JP2000344683A - 片頭痛の治療用薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ヒトを含む哺乳動物に対して、現在用いられ
ているよりも効力が強化された片頭痛治療用薬剤組成物
及びその投与方法の提供。 【解決手段】 エレトリプタン、リザトリプタン、ゾル
ミトリプタン、スマトリプタン及びナラトリプタンから
選択される５ＨＴ₁受容体アゴニストをシクロオキシゲ
ナーゼ−２阻害剤又は非ステロイド性抗炎症薬（ジクロ
フェナルナトリウム、ナブメトン、ナプロキセンナトリ
ウム、ケトロラク及びイブプロフェンから選択されるも
の）のいずれか及び製薬的に受容されるキャリヤーと共
に含む片頭痛の治療薬組成物。この投与に関しては、片
頭痛の治療を有効にする投与計画に従って、５ＨＴ₁受
容体アゴニストと、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤又
は非ステロイド性抗炎症薬を別々に、又は一緒に投与す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、５ＨＴ₁受容体ア
ゴニストをシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻
害剤又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のいず
れかと組み合わせて投与することによるヒトを包含する
哺乳動物における片頭痛の治療方法、並びに上記２種類
の活性薬剤を含む組合せ治療剤及びキットに関する。本
発明はまた、製薬的に受容されるキャリヤーと、５ＨＴ
₁受容体アゴニストと、シクロオキシゲナーゼ−２（Ｃ
ＯＸ−２）阻害剤又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡ
ＩＤ）のいずれかとを含有する薬剤組成物に関する。５
ＨＴ₁受容体のアゴニストの例は、５ＨＴ_1A、５Ｈ
Ｔ_1B、５ＨＴ_1C、５ＨＴ_1D、５ＨＴ_1E、及び５ＨＴ_1F受
容体の１種類以上のアゴニストである。

【０００２】

【従来の技術】片頭痛の急性治療のための５ＨＴ₁アゴ
ニスト（例えば、エレトリプタン、リザトリプタン、ゾ
ルミトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン）と
ＣＯＸ−２阻害剤又はＮＳＡＩＤとの併用は、現在用い
られている療法よりも強化された効力を提供する。

【０００３】対症療法は、片頭痛に付随する疼痛の軽減
を容易にする。頓挫療法は片頭痛の病理生理学を目標と
して、疼痛、吐き気、光恐怖症及び音恐怖症を含めた、
片頭痛の症状の多くを軽減する。

【０００４】ＮＳＡＩＤＳは片頭痛の対症療法を容易に
することが判明している。５ＨＴ₁アゴニストの頓挫療
法とのＮＳＡＩＤＳの組み合わせは、いずれかの療法の
単独の使用に比べて加算的効果を生じると期待される。

【０００５】ＣＯＸ−２阻害剤はＮＳＡＩＤＳから開発
されたものであり、同様な効力を付加的な安全性と耐容
性と共に有すると予想される。炎症及び疼痛に関連する
ＣＯＸ−２イソ酵素を選択的に阻害することによって、
ＣＯＸ−２阻害剤はＣＯＸ−１イソ酵素に殆ど又は全く
影響を及ぼさずに片頭痛の疼痛を軽減すると予想され
る。このイソ酵素は胃腸及び腎臓の環境を維持する。Ｃ
ＯＸ−１イソ酵素に対するＮＳＡＩＤＳの影響は、ＮＳ
ＡＩＤＳ治療に関連する胃腸及び腎臓の不利な経験の大
きな発生率の原因であると考えられる。それ故、ＣＯＸ
−２阻害剤の使用はその付加的な安全性と耐容性のため
に有利である。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明はヒトを含む哺
乳動物における片頭痛の治療用の薬剤組成物であって、
５ＨＴ₁受容体アゴニスト又はその製薬的に受容される
塩と、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤
又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と、製薬的
に受容されるキャリヤーとを含む前記薬剤組成物に関す
る。

【０００７】本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけ
る片頭痛の治療方法であって、５ＨＴ₁受容体アゴニス
ト又はその製薬的に受容される塩と、シクロオキシゲナ
ーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤又は非ステロイド性抗炎
症薬（ＮＳＡＩＤ）と、製薬的に受容されるキャリヤー
とを含む前記薬剤組成物の、片頭痛の治療に有効である
量を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法に関す
る。

【０００８】本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけ
る片頭痛の治療方法、組合わせ治療剤及びキットであっ
て、５ＨＴ₁受容体アゴニスト又はその製薬的に受容さ
れる塩と、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻
害剤又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）とを、
このような２種類の活性剤の組み合わせを片頭痛の治療
又は予防に有効にする量で前記哺乳動物に投与すること
に関する、前記方法、組合わせ治療剤及びキットに関す
る。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明の好ましい実施態
様は、５ＨＴ₁受容体アゴニストがエレトリプタン、ナ
ラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、アル
モトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、ア
ルニジタン、ゾルミトリプタン、ＬＹ３３４３７０、Ｌ
Ｙ３０６２５８、ＢＭＳ−１８００４８及びＢＭＳ−１
８１８８５から選択される、上述したような、片頭痛の
治療用薬剤組成物、片頭痛の治療方法、組合わせ治療剤
及びキットに関する。

【００１０】本発明の他の好ましい実施態様は、非ステ
ロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）がジクロフェナクナト
リウム、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナト
リウム、ケトロラク及びイブプロフェンから選択され
る、上述したような、片頭痛の治療用薬剤組成物、片頭
痛の治療方法、組合わせ治療剤及びキットに関する。

【００１１】本発明の他の実施態様は、５ＨＴ₁受容体
アゴニストが式：

【化１】 で示される化合物又はその製薬的に受容される塩であ
る、上述したような、片頭痛の治療用薬剤組成物、片頭
痛の治療方法、組合わせ治療剤及びキットに関する、

【００１２】上記式において、Ｒ³、Ｒ⁴及びＺは独立的
に、水素、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ又
はヨード）、１個乃至３個のフッ素原子によって置換さ
れてもよい（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、１個乃至３個のフッ
素原子によって置換されてもよい（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ、及びアルキル部分の各々が１個乃至３個のフッ素原
子によって置換されてもよい（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ−
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルから選択される；Ｗはアルキル部
分が直鎖又は分枝鎖のいずれでもよい−ＣＨ₂−Ｏ−
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか；又はＷは−ＣＨ₂ＮＲ¹
Ｒ²であり、Ｒ¹とＲ ²とは独立的に水素と直鎖若しくは
分枝鎖（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルとから選択されるか；又は
Ｒ¹とＲ²とは、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ¹Ｒ²
の窒素の他に酸素、窒素及び硫黄から独立的に選択され
る１個若しくは２個のヘテロ原子を含有することもでき
る、飽和四員単環又は飽和若しくは不飽和非芳香族五〜
七員単環又は飽和若しくは不飽和非芳香族七〜十員二環
を形成し、これらの環において環炭素原子の１個〜３個
又は環窒素原子の１個は任意にかつ独立的に、直鎖若し
くは分枝鎖（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、直鎖若しくは分枝鎖
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ₁−
Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、ヒドロ
キシ、アミノ、シアノ、ハロ、アリール−（直鎖若しく
は分枝鎖（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル）若しくはヘテロアリー
ル−（直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル）で置
換され、前記アリールはフェニル及びナフチルから選択
され、前記ヘテロアリールはオキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ピラ
ゾリル、ピロリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエ
ニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、インド
リル、イソインドリル、ピラジニル、シンノリニル、ピ
リジニル及びピリミジニルから選択される；但し、ＮＲ
¹Ｒ²によって形成される任意の環において、（ａ）１個
のみ（no more than）の環酸素原子が存在することがで
きる；（ｂ）環窒素原子に直接結合したヒドロキシ、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、アミノ若しく
はアルキルアミノ部分が存在することはできない；
（ｃ）他の環炭素に二重結合した及び芳香環系の一部で
はない環炭素は環酸素原子若しくは環窒素原子に結合す
ることができない。

【００１３】本発明の他の実施態様は、シクロオキシゲ
ナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤が式：

【化２】 で示される化合物又はその製薬的に受容される塩であ
る、上述したような、片頭痛の治療用薬剤組成物、片頭
痛の治療方法、組合わせ治療剤及びキットに関する、

【００１４】上記式において、Ｘ−Ｙ−Ｚはサイドｂが
二重結合であり、サイドａとｃが単結合であるときに、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ⁵（Ｒ⁵）からなる群から選択さ
れ、Ｒ¹は（ａ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃及び（ｂ）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ
Ｈ₂から選択され；Ｒ²は（ａ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
（ｂ）Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆及びＣ₇シクロアルキル、
（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）ベンゾヘテロアリール、
（ｅ）置換基が（１）水素、（２）ハロ、（３）（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルコキシ、（４）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチ
オ、（５）ＣＮ、（６）ＣＦ₃、（７）（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル、（８）Ｎ₃、（９）−ＣＯ₂Ｈ、（１０）−ＣＯ
₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（１１）−Ｃ（Ｒ⁵）
（Ｒ⁶）−ＯＨ、（１２）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−Ｏ−
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル及び（１３）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル−ＣＯ₂Ｒ⁵から成る群から選択される一置換若しく
は二置換フェニルから成る群から選択され；Ｒ⁵とＲ⁶と
は独立的に（ａ）水素及び（ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
から成る群から選択されるか又はＲ⁵とＲ⁶とはそれらが
結合する炭素と共に、３、４、５、６又は７原子から成
る飽和単環状炭素環を形成する。

【００１５】下記特許及び特許出願は、本発明の薬剤組
成物、方法、組合わせ治療剤及びキットにシクロオキシ
ゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤又は非ステロイド性
抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて使用可能である
５ＨＴ₁アゴニストを例証するものであり、５ＨＴ₁アゴ
ニストの製造方法に関する：１９９６年８月１３日発行
の米国特許第５，５４５，６４４号；１９９８年２月１
１日付与のヨーロッパ特許第７７６，３２３号；１９９
７年４月８日発行の米国特許第５，６１８，８３４号；
合衆国を指定し、１９９８年７月１日に出願された世界
特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９８／０４１７６；１９９８年６
月１８日付与のヨーロッパ特許第５０３，４４０号；１
９８９年３月２８日発行の米国特許第４，８１６，４７
０号；１９９４年３月３０日付与の日本特許第９，４２
３，１９７号；１９８８年８月２３日付与のカナダ特許
第１，２４１，００４号；１９９７年９月２４日付与の
ヨーロッパ特許第４９７，５１２号；１９９４年４月１
５日発行の米国特許第５，３００，５０６号；１９９６
年５月１５日公開のヨーロッパ特許出願第７１１，７６
９号；１９９４年２月３日公開の世界特許出願ＷＯ９４
／２４６０；１９９６年７月３０日発行の米国特許第
５，５４１，１８０号；１９９４年４月１３日公開のヨ
ーロッパ特許出願第５９１，２８０号；１９９６年５月
１５日付与のヨーロッパ特許第６３９，１９２号；１９
９５年１０月４日公開のヨーロッパ特許出願第６７４，
６２１号及び１９９７年８月１３日付与のヨーロッパ特
許第４８６，６６６号。上記特許と特許出願とはそれら
の全体において本明細書に援用される。

【００１６】下記参考文献は、本発明の好ましい実施態
様に用いられる上記５ＨＴ₁アゴニストの幾つかの薬理
学的性質に関する：Ｒｏｂｅｒｔ等、Ｃｅｐｈａｌａｇ
ｉａ１８（６）：４０６，Ｊｕｌｙ／Ａｕｇｕｓｔ １
９９８；Ｍａｒａｔｈｅ等、Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｄｒｕ
ｇ Ｄｉｓｐｏｓ．１９（６）：３８１〜９４，Ｓｅｐ
ｔｅｍｂｅｒ １９９８；Ｓａｘｅｎａ等、Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５１（３）：３２９〜３
９，２６ Ｊｕｎｅ １９９８；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ
等、Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ １８（６）：４１０，Ｊｕ
ｌｙ／Ａｕｇｕｓｔ１９９８；Ｂｕｃｈａｎ等、Ｃｅｐ
ｈａｌａｇｉａ １８（６）：４１０，Ｊｕｌｙ／Ａｕ
ｇｕｓｔ １９９８；Ｂｌｏｃｋ等、Ｃｅｐｈａｌａｇ
ｉａ １８（６）：４０９〜１０，Ｊｕｌｙ／Ａｕｇｕ
ｓｔ １９９８；Ｓｈｅｆｔｅｌｌ等、Ｃｅｐｈａｌａ
ｇｉａ １８（６）：４０３〜４，Ｊｕｌｙ／Ａｕｇｕ
ｓｔ１９９８；Ｐｅｒｒｙ等、Ｄｒｕｇｓ（Ｎｅｗ Ｚ
ｅａｌａｎｄ）５５（６）：８８９〜９２２、Ｊｕｎｅ
１９９８；Ｂｏｍｈｏｆ等、Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ
（Ｎｏｒｗａｙ）１８（１）：３３〜７，Ｊａｎｕａｒ
ｙ １９９８；Ｋｌａｓｓｏｎ等、Ｈｅａｄａｃｈｅｓ
（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）３７（１０）：６４０
−５，Ｎｏｖ．／Ｄｅｃ．，１９９７；Ｇｏｌｄｓｔｅ
ｉｎ等、Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ（Ｎｏｒｗａｙ）１６
（７）：４９７〜５０２，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ１９９６；
Ｐａｒｓｏｎｓ等、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）３２
（２）：２２０〜４，Ａｕｇｕｓｔ１９９８；及びＳｃ
ｈｏｅｎｅｎＪ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏ
ｌ．１０（３）：２３７〜４３，Ｊｕｎｅ １９９７．
これらの参考文献はそれらの全体において本明細書に援
用される。

【００１７】下記特許及び特許出願は、本発明の薬剤組
成物並びに方法、組合わせ治療剤及びキットに５ＨＴ₁
アゴニストと組み合わせて使用可能であるシクロオキシ
ゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤を例証するものであ
り、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の
製造方法に関する：１９９８年１０月６日発行の米国特
許第５，８１７，７００号；１９９７年８月７日公開の
世界特許出願ＷＯ９７／２８１２１；１９９８年６月１
６日発行の米国特許第５，７６７，２９１号；１９９５
年７月２５日発行の米国特許第５，４３６，２６５号；
１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５，４７４，
９９５号；１９９６年７月１６日発行の米国特許第５，
５３６，７５２号；１９９６年８月２７日発行の米国特
許第５，５５０，１４２号；１９９７年２月１８日発行
の米国特許第５，６０４，２６０号；１９９７年１２月
１６日発行の米国特許第５，６９８，５８４号；１９９
８年１月２０日発行の米国特許第５，７１０，１４０
号；１９９８年１１月２４日発行の米国特許第５，８４
０，７４６号；１９９８年３月２５日出願の英国特許出
願第９８６４３０号；１９９７年８月７日公開の世界特
許出願ＷＯ９７／２８１２０；１９９８年１月１４日出
願の英国特許出願第９８００６８９号；１９９８年１月
１４日出願の英国特許出願第９８００６８８号；１９９
４年７月７日公開の世界特許出願ＷＯ９４／１４９７
７；１９９８年１０月８日公開の世界特許出願ＷＯ９８
／４３９６６；１９９８年１月２９日公開の世界特許出
願ＷＯ９８／０３４８４；１９９８年９月２４日公開の
世界特許出願ＷＯ９８／４１５１６；１９９８年９月２
４日公開の世界特許出願ＷＯ９８／４１５１１；１９９
８年５月１３日発行の英国特許出願第２，３１９，０３
２号；１９９６年１１月２８日公開の世界特許出願ＷＯ
９６／３７４６７；１９９６年１１月２８日公開の世界
特許出願ＷＯ９６／３７４６９；１９９６年１１月２１
日公開の世界特許出願ＷＯ９６／３６６２３；１９９８
年１月８日公開の世界特許出願ＷＯ９８／００４１６；
１９９７年１１月２７日公開の世界特許出願ＷＯ９７／
４４０２７；１９９７年１１月２７日公開の世界特許出
願ＷＯ９７／４４０２８；１９９６年８月８日公開の世
界特許出願ＷＯ９６／２３７８６；１９９７年１０月３
０日公開の世界特許出願ＷＯ９７／４００１２；１９９
６年６月２７日公開の世界特許出願ＷＯ９６／１９４６
９；１９９７年１０月９日公開の世界特許出願ＷＯ９７
／３６８６３；１９９７年４月２４日公開の世界特許出
願ＷＯ９７／１４６９１；１９９７年４月３日公開の世
界特許出願ＷＯ９７／１１７０１；１９９６年５月９日
公開の世界特許出願ＷＯ９６／１３４８３；１９９６年
１１月２８日公開の世界特許出願ＷＯ９６／３７４６
８；１９９６年３月７日公開の世界特許出願ＷＯ９６／
０６８４０；１９９４年１１月２４日公開の世界特許出
願ＷＯ９４／２６７３１；１９９４年９月１５日公開の
世界特許出願ＷＯ９４／２０４８０；１９９１年４月９
日発行の米国特許第５，００６，５４９号；１９８９年
１月２４日発行の米国特許第４，８００，２１１号；１
９８８年１１月１日発行の米国特許第４，７８２，０８
０号；１９８８年１月１９日発行の米国特許第４，７２
０，５０３号；１９８８年７月２６日発行の米国特許第
４，７６０，０８６号；１９９１年１１月２６日発行の
米国特許第５，０６８，２４８号；１９９９年１月１２
日発行の米国特許第５，８５９，２５７号；１９９８年
１０月２９日公開の世界特許出願ＷＯ９８／４７５０
９；１９９８年１０月２９日公開の世界特許出願ＷＯ９
８／４７８９０；１９９８年１０月８日公開の世界特許
出願ＷＯ９８／４３６４８；１９９８年６月１８日公開
の世界特許出願ＷＯ９８／２５８９６；１９９８年５月
２８日公開の世界特許出願ＷＯ９８／２２１０１；１９
９８年４月２３日公開の世界特許出願ＷＯ９８／１６２
２７；１９９８年２月１９日公開の世界特許出願ＷＯ９
８／０６７０８；１９９７年１０月２３日公開の世界特
許出願ＷＯ９７／３８９８６；１９９７年９月２日発行
の米国特許第５，６６３，１８０号；１９９７年８月２
１日公開の世界特許出願ＷＯ９７／２９７７６；１９９
７年８月２１日公開の世界特許出願ＷＯ９７／２９７７
５；１９９７年８月２１日公開の世界特許出願ＷＯ９７
／２９７７４；１９９７年７月３１日公開の世界特許出
願ＷＯ９７／２７１８１；１９９５年５月４日公開の世
界特許出願ＷＯ９５／１１８８３；１９９７年４月２４
日公開の世界特許出願ＷＯ９７／１４６７９；１９９７
年４月３日公開の世界特許出願ＷＯ９７／１１７０４；
１９９６年１２月２７日公開の世界特許出願ＷＯ９６／
４１６４５；１９９６年１２月２７日公開の世界特許出
願ＷＯ９６／４１６２６；１９９６年１２月２７日公開
の世界特許出願ＷＯ９６／４１６２５；１９９６年１２
月５日公開の世界特許出願ＷＯ９６／３８４４２；１９
９６年１２月５日公開の世界特許出願ＷＯ９６／３８４
１８；１９９６年１１月２１日公開の世界特許出願ＷＯ
９６／３６６１７；１９９６年８月１５日公開の世界特
許出願ＷＯ９６／２４５８５；１９９６年８月１５日公
開の世界特許出願ＷＯ９６／２４５８４；１９９６年６
月６日公開の世界特許出願ＷＯ９６／１６９３４；１９
９６年２月８日公開の世界特許出願ＷＯ９６／０３３８
５；１９９６年５月２日公開の世界特許出願ＷＯ９６／
１２７０３；１９９６年３月２８日公開の世界特許出願
ＷＯ９６／０９３０４；１９９６年３月２８日公開の世
界特許出願ＷＯ９６／０９２９３；１９９６年２月８日
公開の世界特許出願ＷＯ９６／０３３９２；１９９６年
２月８日公開の世界特許出願ＷＯ９６／０３３８８；１
９９６年２月８日公開の世界特許出願ＷＯ９６／０３３
８７；１９９６年２月１日公開の世界特許出願ＷＯ９６
／０２５１５；１９９６年２月１日公開の世界特許出願
ＷＯ９６／０２４８６；１９９５年１２月１９日発行の
米国特許第５，４７６，９４４号；１９９５年１１月１
６日公開の世界特許出願ＷＯ９５／３０６５２；１９９
５年９月１９日発行の米国特許第５，４５１，６０４
号；１９９５年８月１７日公開の世界特許出願ＷＯ９５
／２１８１７；１９９５年８月１０日公開の世界特許出
願ＷＯ９５／２１１９７；１９９５年６月８日公開の世
界特許出願ＷＯ９５／１５３１５；１９９６年４月２日
発行の米国特許第５，５０４，２１５号；１９９６年４
月１６日発行の米国特許第５，５０８，４２６号；１９
９６年５月１４日発行の米国特許第５，５１６，９０７
号；１９９８年５月２８日発行の米国特許第５，５２
１，２０７号；１９９８年５月１９日発行の米国特許第
５，７５３，６８８号；１９９８年６月２日発行の米国
特許第５，７６０，０６８号；１９９５年５月３０日発
行の米国特許第５，４２０，３４３号；１９９５年１１
月１６日公開の世界特許出願ＷＯ９５／３０６５６；１
９９５年２月２８日発行の米国特許第５，３９３，７９
０号；及び１９９４年２月８日公開の世界特許出願ＷＯ
９４／２７９８０．上記特許及び特許出願はそれらの全
体において本明細書に援用される。

【００１８】本明細書で用いる限り、“治療する”なる
用語は、“治療する”なる用語が適用される障害若しく
は状態又はこのような障害若しくは状態の１つ以上の症
状の、進行の遅延若しくは逆転又は軽減若しくは予防を
意味する。本明細書で用いる限り、“治療”なる用語
は、“治療する”なる用語を上記で定義したように、障
害又は状態を治療する行為に関する。

【００１９】本発明は、５ＨＴ₁受容体アゴニスト（第
１治療剤）をシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）
阻害剤又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（第
２治療剤）と共に、同じ薬剤組成物の一部として一緒に
投与する片頭痛の治療方法、組合わせ治療剤及びキット
と、組み合わせ療法の利点を得るように設計された適当
な投与計画の一部として、これらの２種類の活性剤を別
々に投与する方法、組合わせ治療剤及びキットとの両方
に関する。上記キットにおいては、第１治療剤及び第２
治療剤は、各々第１単位治療剤及び第２単位治療剤であ
りうる。適当な投与計画、各投与の投与量、及び活性剤
の投与間隔は用いられる５ＨＴ₁アゴニスト、ＣＯＸ−
２阻害剤又はＮＳＡＩＤと、用いられる薬剤製剤の種類
と、治療される対象の特徴と、片頭痛の重症度とに依存
する。一般に、本発明の方法の実施においては、５ＨＴ
₁受容体アゴニストは平均７０ｋｇの成人に１回投与又
は分割投与として約０．５〜約１００ｍｇ／日の範囲の
量で経口投与され、ＣＯＸ−２阻害剤又はＮＳＡＩＤは
１回投与又は分割投与として投与される。ＣＯＸ−２阻
害剤は一般に約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ／日の範囲の量
でＣＯＸ−２阻害剤、頭痛の重症度及び投与経路に依存
して投与される。ＮＳＡＩＤは一般に約１５ｍｇ〜約
２，０００ｍｇ／日の範囲の量でＮＳＡＩＤ、頭痛の重
症度及び投与経路に依存して投与される。ＣＯＸ−２阻
害剤とＮＳＡＩＤとは経口、鼻腔内若しくは静脈内投与
され、又は直腸座薬として、又は“フラッシュ”製剤を
用いて（即ち、水を用いる必要なく、口腔内で薬物を溶
解させる）投与されることができる。

【００２０】下記表は、シクロオキシゲナーゼ−２（Ｃ
ＯＸ−２）阻害剤又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡ
ＩＤＳ）のいずれかと組み合わせて用いた場合のある種
の特定の５ＨＴ₁アゴニストの好ましい投与量範囲を例
示する。

【００２１】

【表１】

【００２２】

【表２】

【００２３】

【表３】

【００２４】本発明の薬剤組成物及び方法に用いられる
５ＨＴ₁受容体アゴニストとシクロオキシゲナーゼ−２
（ＣＯＸ−２）阻害剤又は非ステロイド性抗炎症薬（Ｎ
ＳＡＩＤ）との組み合わせ、及びそれらの製薬的に受容
される塩は単独で投与することも（２種類の活性剤を一
緒に若しくは別々に投与することも）、製薬的に受容さ
れるキャリヤー若しくは希釈剤と組み合わせて投与する
こともできる。これらの活性剤は慣用的な方法で１種類
以上の製薬的に受容されるキャリヤーを用いて製剤化す
ることができる。このような化合物は経口的に、頬か
ら、鼻腔内に若しくは非経口的に（例えば、静脈内、筋
肉内若しくは皮下に）投与する、又は直腸から投与す
る、又は吸入若しくはガス注入法(insufflation)による
投与に適した形で投与することができる。

【００２５】経口投与（２種類の活性剤を一緒に又は別
々に投与する）のためには、薬剤組成物は例えば結合剤
（例えば、プレゼラチン化(pregelatinised)トウモロコ
シ澱粉、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトー
ス、微結晶質セルロース若しくはリン酸カルシウム）；
滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク若
しくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉若し
くはナトリウム澱粉グリコレート）；又は湿潤剤（例え
ば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような製薬的に受容さ
れる賦形剤を用いて、慣用的な手段によって製造され
る、例えば錠剤又はカプセル剤のような形をとることが
できる。錠剤は当該技術分野において周知の方法によっ
て被覆することができる。経口投与用の液体製剤は、例
えば溶液、シロップ若しくは懸濁液の形をとることがで
きる、又は液体製剤は使用前に水若しくは他の適当なビ
ヒクルによって構成するための乾燥製品として提供され
ることができる。このような液体製剤は例えば懸濁化剤
（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース若
しくは水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン若し
くはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモ
ンド油、油性エステル若しくはエチルアルコール）；及
び保存剤（例えば、メチル若しくはプロピルｐ−ヒドロ
キシベンゾエート又はソルビン酸）のような製薬的に受
容される添加剤を用いて、慣用的な手段によって製造す
ることができる。

【００２６】頬からの投与のためには、組成物（２種類
の活性剤を一緒に又は別々に投与する）は慣用的な方法
によって製剤化される錠剤又は薬用ドロップの形をとる
ことができる。本発明の５ＨＴ₁アゴニストとそれらの
塩はシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤又
は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と共に、慣用
的なカテーテル法又は注射を含めた注入による非経口投
与（２種類の活性剤を一緒に又は別々に投与する）のた
めに製剤化することができる。注入用製剤は、保存剤を
添加した、例えばアンプル入りの１回投与量形で又は多
数回投与用容器入りで供給されることができる。組成物
は例えば、油性若しくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液
若しくはエマルジョンのような形をとることができ、例
えば懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような製剤化
剤を含有することができる。

【００２７】或いは、有効成分（２種類の活性剤を一緒
に又は別々に投与する）は、使用前に例えば無菌無ピロ
ゲン水のような、適当なビヒクルによって再構成するた
めの粉末形であることができる。

【００２８】本発明の５ＨＴ₁アゴニストとそれらの塩
はシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤又は
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と共に、例えば
カカオ脂若しくは他のグリセリドのような慣用的な座薬
基剤を含有する、例えば座薬又は保持浣腸薬(retention
enema)のような直腸用組成物（２種類の活性剤を一緒
に又は別々に投与する）として製剤化することもでき
る。

【００２９】鼻腔内投与又は吸入による投与のために
は、本発明の活性化合物（２種類の活性剤を一緒に又は
別々に投与する）は好都合には、患者によって搾り出さ
れる又はポンプで汲み出されるポンプスプレー容器から
溶液若しくは懸濁液として投与される、又は適当な噴射
剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフル
オロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭
素若しくは他の適当なガスを用いて、加圧容器若しくは
ネブライザーからエアロゾルスプレー形(aerosolspray
presentation)として投与される。加圧エアロゾルの場
合には、弁を備えて投与単位を測定して、計量された量
を投与することができる。加圧容器又はネブライザーは
活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。
吸入器又はガス注入器(insufflator)に用いるためのカ
プセル又はカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は本発
明の化合物と例えばラクトース若しくは澱粉のような適
当な粉末基剤との粉末混合物を含有させて製剤化するこ
とができる。

【００３０】平均的な成人における片頭痛の治療用エア
ロゾル製剤（２種類の活性剤を一緒に又は別々に投与す
る）は、エアロゾルの各計測投与量(metered dose)又は
“一吹きの量”が２０μｇ〜１０００μｇの本発明の活
性化合物を含有するように製造することが好ましい。エ
アロゾルによる総１日投与量は一般に約１００μｇ〜１
０ｍｇの範囲内である。投与は１日に数回、例えば２、
３、４又は８回であることができ、各回に例えば１、２
又は３単位量(dose)を投与することができる。

【００３１】化合物又は塩の５−ＨＴ₁受容体アゴニス
ト活性は、５−ＨＴ_1A受容体に関して述べられているよ
うに受容体ソースとしてラット大脳皮質を用い、放射性
リガンドとして［³Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴを用いて
（Ｄ．Ｈｏｙｅｒ等、Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．，１９８５；１１８：１３）及び５−ＨＴ_1D受容
体に関して述べられているように受容体ソースとしてウ
シ尾状核を用い、放射性リガンドとして［³Ｈ］５−Ｈ
Ｔを用いて（Ｒ．Ｅ．ＨｅｕｒｉｎｇとＳ．Ｊ．Ｐｅｒ
ｏｕｔｋａ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，，１９８
７；７：８９４）、ｉｎ ｖｉｔｒｏ受容体結合分析で
測定することができる。

【００３２】５−ＨＴ_1D結合部位における化合物のｉｎ
ｖｉｔｒｏ活性は下記方法によって測定することがで
きる。ウシ尾状核組織を均質化し、ｐＨ７．７の２０倍
量の５０ｍＭ ＴＲＩＳ塩酸塩（トリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン塩酸塩）含有緩衝液中に懸濁させ
る。次に、このホモジネートを４５，０００Ｇにおいて
１０分間遠心分離する。次に、上澄み液を捨て、得られ
たペレットをｐＨ７．７の約２０倍量の５０ｍＭ ＴＲ
ＩＳ塩酸塩緩衝液中に再懸濁させる。この懸濁液を次に
３７℃において１５分間プレインキュベートし、この後
に懸濁液を４５，０００Ｇにおいて再び１０分間遠心分
離して、上澄み液を捨てる。得られたペレット（約１
ｇ）を７．７の最終ｐＨを有し、０．０１％アスコルビ
ン酸を含有し、１０ｍＭパルギリン(pargyline)及び４
ｍＭ塩化カルシウム（ＣａＣｌ₂）をも含有する１５ｍ
Ｍ ＴＲＩＳ塩酸塩の緩衝液１５０ｍｌ中に再懸濁させ
る。この懸濁液を使用前少なくとも３０分間氷上に維持
する。

【００３３】阻害剤、対照又はビヒクルを次に下記方法
に従ってインキュベートする。５０ｍｌの２０％ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／８０％蒸留水の溶液に、
ｐＨ７．７の０．０１％アスコルビン酸を含有し、１０
ｍＭパルギリン及び４ｍＭ塩化カルシウムをも含有する
５０ｍＭ ＴＲＩＳ塩酸塩の緩衝液中のトリチウム化５
−ヒドロキシトリプタミン（２ｎＭ）２００ｍｌと、さ
らに１００ｎＭの８−ヒドロキシ−ＤＰＡＴ（ジプロピ
ルアミノテトラリン）及び１００ｎＭのメスレルギン(m
esulergine)とを加える。この混合物に、７５０ｍｌの
ウシ尾状核組織を加え、得られた懸濁液を渦流させて、
確実に均質な懸濁液にする。次に、この懸濁液を振とう
水浴中で２５℃において３０分間インキュベートする。
インキュベーションが完了した後に、懸濁液をガラス繊
維フィルター（例えば、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィ
ルター）を用いて濾過する。次に、ペレットをｐＨ７．
７の５０ｍＭ ＴＲＩＳ塩酸塩の緩衝液４ｍｌによって
３回洗浄する。次に、ペレットをシンチレーションバイ
アルに５ｍｌのシンチレーション液（アクアゾル２）と
共に入れて、一晩放置する。化合物の各投与量の阻害％
を算出することができる。次に、阻害％値からＩＣ₅₀値
を算出することができる。

【００３４】５−ＨＴ_1A受容体に化合物又は塩が結合す
る能力は下記方法によって測定することができる。ラッ
ト大脳皮質組織を均質化し、１ｇロットのサンプルに分
割して、１０倍量の０．３２Ｍスクロース溶液によって
希釈する。次に、この懸濁液を９００Ｇにおいて１０分
間遠心分離して、上澄み液を分離して、７０，０００Ｇ
において１５分間再遠心分離する。上澄み液を捨て、ペ
レットをｐＨ７．５の１０倍量の１５ｍＭ ＴＲＩＳ塩
酸塩中に再懸濁させる。この懸濁液を３７℃において１
５分間インキュベートする。プレインキュベーションが
完了した後に、懸濁液を７０，０００Ｇにおいて１５分
間遠心分離して、上澄み液を捨てる。得られた組織ペレ
ットを、４ｍＭの塩化カルシウムと、０．０１％のアス
コルビン酸とを含有するｐＨ７．７の５０ｍＭ ＴＲＩ
Ｓ塩酸塩緩衝液中に再懸濁させる。実験の準備ができる
まで、この組織を−７０℃において保存する。組織は使
用直前に解凍して、１０ｍＭパルギリンで希釈して、氷
上に保持することができる。

【００３５】次に、組織を下記方法に従ってインキュベ
ートする。５０μｌの対照、阻害剤又はビヒクル（１％
ＤＭＳＯ最終濃度）を種々な投与量において用意する。
この溶液に、４ｍＭ塩化カルシウムと、０．０１％アス
コルビン酸と、パルギリンとを含有するｐＨ７．７の５
０ｍＭ ＴＲＩＳ塩酸塩緩衝液中１．５ｎＭ濃度のトリ
チウム化ＤＰＡＴ ２００ｍｌを加える。次に、この溶
液に７５０ｍｌの組織を加え、得られた懸濁液を渦流さ
せて、確実に均質にする。次に、この懸濁液を振とう水
浴中で３７℃において３０分間インキュベートする。次
に、この溶液を濾過し、１５４ｍＭの塩化ナトリウムを
含有するｐＨ７．５の１０ｍＭ ＴＲＩＳ塩酸塩 ４ｍ
ｌによって２回洗浄する。化合物、対照又はビヒクルの
各投与量に関して阻害％を算出する。この阻害％値から
ＩＣ₅₀値を算出する。

【００３６】５−ＨＴ_1A及び５−ＨＴ_1D受容体における
化合物のアゴニスト及びアンタゴニスト活性は下記方法
に従って単一飽和濃度を用いて測定することができる。
雄のＨａｒｔｌｅｙモルモットを断頭して、５−ＨＴ_1A
受容体を海馬から摘出し、５−ＨＴ_1D受容体はＭｃｌｌ
ｗａｉｎ組織チョッパー上３５０ｍＭにおいて薄く切断
して、適当な薄片から黒質を摘出することによって得
る。個々の組織を１ｍＭＥＧＴＡ含有５ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ緩衝液（ｐＨ７．５）中で手で掴むガラス−Ｔｅｆｌ
ｏｎ（登録商標）ホモジナイザーを用いて均質化して、
４℃において３５，０００ｘｇで１０分間遠心分離す
る。ペレットを１ｍＭ ＥＧＴＡ含有１００ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中に２０ｍｇ（海馬）／管
又は５ｍｇ（黒質）／管の最終タンパク質濃度まで再懸
濁させる。下記作用剤を各管中の反応ミックスが２．０
ｍＭ ＭｇＣｌ₂と、０．５ｍＭ ＡＴＰと、１．０ｍ
ＭｃＡＭＰと、０．５ｍＭ ＩＢＭＸと、１０ｍＭホス
ホクレアチンと、０．３１ｍｇ／ｍｌクレアチンホスホ
キナーゼと、１００ｍＭ ＧＴＰと、０．５〜１マイク
ロキューリーの［³²Ｐ］−ＡＴＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏ
ｌ；ＮＥＧ−００３−Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃ
ｌｅａｒ）とを含有するように加える。シリコン化マイ
クロフュージ管(microfuge tube)（３通り）に３０℃に
おいて１５分間組織を加えることによって、インキュベ
ーションを開始する。各管は２０ｍｌの組織と、１０ｍ
ｌの薬物又は緩衝液（１０ｘ最終濃度）、１０ｍｌの３
２ｎＭアゴニスト若しくは緩衝液（１０ｘ最終濃度）
と、２０ｍｌのフォルスコリン（３ｍＭ最終濃度）と、
４０ｍｌの前記反応ミックスとを受容する。１００ｍｌ
の２％ＳＤＳと、１．３ｍＭ ｃＡＭＰと、カラムから
のｃＡＭＰ回収をモニターするための４０，０００ｄｐ
ｍ［³Ｈ］−ｃＡＭＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＴ−
２７５−Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）を
含有する４５ｍＭ ＡＴＰ溶液とを添加することによっ
て、インキュベーションを停止させる。［³²Ｐ］−ＡＴ
Ｐと［³²Ｐ］−ｃＡＭＰとの分離はＳａｌｏｍｏｎ等、
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１
９７４，５８，５４１〜５４８の方法を用いて達成され
る。液体シンチレーション計数によって、放射能を定量
する。最大阻害は５−ＨＴ_1A受容体では１０ｍＭ（Ｒ）
−８−ＯＨ−ＤＰＡＴによって、５−ＨＴ_1D受容体では
３２０ｎＭ ５−ＨＴによって定義される。次に、試験
化合物による阻害％を５−ＨＴ_1A受容体に対する（Ｒ）
−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの阻害効果又は５−ＨＴ_1D受容体
に対する５−ＨＴの阻害効果に関連して算出する。フォ
ルスコリン刺激アデニル酸シクラーゼ活性のアゴニスト
誘導阻害の逆転を３２ｎＭアゴニスト効果に関連して算
出する。

【００３７】モルモットにおける５−ＨＴ_1Dアゴニスト
誘導低温症に拮抗するｉｎ ｖｉｖｏ活性に関して、以
下の方法で化合物を試験することができる。到着時２５
０〜２７５ｇ、試験時３００〜６００ｇの体重である、
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒからの雄のＨａｒｔｌｅｙ
モルモットを実験の対象として用いる。モルモットを実
験前少なくとも７日間７ａ．ｍ．〜７ｐ．ｍ．照明スケ
ジュールで標準実験室条件下に置く。試験の時まで食物
と水とは任意に取らせる。

【００３８】本発明の化合物は１ｍｌ／ｋｇの量で溶液
として投与することができる。用いるビヒクルは化合物
の溶解度に依存して変化する。試験化合物は通常、５．
６ｍｇ／ｋｇの投与量で皮下投与される、［３−（１−
メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドル
−５−イル］−（３−ニトロピリジン−３−イル）−ア
ミン（１９９３年６月１０日公開のＰＣＴ公開ＷＯ９３
／１１１０６に述べられているように製造可能）のよう
な５−ＨＴ_1Dアゴニストの前、６０分間に経口（ｐ．
ｏ．）投与又は０分間に皮下（ｓ．ｃ．）投与される。
最初の温度読取りを行う前に、各モルモットを木材チッ
プと金属格子床とを含有する透明なプラスチック・シュ
ーボックス内に入れて、環境に３０分間順応させる。次
に、各温度読取り後に、動物を同じシューボックスに戻
す。各温度測定の前に、各動物を片手で３０秒間しっか
りと掴む。温度測定のために小型動物プローブを有する
デジタル温度計を用いる。このプローブはエポキシ先端
を有する半フレキシブルナイロン製である。温度プロー
ブを直腸中に６ｃｍ挿入して、３０秒間又は安定な記録
が得られるまでそこに維持する。その後に、温度を記録
する。

【００３９】ｐ．ｏ．スクリーニング実験では、“薬物
投与前(predrug)”基底温度読取りを−９０分に行い、
試験化合物を−６０分に投与し、追加の−３０分読取り
を行う。次に、５−ＨＴ_1Dアゴニストを０分に投与し、
３０、６０、１２０及び２４０分間後に温度を測定す
る。

【００４０】皮下スクリーニング実験では、薬物投与前
基底温度読取りを−３０分に行い、試験化合物と５−Ｈ
Ｔ_1Dアゴニストとを同時に投与し、３０、６０、１２０
及び２４０分間後に温度を測定する。Ｎｅｗｍａｎ−Ｋ
ｅｕｌｓポウストホク(post hoc)分析での反復測定によ
る変数の二方向分析によってデータを分析する。

【００４１】５−ＨＴ₁アゴニスト活性は、５−ＨＴ_1A
受容体に関して述べられているように受容体ソースとし
てラット大脳皮質を用い、放射性リガンドとして
［³Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを用いて［Ｄ．Ｈｏｙｅ
ｒ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１１８：１３（１９
８５）］及び５−ＨＴ_1D受容体に関して述べられている
ように受容体ソースとしてウシ尾状核を用い、放射性リ
ガンドとして［³Ｈ］セロトニンを用いて［Ｒ．Ｅ．Ｈ
ｅｕｒｉｎｇとＳ．Ｊ．Ｐｅｒｏｕｔｋａ、Ｊ．Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，，７：８９４（１９８７）］を用
いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ受容体結合分析によって測定す
ることができる。試験した活性化合物の総てがいずれの
分析においても１ｍＭ以下のＩＣ₅₀を示した。

【００４２】化合物及び塩がイヌの単離伏在静脈ストリ
ップを収縮させることにおいてどの程度までスマトリプ
タンを模倣するかを試験することによって、化合物及び
塩を抗片頭痛薬として評価することができる（Ｐ．Ｐ．
Ａ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．，１９８８；９４：１１２８）。この効果は公知の
セロトニン・アンタゴニストであるメチオテピン(methio
thepin)によって遮断することができる。スマトリプタ
ンは片頭痛の治療に有効であることが知られており、麻
酔したイヌにおいて頚動脈の血管抵抗を選択的に増大さ
せる。このことがスマトリプタンの効力の基礎である
と、Ｆｅｎｗｉｃｋ等、ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８９；９６：
８３によって示唆されている。

【００４３】下記方法によって、本発明のＣＯＸ−２阻
害剤の活性を実証することができる。 ヒト細胞に基くＣＯＸ−１分析 健康な被験者からヒト末梢血液を入手し、３．８％クエ
ン酸ナトリウム溶液によって１／１０量に希釈する。血
小板富化血漿を直ちに得て、１２ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣ
ｌ（ｐＨ７．４）と１．２ｍＭ ＥＤＴＡとを含有する
０．１４Ｍ塩化ナトリウムによって洗浄する。次に、血
小板を血小板緩衝液（０．２％ＢＳＡと２０ｍＭ Ｈｅ
ｐｅｓとを含有するＨａｎｋｓ緩衝液（Ｃａ含まず））
によって洗浄する。最後に、ヒト洗浄済み血小板（ＨＷ
Ｐ）を２．８５ｘ１０⁸細胞／ｍｌの濃度で血小板緩衝
液中に懸濁させ、使用まで室温において保存する。ＨＷ
Ｐ懸濁液（７０μｌアリコート、最終２．０ｘ１０⁷細
胞／ｍｌ）を９６穴Ｕ形底プレートに入れ、１２．６ｍ
Ｍ ＣａＣｌ₂の１０μｌアリコートを加える。血小板
を、Ａ２３１８７（最終１０μＭ、Ｓｉｇｍａ）と、Ｄ
ＭＳＯ中に溶解した試験化合物（０．１〜１００μＭ）
（最終濃度；０．０１％未満）と共に３７℃において１
５分間インキュベートする。反応をＥＤＴＡ（最終７．
７ｍＭ）の添加によって停止させ、上澄み液中のＴｘＢ
２をラジオイムノアッセイ・キット（Ａｍｅｒｓｈａ
ｍ）を用いて製造者の手順に従って定量する。

【００４４】ヒト細胞に基くＣＯＸ−２分析ｈＩＬ−１βによるＣＯＸ−２の誘導後のＣＯＸ−２活
性の阻害 ヒト細胞に基くＣＯＸ−２分析を既述されているように
実施する（Ｍｏｏｒｅ等、Ｉｎｆｌａｍ．Ｒｅｓ．，４
５，５４，１９９６）。９６穴Ｕ形底プレート中の集密
したヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣｓ，Ｍｏｒｉｎａ
ｇａ）を２％ＦＣＳ含有するＲＰＭＩ１６４０ １００
μｌによって洗浄し、ｈＩＬ−１β（最終濃度３００Ｕ
／ｍｌ，Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）と共に３７℃におい
て２４時間インキュベートする。洗浄後に、活性化ＨＵ
ＶＥＣｓを０．２％ＢＳＡと、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓと
を含有するＨａｎｋｓ緩衝液中のＡ２３１８７（最終濃
度３０μＭ）と、ＤＭＳＯ中に溶解した試験化合物
（０．１ｎＭ〜１００μＭ）（最終濃度；０．０１％未
満）とによって、３７℃において１５分間刺激する。上
澄み液中の６−ケト―ＰＧＦ１α（ＰＧＩ２の安定な代
謝産物）を適当な希釈後にラジオイムノアッセイ・キッ
ト（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて製造者の手順に従って
定量する。

【００４５】誘導期中のＣＯＸ−２の阻害 ９６穴Ｕ形底プレート中の集密したヒト臍静脈内皮細胞
（ＨＵＶＥＣｓ，Ｍｏｒｉｎａｇａ）を２％ＦＣＳ含有
するＲＰＭＩ１６４０ １００μｌによって洗浄し、Ｄ
ＭＳＯ中に溶解した試験化合物（０．１ｎＭ〜１００μ
Ｍ）（最終濃度；０．０１％未満）を加え、ｈＩＬ−１
β（最終濃度３００Ｕ／ｍｌ，Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）
と共に３７℃において２４時間インキュベートする。洗
浄後に、ＨＵＶＥＣｓを０．２％ＢＳＡと、２０ｍＭ
Ｈｅｐｅｓとを含有するＨａｎｋｓ緩衝液中のＡ２３１
８７（最終濃度３０μＭ）によって３７℃において１５
分間刺激する。上澄み液中の６−ケト―ＰＧＦ１α（Ｐ
ＧＩ２の安定な代謝産物）を適当な希釈後にラジオイム
ノアッセイ・キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて製造
者の手順に従って定量する。

【００４６】ｉｎ ｖｉｖｏ分析 ラットにおけるカラジーナン誘導足浮腫 雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（生後５週間、
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ）を一晩絶食
させる。右後足の踵上にマーカーを用いてラインを描い
て、足の体積（Ｖ０）を体積計（Ｍｕｒｏｍａｃｈｉ）
を用いて水排除量によって測定した。動物にビヒクル
（０．１％メチルセルロース若しくは５％Ｔｗｅｅｎ８
０）又は試験化合物（２．５ｍｌ／１００ｇ体重）のい
ずれかを経口投与する。１時間後に、動物の右後足中に
λ−カラジーナン（０．１ｍｌの生理食塩水中１％ｗ／
ｖ懸濁液、Ｚｕｓｈｉｋａｇａｋｕ）を皮内注射し（Ｗ
ｉｎｔｅｒ等、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．
Ｍｅｄ．，１１１，５４４，１９６２；Ｌｏｍｂａｒｄ
ｉｎｏ等、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，２５，１
６２９，１９７５）、３時間後に、足体積（Ｖ３）を測
定し、体積の増加（Ｖ３−Ｖ０）を算出する。典型的な
ＮＳＡＩＤｓによって達成される最大阻害は６０〜７０
％であるので、ＥＤ₃₀値を算出する。

【００４７】ラットにおける胃潰瘍 試験化合物の胃潰瘍発生性を慣用的方法（Ｅｚｅｒ等、
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８，６５５，１９７６；
Ｃａｓｈｉｎ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２９，３
３０〜３３６，１９７７）の改良によって評価する。一
晩絶食させた、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット
（生後５週間、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐａ
ｎ）にビヒクル（０．１％メチルセルロース若しくは５
％Ｔｗｅｅｎ８０）又は試験化合物（１ｍｌ／１００ｇ
体重）のいずれかを経口投与する。６時間後に、動物を
頚部脱臼によって殺す。胃を取り出し、１％ホルマリン
溶液（１０ｍｌ）によって膨張させる。大きい彎曲部に
沿って切開することによって胃を開く。少なくとも１個
の胃潰瘍又は出血性びらん（斑状出血を含む）を示した
ラット数から、潰瘍の発生率を算出する。実験中、動物
は食物と水のいずれにもアクセスを有さない。

【００４８】データ分析 Ｍａｃｈｉｎｔｏｓｈ用の統計的プログラム・パッケー
ジ、ＳＹＳＴＡＴ（ＳＹＳＴＡＴ社）とＳｔａｔＶｉｅ
ｗ（Ａｂａｃｕｓ Ｃｅｎｃｅｐｔｓ社）とを用いる。
試験化合物処置群と対照群との差を、ＡＮＯＶＡ（分散
分析）に用いるために検査する。濃度（投与量）対阻害
％の対数線形回帰線の式からＩＣ₅₀（ＥＤ₃₀）値を算出
する。

【００４９】ＣＯＸ−１阻害のＣＯＸ−２阻害に対する
ＩＣ₅₀値に関する比率によって、ＣＯＸ−２選択性を算
出することができる。一般に、２より大きいＣＯＸ−１
／ＣＯＸ−２阻害比率を示す化合物は良好な選択性を有
するということができる。

【手続補正書】

【提出日】平成１２年５月２４日（２０００．５．２
４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/407 Ａ６１Ｋ 31/407 31/498 31/498 Ａ６１Ｐ 25/00 １７１ Ａ６１Ｐ 25/00 １７１ 25/06 25/06 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ５ＨＴ₁受容体アゴニストをシクロオキ
   シゲナーゼ−２阻害剤又は非ステロイド性抗炎症薬（Ｎ
   ＳＡＩＤ）のいずれか及び製薬的に受容されるキャリヤ
   ーと共に含む片頭痛の治療用薬剤組成物。
2. 【請求項２】 ５ＨＴ₁受容体アゴニストがエレトリプ
   タン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、スマトリプ
   タン及びナラトリプタンから選択される、請求項１記載
   の薬剤組成物。
3. 【請求項３】 非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナ
   ルナトリウム、ナブメトン、ナプロキセンナトリウム、
   ケトロラク及びイブプロフェンから選択される、請求項
   １記載の薬剤組成物。
4. 【請求項４】 哺乳動物における片頭痛の治療方法であ
   って、前記哺乳動物に請求項１記載の薬剤組成物の抗片
   頭痛有効量を投与することを含む前記方法。
5. 【請求項５】 哺乳動物における片頭痛の治療方法であ
   って、前記哺乳動物に５ＨＴ₁受容体アゴニストをシク
   ロオキシゲナーゼ−２阻害剤又は非ステロイド性抗炎症
   薬（ＮＳＡＩＤ）のいずれかと共に、このような２種類
   の活性剤の組み合わせを片頭痛の治療に有効にする量で
   投与することを含む前記方法。
6. 【請求項６】 ５ＨＴ₁受容体アゴニストがエレトリプ
   タン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、スマトリプ
   タン及びナラトリプタンから選択される、請求項５記載
   の方法。
7. 【請求項７】 非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナ
   ルナトリウム、ナブメトン、ナプロキセンナトリウム、
   ケトロラク及びイブプロフェンから選択される、請求項
   ５記載の方法。
8. 【請求項８】 ５ＨＴ₁受容体アゴニストとシクロオキ
   シゲナーゼ−２阻害剤とを、別々に投与される活性剤の
   組み合わせを片頭痛の治療に有効にする投与計画に従っ
   て別々に投与する、請求項５記載の方法。
9. 【請求項９】 ５ＨＴ₁受容体アゴニストとシクロオキ
   シゲナーゼ−２阻害剤とを、投与される活性剤の組み合
   わせを片頭痛の治療に有効にする投与計画に従って一緒
   に投与する、請求項５記載の方法。
10. 【請求項１０】 ５ＨＴ₁受容体アゴニストと非ステロ
    イド性抗炎症薬とを、別々に投与される活性剤の組み合
    わせを片頭痛の治療に有効にする投与計画に従って別々
    に投与する、請求項５記載の方法。
11. 【請求項１１】 ５ＨＴ₁受容体アゴニストと非ステロ
    イド性抗炎症薬とを、投与される活性剤の組み合わせを
    片頭痛の治療に有効にする投与計画に従って一緒に投与
    する、請求項５記載の方法。
12. 【請求項１２】 ５ＨＴ₁受容体アゴニストを約０．０
    ５ｍｇ〜約１００ｍｇ／日の量で投与し、シクロオキシ
    ゲナーゼ−２阻害剤を約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ／日の
    量で投与する、請求項５記載の方法。
13. 【請求項１３】 ５ＨＴ₁受容体アゴニストを約０．０
    ５ｍｇ〜約１００ｍｇ／日の量で投与し、非ステロイド
    性抗炎症薬を約１５ｍｇ〜約２,０００ｍｇ／日の量で
    投与する、請求項５記載の方法。