TARIFNAME FLURBIPROFEN VE 5-HT1-RESEPTÖR AGONISTLERININ FARMASÖTIK KOMPOZISYONLARI Bulusun Alani Mevcut bulus, en az bir 5-HT1-reseptör agonisti veya söz konusu agonistin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile kombinasyon halinde flurbiprofen veya flurbiprofenin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötik kompozisyonlarla ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Flurbiprofen, NSAII (non-steroidal anti-inflamatuvar ilaç) olarak da bilinen analjezik ve anti- inflamatuvar aktivitelere sahip bir propiyonik asit derivesidir. Kimyasal yapisi asagida verilen Formül 1'de gösterilmektedir. Formül 1: Flurbiprofen Flurbiprofen, ankilozan spondilit, osteoartrit ve romatoid artrit gibi kas-iskelet sistemi ve eklem bozukluklarinda, burkulma ve incinme gibi yumusak doku yaralanmalarinda, posoperatif olgularda ve agrili ve siddetli menstrüasyonda agriyi hafifletmek için kullanilmaktadir. Flurbiprofen ayrica bogaz agrisinin semptomatik hafifletilmesinde pastil olarak da kullanilmaktadir. -HT, migren patogenezinde önemli bir mediyatördür. Genellikle 'triptanlar' olarak bilinen 5- HT1 reseptör agonistleri, migren bas agrilarinin akut tedavisinin temelini olusturmaktadir. Genellikle etkili triptanlar, eletriptan, sumatriptan, rizatriptan, naratriptan, zolmitriptan, frovatriptan, almotriptan ve bunlarin temelde ayni biyolojik aktiviteye fonksiyonel analoglarini içeren bir gruptan seçilebilir. Eletriptan (ticari adi Relpax®; eletriptan hidrobromür seklinde kullanilir) migren bas agrisi tedavisinde kullanilan ikinci nesil bir triptan ilaçtir. Kimyasal adi 3 - [[(2R) -1-metilpirolidin-2-il] metil] -5- (2-fenilsülfoniletil) -IH-indoldür ve kimyasal yapisi Formül 2'de gösterilmektedir. Formül 2: Eletriptan Eletriptan molekülü ve migren tedavisindeki kullanimi ilk olarak W09206973 numarali patent basvurusunda açiklanmistir. Lokal kraniyal vazodilatasyon ve/veya trigeminal sistemdeki sinir uçlarindan duyusal nöropeptit (vazoaktif barsak peptidi, P bilesigi ve kalsitonin geni ile iliskili peptit) salinimina bagli olarak migren olusabilir. Eletriptanin migren bas agrisinin tedavisindeki terapötik aktivitesinin, 5-HT1B/1D reseptörlerinin intrakraniyal kan damarlari (arteryel venöz anastomozlar dahil) üzerindeki agonist etkilerinden ve kraniyal damar konstrüksiyonu ve pro- inflamatuvar nöropeptid salinim inhibisyonu ile sonuçlanan trigeminal sistemin duyusal sinirlerinden kaynaklandigi düsünülmektedir. Önceki teknikte, EP2306998 numarali patent basvurusunda bir 5-HT1-agonisti ile bir NSAII içeren bir kombinasyon açiklanmaktadir ancak bu patent basvurusunda veya baska bir basvuruda, özel olarak, bir 5-HT1-reseptör agonisti ile kombinasyon halinde flurbiprofen içeren, tablet veya kapsül dozaj formu olarak oral uygulamaya yönelik bir farmasötik kompozisyon açiklanmamaktadir. Ayrica, pazarda migren bas agrisi tedavisine yönelik bir flurbiprofen ve 5-HT1-agonist kombinasyonu bulunmamaktadir. Dolayisiyla, teknikte, migren bas agrilarinda daha iyi tedavi elde etmek için kombinasyon halinde flurbiprofen ve bir 5-HT1-reseptör agonisti içeren bir farmasötik kompozisyon veya bir dozaj formuna ihtiyaç duyulmaktadir. Bununla birlikte, iki etkin madde kombine edilirken fizikokimyasal geçimsizlik ve stabilite problemleri gibi bazi problemler ortaya çikabilir. Bu bulusun kompozisyonuna göre, terapötik olarak etkili miktarda flurbiprofen ve 5-HT1- reseptör agonistleri içeren ve yukarida açiklanan problemleri ortadan kaldiran bir dozaj formu saglanmasi istenmektedir. Bu moleküllerin ayni farmasötik formda kombine edilmesinde karsilasilan temel zorluklar sunlardir: (a) söz konusu farkli etkin maddeler arasinda ve/veya kullanilan etkin maddeler ile yardimci maddeler arasinda fiziko-kimyasal geçimliligin garanti edilmesi; ve (b) söz konusu etkin maddelerin stabilite özelliklerine iliskin farmasötik geçimliligin saglanmasi. Flurbiprofen, 5-HT1-reseptör agonistleri ile kombine edildiginde, bu etkin maddeler bir uyum içerisinde salinim, çözünme ve emilim göstermelidir. Kompozisyonun etkinligi için, her iki etkin maddenin istenen zamanda kolaylikla çözünmesi önemli bir faktördür. Bu bulusta, flurbiprofen ile 5-HT1-reseptör agonistlerini içeren kompozisyon, migren bas agrisinin tedavisinde veya önlenmesinde kullanilmaktadir. Migren ataginin basinda etkilidir. Ayrica, bu bulusta, bu etkin maddelerin geçimsizlik ve stabilite problemlerinin asilmasini saglamak iiçin bazi çözümler önerilmis ve stabil farmasötik kompozisyonlar gelistirilmistir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Bu bulusun ana amaci, migren bas agrisi tedavisinde gelistirilmis terapötik etki ve azaltilmis yan etkilere sahip farmasötik kompozisyonlar sunulmasidir. Mevcut bulusun bir amaci, flurbiprofen veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile kombinasyon halinde en az bir 5-HT1-reseptör agonisti veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötik kompozisyonlar sunulmasidir. Mevcut bulusun bir baska amaci, en az bir 5-HT1 -reseptör agonisti ile birlikte flurbiprofen içeren stabil farmasötik kompozisyonlar sunulmasidir. Mevcut bulusta farmasötik kompozisyonlar, flurbiprofen veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile kombinasyon halinde en az bir 5-HT1-reseptör agonisti veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içermektedir. Farkli etki mekanizmalarina sahip ilaçlar kombine edilebilir. Bununla birlikte, farkli etki mekanizmalarina sahip olan ancak benzer hedeflere etki eden bir ilaç kombinasyonunun mutlaka pozitif etkileri olacagini belirtmek mümkündür. daha yüksek bir kombine etki elde edilen birlikte uygulama anlamina gelir. Diger yandan, mevcut bulusa göre kombine edilecek her ilacin daha düsük bir dozunun kullanilmasi, toplam dozaji azaltacaktir. Bir diger deyisle, dozajlarin her zaman görece daha az bulunmasi gerekmez, ancak ilaçlar daha az siklikla uygulanabilir veya bu, yan etkilerin nüks oraninin azaltilmasinda faydali olabilir. Bunlar, tedavi edilecek hastalar açisindan avantajlidir. Birden fazla molekülün bir dozaj formunda kombine edilmesi hastalarin yasam kalitesini iyilestirip, hasta uyuncunu arttirirken, farkli etkin maddeler arasinda ve/veya kullanilan etkin maddeler ile yardimci maddeler arasinda fizikokimyasal geçimlilik ve kombine edilen formülasyonun pozolojisinin her iki farmakolojik ajanin da güvenli ve etkin plazma düzeylerine imkan vermesi için iki etkin madde arasinda farmakokinetik ve/veya farmasötik özellikler yönünden terapötik geçimlilik gibi birçok zorlugu da beraberinde getirmektedir. Farkli ilaçlarin kullanilmasi istenmeyen yan etkilere neden olan istenmeyen çözünme profillerine sebebiyet verebilir. Bu mevcut bulusta, her ilacin güvenli ve etkili çözünme profiline sahip oldugu, en az bir 5-HT1-reseptör agonisti ile kombinasyon halinde flurbiprofen içeren farmasötik dozaj formlari gelistirilmistir. Bulus, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyicida tek bir farmasötik kompozisyon ile uygulanan iki aktif bilesen içermektedir. Bu uygulamaya göre farmasötik kompozisyon, oral, parenteral, intranazal, dil alti, transdermal, transmukozal, oftalmik, intravenöz, pulmoner, intramusküler veya rektal uygulamaya yöneliktir. Bir uygulamada farmasötik kompozisyon, oral uygulamaya yöneliktir. Bu kompozisyon kisiye oral yoldan verildiginden analjezik etkileri kisa bir süre içerisinde baslar. Kompozisyondaki 5-HT1-reseptör agonistleri, flurbiprofen ilk analjezik etkiyi sergiledikten sonra analjezik etkiyi muhafaza eder. Kisa süre içerisinde gözlenebilir bir etki elde edildiginden, hasta uyuncu artar. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, flurbiprofen veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, toplam kompozisyonda agirlikça %10 ile %80 arasinda, tercihen %10 ile %50 ve daha tercihen %10 ile %40 arasinda mevcuttur, 5-HT1-reseptör agonisti veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, toplam kompozisyonda agirlikça %10 ile %80, tercihen %10 ile %60 ve daha tercihen %10 ile %30 arasinda mevcuttur. Bir uygulamada 5-HT1-reseptör agonisti, eletriptan, sumatriptan, rizatriptan, naratriptan, zolmitriptan, frovatriptan veya almotriptan veya bunlarin kombinasyonlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Tercih edilen bir uygulamada 5-HT1-reseptör agonisti, eletriptan, sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan, frovatriptan veya bunlarin kombinasyonlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Tercih edilen bir uygulamada 5-HT1-reseptör agonisti eletriptandir. Uygun eletriptan tuzlari, asetat, aspartat, benzoat, besilat, bikarbonat/karbonat, bisülfat/sülfat, hemisülfat, borat, kamilsalat, sitrat, edisilat, esilat, format, fumarat, glukeptat, glukonat, glükuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidroklorür/klorür, hidrobromür/bromür, hidroiyodür/iyodür, izetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mesilat, metilsülfat, naftilat, 2- napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrojen fosfat/dihidrojen fosfat, sakkarat, stearat, süksinat, tartrat, tosilat ve trifloroasetat, alüminyum, arjinin, benzatin, kalsiyum, kolin, dietilamin, diolamin, glisin, Iisin, magnezyum, meglumin, lamin, potasyum, sodyum, trometamin veya çinko tuzlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Tercih edilen bir uygulamada eletriptanin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, eletriptan hidrobromürdür. Tercih edilen bir uygulamada 5-HT1-reseptör agonisti sumatriptandir. Tercih edilen bir uygulamada 5-HT1-reseptör agonisti rizatriptandir. Tercih edilen bir uygulamada 5-HT1-reseptör agonisti zolmitriptandir. Tercih edilen bir uygulamada 5-HT1-reseptör agonisti frovatriptandir. Mevcut bulusun bir baska uygulamasina göre, flurbiprofen veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun 5-HT1-reseptör agonistine veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir .0 arasindadir. Bir uygulamada flurbiprofen veya flurbiprofenin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, miktarda mevcuttur. Bir uygulamada 5-HT1-reseptör agonisti veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, 0.01 miktarda mevcuttur. Bulusun bir uygulamasina göre farmasötik kompozisyon, sikistirilmis tabletler, kapli veya kapli olmayan tabletler, tablet içi tabletler, çok katmanli tabletler, mini tabletler, bukkal tabletler, dil alti tabletler, efervesan tabletler, çabuk salim saglayan tabletler, modifiye salim saglayan tabletler, film kapli tabletler, agizda dagilan tabletler, midede dagilan tabletleri içeren tabletler, kapsül içi kapsüller, pelletler, efervesan kompozisyonlar; haplar, kapsüller, sert veya yumusak jelatin kapsüller, tozlar, kapli boncuk sistemleri, granüller, mikroküreler, iyon degistirici reçine sistemleri, steril çözeltiler veya süspansiyonlar, aerosoller, spreyler, damlalar, ampüller, fitiller, parenteral sistemler, kremler, jeller, merhemler, drajeler, saseler, filmler, oral yoldan uygulanan filmler, çözeltiler, kati maddeler, iksirler, tentürler, süspansiyonlar, suruplar, kolloid dispersiyonlar veya emülsiyonlarolarak formüle edilmektedir. Bir uygulamada, tercihen farmasötik kompozisyon, tablet veya kapli tablet veya çift katmanli tablet veya üç katmanli tablet veya çok katmanli tablet veya kapsül veya kapsülenmis mini tabletler veya kapsül içi kapsül veya tablet içi tablet formundadir. Mevcut bulusun gelistirilme çalismasi sirasinda flurbiprofen ve 5-HT1-reseptör agonistlerinin bir tablet formülasyonunda (tek katmanli veya çift katmanli) veya bir kapsül formunda kombine edildiklerinde pH uyumsuzluklarindan dolayi stabilite ve dissolüsyon problemleri sergiledikleri tespit edilmistir. Bir uygulamada iki etkin madde, bir dozaj formu içinde farkli formlarda olabilir. Tercih edilen bu uygulamaya göre flurbiprofen veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve 5-HT1-reseptör agonisti veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir dozaj formu içinde farkli formlarda bulunmaktadir. Bu uygulamalara göre farkli formlar, tozlar, mini tabletler, granüller, pelletler, kapsüller veya boncuklardir. Bir uygulamada flurbiprofen bileseni olan birinci bilesen, tozlar, mini tabletler, granüller, pelletler, kapsüller veya boncuklar formunda bulunabilir. Bir uygulamada 5-HT1-reseptör agonisti bileseni olan ikinci bilesen tozlar, mini tabletler, granüller, pelletler, kapsüller veya boncuklar formunda bulunabilir. Tercih edilen bir uygulamada farmasötik kompozisyon, çok katmanli tablet formundadir. Tercih edilen bir uygulamada farmasötik kompozisyon, flurbiprofen mini tabletler ve 5-HT1 reseptör agonistleri tozlari içeren bir kapsül formundadir. Tercih edilen bir uygulamada farmasötik kompozisyon, 5-HT1 reseptör agonistleri mini tabletleri ve flurbiprofen tozlari içeren bir kapsül formundadir. Bir uygulamada farmasötik kompozisyon, 5-HT1 reseptör agonistleri mini tabletleri ve flurbiprofen mini tabletleri içeren bir kapsül formundadir. Bu bulusun bir baska uygulamasina göre flurbiprofen mini tabletleri veya 5-HT1-reseptör agonistleri mini tabletleri veya her ikisi de en az bir kaplama katmani içermektedir. daha büyük tabletler halinde ayrica sikistirilan, 4 mm'ye esit veya 4 mm'den daha küçük bir çapa sahip küçük tabletler anlamina gelmektedir. Söz konusu mini tabletlerin kalinligi 3 mm'ye esit veya 3 mm'den daha küçüktür. Mini tabletler, kaplama islemini kolaylastiran yuvarlak bir biçime ve pürüzsüz bir yüzeye sahiptirler. Mini tabletlerin birçok avantaji bulunmaktadir. Mini tabletlerin bazi avantajlari, mükemmel boyut tekdüzeligi, düzenli sekil ve pürüzsüz yüzeydir. Mini tabletlerde pürüzsüz yüzey, polimerik sistemler ile kaplama için mükemmel bir substrat sunmaktadir. Farmasötik mini tabletlerin, tek birimli dozaj formlarina kiyasla birçok avantaj sundugu ve ayrica granüller ve pelletler için iyi ikameler olduklari sonucuna varilabilir. Iyi tanimlanmis boyutlari, sekilleri, yüzeyleri, düsük gözeneklilik dereceleri ve yüksek mekanik mukavemetleri vardir. Ayrica, farkli mini tabletler birlikte kombine edilirken geçimsiz ilaçlar uygulanabilir ve her ilaç için ayri Uygun kaplama katmani da tercihen nemden korumak için kullanilabilir. Polivinilpirolidon-vinil asetat kopolimerleri (Kollidon VA 64), polivinil alkol-polietilen glikol kopolimerleri (Kollicoat polimetilmetakrilat türevleri, Etilselüloz Dispersiyonlari (Surelease), polietilen glikol, polivinilpirolidon, polivinilpirolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), her türlü Opadry T" ve ayrica pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, demir oksit, talk veya polimetilmetakrilat kopolimerlerini (Eudragit) içeren gruptan seçilebilir. Yukarida belirtilen zorluklar yüzünden yardimci madde seçimi çok önemlidir. Bu uygulamaya göre bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde, tampon maddeleri, stabilizatörler, antioksidanlar, baglayicilar, dolgu maddeleri, dispersiyon ajanlari, renklendirici maddeler, inert madde, kaplama maddeleri veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmektedir. Uygun tampon maddeleri, bunlarla sinirli olmamasi kaydiyla, alkali metal sitrat, sitrik asit/sodyum sitrat, tartarik asit, fumarik asit, sorbik asit, sitrik asit, süksinik asit, adipik asit, askorbik asit, glutarik asit, potasyum hidrojen tartrat, sodyum hidrojen tartrat, potasyum hidrojen ftalat, sodyum hidrojen ftalat, potasyum dihidrojen fosfat, sodyum dihidrojen fosfat, disodyum hidrojen fosfat, hidroklorik asit/sodyum hidroksit veya bunlarin karisimlarini, tercihen sitrik asit, fumarik asit, askorbik asit, sodyum dihidrojen fosfat, glisin, glutamik asit veya bunlarin karisimlarini içerebilir. Uygun stabilizatörler, bunlarla sinirli olmamasi kaydiyla, sitrik asit, fumarik asit, tartarik asit, sodyum sitrat, sodyum benzoat, sodyum dihidrojen fosfat, kalsiyum karbonat, magnezyum karbonat, arjinin, Iisin, meglamin, askorbik asit, galik asit esterleri veya bunlarin karisimlarini, tercihen sitrik asit, fumarik asit, arjinin veya bunlarin karisimlarini içerebilir. Uygun antioksidanlar, bunlarla sinirli olmamasi kaydiyla, alfa tokoferol, askorbik asit, askorbil palmitat, bütilhidroksianisol (BHA), butilhidroksitoluen (BHT), eritorbik asit, monotiyogliserol, potasyum metabisülfit, propil galat, sodyum askorbat, sodyum metabisülfit, sodyum sülfit, timol veya bunlarin karisimlarini içerebilir. Uygun baglayicilar, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, polivinilpirolidon, karnauba mumu, pullulan, gliseril behenat, polikarbofil, polivinil asetat ve polivinil asetat kopolimerleri, selüloz asetat ftalat, hidroksipropil nisasta, sekerler, tragasant zamki, setostearil alkol, akasya müsilaji, polietilen glikol, polivinil alkol, nisasta, prejelatinize nisasta, glikoz, glikoz surubu, dogal zamklar, sukroz, sodyum aljinat, hidroksietil selüloz, karboksimetil selüloz kalsiyum, etil selüloz, hidroksipropil metil selüloz, karboksi metil selüloz, metil selüloz, karragenan, guar zamki, polimetakrilatlar, metakrilat polimerler, kollajenler, jelatin, agar, aljinat, ksantan zamki, hiyalüronik asit, pektin, polisakkaritler, karbomer, poloksamer, poliakrilamit, alüminyum hidroksit, laponit, bentonit, polioksietilen-alkil eter, polidekstroz, polietilen oksit veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Tercih edilen bir uygulamada baglayicilar, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil selüloz veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Uygun dolgu maddeleri, laktoz, mikrokristalin selüloz, manitol, spreyle kurutulmus mannitol, inorganik tuzlar, kalsiyum tuzlari, polisakkaritler, dikalsiyum fosfat, sodyum klorür, dekstratlar, bikarbonat, kalsiyum karbonat, polioller, dekstroz, maltitol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Tercih edilen bir uygulamada dolgu maddesi laktozdur. Uygun dispersiyon ajanlari, bunlarla sinirli olmamasi kaydiyla, kalsiyum silikat, magnezyum alüminyum silikat veya bunlarin karisimlarini içerebilir. Uygun Iubrikanlar, magnezyum stearat, gliseril behenat, kolloidal silikon dioksit, kalsiyum stearat, çinko stearat, talk, mumlar, borik asit, hidrojenlenmis bitkisel yag, sodyum klorat, magnezyum Iauril sülfat, sodyum oleat, sodyum asetat, sodyum benzoat, polietilen glikol, stearik asit, yag asidi, fumarik asit, gliseril palmito sülfat, sodyum stearil fumarat, sodyum Tercih edilen bir uygulamada lubrikan, magnezyum stearat ve sodyum stearil fumarati içeren bir gruptan seçilmektedir. Uygun glidantlar, kolloidal silikon dioksit, talk, alüminyum silikat veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Tercih edilen bir uygulamada glidant, kolloidal silikon dioksittir. Uygun dagiticilar, kroskarmelloz sodyum, nisasta krospovidon (çapraz bagli polivinil pirolidon), povidon, poloksamer, düsük sübstitüe hidroksipropil selüloz, prejelatinize nisasta, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz, dokusat sodyum, guar zamki, düsük sübstitüe hidroksipropil selüloz, poliakrilik potasyum, sodyum aljinat, misir nisastasi, sodyum nisasta glikolat, aljinik asit, alginatlar, iyon degistirici reçineler, magnezyum alüminyum silika, sodyum dodesil sülfat, poloksamer, sodyum glisin karbonat, sodyum Iauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Tercih edilen bir uygulamada dagitici, kroskarmelloz sodyumdur. Uygun plastiklestiriciler, bunlarla sinirli olmamasi kaydiyla, farkli molekül agirliklarinda polietilen glikolleri, propilen glikol veya bunlarin karisimlarini içerebilir. Uygun koruyucular, bunlarla sinirli olmamasi kaydiyla, metil paraben, propil paraben ve tuzlarini (sodyum, potasyum gibi), sodyum benzoat, sitrik asit, benzoik asit, bütil hidroksitolüen veya bütillenmis hidroksianisol, m-kresol, fenol veya bunlarin karisimlarini içerebilir. Uygun tatlandiricilar, bunlarla sinirli olmamasi kaydiyla, aspartam, potasyum asesülfam, sodyum sakkarinat, neohesperidin dihidrokalkon, sükraloz, sakkarin, sükroz, glikoz, Iaktoz, fruktoz gibi sekerler veya mannitol, sorbitol, ksilitol, eritritol gibi seker alkolleri veya bunlarin karisimlarini içerebilir. Uygun aroma vericiler, bunlarla sinirli olmamasi kaydiyla, mentol, nane, tarçin, çikolata, vanilya veya kiraz, portakal, çilek, üzüm, siyah frenk üzümü, ahududu, muz, kirmizi meyveler, yabani çilekler gibi meyve özleri veya bunlarin karisimlarini içerebilir. Uygun renklendirme maddeleri, bunlarla sinirli olmamasi kaydiyla, ferrik oksit, titanyum dioksit, Gida, Ilaç, ve Kozmetik (FD&C) boyalari (FD&C mavi, FD&C yesil, FD&C kirmizi, FD&C sari, FD&C lake), ponceau, indigo Ilaç ve Kozmetik (D&C) mavisi, indigotin FD&C mavi, karmoisin indigotin (indigo Karmin); demir oksitler (örnegin, kirmizi, sari, siyah demir oksit), kinolin sarisi, alev kirmizisi, karmin, karmoisin, günbatimi sarisi veya bunlarin karisimlarini içerebilir. Uygun inert ajanlar iki molekül arasinda yerlestirilmekte olup, inert ajanlar, nisasta, laktoz, D- manitol, eritritol, düsük sübstitüye hidroksipropil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, polivinilpirolidon, polivinil alkol, metilselüloz, hidroksietil metilselüloz veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmektedir. Bir uygulamada 5-HT1-reseptör agonisti eletriptandir. Bu bulusta farmasötik kompozisyon, migren bas agrisinin tedavisinde kullanilmak üzere tasarlanmistir ve migren ataginin basinda etkilidir. Örnek 1: Tablet Flurbiprofen 10.00-80.00 Eletriptan hidrobromür 10.00-80.00 Kroskarmelloz sodyum 0.10-20.00 Hidroksipropil selüloz (L-Fine Powder) 0.10-10.00 Kolloidal silikon dioksit 0.01-10.00 Magnezyum stearat 0.01-10.00 Toplam tablet 100,00 Yukarida belirtilen farmasötik kompozisyonlar asagidaki adimlarla hazirlanmaktadir: Flurbiprofen, eletriptan hidrobromür, laktoz (SuperTab 11SD) ve hidroksipropil selülozun (L-fine powder) elenmesi ve 15 dakika boyunca karistirilirmasi Mikrokristalin selüloz PH 102 ve kroskarmelloz sodyumun elenmesi, karisima eklenmesi ve 15 dakika boyunca karistirilirmasi Kolloidal silikon dioksidin elenmesi, karisima eklenmesi ve 5 dakika boyunca karistirilirmasi Magnezyum stearatin elenmesi, karisima eklenmesi ve 5 dakika boyunca karistirilirmasi Karisimin tablet olusturmak üzere basilmasi Opsiyonel olarak bu tabletlerlerin Opadry AMB ile kaplanmasi Örnek 2: Tablet Içerik maddeleri Agirlikça (%) Flurbiprofen 10.00-50.00 Eletriptan hidrobromür 5.00- 40.00 Kroskarmelloz sodyum 1.00-20.00 Hidroksipropil selüloz (L-Fine Powder) 1.00-10.00 Kolloidal silikon dioksit 0.01-1.00 Magnezyum stearat 0.01-5.00 Total tablet 100,00 Total kapli tablet Yukarida belirtilen farmasötik kompozisyonlar asagidaki adimlarla hazirlanmaktadir: a. Flurbiprofen, eletriptan hidrobromür, Iaktoz (SuperTab 11SD) ve hidroksipropil selülozun (L-fine powder) elenmesi ve 15 dakika boyunca karistirilmasi b. Mikrokristalin selüloz PH 102 ve kroskarmelloz sodyumun elenmesi ve karisima eklenmesi ve 15 dakika boyunca karistirilmasi c. Kolloidal silikon dioksidin elenmesi, karisima eklenmesi ve 5 dakika boyunca karistirilirmasi d. Magnezyum stearatin elenmesi, karisima eklenmesi ve 5 dakika boyunca karistirilmasi e. Karisimin tablet olusturmak üzere basilmasi f. Opsiyonel olarak bu tabletlerlerin Opadry AMB ile kaplanmasi Örnek 3: Tablet Flurbiprofen 10.00-80.00 Sumatriptan veya sumatriptanin farmasötik olarak kabul edilebilir bir 10.00-80.00 Kroskarmelloz sodyum 0.10-20.00 Hidroksipropil selüloz (L-Fine Powder) 0.10-10.00 Kolloidal silikon dioksit 0.01-10.00 Magnezyum stearat 0.01-10.00 Total tablet 100,00 Yukarida belirtilen farmasötik kompozisyonlar asagidaki adimlarla hazirlanmaktadir: Flurbiprofen, sumatriptan veya sumatriptanin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, laktoz (SuperTab 11SD) ve hidroksipropil selülozun (L-fine powder) elenmesi ve 15 dakika boyunca karistirilmasi Mikrokristalin selüloz PH 102 ve kroskarmelloz sodyumun elenmesi ve karisima eklenmesi ve 15 dakika boyunca karistirilmasi Kolloidal silikon dioksidin elenmesi, karisima eklenmesi ve 5 dakika boyunca karistirilmasi Magnezyum stearatin elenmesi, karisima eklenmesi ve 5 dakika boyunca karistirilmasi Karisimin tablet olusturmak üzere basilmasi Opsiyonel olarak bu tabletlerlerin Opadry AMB ile kaplanmasi Örnek 4: Tablet Flurbiprofen 10.00-80.00 â'gfgg'îîâulîlîiggîîilîîîü';farmasm'k Kroskarmelloz sodyum 0.10-20.00 Hidroksipropil selüloz (L-Fine Powder) 0.10-10.00 Kolloidal silikon dioksit 0.01-10.00 Magnezyum stearat 0.01-10.00 Total tablet 100,00 Yukarida belirtilen farmasötik kompozisyonlar asagidaki adimlarla hazirlanmaktadir: Flurbiprofen, rizatriptan veya rizatriptanin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, laktoz (SuperTab 11SD) ve hidroksipropil selülozun (L-fine powder) elenmesi ve 15 dakika boyunca karistirilmasi Mikrokristalin selüloz PH 102 ve kroskarmelloz sodyumun elenmesi ve karisima eklenmesi ve 15 dakika boyunca karistirilmasi Kolloidal silikon dioksidin elenmesi, karisima eklenmesi ve 5 dakika boyunca karistirilmasi Magnezyum stearatin elenmesi, karisima eklenmesi ve 5 dakika boyunca karistirilmasi Karisimin tablet olusturmak üzere basilmasi Opsiyonel olarak bu tabletlerin Opadry AMB ile kaplanmasi Örnek 5: Tablet Flurbiprofen 10.00-80.00 Zolmitriptan veya zolmitriptanin farmasötik olarak kabul edilebilir bir 10.00-80.00 Kroskarmelloz sodyum 0.10-20.00 Hidroksipropil selüloz (L-Fine Powder) 0.10-10.00 Kolloidal silikon dioksit 0.01-10.00 Magnezyum stearat 0.01-10.00 Total tablet 100,00 Yukarida belirtilen farmasötik kompozisyonlar asagidaki adimlarla hazirlanmaktadir: Flurbiprofen, zolmitriptan veya zolmitriptanin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, laktoz (SuperTab 11SD) ve hidroksipropil selülozun (L-fine powder) elenmesi ve 15 dakika boyunca karistirilmasi Mikrokristalin selüloz PH 102 ve kroskarmelloz sodyumun elenmesi ve karisima eklenmesi ve 15 dakika boyunca karistirilmasi Kolloidal silikon dioksidin elenmesi, karisima eklenmesi ve 5 dakika boyunca karistirilmasi Magnezyum stearatin elenmesi, karisima eklenmesi ve 5 dakika boyunca karistirilmasi Karisimin tablet olusturmak üzere basilmasi Opsiyonel olarak bu tabletlerin Opadry AMB ile kaplanmasi Örnek 6: Tablet Içerik maddeleri Agirlikça (%) Flurbiprofen 10.00-80.00 Favotriptan veya favotriptanin farmasötik olarak kabul edilebilir bir 10.00-80.00 Kroskarmelloz sodyum 0.10-20.00 Hidroksipropil selüloz (L-Fine Powder) 0.10-10.00 Kolloidal silikon dioksit 0.01-10.00 Magnezyum stearat 0.01-10.00 Total tablet 100,00 Total kapli tablet Yukarida belirtilen farmasötik kompozisyonlar asagidaki adimlarla hazirlanmaktadir: a. Flurbiprofen, favotriptan veya favotriptanin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, laktoz (SuperTab 11SD) ve hidroksipropil selülozun (L-fine powder) elenmesi ve 15 dakika boyunca karistirilmasi b. Mikrokristalin selüloz PH 102 ve kroskarmelloz sodyumun elenmesi ve karisima eklenmesi ve 15 dakika boyunca karistirilmasi c. Kolloidal silikon dioksidin elenerek karisima eklenmesi ve 5 dakika boyunca karistirilmasi d. Magnezyum stearatin elenmesi, karisima eklenmesi ve 5 dakika boyunca karistirilmasi e. Karisimin tablet olusturmak üzere basilmasi Opsiyonel olarak bu tabletlerlerin Opadry AMB ile kaplanmasi Örnek 7: Mini tabletler içeren kapsül Mini tablet 1 Agirlikça (%) g Laktoz (SuperTab 11SD) 5.00-15.00 g Kroskarmelloz sodyum 10.00-50.00 g Hidroksipropil selüloz (L-Fine Powder) 1 .00-10.00 â Magnezyum stearat 0.01-1.00 Opadry AMB (opsiyonel) 1-10 Mini tablet 2 Agirlikça (%) g Mikrokristalin selüloz 5'00'75'00 g Kroskarmelloz sodyum 10'00'20'00 g Kolloidal silikon dioksit 1-00'10-00 us.: Sodyum stearil fumarat 0'01'1'00 Yukarida belirtilen farmasötik kompozisyonlar asagidaki adimlarla hazirlanmaktadir: Flurbiprofen mini tabletlerinin hazirlanisi a. Flurbiprofen, Iaktoz (SuperTab 11SD) ve mikrokristalin selüloz, kroskarmelloz sodyum ve hidroksipropil selülozun (L-fine powder) elenmesi ve 15 dakika boyunca karistirilmasi Kolloidal silikon dioksitdin elenmesi, karisima eklenmesi ve karistirilmasi Magnezyum stearatin elenmesi, karisima eklenmesi ve karistirilmasi Karisimin mini tabletler olusturmak üzere basilmasi Opsiyonel olarak bu mini tabletlerin kaplanmasi Eletriptan mini tabletlerinin hazirlanisi Eletriptan hidrobromür, Iaktoz (SuperTab 11SD) ve mikrokristalin selüloz, kroskarmelloz sodyumun elenmesi ve 15 dakika boyunca karistirilmasi Kolloidal silikon dioksidin elenmesi, karisima eklenmesi ve 5 dakika boyunca karistirilmasi Sodyum stearil fumaratin elenmesi, karisima eklenmesi ve karistirilmasi Karisimin mini tabletler olusturmak üzere basilmasi Opsiyonel olarak bu mini tabletlerin kaplanmasi Mini tabletler içeren kapsülün hazirlanisi k. Flurbiprofen mini tabletlerin ve eletriptan mini tabletlerin kapsüllere doldurulmasi Örnek 8: Mini tabletler ve granüller içeren kapsül Mini tablet Agirlikça (%) g Laktoz (SuperTab 11SD) 5.00-15.00 g Kroskarmelloz sodyum 10.00-50.00 g Hidroksipropil selüloz (L-Fine Powder) 1 .00-10.00 â Magnezyum stearat 0.01-1.00 Opadry AMB (opsiyonel) 1-10 Granül Agirlikça (%) Eletriptan hidrobromür %20-80 g Kroskarmelloz sodyum 10'00'20'00 g Kolloidal silikon dioksit 1-00'10-00 u.i Sodyum stearil fumarat 0'01'1'00 Opadry AMB (opsiyonel) 1-10 Flurbiprofen mini tabletlerinin hazirlanisi Flurbiprofen, Iaktoz (SuperTab 11SD) ve mikrokristalin selüloz (PH102), kroskarmelloz sodyum ve hidroksipropil selülozun (L-fine powder) elenmesi ve 15 dakika boyunca karistirilmasi Kolloidal silikon dioksidin elenmesi, karisima eklenmesi ve karistirilmasi Magnezyum stearatin elenmesi, karisima eklenmesi ve karistirilmasi Karisimin mini tabletler olusturmak üzere basilmasi Opsiyonel olarak bu mini tabletlerin kaplanmasi Eletriptan qranüllerinin hazirlanisi Eletriptan hidrobromür, Iaktoz (SuperTab 118D) ve mikrokristalin selüloz, kroskarmelloz sodyumun elenmesi ve 15 dakika boyunca karistirilmasi Kolloidal silikon dioksidin elenmesi, karisima eklenmesi ve 5 dakika boyunca karistirilmasi Granül olusturmak için sodyum stearil fumaratin elenmesi, karisima eklenmesi ve 5 dakika boyunca karistirilmasi Mini tabletler içeren kapsülün hazirlanisi Flurbiprofen mini tabletler ve eletriptan granüllerinin kapsüllere doldurulmasi TR TR TR TR TR