JPH11279129A

JPH11279129A - 含フッ素アミノ酸誘導体

Info

Publication number: JPH11279129A
Application number: JP11019137A
Authority: JP
Inventors: Atsuo Nakazato; 篤郎中里; Toshihito Kumagai; 利仁熊谷; Kazunari Sakagami; 一成坂上; Kazuyuki Tomizawa; 一雪冨沢
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-01-28
Filing date: 1999-01-27
Publication date: 1999-10-12
Anticipated expiration: 2019-01-27
Also published as: JP4171549B2

Abstract

(57)【要約】【課題】精神医学的疾患又は神経学的疾患等に治療効
果および予防効果を有するグループ２メタボトロピック
グルタミン酸受容体に作用する含フッ素アミノ酸化合物
を提供すること。【解決手段】式【化１】［式中、Ｘ¹は水素原子又はフッ素原子を示し、Ｒ¹とＲ
²は同一又は異なって水素原子、又は炭素数１−１０の
低級アルキル基を示す。］で表される含フッ素アミノ酸
誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
含フッ素アミノ酸誘導体に関し、例えば、精神分裂病、
不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん
等の精神医学的障害、さらに、薬物依存症、認知障害、
アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン
病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障
害、頭部障害等の神経学的疾患の治療及び予防に有用で
ある新規な含フッ素アミノ酸誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、グルタミン酸受容体遺伝子のクロ
−ニングが相次ぎ、グルタミン酸受容体には驚異的な数
のサブタイプが存在することが明らかとなった。現在、
グルタミン酸受容体は、受容体がイオンチャネル型構造
を持つ「イオノトロピック型」及び、受容体がＧ−タン
パク質と共役している「メタボトロピック型」の２つに
大きく分類されている（Science, 258, 597-603, 199
2）。更に、イオノトロピック受容体は薬理学的にＮ−
メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ
−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾ−ル−４−プ
ロピオネ−ト（ＡＭＰＡ）及びカイネ−トの３種類に分
類され（Science, 258, 597-603, 1992）、メタボトロ
ピック受容体はタイプ１〜タイプ８の８種類に分類され
る（J.Neurosci., 13, 1372-1378, 1993; Neuropharmac
ol., 34, 1-26, 1995）。

【０００３】メタボトロピックグルタミン酸受容体は薬
理学的には３つのグループに分類される。この中で、グ
ループ２（ｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ３）は、アデニル
サイクラーゼと結合し、サイクリックアデノシン１リン
酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激性の蓄積を抑制する
（Trends Pharmacol. Sci., 14, 13(1993)）ことから、
グループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用
する化合物は急性及び慢性の精神医学的疾患及び神経学
的疾患の治療又は予防に有効なはずである。そして、グ
ループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用す
る物質としては、特開平８−１８８５６１号公報に(+)-
(1S,2S,5R,6S)−２−アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−
２，６−ジカルボン酸が開示されている。

【０００４】ところで、フッ素原子は強い電子吸引性と
高い脂溶性を付与する傾向を有しており、フッ素原子の
導入された化合物は物性を大きく変える。このため、フ
ッ素原子の導入は化合物の吸収性、代謝的安定性及び薬
理作用に大きく影響を及ぼす可能性がある。しかし、フ
ッ素原子の導入は決して容易なことではない。実際に、
特開平８−１８８５６１号公報において、(+)-(1S,2S,5
R,6S)−２−アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−２，６−
ジカルボン酸へのフッ素原子の導入は全く検討されてい
ない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
した従来技術の現状に鑑み、例えば、精神分裂病、不安
及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の
精神医学的障害、並びに、薬物依存症、認知障害、アル
ツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、
筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭
部障害等の神経学的疾患に治療効果及び予防効果を有す
る薬物であって、特に経口投与でグループ２メタボトロ
ピックグルタミン酸受容体に作用することのできる薬物
を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、(+)-(1S,
2S,5R,6S)−２−アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−２,
６−ジカルボン酸にフッ素原子を導入した含フッ素アミ
ノ酸誘導体について鋭意検討した結果、グループ２メタ
ボトロピックグルタミン酸受容体に経口投与で影響を及
ぼすことのできる新規含フッ素アミノ酸誘導体を見出
し、本発明を完成した。

【０００７】すなわち、本発明は、式［Ｉ］

【化３】［式中、Ｘ¹は水素原子又はフッ素原子を示し、Ｒ¹及び
Ｒ²は同一又は異なって水素原子又は炭素数１−１０の
アルキル基を示す。］で表される２−アミノ−３−フル
オロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物であ
る。

【０００８】本発明において、炭素数１−１０のアルキ
ル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基であ
り、直鎖状、分岐鎖状アルキル基としては、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、１
−エチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、１
−エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、オク
チル基、ノニル基、デシル基などを挙げることができ、
また、環状のアルキル基としては、炭素数３−１０の環
を含むアルキル基、例えば、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチル
基、シクロブチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロ
ペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘ
プチル基などを挙げることができる。

【０００９】また、本発明における医薬上許容される塩
としては、例えば、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との
塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレ
イン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの
有機酸との塩、トリメチルアミン、メチルアミンなどの
アミンとの塩、又はナトリウムイオン、カリウムイオ
ン、カルシウムイオンなどの金属イオンとの塩などを挙
げることができる。なお、本発明化合物は、各種の溶媒
和物として存在し得るが、医薬としての適用性の面から
は水和物が好ましい。

【００１０】式［Ｉ］で示される化合物の中でＸ¹が水
素原子の場合は、１、２、３、５及び６位に５つの不斉
炭素原子が存在する。従って、Ｘ¹が水素原子である本
発明化合物は、光学活性体、ラセミ体等の２種のエナン
チオマー混合物及びジアステレオマーの混合物として存
在できる。更に、Ｘ¹がフッ素原子の場合、１、２、５
及び６位に４つの不斉炭素原子が存在する。従って、Ｘ
¹がフッ素原子である本発明化合物は、光学活性体、ラ
セミ体等の２種のエナンチオマー混合物及びジアステレ
オマーの混合物として存在できる。

【００１１】式［Ｉ］に示す化合物において好ましいＸ
¹は水素原子である。さらに、Ｘ¹が水素原子である場合
には、式［Ｉ］に示す化合物は下記の立体化学配置を有
することがより好ましい。

【化４】

【００１２】また、Ｘ¹、Ｒ¹及びＲ²が水素原子の場
合、本化合物の光学異性体の中で最も好ましい光学活性
体は正の旋光性を有しており、この絶対立体化学配置
は、本化合物の合成前駆体である２−スピロ−５´−ヒ
ダントイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−
６−カルボン酸 (Ｒ)−(＋)−1−フェニルエチルアミン
塩のＸ線単結晶構造解析により、１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ，６Ｓと決定された。

【００１３】一方、式［Ｉ］においてＲ¹とＲ²の片方又
は両方が水素以外を示す場合、すなわちエステル体はグ
ループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を
及ぼさない。しかし、このエステル体は生体内でカルボ
ン酸に加水分解され、グループ２メタボトロピックグル
タミン酸受容体に影響を及ぼすカルボン酸に変化する。
このように、本発明化合物のエステル体はプロドラッグ
として機能するため、極めて有用である。

【００１４】

【発明の実施の形態】式［Ｉ］の化合物は、以下に示す
各反応式に従って製造することができる。下記の反応式
中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹は前記と同様であり、Ｒ³とＲ⁴は同
一又は異なって炭素数１−１０の低級アルキル基を示
し、Ｙは一般的なアミノ基の保護基（PROTECTIVE GROUP
S IN ORGANIC SYNTHESIS,THEODORA W. GREENE and PETE
R G. M.WUTS著参照）を示す。

【００１５】まず、下記式［化５］に示されるように、
出発物質であるケトン体（１）の所定の位置に１又は２
のフッ素原子が導入される。

【化５】

【００１６】光学活性体、ラセミ体等の２種のエナンチ
オマー混合物又はジアステレオマーの混合物であるモノ
フッ化化合物(２)は、対応する光学活性体、ラセミ体等
の２種のエナンチオマー混合物又はジアステレオマーの
混合物であるケトン体(１)を一旦エノールシリルエーテ
ル体又はエノールエステル体とした後、フッ素化試薬と
反応させるか、或いはケトン体(１)に直接、フッ素化試
薬を反応させることによって得ることができる。また、
光学活性体、ラセミ体等の２種のエナンチオマー混合物
又はジアステレオマーの混合物であるジフッ化化合物
(３)は、モノフッ化化合物(２)を一旦エノールシリルエ
ーテル体とした後フッ化試薬と反応させるか、モノフッ
化化合物(２)に直接フッ化試薬と反応させるか、或いは
ケトン体(１)に２当量以上のフッ素化試薬を反応させる
ことによって得ることができる。

【００１７】ここで、エノールシリルエーテル体の製造
は、ケトン体(１)に、例えばテトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテルなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンな
どの炭化水素類、メタノール、ｔ−ブタノールなどのア
ルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性
溶媒中、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウ
ムなどのアルキルリチウム類、例えばリチウムビストリ
メチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルア
ミド、ナトリウムアミドなどの金属アミド類、例えば水
素化ナトリウムなどの水素化金属類、又は、例えばトリ
エチルアミン等のアミン類等の塩基の存在下、例えばク
ロロトリメチルシラン、クロロｔ−ブチルジメチルシラ
ン等のシリル化剤を反応させることによって行うことが
できる。ここでの反応温度は１００℃以下が好ましく、
更に−７８℃から室温がより好ましい。

【００１８】また、エノールエステル体の製造は、上記
シリル化剤を、例えば無水酢酸等の酸無水物、例えばプ
ロピオニルクロライド等の酸ハライド、又は、例えば酢
酸等のカルボン酸とエトキシカルボニルクロライド等の
アルコキシカルボニルハライドから調製される混合酸無
水物等に代えることにより、エノールシリルエーテル体
の製造と同様に行うことができる。

【００１９】フッ素化試薬としては、例えば、Ｎ−フル
オロピリジニウムトリフラート、Ｎ−フルオロ−Ｎ−ｔ
−ブチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ−フルオロサッカ
リンスルタム、Ｎ−フルオロビス（ベンゼンスルホン）
イミド、Ｎ−フルオロ−ｏ−ベンゼンスルホンイミドな
どのＮ−フルオロ型フッ素化剤、フッ素、フッ化水素、
酸性フッ化カリウム（ＨＫＦ₂）等の無機フッ化化合
物、ＣｌＯ₃Ｆ、又はＣＦ ₃ＣＯＯＦ等を使用することが
できる。

【００２０】ここで、直接フッ素化試薬を反応させる態
様としては、ケトン体(１)に、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、トルエン、ベ
ンゼンなどの炭化水素類、メタノール、ｔ−ブタノール
などのアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等
の不活性溶媒中、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチ
ルリチウムなどのアルキルリチウム類、例えばリチウム
ビストリメチルシリルアミド、ナトリウムアミドなどの
金属アミド類、例えば水素化ナトリウムなどの水素化金
属類、又は、例えばトリエチルアミン等のアミン類等の
塩基の存在下、反応温度を好ましくは１００℃以下で、
より好ましくは−７８℃から室温で、上記したようなフ
ッ素化試薬を反応させる態様が好ましい。

【００２１】このようにして得られた、光学活性体、ラ
セミ体等の２種のエナンチオマー混合物又はジアステレ
オマーの混合物であるモノ又はジフッ素化化合物(４)
は、下記式［化６］に示すように、例えば、ストレッカ
ーアミノ酸合成（Strecker Amino Acid Synthesis）（A
nn.,75,27(1850);91,349(1850)）、ブッヘラー−ベルグ
ス反応（Bucherer-Bergs Reaction）（J.Prakt.Chem.,1
40,69(1934)）又はこれらの変法によって得られたアミ
ノシアニド誘導体又はヒダントイン誘導体等を加水分解
することによって、本発明化合物である対応する光学活
性体、ラセミ体等の２種のエナンチオマー混合物又はジ
アステレオマーの混合物である含フッ素アミノ酸誘導体
(５)とすることができる。

【化６】

【００２２】具体的には、モノ又はジフッ化合物(４)
は、例えば、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウム
及び炭酸アンモニウムと、例えばエタノールなどのアル
コール類又はアルコール類と水の混合溶媒中、好ましく
は３０℃〜５０℃で１日〜２日反応することにより、合
成中間体であるヒダントイン誘導体とすることができ
る。前記ヒダントイン誘導体は、続いて、例えば水酸化
ナトリウムなどの塩基、或いは塩酸、硫酸等の酸によっ
て、例えばエタノールなどのアルコール類、ジオキサン
などのエーテル類、アセトンなどのケトン類、又は水な
どの不活性溶媒中加水分解することによって、本発明化
合物である含フッ素アミノ酸誘導体(５)とすることが可
能である。

【００２３】下記式［化７］に示すように、(１ＳＲ,５
ＲＳ,６ＳＲ)−(１)で示されるケトン体に１つのフッ素
原子が導入されたモノフッ化化合物（前出の（２）参
照）のブッヘラー−ベルグス反応によって得られる、
(１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−(６)で示されるヒダントイン
誘導体は、例えばシリカゲル等を用いたカラムクロマト
グラフィーや再結晶などの一般的な手法によって、（１
ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）、（１ＳＲ，
２ＳＲ，３ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）、（１ＳＲ，２Ｒ
Ｓ，３ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）、（１ＳＲ，２ＲＳ，３
ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）の４つのジアステレオマーに分
離することが出来る。

【００２４】更に、この４つのジアステレオマーは、そ
れぞれ、そのエステル部位を加水分解して（７）で示さ
れるカルボン酸誘導体とした後、例えば塩基性キラル分
割剤を用いた分割等の一般的な分割を行うことによっ
て、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）、（１Ｒ，２
Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，
６Ｓ）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）、（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５
Ｓ，６Ｒ）、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）、（１
Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）の８つのエナンチオマー
（８）に分割できる。そして、これらのエナンチオマー
（８）は、そのヒダントイン部位を加水分解によって、
本発明化合物である８つの光学活性な含フッ素アミノ酸
誘導体（９）とすることができる。

【化７】

【００２５】ここで、塩基性キラル分割剤としては、例
えば(＋)又は(−)−１−フェニルエチルアミン、(＋)又
は(−)−２−アミノ−１−ブタノール、(＋)又は(−)−
アラニノール、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、
キニン、キニジン、デヒドロアビエチルアミン等の光学
活性なアミン類を使用することができる。

【００２６】一方、本発明化合物の１つである、２つの
フッ素原子を含有する４つの光学活性な（１Ｓ，２Ｓ，
５Ｒ，６Ｓ）、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）、（１Ｓ，
２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−含
フッ素アミノ酸誘導体（１２）は、下記式［化８］に示
すように、(１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−(１)を出発原料に
して上記の場合と同様にフッ素化、ヒダントイン化、ジ
アステレオマー（１０）の分離、エステル部位の加水分
解による誘導体（１１）の生成、分割及びヒダントイン
部位の加水分解を行うことによって合成することができ
る。

【化８】

【００２７】なお、１つのフッ素原子を有する、(１Ｓ
Ｒ,５ＲＳ,６ＳＲ)−(２)で示されるモノフッ化化合物
は、下記式［化９］に示すように、［化７］と同様の一
般的な手法によるジアステレオマーの分離、エステル部
位の加水分解及び分割を行うことにより、（１Ｓ，３
Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）、（１
Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）
の４つの光学活性なケトカルボン酸（１３）とすること
ができる。

【化９】

【００２８】したがって、４つの光学活性なケトカルボ
ン酸(１３)について直接、或いはそのエステル化後に、
式（５）により示した化合物の合成の場合と同様の操作
を行い、また、更にジアステレオマーの分離を行うこと
によっても、光学活性な本発明化合物である含フッ素ア
ミノ酸誘導体を製造することができる。

【００２９】また、下記式［化１０］に示されるよう
に、２つのフッ素原子を有する（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）の２つの光学活性なケトカルボン
酸（１４）は、２つのフッ素原子を有する(１ＳＲ,５Ｒ
Ｓ,６ＳＲ)−(３)で示されるケトン体から、［化９］に
おいて式（１３）により示した化合物の合成の場合と同
様の操作、すなわち、エステルの加水分解及び分割によ
って得ることができる。

【化１０】

【００３０】したがって、２つの光学活性なケトカルボ
ン酸(１４)について直接、或いはエステル化後に、［化
６］において式（５）により示した化合物の合成の場合
と同様の操作を行い、更にジアステレオマーの分離を行
うことによっても光学活性な本発明化合物である含フッ
素アミノ酸誘導体を製造することができる。

【００３１】ところで、下記式［化１１］に示されるよ
うに、式(６)で示される光学活性体、ラセミ体等の２種
のエナンチオマー混合物又はジアステレオマーの混合物
として存在する本発明化合物である含フッ素アミノ酸
は、アミノ基をＹで示される保護基で保護した後、Ｒ³
−Ｘ²又はＲ⁴−Ｘ²で示されるアルキルハライド、もし
くはＲ³−ＯＨ又はＲ⁴−ＯＨで示されるアルコールを用
いて一般的な方法にてエステル化し、アミノ基の保護基
を除去することによって、式(１５)で示される本発明化
合物である含フッ素アミノ酸エステルに誘導することが
できる。

【化１１】

【００３２】ここで、アミノ基の保護、エステル化及び
アミノ基の脱保護は、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC S
YNTHESIS,THEODORA W. GREENE and PETER G. M.WUTS著
に示されるような一般的な方法で実施可能である。

【００３３】更に、式(１５)で示される含フッ素アミノ
酸エステル、又は、式(１７)で示されるＮ−保護含フッ
素アミノ酸エステルの各ジアステレオマーは、例えばシ
リカゲル等を用いたカラムクロマトグラフィーや再結晶
などの一般的な手法によって分離することが出来る。ま
た、式(１５)の各ジアステレオマーは、例えば酸性キラ
ル分割剤を用いた分割等の一般的な分割方法によって各
エナンチオマーに分割できる。

【００３４】ここで、酸性キラル分割剤としては、(＋)
又は(−)−ジ−ｐ−トルオルイル酒石酸、(＋)又は(−)
−ジベンゾイル酒石酸、(＋)又は(−)−酒石酸、(＋)又
は(−)−マンデル酸、(＋)又は(−)−しょうのう酸、又
は(＋)又は(−)−しょうのうスルホン酸等の光学活性な
有機酸類を使用することが可能である。

【００３５】本発明化合物は１つまたはそれ以上の医薬
的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わされ
て医薬的製剤とされることができる。前記担体、賦形剤
及び希釈剤の例には、水、乳糖、デキストロース、フラ
クトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリ
エチレングリコール、プロピレングリコール、でんぷ
ん、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒ
ドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ
油、大豆油などの各種油が含まれる。

【００３６】本発明化合物は、これらの担体、賦形剤又
は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される増量
剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤などの添加剤
が混合された上で、常用の製剤技術によって錠剤、丸
剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、
軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤などの経口又は非経口用医
薬、特にグループ２メタボトロピックグルタミン酸受容
体作用薬として調製されることができる。本発明の化合
物は成人患者に対して０．０１〜５００ｍｇを１日１回
又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能
であるが、使用の容易性及び薬効の点からみて経口投与
することが好ましい。なお、この投与量は治療対象とな
る疾病の種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜
増減することが可能である。

【００３７】

【実施例】以下、実施例及び試験例を示し本発明を具体
的に説明する。ただし、それによって本発明をこれらの
例のみに限定するものでないことは云うまでもない。

【００３８】実施例１ (1SR,3RS,5RS,6SR)エチル３−フルオロ−２−オキソビ
シクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシレート、及び
(1SR,3SR,5RS,6SR)エチル３−フルオロ−２−オキソビ
シクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシレートの合成

【００３９】窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム３０.
９ｍｌ（１.５４Ｍヘキサン溶液）と1,1,1,3,3,3−ヘキ
サメチルジシラザン７.５０ｇから調製したリチウムビ
ストリメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン１５０
ｍｌ中に、−７５℃でテトラヒドロフラン１５０ｍｌに
溶解した(1SR,5RS,6SR)エチル２−オキソビシクロ[3.
1.0]ヘキサン−６−カルボキシレート６.６０ｇを滴下
した。この温度で１時間撹拌した後、クロロトリメチル
シラン７.５ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応
溶液を減圧下濃縮後、残渣に無水ヘキサンを加え、生じ
た無機塩を濾別し、濃縮した。

【００４０】残渣を塩化メチレン６６ｍｌに溶解し、Ｎ
−フルオロベンゼンスルホンイミド１５.００ｇを加
え、室温で１６.５時間撹拌した。反応溶液を水で２回
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別
後、減圧下、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シ
リカゲル：ワコウゲル(和光純薬製)、展開溶媒：ヘキサ
ン−塩化メチレン−酢酸エチル＝６０：４：１）で精製
し、(1SR,3RS,5RS,6SR)エチル３−フルオロ−２−オ
キソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシレート
と(1SR,3SR,5RS,6SR)エチル３−フルオロ−２−オキ
ソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシレートの
混合物を４.３０ｇ得た。

【００４１】得られた化合物のプロトンＮＭＲとマスス
ペクトルデータを示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ(ppm)；1.28(3Hx3/4,t,J=7.2Hz),
1.29(3Hx1/4,t,J=7.2Hz),2.11-2.79(5H,m),4.18(2H,q,J
=7.2Hz),4.51(1Hx1/4,dd,J=51Hz,8.1Hz),4.58(1Hx3/4,d
t,J=51Hz,8.1Hz) ＭＳ(FAB)(Pos)ｍ／ｅ；１８７(Ｍ⁺＋１)

【００４２】実施例２ (1SR,3RS,5RS,6SR)エチル３−フルオロ−２−オキソビ
シクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシレート、及び
(1SR,3SR,5RS,6SR)エチル３−フルオロ−２−オキソビ
シクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシレートの合成

【００４３】窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム１.５
ｍｌ（１.５４Ｍヘキサン溶液）と1,1,1,3,3,3−ヘキサ
メチルジシラザン０.３８ｇから調製したリチウムビス
トリメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン６ｍｌ中
に、−７５℃でテトラヒドロフラン６ｍｌに溶解した(1
SR,5RS,6SR)エチル２−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−６−カルボキシレート０.２０ｇを滴下した。この
温度で４５分間撹拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスル
ホンイミド０.７５ｇを加え、室温で２時間撹拌した。
反応溶液を水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、乾燥剤を濾別後、減圧下、濃縮した。残渣をクロマ
トグラフィー（シリカゲル：ワコウゲル(和光純薬製)、
展開溶媒：ヘキサン−塩化メチレン−酢酸エチル＝６
０：４：１）で精製し、(1SR,3RS,5RS,6SR)エチル３
−フルオロ−２−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６
−カルボキシレートと(1SR,3SR,5RS,6SR)エチル３−フ
ルオロ−２−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カ
ルボキシレートの混合物を０.０８ｇ得た。

【００４４】得られた化合物のプロトンＮＭＲとマスス
ペクトルデータを示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ(ppm)；1.28(3Hx3/4,t,J=7.2Hz),
1.29(3Hx1/4,t,J=7.2Hz),2.11-2.79(5H,m),4.18(2H,q,J
=7.2Hz),4.51(1Hx1/4,dd,J=51Hz,8.1Hz),4.58(1Hx3/4,d
t,J=51Hz,8.1Hz) ＭＳ(FAB)(Pos)ｍ／ｅ；１８７(Ｍ⁺＋１)

【００４５】実施例３ (1SR,5RS,6SR)エチル 3,3−ジフルオロビシクロ[3.1.0]
ヘキサン−６−カルボキシレートの合成

【００４６】窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム３０.
９ｍｌ（１.５４Ｍヘキサン溶液）と1,1,1,3,3,3−ヘキ
サメチルジシラザン７.５０ｇから調製したリチウムビ
ストリメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン１５０
ｍｌ中に、−７５°Ｃでテトラヒドロフラン１５０ｍｌ
に溶解した(1SR,5RS,6SR)エチル２−オキソビシクロ
[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシレート６.６０ｇを滴
下した。この温度で１時間撹拌した後、クロロトリメチ
ルシラン７.５ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反
応溶液を減圧下濃縮後、残渣に無水ヘキサンを加え、生
じた無機塩を濾別し、濃縮した。残渣を塩化メチレン６
６ｍｌに溶解し、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド
１５.００ｇを加え、室温で１６.５時間撹拌した。反応
溶液を水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
乾燥剤を濾別後、減圧下、濃縮した。残渣をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル：ワコウゲル(和光純薬製)、展開
溶媒：ヘキサン−塩化メチレン−酢酸エチル＝６０：
４：１）で精製し、(1SR,5RS,6SR)エチル 3,3−ジフル
オロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシレート
を０.０２ｇ得た。

【００４７】得られた化合物のプロトンＮＭＲとマスス
ペクトルデータを示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ(ppm)；1.30(3H,t,J=7.1Hz),2.42
-2.80(5H,m),4.20(2H,q,J=7.1Hz) ＭＳ(Ion Spray)(Nega)ｍ／ｅ；２０３(Ｍ⁺−１)

【００４８】実施例４ (1SR,5RS,6SR)エチル 3,3−ジフルオロビシクロ[3.1.0]
ヘキサン−６−カルボキシレートの合成

【００４９】窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム５.０
ｍｌ（１.５４Ｍヘキサン溶液）と1,1,1,3,3,3−ヘキサ
メチルジシラザン１.４０ｇから調製したリチウムビス
トリメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン２６ｍｌ
中に、−７５℃でテトラヒドロフラン６.５ｍｌに溶解
した実施例１で合成した化合物１.３ｇを滴下した。こ
の温度で１時間撹拌した後、クロロトリメチルシラン
１.３ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を
減圧下濃縮後、残渣に無水ヘキサンを加え、生じた無機
塩を濾別し、濃縮した。

【００５０】残渣を塩化メチレン１３ｍｌに溶解し、Ｎ
−フルオロベンゼンスルホンイミド３.３０ｇを加え、
室温で５時間撹拌した。反応溶液を水で２回洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下、
濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：ワ
コウゲル(和光純薬製)、展開溶媒：ヘキサン−塩化メチ
レン−酢酸エチル＝６０：４：１）で精製し、(1SR,5R
S,6SR)エチル 3,3−ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−６−カルボキシレートを０.３４ｇ得た。

【００５１】得られた化合物のプロトンＮＭＲとマスス
ペクトルデータを示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δ(ppm)；1.30(3H,t,J=7.1Hz),2.42
-2.80(5H,m),4.20(2H,q,J=7.1Hz) ＭＳ(Ion Spray)(Nega)ｍ／ｅ；２０３(Ｍ⁺−１)

【００５２】実施例５ (1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)エチル２−スピロ−５´−ヒダ
ントイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６
−カルボキシレート、(1SR,2SR,3RS,5RS,6SR)エチル
２−スピロ−５´−ヒダントイン−３−フルオロビシク
ロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシレート、及び(1SR,
2RS,3RS,5RS,6SR)エチル２−スピロ−５´−ヒダント
イン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カ
ルボキシレートの合成

【００５３】(1SR,3RS,5RS,6SR)エチル３−フルオロ−
２−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシ
レートと(1SR,3SR,5RS,6SR)エチル３−フルオロ−２−
オキソビロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシ
レートの混合物４.８４ｇを、水２６ｍｌとエタノール
３８ｍｌの混合溶液に溶解し、炭酸アンモニウム６.２
５ｇとシアン化カリウム１.８６ｇを加え３５°Ｃで３
７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後水３１ｍ
ｌを加え、更に氷冷下２.５時間撹拌し生じた結晶を濾
取し、２.１０ｇの第１結晶を得た。濾液に氷冷下濃塩
酸を加えｐＨを１.０に調整し、生成した結晶を濾取
し、２.００ｇの第２結晶を得た。

【００５４】第１結晶をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル：ワコウゲル(和光純薬製)、展開溶媒：クロロホルム
−メタノール＝１００：１）に付し、低極性ジアステレ
オマーを０.６１ｇと極性ジアステレオマーＡ（極性ジ
アステレオマーＢを約２５％を含む、極性ジアステレオ
マーＡと極性ジアステレオマーＢのＲｆ値は同じ）０.
５５ｇに分離した。

【００５５】低極性ジアステレオマー０.６１ｇを水−
エタノール＝１：１の混合溶液より再結晶し、(1SR,2S
R,3SR,5RS,6SR)エチル２−スピロ−５´−ヒダントイ
ン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カル
ボキシレートを０.５２ｇを得た。

【００５６】得られた化合物のプロトンＮＭＲとマスス
ペクトルデータを示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ(ppm)；1.19(3H,t,J=7.0Hz),1.
95-2.46(5H,m),4.06(2H,q,J=7.0Hz),4.81(1H,dd,J=52H
z,5.1Hz),8.44(1H,s),10.91(1H,s) ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｅ；２５６(Ｍ⁺)

【００５７】また、極性ジアステレオマーＡ０.５５
ｇを水−エタノール＝１：１の混合溶液より再結晶し、
(1SR,2SR,3RS,5RS,6SR)エチル２−スピロ−５´−ヒダ
ントイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６
−カルボキシレート０.３７ｇを得た。

【００５８】得られた化合物のプロトンＮＭＲとマスス
ペクトルデータを示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ(ppm)；1.18(3H,t,J=7.1Hz),1.
85-2.43(5H,m),4.05(2H,q,J=7.1Hz),4.70(1H,dt,J=52H
z,8.0Hz),8.21(1H,s),10.83(1H,s) ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｅ；２５６(Ｍ⁺)

【００５９】一方、第２結晶を酢酸エチルで洗浄し不溶
物を濾別後濾液を減圧下濃縮し、残渣を水−エタノール
＝１：１で２回再結晶した。この２回の再結晶濾液を減
圧下濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル：
ワコウゲル(和光純薬製)、展開溶媒：クロロホルム−メ
タノール＝１００：１）に付し前記低極性ジアステレオ
マーを完全に除去した。得られた極性ジアステレオマー
Ｂ（極性ジアステレオマーＡを約１０％を含む）の結晶
０.２５ｇを水−エタノール＝１：１で再結晶を行
い、、(1SR,2RS,3RS,5RS,6SR)エチル２−スピロ−５´
−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−６−カルボキシレートを０.１８ｇ得た。

【００６０】得られた化合物のプロトンＮＭＲとマスス
ペクトルデータを示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ(ppm)；1.18(3H,t,J=7.1Hz),1.
81-2.17(4H,m),2.36(1H,dd,J=13Hz,7.2Hz),3.95-4.11(2
H,m),4.90(1H,ddd,J=51Hz,8.9Hz,7.2Hz),8.54(1H,s),1
0.87(1H,s) ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｅ；２５６(Ｍ⁺)

【００６１】なお、上記と同様にして下記の化合物を合
成した。(1SR,2SR,5RS,6SR)エチル２−スピロ−５´−
ヒダントイン−3,3−ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−６−カルボキシレート

【００６２】この化合物のプロトンＮＭＲとマススペク
トルデータを示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ(ppm)；1.19(3H,t,J=7.0Hz),1.
85-1.89(1H,m),2.00-2.08(1H,m),2.15-2.27(1H,m),2.33
-2.50(1H,m),2.55-2.86(1H,m),4.07(2H,q,J=7.0Hz),8.4
9(1H,m) ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｅ；２７４(Ｍ⁺)

【００６３】実施例６ (1SR,2SR,3RS,5RS,6SR)−２−アミノ−３−フルオロビ
シクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の合成

【００６４】(1SR,2SR,3RS,5RS,6SR)エチル２−スピロ
−５´−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]
ヘキサン−６−カルボキシレート３００ｍｇを３Ｍ水酸
化ナトリウム水溶液２.５ｍｌに溶解し、１６時間加熱
還流した。反応溶液を室温まで冷却後、ガラスフィルタ
ーで濾過し、濾液を濃塩酸でｐＨ３にした後、イオン交
換クロマトグラフィー（ＡＧ１−Ｘ８陰イオン交換樹
脂(Ｂｉｏ−Ｒａｄ)、展開溶媒：０.１Ｍ酢酸〜３Ｍ酢
酸）で精製し、(1SR,2SR,3RS,5RS,6SR)−２−アミノ−
３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−２,６−ジカル
ボン酸を５１ｍｇ得た。

【００６５】得られた化合物のプロトンＮＭＲとマスス
ペクトルデータを示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)；2.23-2.24(1H,m),2.56-2.
96(4H,m),5.15(1H,dt,J=52Hz,7.5Hz) ＭＳ(ＣＩ)ｍ／ｅ；２０４(Ｍ⁺＋１)

【００６６】なお、上記と同様にして下記の化合物を合
成した。(1SR,2SR,5RS,6SR)−２−アミノ−3,3−ジフル
オロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸

【００６７】この化合物のプロトンＮＭＲとマススペク
トルデータを示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)；2.46(1H,brs),2.63-2.90
(3H,m),3.01-3.12(1H,m) ＭＳ(ＣＩ)ｍ／ｅ；２２２(Ｍ⁺＋１)

【００６８】実施例７ (1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)−２−アミノ−３−フルオロビ
シクロ[3.1.0]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の合成

【００６９】(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)エチル２−スピロ
−５´−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]
ヘキサン−６−カルボキシレート１００ｍｇを６０％硫
酸水溶液１.５ｍｌに溶解し、１４０℃で１２時間加熱
した。反応溶液を室温まで冷却後、５Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液でｐＨ８にした後、イオン交換クロマトグラフ
ィー（ＡＧ１−Ｘ８陰イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａ
ｄ）、展開溶媒：０.１Ｍ酢酸〜２Ｍ酢酸）で精製し、
(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)−２−アミノ−３−フルオロビ
シクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸を２０ｍｇ
得た。

【００７０】得られた化合物のプロトンＮＭＲとマスス
ペクトルデータを示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)；2.49(1H,brs),2.59-3.06
(4H,m),5.40(1H,dd,J=52Hz,5.3Hz) ＭＳ(ＣＩ)ｍ／ｅ；２０４(Ｍ⁺＋１)

【００７１】なお、上記と同様にして下記の化合物を合
成した。(1SR,2RS,3RS,5RS,6SR)−２−アミノ−３−フ
ルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸

【００７２】この化合物のプロトンＮＭＲとマススペク
トルデータを示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ(TFA-d)δ(ppm)；2.33(1H,brs),2.54-2.89
(4H,m),5.42-5,59(1H,m) ＭＳ(ＣＩ)ｍ／ｅ；２０４(Ｍ⁺＋１)

【００７３】実施例８ (1S,2S,3S,5R,6S)−２−アミノ−３−フルオロビシクロ
[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の合成

【００７４】(１) (1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)エチル２−
スピロ−５´−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ
[3.1.0]ヘキサン−６−カルボキシレート２.２０ｇと２
Ｍ水酸化ナトリウム１７ｍｌの混合物を室温で撹拌し
た。２時間後、濃塩酸を加えｐＨを１.０に調整した。
生成した結晶を濾過により単離し、乾燥して(1SR,2SR,3
SR,5RS,6SR)２−スピロ−５´−ヒダントイン−３−フ
ルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボン酸を１.
８１ｇ得た。

【００７５】この化合物のプロトンＮＭＲとマススペク
トルデータを示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d₆)δ(ppm)；1.85-2.44(5H,m),4.80
(1H,dd,J=52Hz,5.3Hz),8.44(1H,s),10.88(1H,s),12.30
(1H,brs) ＭＳ(FAB)(Nega)ｍ／ｅ；２２７(Ｍ⁺−１)

【００７６】(２) (1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)２−スピロ
−５´−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]
ヘキサン−６−カルボン酸１.８０ｇをアセトン：水＝
８：５の混合溶液２６ｍｌ中５５℃で撹拌し、(Ｒ)−
(＋)−1−フェニルエチルアミン０.９６ｇを加えた後、
室温で１５時間撹拌した。生成した結晶を濾過し、(Ｒ)
−(＋)1−フェニルエチルアミン塩１.３０ｇを得た。な
お、濾液は実施例９において使用した。

【００７７】次に、この塩１.２０ｇを水１５ｍｌに懸
濁し、１Ｍ塩酸を用いてｐＨを１.０に調整し、室温で
１４時間撹拌した。生成した結晶を濾過により単離し(1
S,2S,3S,5R,6S)２−スピロ−５´−ヒダントイン−３−
フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボン酸０.
６５ｇを得た。更に濾液はイオン交換クロマトグラフィ
ー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８陽イオン交換樹脂(Ｂｉｏ−Ｒ
ａｄ)、展開溶媒：１Ｍ酢酸）で精製し、(1S,2S,3S,5R,
6S)２−スピロ−５´−ヒダントイン−３−フルオロビ
シクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カルボン酸を０.０６ｇ得
た。この化合物の比旋光度は以下のとおりであった。²² ［α］_D＝＋３６.８４(ｃ＝０.２０,ＭｅＯＨ)

【００７８】(３) (1S,2S,3S,5R,6S)２−スピロ−５´
−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−６−カルボン酸０.６０ｇを６０％硫酸水溶液１０
ｍｌに溶解し、１４０℃で２日間撹拌した。反応溶液を
室温まで冷却後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８
にした後、イオン交換クロマトグラフィー(ＡＧ１−Ｘ
８陰イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、展開溶媒：
０.１Ｍ酢酸〜２Ｍ酢酸）で精製し、(1S,2S,3S,5R,6S)
−２−アミノ−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン
−2,6−ジカルボン酸を０.３４ｇ得た。この化合物の比
旋光度は以下のとおりであった。²² ［α］_D＝＋５８.６１(ｃ＝０.２０,１ＮＨＣｌ)

【００７９】実施例９ (1R,2R,3R,5S,6R)−２−アミノ−３−フルオロビシクロ
[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の合成

【００８０】(１) 実施例８(２)の濾液を減圧下、濃縮
した。得られた結晶１.３ｇと水１７ｍｌの混合物を１
Ｍ塩酸を用いてｐＨを１.０に調整し、室温で撹拌し
た。４時間後、生成した結晶を濾取し０.８１ｇの結晶
を得た。濾液はイオン交換クロマトグラフィー（ＡＧ５
０Ｗ−Ｘ８陽イオン交換樹脂(Ｂｉｏ−Ｒａｄ)、展開
溶媒：１Ｍ酢酸）で精製し、０.０８ｇの結晶を得た。

【００８１】(２) 前記２つの結晶を合わせ(０.８９
ｇ)、アセトン：水=８：５の混合溶液１３ｍｌを加え、
５５℃で撹拌した。この溶液に(Ｓ)−(−)−1−フェニ
ルエチルアミン０.４７ｇを加えた後、室温で１５時間
撹拌した。生成した結晶を濾過し、(Ｒ)−(−)−1−フ
ェニルエチルアミン塩を１.１０ｇ得た。

【００８２】この塩を実施例８の(２)と同様に１Ｍ塩酸
を用いてフリー体とし、(1R,2R,3R,5S,6R)２−スピロ−
５´−ヒダントイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘ
キサン−６−カルボン酸０.５８ｇを得た。濾液をイオ
ン交換クロマトグラフィー（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８陽イオ
ン交換樹脂(Ｂｉｏ−Ｒａｄ)、展開溶媒：１Ｍ酢酸）で
精製し、(1R,2R,3R,5S,6R)２−スピロ−５´−ヒダント
イン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−６−カ
ルボン酸を０.０７ｇ得た。この化合物の比旋光度は以
下のとおりであった。²² ［α］_D＝−３７.５２(ｃ＝０.２０,ＭｅＯＨ)

【００８３】(３)(1R,2R,3R,5S,6R)２−スピロ−５´−
ヒダントイン−３−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン
−６−カルボン酸０.５８ｇを実施例８の(３)と同様に
反応し、(1R,2R,3R,5S,6R)−２−アミノ−３−フルオロ
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸０.３７
ｇを得た。この化合物の比旋光度は以下のとおりであっ
た。²² ［α］_D＝−５９.３６(ｃ＝０.２０,１ＮＨＣｌ)

【００８４】試験例１（被検薬のcＡＭＰ蓄積に及ぼす
効果）代謝型グルタメ−ト受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨ
Ｏ細胞を、１０％透析馬胎児血清含有ダルベッコ改変イ
−グル培地［１％Proline 50units/ml,Penicillin 50μ
g/ml,Streptomycin 2mM,L-glutamine（用時添加）］を
用いて１.２６×１０４cells/well/0.32cm²/150μlの割
合で９６穴プレ−トに播種し、３７℃、５％ＣＯ₂下で
２日間培養を行った。その後、L-Glutamine free培地に
交換し、４時間後に上清を吸引除去し、１５０μｌのＰ
ＢＳ(＋)−ＩＢＭＸ(10mM PBS(-),1mM MgCl₂,1mM CaC
l₂,1mM IBMX)を添加して、２０分間、３７℃、５％ＣＯ
₂存在下でインキュベ−ションを行った。再び上清を吸
引除去し、６０μｌの１０−５Ｍ Forskolin、１０−１
０〜１０−４Ｍの表１に示す被検体を含有したＰＢＳ
(＋)−ＩＢＭＸを添加して１５分間、３７℃で５％ＣＯ
₂存在下インキュベ−ションを行い、Forskolin刺激ｃＡ
ＭＰ蓄積量に対するアゴニストの抑制効果の検討を行っ
た［コントロ−ルは、Forskolinと化合物無添加の条件
とした。（Tanabe et al,Neuron,8,169-179(199
2)）］。１００μｌの氷冷エタノールを添加して反応停
止し、上清を別のプレ−トに全量回収した後、エバポレ
ーターで常温乾固し、−２０℃で保存した。乾固したサ
ンプルは、ｃＡＭＰ EIA kit（アマシャム社）を用いて
ｃＡＭＰ量を定量した。各ｃＡＭＰ量からコントロ−ル
の値を差し引いた。１０−５ＭのForskolinで刺激を行
ったときのｃＡＭＰ蓄積を５０％抑制する被検薬の濃度
ＥＤ₅₀値を求めた。結果を表１に示す。

【表１】

【００８５】試験例２（マウスのメタンフェタミン運動
過多に及ぼす効果）雄性ＩＣＲ系マウス（体重２３−３２ｇ、日本チャール
スリバー）を１群１１〜１２匹用いた。マウスは塩化ビ
ニール製円筒透明測定ケージ（直径３０ｃｍ、高さ３０
ｃｍ）に入れ９０分間環境順化させた。

【００８６】次に、マウスに表２に示す各化合物を経口
投与し、その３０分後にメタンフェタミンを１ｍｇ／ｋ
ｇ腹腔内投与した。その１５分後に自動活動量測定装置
（ＳＣＡＮＥＴ／ＳＶ−１０、東洋産業株式会社）を用
いてマウスの３０分間の運動量をカウント数により測定
した。前記各化合物は０.３％tween80−生理食塩水を溶
媒として、これに懸濁して使用した。

【００８７】そして、溶媒のみを投与したマウス群のカ
ウント数と、表２に示す各化合物を所定の用量づつ投与
したマウス群のカウント数より抑制率を求め、ＥＤ₅₀値
を算出した。結果を表２に示す。なお、統計処理は分散
分析（ＡＮＯＶＡ）後、ダンネット検定によって行っ
た。

【００８８】表２に示されるように、比較例としてのＬ
Ｙ３５４７４０は０.０１ｍｇ／ｋｇ経口投与群を除
き、用量依存的にメタンフェタミン運動過多を抑制［Ｆ
(４,５４)＝３.２４２,Ｐ＜０.０５］するが、ＥＤ₅₀値
は０.８７ｍｇ／ｋｇであった。一方、本発明化合物で
あるＣｏｍｐ．１についても同様な作用が認められ［Ｆ
(３,４３)＝３.３０６,Ｐ＜０.０５］たが、本発明化合
物のＥＤ₅₀値は０.０５ｍｇ／ｋｇであり、ＬＹ３５４
７４０の１７.４倍のメタンフェタミン運動過多抑制効
果を有していた。

【表２】

【００８９】

【発明の効果】本発明の含フッ素アミノ酸誘導体は医薬
として有用であり、特にメタボトロピックなグルタミン
酸受容体の作動薬として有用である。したがって、本発
明は、例えば精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ
病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、例えば
薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチント
ン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳
虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患の
治療及び予防に使用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/195 ６０１Ａ６１Ｋ 31/195 ６０１ 31/215 31/215 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者冨沢一雪東京都豊島区高田３−24−１大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中、Ｘ¹は水素原子又はフッ素原子を示し、Ｒ¹及び
Ｒ²は同一又は異なって水素原子又は炭素原子数１−１
０のアルキル基を示す。］で表される含フッ素アミノ酸
誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
【請求項２】式【化２】［式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって水素原子又は炭
素原子数１−１０のアルキル基を示す。］で表される相
対的立体化学配置を有する含フッ素アミノ酸誘導体、そ
の医薬上許容される塩又はその水和物。
【請求項３】（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２
−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−２，６−ジカルボン酸、その医薬上許容される塩又
はその水和物。
【請求項４】１つ又はそれ以上の医薬的に許容される
担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わされた請求項１〜３
のいずれかに記載の化合物を含有してなる医薬的製剤。
【請求項５】請求項１〜３のいずれかに記載の化合物
を有効成分とする医薬。
【請求項６】グループ２メタボトロピックグルタミン
酸受容体作用薬である請求項５に記載の医薬。