ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−
２,６−ジカルボン酸1 Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)； 2.15-2.28(1H,m), 2.5
7(1H,dd,J=13.5,8.6Hz), 2.67-2.94(4H,m) ＭＳ(IonSpray)(Nega)ｍ／ｅ； 202(M+-1,100%) [α]D 26＝＋５７.４９(c=0.16、H２O)
アミノ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−
２,６−ジカルボン酸1 Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)； 2.15-2.28(1H,m), 2.5
7(1H,dd,J=13.5,8.6Hz), 2.67-2.94(4H,m) ＭＳ(IonSpray)(Nega)ｍ／ｅ； 202(M+-1,100%) [α]D 26＝＋５７.４９(c=0.16、H２O)
【００７５】実施例６ (１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル ６−フルオロ−２−オ
キソビシクロ[３.１.０]ヘキス−３−エン−６−カルボ
キシレートの合成
キソビシクロ[３.１.０]ヘキス−３−エン−６−カルボ
キシレートの合成
【００７６】窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム７８ｍ
ｌ(１.６１Ｍヘキサン溶液）と１,１,１,３,３,３−ヘ
キサメチルジシラザン２０.３ｇから調整したリチウム
ビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン２
３０ｍｌ中に、−７８℃でテトラヒドロフラン２３０ｍ
ｌに溶解した(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル ６−フル
オロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カ
ルボキシレート１９.５ｇを滴下した。この温度で１時
間撹拌した後、クロロトリメチルシラン１９.８ｍｌを
加え、室温で１.５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮
後、残渣に無水ヘキサンを加え、無機塩を濾別し、濾液
を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル２４０ｍｌに
溶解し、酢酸パラジウム２５.９ｇを加え、室温で一昼
夜撹拌した。反応液をジエチルエーテル２４０ｍｌで希
釈し、セライトを用いパラジウムを濾別し、濾液を減圧
下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：
ヘキサン−酢酸エチル＝９：１〜５：１）にて精製し、
(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル ６−フルオロ−２−オ
キソビシクロ[３.１.０]ヘキス−３−エン−６−カルボ
キシレート１７.１ｇを得た。プロトンＮＭＲとマスス
ペクトルデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.34(3H,t,J=7.3Hz),
2.78(1H,dt,J=0.6,5.8Hz), 3.22(1H,dd,J=2.9,5.8Hz),
4.31(2H,q,J=7.3Hz), 6.07(1H,dd,J=0.6,5.6Hz),
7.42(1H,ddd,J=0.6,2.9,5.6Hz) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 185(M++1,100%)
ｌ(１.６１Ｍヘキサン溶液）と１,１,１,３,３,３−ヘ
キサメチルジシラザン２０.３ｇから調整したリチウム
ビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン２
３０ｍｌ中に、−７８℃でテトラヒドロフラン２３０ｍ
ｌに溶解した(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル ６−フル
オロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カ
ルボキシレート１９.５ｇを滴下した。この温度で１時
間撹拌した後、クロロトリメチルシラン１９.８ｍｌを
加え、室温で１.５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮
後、残渣に無水ヘキサンを加え、無機塩を濾別し、濾液
を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル２４０ｍｌに
溶解し、酢酸パラジウム２５.９ｇを加え、室温で一昼
夜撹拌した。反応液をジエチルエーテル２４０ｍｌで希
釈し、セライトを用いパラジウムを濾別し、濾液を減圧
下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：
ヘキサン−酢酸エチル＝９：１〜５：１）にて精製し、
(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル ６−フルオロ−２−オ
キソビシクロ[３.１.０]ヘキス−３−エン−６−カルボ
キシレート１７.１ｇを得た。プロトンＮＭＲとマスス
ペクトルデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.34(3H,t,J=7.3Hz),
2.78(1H,dt,J=0.6,5.8Hz), 3.22(1H,dd,J=2.9,5.8Hz),
4.31(2H,q,J=7.3Hz), 6.07(1H,dd,J=0.6,5.6Hz),
7.42(1H,ddd,J=0.6,2.9,5.6Hz) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 185(M++1,100%)
【００７７】実施例７ (１ＲＳ,３ＲＳ,４ＲＳ,５ＳＲ,６ＲＳ)エチル ３,４
−エポキシ−６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.
１.０]ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
−エポキシ−６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.
１.０]ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
【００７８】(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＲＳ)エチル ６−フル
オロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキス−３−エン
−６−カルボキシレート１６.９ｇをトルエン１００ｍ
ｌに溶解し、７０％ｔ−ブチルヒドロペルオキシド水溶
液３０.６ｍｌと１０％ベンジルトリメチルアンモニウ
ムヒドロキシド／メタノール溶液１１.５ｍｌを加え、
室温で４時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで２回抽出し、有機層を併せて飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤
を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純
薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝８：１〜
６：１）にて精製し、(１ＲＳ,３ＲＳ,４ＲＳ,５ＳＲ,
６ＲＳ)エチル ３,４−エポキシ−６−フルオロ−２−
オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレ
ート１３.４ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクト
ルデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.34(3H,t,J=7.3Hz),
2.50(1H,ddt,J=0.8,2.4,6.0Hz), 3.19(1H,dt,J=0.8,6.
0Hz), 3.53(1H,dt,J=0.8,2.4Hz), 4.02(1H,tt,J=0.8,
2.4Hz), 4.32(2H,q,J=7.3Hz) ＭＳ(ＥＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 99(M+-101,100%), 200
(M+)
オロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキス−３−エン
−６−カルボキシレート１６.９ｇをトルエン１００ｍ
ｌに溶解し、７０％ｔ−ブチルヒドロペルオキシド水溶
液３０.６ｍｌと１０％ベンジルトリメチルアンモニウ
ムヒドロキシド／メタノール溶液１１.５ｍｌを加え、
室温で４時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで２回抽出し、有機層を併せて飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤
を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純
薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝８：１〜
６：１）にて精製し、(１ＲＳ,３ＲＳ,４ＲＳ,５ＳＲ,
６ＲＳ)エチル ３,４−エポキシ−６−フルオロ−２−
オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレ
ート１３.４ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクト
ルデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.34(3H,t,J=7.3Hz),
2.50(1H,ddt,J=0.8,2.4,6.0Hz), 3.19(1H,dt,J=0.8,6.
0Hz), 3.53(1H,dt,J=0.8,2.4Hz), 4.02(1H,tt,J=0.8,
2.4Hz), 4.32(2H,q,J=7.3Hz) ＭＳ(ＥＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 99(M+-101,100%), 200
(M+)
【００７９】実施例８ (１ＲＳ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＲＳ)エチル ６−フルオロ
−４−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキ
サン−６−カルボキシレートの合成
−４−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキ
サン−６−カルボキシレートの合成
【００８０】窒素雰囲気下、Ｎ−アセチル−Ｌ−システ
イン２３.２ｇ、四ほう酸ナトリウム十水和物５４.３ｇ
及びジフェニルジセレニド０.７ｇを脱気した水−エタ
ノール（１：１）混合溶液４５０ｍｌに懸濁し、テトラ
ヒドロフラン２２５ｍｌに溶解した(１ＲＳ,３ＲＳ,４
ＲＳ,５ＳＲ,６ＲＳ)エチル ３,４−エポキシ−６−フ
ルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−
カルボキシレート９.５ｇを加え、室温で一昼夜、３８
℃で１２時間、８５℃で５時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却後、水に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出
し、有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和
光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３：１
〜１：１）にて精製し、(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＳＲ,６Ｒ
Ｓ)エチル ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキ
ソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート
３.９ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクトルデー
タを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.34(3H,t,J=7.1Hz),
2.05(1H,d,J=5.1Hz), 2.30(1H,dd,J=3.5,19.2Hz), 2.
63(1H,dt,J=5.9,19.2Hz), 2.72(1H,d,J=5.9Hz), 2.85
(1H,dd,J=2.1,5.9Hz), 4.31(2H,q,J=7.1Hz), 4.76(1
H,t,J=5.1Hz) ＭＳ(ＥＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 129(M+-73,100%), 202
(M+)
イン２３.２ｇ、四ほう酸ナトリウム十水和物５４.３ｇ
及びジフェニルジセレニド０.７ｇを脱気した水−エタ
ノール（１：１）混合溶液４５０ｍｌに懸濁し、テトラ
ヒドロフラン２２５ｍｌに溶解した(１ＲＳ,３ＲＳ,４
ＲＳ,５ＳＲ,６ＲＳ)エチル ３,４−エポキシ−６−フ
ルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−
カルボキシレート９.５ｇを加え、室温で一昼夜、３８
℃で１２時間、８５℃で５時間撹拌した。反応液を室温
まで冷却後、水に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出
し、有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和
光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３：１
〜１：１）にて精製し、(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＳＲ,６Ｒ
Ｓ)エチル ６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキ
ソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート
３.９ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクトルデー
タを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.34(3H,t,J=7.1Hz),
2.05(1H,d,J=5.1Hz), 2.30(1H,dd,J=3.5,19.2Hz), 2.
63(1H,dt,J=5.9,19.2Hz), 2.72(1H,d,J=5.9Hz), 2.85
(1H,dd,J=2.1,5.9Hz), 4.31(2H,q,J=7.1Hz), 4.76(1
H,t,J=5.1Hz) ＭＳ(ＥＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 129(M+-73,100%), 202
(M+)
【００８１】実施例９ (１ＲＳ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＲＳ)エチル ６−フルオロ
−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビ
シクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレートの合
成
−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビ
シクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレートの合
成
【００８２】(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＲＳ)エチル
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ
[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート２.８ｇと
ｔ−ブチルジメチルクロロシラン２.５ｇをＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１４ｍｌに溶解し、氷冷下、イミダゾ
ール１.０ｇを加え、室温で一昼夜撹拌した。反応液を
水に注ぎ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：９）で抽出
し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別
後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬
製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１）に
て精製し、(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＲＳ)エチル ６
−フルオロ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシ
レート３.８ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクト
ルデータを示す。 1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 0.1
1(3H,s), 0.13(3H,s), 0.90(9H,s), 1.33(3H,t,J=7.
1Hz), 2.21(1H,dd,J=4.0,19.1Hz), 2.57(1H,dt,J=5.
6,19.1Hz), 2.60-2.72(4H,m), 4.31(2H,q,J=7.1Hz),
4.66(1H,d,J=5.6Hz) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 259(M+-57,100%), 317
(M++1)
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ
[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート２.８ｇと
ｔ−ブチルジメチルクロロシラン２.５ｇをＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１４ｍｌに溶解し、氷冷下、イミダゾ
ール１.０ｇを加え、室温で一昼夜撹拌した。反応液を
水に注ぎ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：９）で抽出
し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別
後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬
製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１）に
て精製し、(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＲＳ)エチル ６
−フルオロ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシ
レート３.８ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペクト
ルデータを示す。 1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 0.1
1(3H,s), 0.13(3H,s), 0.90(9H,s), 1.33(3H,t,J=7.
1Hz), 2.21(1H,dd,J=4.0,19.1Hz), 2.57(1H,dt,J=5.
6,19.1Hz), 2.60-2.72(4H,m), 4.31(2H,q,J=7.1Hz),
4.66(1H,d,J=5.6Hz) ＭＳ(ＣＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 259(M+-57,100%), 317
(M++1)
【００８３】実施例１０ (１ＲＳ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)エチル ２,２−エチレ
ンジチオ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ[３.
１.０]ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
ンジチオ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ[３.
１.０]ヘキサン−６−カルボキシレートの合成
【００８４】(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＲＳ)エチル
６−フルオロ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキ
シレート３.７ｇと１,２−エタンジチオール１.２ｍｌ
をクロロホルム３７ｍｌに溶解し、三フッ化ホウ素ジエ
チルエーテル錯体を滴下し、室温で一昼夜撹拌した。反
応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２
００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル
＝２：１）にて精製し、(１ＲＳ,４ＲＳ,５ＲＳ,６Ｓ
Ｒ)エチル ２,２−エチレンジチオ−６−フルオロ−４
−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボ
キシレート３.２ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペ
クトルデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.32(3H,t,J=7.1Hz),
2.07(1H,d,J=7.1Hz), 2.38-2.69(4H,m), 3.33-3.45(4
H,m), 4.27(2H,q,J=7.1Hz), 4.50(1H,dd,J=5.5,7.1H
z) ＭＳ(ＥＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 131(M+-147,100%), 278
(M+)
６−フルオロ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキ
シレート３.７ｇと１,２−エタンジチオール１.２ｍｌ
をクロロホルム３７ｍｌに溶解し、三フッ化ホウ素ジエ
チルエーテル錯体を滴下し、室温で一昼夜撹拌した。反
応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２
００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル
＝２：１）にて精製し、(１ＲＳ,４ＲＳ,５ＲＳ,６Ｓ
Ｒ)エチル ２,２−エチレンジチオ−６−フルオロ−４
−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボ
キシレート３.２ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペ
クトルデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.32(3H,t,J=7.1Hz),
2.07(1H,d,J=7.1Hz), 2.38-2.69(4H,m), 3.33-3.45(4
H,m), 4.27(2H,q,J=7.1Hz), 4.50(1H,dd,J=5.5,7.1H
z) ＭＳ(ＥＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 131(M+-147,100%), 278
(M+)
【００８５】実施例１１ (１ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)エチル ４,４−エチレンジチ
オ−６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキ
サン−６−カルボキシレートの合成
オ−６−フルオロ−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキ
サン−６−カルボキシレートの合成
【００８６】(１ＲＳ,４ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)エチル
２,２−エチレンジチオ−６−フルオロ−４−ヒドロキ
シビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート
３.１ｇとジシクロヘキシルカルボジイミド９.０ｇをジ
メチルスルホキシド１１６ｍｌに溶解し、ピリジン１.
２ｍｌ及びトリフルオロ酢酸０.６ｍｌを順次滴下し、
室温で一昼夜撹拌した。生じた尿素を濾別し、酢酸エチ
ルで洗浄後、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で三回及び
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウ
ゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢
酸エチル＝５：１）にて精製し、(１ＲＳ,５ＲＳ,６Ｓ
Ｒ)エチル４,４−エチレンジチオ−６−フルオロ−２−
オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレ
ート２.６ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.35(3H,t,J=7.1Hz),
2.79(1H,d,J=6.3Hz), 2.86-3.08(2H,m), 3.18(1H,dd,
J=1.9,6.3Hz), 3.38-3.53(4H,m), 4.31(2H,q,J=7.1H
z) ＭＳ(ＥＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 131(M+-145,100%), 276
(M+)
２,２−エチレンジチオ−６−フルオロ−４−ヒドロキ
シビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート
３.１ｇとジシクロヘキシルカルボジイミド９.０ｇをジ
メチルスルホキシド１１６ｍｌに溶解し、ピリジン１.
２ｍｌ及びトリフルオロ酢酸０.６ｍｌを順次滴下し、
室温で一昼夜撹拌した。生じた尿素を濾別し、酢酸エチ
ルで洗浄後、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で三回及び
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウ
ゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢
酸エチル＝５：１）にて精製し、(１ＲＳ,５ＲＳ,６Ｓ
Ｒ)エチル４,４−エチレンジチオ−６−フルオロ−２−
オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレ
ート２.６ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)； 1.35(3H,t,J=7.1Hz),
2.79(1H,d,J=6.3Hz), 2.86-3.08(2H,m), 3.18(1H,dd,
J=1.9,6.3Hz), 3.38-3.53(4H,m), 4.31(2H,q,J=7.1H
z) ＭＳ(ＥＩ)(Ｐｏｓ)ｍ／ｅ； 131(M+-145,100%), 276
(M+)
【００８７】実施例１２ (１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｓ*)−２−スピロ−５'−ヒダン
トイン− ４,４−エチレンジチオ−６−フルオロ−Ｎ
−((Ｒ)−１−フェニルエチル)ビシクロ[３.１.０]ヘキ
サン−６−カルボキシアミドの合成
トイン− ４,４−エチレンジチオ−６−フルオロ−Ｎ
−((Ｒ)−１−フェニルエチル)ビシクロ[３.１.０]ヘキ
サン−６−カルボキシアミドの合成
【００８８】（１）(１ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)エチル
４,４−エチレンジチオ−６−フルオロ−２−オキソビ
シクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート１.
３ｇをエタノール５.０ｍｌに溶解し、氷冷下、１規定
水酸化ナトリウム水溶液５.０ｍｌを滴下し、この温度
のまま１５分間撹拌した。反応液を室温に昇温後、炭酸
アンモニウム１.１ｇとシアン化カリウム３５０ｍｇを
加え３７℃で３日間撹拌した。反応混合物を氷冷し、濃
塩酸を加えて反応液のｐＨを１に調整した後、エタノー
ル５ｍｌを加え、この温度で１時間撹拌した。生じた結
晶を濾別し、エタノール−水（２：１）混合溶液で洗浄
後、８０℃で乾燥し(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−
２−スピロ−５'−ヒダントイン−４,４−エチレンジチ
オ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カ
ルボン酸１.１ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペク
トルデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)； 2.37-2.50(2H,m),
2.68(1H,dd,J=1.9,6.9Hz), 2.76(1H,dd,J=4.2,15.4H
z), 3.28-3.50(4H,m), 8.10(1H,s), 10.78(1H,s) ＭＳ(ＥＳ)(Nega)ｍ／ｅ； 317(M+-1,100%)
４,４−エチレンジチオ−６−フルオロ−２−オキソビ
シクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート１.
３ｇをエタノール５.０ｍｌに溶解し、氷冷下、１規定
水酸化ナトリウム水溶液５.０ｍｌを滴下し、この温度
のまま１５分間撹拌した。反応液を室温に昇温後、炭酸
アンモニウム１.１ｇとシアン化カリウム３５０ｍｇを
加え３７℃で３日間撹拌した。反応混合物を氷冷し、濃
塩酸を加えて反応液のｐＨを１に調整した後、エタノー
ル５ｍｌを加え、この温度で１時間撹拌した。生じた結
晶を濾別し、エタノール−水（２：１）混合溶液で洗浄
後、８０℃で乾燥し(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−
２−スピロ−５'−ヒダントイン−４,４−エチレンジチ
オ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カ
ルボン酸１.１ｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペク
トルデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)； 2.37-2.50(2H,m),
2.68(1H,dd,J=1.9,6.9Hz), 2.76(1H,dd,J=4.2,15.4H
z), 3.28-3.50(4H,m), 8.10(1H,s), 10.78(1H,s) ＭＳ(ＥＳ)(Nega)ｍ／ｅ； 317(M+-1,100%)
【００８９】（２）(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−
２−スピロ−５'−ヒダントイン−４,４−エチレンジチ
オ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カ
ルボン酸５.７ｇと(Ｒ)−(＋)−1−フェニルエチルアミ
ン２.６ｇをジメチルホルムアミド２４０ｍｌに溶解し、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物３.４ｇと
１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド 塩酸塩４.１ｇを氷冷下加え、室温で一夜撹拌
した。１規定塩酸に反応溶液を加え、酢酸エチルで４回
抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別
後、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリ
カゲル：ＭＳＧ Ｄ−４０−６０Ａ（洞海化学社製）、
展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝５０：１）に付
し、(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｓ*)−２−スピロ−５'−ヒ
ダントイン− ４,４−エチレンジチオ−６−フルオロ
−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)ビシクロ[３.１.０]
ヘキサン−６−カルボキシアミドの低極性ジアステレオ
マー（Ｒｆ値０.７４（ＴＬＣ：シリカゲル ６０ Ｆ254
（メルク製）、展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝
９：１））３.５ｇと(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｓ*)−２−
スピロ−５'−ヒダントイン− ４,４−エチレンジチオ
−６−フルオロ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)ビシ
クロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシアミドの極性
ジアステレオマー（Ｒｆ値０.６９（ＴＬＣ：シリカゲ
ル ６０ Ｆ254（メルク製）、展開溶媒：クロロホルム
−メタノール＝９：１））３.５ｇを得た。それぞれの
化合物の融点及び比旋光度を示す。
２−スピロ−５'−ヒダントイン−４,４−エチレンジチ
オ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カ
ルボン酸５.７ｇと(Ｒ)−(＋)−1−フェニルエチルアミ
ン２.６ｇをジメチルホルムアミド２４０ｍｌに溶解し、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物３.４ｇと
１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド 塩酸塩４.１ｇを氷冷下加え、室温で一夜撹拌
した。１規定塩酸に反応溶液を加え、酢酸エチルで４回
抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別
後、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリ
カゲル：ＭＳＧ Ｄ−４０−６０Ａ（洞海化学社製）、
展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝５０：１）に付
し、(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｓ*)−２−スピロ−５'−ヒ
ダントイン− ４,４−エチレンジチオ−６−フルオロ
−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)ビシクロ[３.１.０]
ヘキサン−６−カルボキシアミドの低極性ジアステレオ
マー（Ｒｆ値０.７４（ＴＬＣ：シリカゲル ６０ Ｆ254
（メルク製）、展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝
９：１））３.５ｇと(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｓ*)−２−
スピロ−５'−ヒダントイン− ４,４−エチレンジチオ
−６−フルオロ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)ビシ
クロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシアミドの極性
ジアステレオマー（Ｒｆ値０.６９（ＴＬＣ：シリカゲ
ル ６０ Ｆ254（メルク製）、展開溶媒：クロロホルム
−メタノール＝９：１））３.５ｇを得た。それぞれの
化合物の融点及び比旋光度を示す。
【００９０】低極性ジアステレオマー ｍ.ｐ. ２８８−２８９℃ [α]D 26＝＋６２.５５(c=0.21、MeOH)
【００９１】極性ジアステレオマー ｍ.ｐ. ３１５−３１６℃ [α]D 26＝＋５２.５８(c=0.24、MeOH)
【００９２】実施例１３ (１ＲＳ,２ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)−２−アミノ−６−フ
ルオロ−４−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,
６−ジカルボン酸の合成
ルオロ−４−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,
６−ジカルボン酸の合成
【００９３】(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−２−ス
ピロ−５’−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオ−
６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボ
ン酸５００ｍｇを６０％硫酸（Ｗ／Ｖ％）１２ｍｌ中、
１４５℃にて４日間撹拌した。反応溶液を氷冷し、５規
定水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、イオン交換
クロマトグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８ 陽イオン交換
樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、Ｈ＋型、展開溶媒：水−５０
％ＴＨＦ／水−水−１０％ピリジン／水）で精製後、得
られた結晶をテトラヒドロフラン−水混合溶液で洗浄
し、(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)−２−アミノ−６
−フルオロ−４−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−
２,６−ジカルボン酸を４１ｍｇ得た。プロトンＮＭＲ
とマススペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)； 3.16(1H,dd,J=4.6,19.5
Hz), 3.45(1H,dd,J=4.6,19.5Hz), 3.46(1H,d,J=6.6H
z), 3.67(1H,d,J=6.6Hz) ＭＳ(ＥＳ)(Nega)ｍ／ｅ； 216(M+-1)
ピロ−５’−ヒダントイン−４,４−エチレンジチオ−
６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボ
ン酸５００ｍｇを６０％硫酸（Ｗ／Ｖ％）１２ｍｌ中、
１４５℃にて４日間撹拌した。反応溶液を氷冷し、５規
定水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、イオン交換
クロマトグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８ 陽イオン交換
樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、Ｈ＋型、展開溶媒：水−５０
％ＴＨＦ／水−水−１０％ピリジン／水）で精製後、得
られた結晶をテトラヒドロフラン−水混合溶液で洗浄
し、(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)−２−アミノ−６
−フルオロ−４−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−
２,６−ジカルボン酸を４１ｍｇ得た。プロトンＮＭＲ
とマススペクトルのデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)； 3.16(1H,dd,J=4.6,19.5
Hz), 3.45(1H,dd,J=4.6,19.5Hz), 3.46(1H,d,J=6.6H
z), 3.67(1H,d,J=6.6Hz) ＭＳ(ＥＳ)(Nega)ｍ／ｅ； 216(M+-1)
【００９４】同様にして、(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｓ*)
−２−スピロ−５'−ヒダントイン−４,４−エチレンジ
チオ−６−フルオロ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)
ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシアミドの
低極性ジアステレオマー及び極性ジアステレオマーより
下記化合物を得た。それぞれの化合物の物性データを示
す。
−２−スピロ−５'−ヒダントイン−４,４−エチレンジ
チオ−６−フルオロ−Ｎ−((Ｒ)−１−フェニルエチル)
ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシアミドの
低極性ジアステレオマー及び極性ジアステレオマーより
下記化合物を得た。それぞれの化合物の物性データを示
す。
【００９５】(−)−(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｓ*,６Ｓ*)−２−
アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ[３.１.０]
ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ｍ.ｐ. １７５℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)； 3.16(1H,dd,J=4.6,19.5
Hz), 3.45(1H,dd,J=4.6,19.5Hz), 3.46(1H,d,J=6.6H
z), 3.67(1H,d,J=6.6Hz) ＭＳ(ＥＳ)(Nega)ｍ／ｅ； 216(M+-1) [α]D 26＝−９７.０１(c=0.16、H２O)
アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ[３.１.０]
ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ｍ.ｐ. １７５℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)； 3.16(1H,dd,J=4.6,19.5
Hz), 3.45(1H,dd,J=4.6,19.5Hz), 3.46(1H,d,J=6.6H
z), 3.67(1H,d,J=6.6Hz) ＭＳ(ＥＳ)(Nega)ｍ／ｅ； 216(M+-1) [α]D 26＝−９７.０１(c=0.16、H２O)
【００９６】(＋)−(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｓ*,６Ｓ*)−２−
アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ[３.１.０]
ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ｍ.ｐ. １７５℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)； 3.16(1H,dd,J=4.6,19.5
Hz), 3.45(1H,dd,J=4.6,19.5Hz), 3.46(1H,d,J=6.6H
z), 3.67(1H,d,J=6.6Hz) ＭＳ(ＥＳ)(Nega)ｍ／ｅ； 216(M+-1) [α]D 26＝＋９９.８４(c=0.13、H２O)
アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ[３.１.０]
ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 ｍ.ｐ. １７５℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)； 3.16(1H,dd,J=4.6,19.5
Hz), 3.45(1H,dd,J=4.6,19.5Hz), 3.46(1H,d,J=6.6H
z), 3.67(1H,d,J=6.6Hz) ＭＳ(ＥＳ)(Nega)ｍ／ｅ； 216(M+-1) [α]D 26＝＋９９.８４(c=0.13、H２O)
【００９７】実施例１４ (１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)− ２−アミノ−４,４
−エチレンジチオ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘ
キサン−２,６−ジカルボン酸の合成
−エチレンジチオ−６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘ
キサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【００９８】(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−２−ス
ピロ−５'−ヒダントイン− ４,４−エチレンジチオ−
６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボ
ン酸１２０ｍｇを２規定水酸化ナトリウム１.４ｍｌ
中、１.５日間加熱還流した。反応溶液を放冷した後、
イオン交換クロマトグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８ 陽
イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、Ｈ+型、展開溶
媒：水−５０％ＴＨＦ／水−水−１０％ピリジン／水）
で精製し、(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)− ２−アミ
ノ−４,４−エチレンジチオ−６−フルオロビシクロ
[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸を７５ｍｇ
得た。物性データを示す。 ｍ.ｐ. ２３０℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)； 3.07(1H,dd,J=5.5,16.1
Hz), 3.16(1H,d,J=5.5Hz), 3.25(1H,dd,J=2.7,7.1H
z), 3.38-3.51(5H,m) ＭＳ(ＥＳ)(Nega)ｍ／ｅ； 292(M+-1,100%)
ピロ−５'−ヒダントイン− ４,４−エチレンジチオ−
６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボ
ン酸１２０ｍｇを２規定水酸化ナトリウム１.４ｍｌ
中、１.５日間加熱還流した。反応溶液を放冷した後、
イオン交換クロマトグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８ 陽
イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、Ｈ+型、展開溶
媒：水−５０％ＴＨＦ／水−水−１０％ピリジン／水）
で精製し、(１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)− ２−アミ
ノ−４,４−エチレンジチオ−６−フルオロビシクロ
[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸を７５ｍｇ
得た。物性データを示す。 ｍ.ｐ. ２３０℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)； 3.07(1H,dd,J=5.5,16.1
Hz), 3.16(1H,d,J=5.5Hz), 3.25(1H,dd,J=2.7,7.1H
z), 3.38-3.51(5H,m) ＭＳ(ＥＳ)(Nega)ｍ／ｅ； 292(M+-1,100%)
【００９９】実施例１５ (１ＲＳ,２ＳＲ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)エチル ２−ス
ピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロ−４−ヒドロ
キシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレー
トの合成
ピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロ−４−ヒドロ
キシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレー
トの合成
【０１００】(１ＲＳ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＲＳ)エチル
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ
[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート１.３ｇを
エタノール３.７ｍｌに溶解し、氷冷下、１規定水酸化
ナトリウム水溶液３.７ｍｌを滴下し、この温度のまま
１５分間撹拌した。反応液を室温に昇温後、炭酸アンモ
ニウム８６０ｍｇとシアン化カリウム２６０ｍｇを加え
３７℃で３日間撹拌した。反応混合物を氷冷し、濃塩酸
を加えて反応液のｐＨを１に調整した。この溶液を、イ
オン交換クロマトグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８ 陽イ
オン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、Ｈ+型、展開溶媒：
水）に付し粗の(１ＲＳ,２ＳＲ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)
−２−スピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロ−４
−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボ
ン酸４５０ｍｇを得た。この(１ＲＳ,２ＳＲ,４ＳＲ,５
ＳＲ,６ＳＲ)−２−スピロ−５’−ヒダントイン−６−
フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン
−６−カルボン酸４５０ｍｇ、エタノール９０ｍｇ及び
４−ジメチルアミノピリジン２０ｍｇをジメチルホルム
アミド３.９ｍｌに溶解し、氷冷下、１−(３−ジメチル
アミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３
８０ｍｇを加え、一昼夜撹拌した。反応液を１規定塩酸
に注ぎ、クロロホルムで６回抽出し、有機層を併せて無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を
減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル：ＭＳＧ Ｄ７５−６０Ａ（洞海化学社製）、展
開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５０：１）にて精製
し、(１ＲＳ,２ＳＲ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)エチル ２
−スピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロ−４−ヒ
ドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシ
レート１９８ｍｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペク
トルデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)； 1.21(3H,t,J=7.2),
1.90-2.08(2H,m), 2.26(1H,dd,J=1.8,7.2Hz), 2.45(1
H,dd,J=1.8,7.2Hz), 4.17(2H,q,J=7.2Hz),4.33(1H,dd,
J=5.6,8.8Hz), 4.75(1H,d,J=8.8Hz), 8.13(1H,s), 1
1.00(1H,s) ＭＳ(ＥＳ)(Nega)ｍ／ｅ； 271(M+-1,100%)
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ
[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート１.３ｇを
エタノール３.７ｍｌに溶解し、氷冷下、１規定水酸化
ナトリウム水溶液３.７ｍｌを滴下し、この温度のまま
１５分間撹拌した。反応液を室温に昇温後、炭酸アンモ
ニウム８６０ｍｇとシアン化カリウム２６０ｍｇを加え
３７℃で３日間撹拌した。反応混合物を氷冷し、濃塩酸
を加えて反応液のｐＨを１に調整した。この溶液を、イ
オン交換クロマトグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８ 陽イ
オン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、Ｈ+型、展開溶媒：
水）に付し粗の(１ＲＳ,２ＳＲ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)
−２−スピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロ−４
−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボ
ン酸４５０ｍｇを得た。この(１ＲＳ,２ＳＲ,４ＳＲ,５
ＳＲ,６ＳＲ)−２−スピロ−５’−ヒダントイン−６−
フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン
−６−カルボン酸４５０ｍｇ、エタノール９０ｍｇ及び
４−ジメチルアミノピリジン２０ｍｇをジメチルホルム
アミド３.９ｍｌに溶解し、氷冷下、１−(３−ジメチル
アミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３
８０ｍｇを加え、一昼夜撹拌した。反応液を１規定塩酸
に注ぎ、クロロホルムで６回抽出し、有機層を併せて無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を
減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル：ＭＳＧ Ｄ７５−６０Ａ（洞海化学社製）、展
開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５０：１）にて精製
し、(１ＲＳ,２ＳＲ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)エチル ２
−スピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロ−４−ヒ
ドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシ
レート１９８ｍｇを得た。プロトンＮＭＲとマススペク
トルデータを示す。1 Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)； 1.21(3H,t,J=7.2),
1.90-2.08(2H,m), 2.26(1H,dd,J=1.8,7.2Hz), 2.45(1
H,dd,J=1.8,7.2Hz), 4.17(2H,q,J=7.2Hz),4.33(1H,dd,
J=5.6,8.8Hz), 4.75(1H,d,J=8.8Hz), 8.13(1H,s), 1
1.00(1H,s) ＭＳ(ＥＳ)(Nega)ｍ／ｅ； 271(M+-1,100%)
【０１０１】実施例１６ (１ＲＳ,２ＳＲ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)− ２−アミノ
−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘ
キサン−２,６−ジカルボン酸の合成
−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘ
キサン−２,６−ジカルボン酸の合成
【０１０２】(１ＲＳ,２ＳＲ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)エ
チル ２−スピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロ−
４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カル
ボキシレート１４０ｍｇを６０％硫酸（Ｗ／Ｖ％）４ｍ
ｌ中、１４５℃にて２.５日間撹拌した。反応溶液を氷
冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、
イオン交換クロマトグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８ 陽
イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、Ｈ+型、展開溶
媒：水−５０％ＴＨＦ／水−水−１０％ピリジン／水）
で精製後、得られた結晶をアセトン−テトラヒドロフラ
ン混合溶液で洗浄し、(１ＲＳ,２ＳＲ,４ＳＲ,５ＳＲ,
６ＳＲ)− ２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ
ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸を
１７ｍｇ得た。物性データを示す。 ｍ.ｐ. ２２０℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ(pyridine-d6/D2O=1/1)δ(ppm)； 2.56-2.
75(3H,m), 2.92(1H,dd,J=1.2,6.9), 4.56(1H,d,J=5.4
Hz) ＭＳ(ＥＳ)(Nega)ｍ／ｅ； 218(M+-1,100%)
チル ２−スピロ−５'−ヒダントイン−６−フルオロ−
４−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カル
ボキシレート１４０ｍｇを６０％硫酸（Ｗ／Ｖ％）４ｍ
ｌ中、１４５℃にて２.５日間撹拌した。反応溶液を氷
冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、
イオン交換クロマトグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８ 陽
イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、Ｈ+型、展開溶
媒：水−５０％ＴＨＦ／水−水−１０％ピリジン／水）
で精製後、得られた結晶をアセトン−テトラヒドロフラ
ン混合溶液で洗浄し、(１ＲＳ,２ＳＲ,４ＳＲ,５ＳＲ,
６ＳＲ)− ２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ
ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸を
１７ｍｇ得た。物性データを示す。 ｍ.ｐ. ２２０℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ(pyridine-d6/D2O=1/1)δ(ppm)； 2.56-2.
75(3H,m), 2.92(1H,dd,J=1.2,6.9), 4.56(1H,d,J=5.4
Hz) ＭＳ(ＥＳ)(Nega)ｍ／ｅ； 218(M+-1,100%)
【０１０３】試験例［被検薬のcＡＭＰ蓄積に及ぼす効
果］ 代謝型グルタメート受容体 ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨ
Ｏ細胞を、１０％透析馬胎児血清含有ダルベッコ改変イ
ーグル培地［１％ Proline、５０ units／ｍｌPenicill
in、５０μｇ／ｍｌ Streptomycin、２ｍＭ L-glutamin
e（用時添加）］を用いて１.２６×１０４cells／well
／０.３２ｃｍ2／１５０μｌの割合で９６穴プレートに
播種し,３７℃、５％ＣＯ2下で２日間培養を行った。そ
の後、L-Glutamine free培地に交換し、４時間後に上清
を吸引除去し、１５０μｌ ＰＢＳ(＋)−ＩＢＭＸ（１
０ｍＭ ＰＢＳ(−),１ｍＭ ＭｇＣｌ2,１ｍＭ Ｃａ
Ｃｌ2,１ｍＭ ＩＢＭＸ）を添加して、２０分間、３７
℃、５％ ＣＯ2存在下でインキュベーションを行っ
た。再び上清を吸引除去し、６０μｌ １０−５Ｍ For
skolin、１０−１０〜１０−４Ｍの被検体を含有したＰ
ＢＳ(＋)−ＩＢＭＸを添加して１５分間、３７℃で５％
ＣＯ2存在下インキュベーションを行い、Forskolin刺激
ｃＡＭＰ蓄積量に対するアゴニストの抑制効果の検討を
行った（コントロールは、Forskolinと化合物無添加の
条件とした。（Tanabe et al,Neuron,8,169-179(199
2)））。１００μｌの氷冷エタノールを添加して反応停
止し、上清を別のプレートに全量回収した後、エバポレ
ーターで常温乾固し、−２０℃で保存した。乾固したサ
ンプルは、ｃＡＭＰ EIA kit（アマシャム社）を用いて
ｃＡＭＰ量を定量した。各ｃＡＭＰ量からコントロール
の値を差し引いた。１０−５ＭForskolinで刺激を行っ
たときのｃＡＭＰ蓄積を５０％抑制する被検薬の濃度を
ＥＤ５０値を求めた。結果を表１に示す。
果］ 代謝型グルタメート受容体 ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨ
Ｏ細胞を、１０％透析馬胎児血清含有ダルベッコ改変イ
ーグル培地［１％ Proline、５０ units／ｍｌPenicill
in、５０μｇ／ｍｌ Streptomycin、２ｍＭ L-glutamin
e（用時添加）］を用いて１.２６×１０４cells／well
／０.３２ｃｍ2／１５０μｌの割合で９６穴プレートに
播種し,３７℃、５％ＣＯ2下で２日間培養を行った。そ
の後、L-Glutamine free培地に交換し、４時間後に上清
を吸引除去し、１５０μｌ ＰＢＳ(＋)−ＩＢＭＸ（１
０ｍＭ ＰＢＳ(−),１ｍＭ ＭｇＣｌ2,１ｍＭ Ｃａ
Ｃｌ2,１ｍＭ ＩＢＭＸ）を添加して、２０分間、３７
℃、５％ ＣＯ2存在下でインキュベーションを行っ
た。再び上清を吸引除去し、６０μｌ １０−５Ｍ For
skolin、１０−１０〜１０−４Ｍの被検体を含有したＰ
ＢＳ(＋)−ＩＢＭＸを添加して１５分間、３７℃で５％
ＣＯ2存在下インキュベーションを行い、Forskolin刺激
ｃＡＭＰ蓄積量に対するアゴニストの抑制効果の検討を
行った（コントロールは、Forskolinと化合物無添加の
条件とした。（Tanabe et al,Neuron,8,169-179(199
2)））。１００μｌの氷冷エタノールを添加して反応停
止し、上清を別のプレートに全量回収した後、エバポレ
ーターで常温乾固し、−２０℃で保存した。乾固したサ
ンプルは、ｃＡＭＰ EIA kit（アマシャム社）を用いて
ｃＡＭＰ量を定量した。各ｃＡＭＰ量からコントロール
の値を差し引いた。１０−５ＭForskolinで刺激を行っ
たときのｃＡＭＰ蓄積を５０％抑制する被検薬の濃度を
ＥＤ５０値を求めた。結果を表１に示す。
【表１】 Ｃｏｍｐ.１： (１ＲＳ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＲＳ)−２−
アミノ−６−フルオロビ シクロ[３.１.０]ヘキサン−
２,６−ジカルボン酸 Ｃｏｍｐ.２： (−)−(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｒ*)−２
−アミノ−６−フルオロ ビシクロ[３.１.０]ヘキサン
−２,６−ジカルボン酸 Ｃｏｍｐ.３： (１ＲＳ,２ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)−２−
アミノ−６−フルオロ− ４−オキソビシクロ[３.１.
０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 Ｃｏｍｐ.４： (＋)−(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｓ*,６Ｓ*)−２
−アミノ−６−フルオロ −４−オキソビシクロ[３.
１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン 酸 Ｃｏｍｐ.５： (１ＲＳ,２ＳＲ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)
−２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ
[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 ＬＹ３
５４７４０：(＋)−(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−２−アミ
ノビシクロ[３.１. ０]ヘキサン−２,６−ジカルボン
酸 ＤＣＧＩＶ： (２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ)−２−(２',
３'−ジカルボキシシクロプロピル)グリシン (１Ｓ,３Ｒ)ＡＣＰＤ：(１Ｓ,３Ｒ)−１−アミノシクロ
ペンタン−１,３−ジカ ルボン酸 Ｌ−ＣＣＧ−Ｉ：(２Ｓ,１'Ｓ,２'Ｓ)−２−(カルボキ
シシクロプロピル)グリシン
アミノ−６−フルオロビ シクロ[３.１.０]ヘキサン−
２,６−ジカルボン酸 Ｃｏｍｐ.２： (−)−(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｒ*,６Ｒ*)−２
−アミノ−６−フルオロ ビシクロ[３.１.０]ヘキサン
−２,６−ジカルボン酸 Ｃｏｍｐ.３： (１ＲＳ,２ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)−２−
アミノ−６−フルオロ− ４−オキソビシクロ[３.１.
０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 Ｃｏｍｐ.４： (＋)−(１Ｒ*,２Ｓ*,５Ｓ*,６Ｓ*)−２
−アミノ−６−フルオロ −４−オキソビシクロ[３.
１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン 酸 Ｃｏｍｐ.５： (１ＲＳ,２ＳＲ,４ＳＲ,５ＳＲ,６ＳＲ)
−２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ
[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 ＬＹ３
５４７４０：(＋)−(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−２−アミ
ノビシクロ[３.１. ０]ヘキサン−２,６−ジカルボン
酸 ＤＣＧＩＶ： (２Ｓ,１'Ｒ,２'Ｒ,３'Ｒ)−２−(２',
３'−ジカルボキシシクロプロピル)グリシン (１Ｓ,３Ｒ)ＡＣＰＤ：(１Ｓ,３Ｒ)−１−アミノシクロ
ペンタン−１,３−ジカ ルボン酸 Ｌ−ＣＣＧ−Ｉ：(２Ｓ,１'Ｓ,２'Ｓ)−２−(カルボキ
シシクロプロピル)グリシン
【０１０４】
【発明の効果】本発明の６−フルオロビシクロ[３.１.
０]ヘキサン誘導体は医薬として有用であり、特にメタ
ボトロピックグルタミン酸受容体の作動薬として有用で
ある。したがって、本発明は、例えば精神分裂病、不安
及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の
精神医学的障害、例えば薬物依存症、認知障害、アルツ
ハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋
硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部
障害等の神経学的疾患の治療及び予防に使用することが
できる。
０]ヘキサン誘導体は医薬として有用であり、特にメタ
ボトロピックグルタミン酸受容体の作動薬として有用で
ある。したがって、本発明は、例えば精神分裂病、不安
及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の
精神医学的障害、例えば薬物依存症、認知障害、アルツ
ハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋
硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部
障害等の神経学的疾患の治療及び予防に使用することが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 坂上 一成 東京都豊島区高田３−24−１ 大正製薬株 式会社内 (72)発明者 冨沢 一雪 東京都豊島区高田３−24−１ 大正製薬株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C023 NA08 4C086 BB04 MA01 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA21 ZA22 ZA23 ZA36 ZA94 ZC39 4C206 AA01 AA02 AA03 FA53 JA22 JA31 MA01 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA21 ZA22 ZA23 ZA36 ZA94 ZC39 4H006 AA01 AA03 AB21 BJ30 BM20 BM71 BS20 BT22 BU44
Claims (13)
- 【請求項１】 式［Ｉ］ 【化１】 ［式［Ｉ］中、Ｒ1及びＲ2は同一若しくは異なって水素
原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又は
Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-5アルキル基を示し、Ｙ1及び
Ｙ2は同一若しくは異なって水素原子、Ｃ1-10アルキル
チオ基、Ｃ3-8シクロアルキルチオ基、Ｃ3-8シクロアル
キルＣ1-5アルキルチオ基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ3-8
シクロアルコキシ基又はＣ3-8シクロアルキルＣ1-5アル
コキシ基を示すか、一方が水素原子を示し他方が水酸
基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基又は
Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-5アルコキシ基を示すか、又は
Ｙ1及びＹ2は一緒になって酸素原子、−Ｘ(ＣＨ2)nＸ−
基（Ｘは酸素原子又は硫黄原子：ｎは２又は３)を示
す］で表される６−フルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサ
ン誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。 - 【請求項２】 式［Ｉ’］ 【化２】 ［式［Ｉ’］中、Ｒ1及びＲ2、並びに、Ｙ1及びＹ2は前
記式［Ｉ］の場合と同様である］で表される相対立体配
置を有する請求項１記載の誘導体、その医薬上許容され
る塩又はその水和物。 - 【請求項３】 （＋）又は（−）−（１Ｒ*，２Ｓ*，６
Ｓ*）−２−アミノ−６−フルオロ−４−置換ビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸である
請求項２記載の誘導体、その医薬上許容される塩又はそ
の水和物。 - 【請求項４】 式［ＩＩ’］ 【化３】 ［式［ＩＩ’］中、Ｒ1及びＲ2は前記式［Ｉ］の場合と
同様である］で表される相対立体配置を有する請求項１
記載の誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和
物。 - 【請求項５】 （−）−（１Ｒ*，２Ｓ*，５Ｒ*，６
Ｒ*）−２−アミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸である請求項４記
載の誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。 - 【請求項６】 式［ＩＩＩ’］ 【化４】 ［式［ＩＩＩ’］中、Ｒ1及びＲ2は前記式［Ｉ］の場合
と同様である］で表される相対立体配置を有する請求項
１記載の誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和
物。 - 【請求項７】 （＋）−（１Ｒ*，２Ｓ*，５Ｓ*，６
Ｓ*）−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸であ
る請求項６記載の誘導体、その医薬上許容される塩又は
その水和物。 - 【請求項８】 式［ＩＶ’］ 【化５】 ［式［ＩＶ’］中、Ｒ1及びＲ2は前記式［Ｉ］の場合と
同様である］で表される相対立体配置を有する請求項１
記載の誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和
物。 - 【請求項９】 （＋）又は（−）−（１Ｒ*，２Ｓ*，４
Ｓ*，５Ｓ*，６Ｓ*）−２−アミノ−６−フルオロ−４
−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６
−ジカルボン酸である請求項８記載の誘導体、その医薬
上許容される塩又はその水和物。 - 【請求項１０】 １つ又はそれ以上の医薬的に許容され
る担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わされた請求項１〜
９のいずれかに記載の化合物を含有してなる医薬的製
剤。 - 【請求項１１】 請求項１〜９のいずれかに記載の化合
物を有効成分とする医薬。 - 【請求項１２】 グループ２メタボトロピックグルタミ
ン酸受容体作用薬である請求項１１記載の医薬。 - 【請求項１３】 精神疾患又は神経疾患の治療乃至予防
剤である請求項１１又は１２記載の医薬。
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