JP2000344754A - ５−（置換ベンジル）ヒダントインの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ５−（置換ベンジル）ヒダントインを、高選
択率で効率よく製造する方法を提供する。 【解決手段】 ５−（置換ベンザル）ヒダントインを、
プラチナ、ロジウム、ルテニウム、イリジウム又はレニ
ウムから選ばれる少なくとも一つの金属よりなる触媒の
存在下に、接触水素添加して５−（置換ベンジル）ヒダ
ントインを製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、５−（置換ベンジ
ル）ヒダントインの製造方法に関するものである。本発
明の方法で製造される化合物は、医薬や農薬などの合成
原料として有用である。

【０００２】

【従来の技術】５−置換ベンザルヒダントイン類の還元
方法として、例えばアルカリあるいはアミンの存在下ラ
ネーニッケルを用いて還元する方法が知られている（特
開昭６３−１７８６８号及び特開昭６１−８３１５０号
等）。また、２重結合と芳香環内にハロゲン原子を有す
る化合物の内、２重結合を優先的に接触水素添加する方
法としてベンゼンやシクロヘキサンのように極性の少な
い化合物を溶媒として使用することにより行う方法が知
られている（接触水素化反応「有機合成への応用」東京
化学同人社刊 １９８７年）。

【０００３】しかしながら、本発明者等は先に、上記し
た従来の方法により５−（置換ベンザル）−１，３−置
換ヒダントインのオレフィン部分を還元しようと試みた
が、ほとんど反応が進行しなかった。またパラジウム触
媒を用いて接触水素添加し、オレフィン部分の還元を行
ったが、芳香環の置換基、例えばハロゲン原子が同時に
水素化分解されてしまい目的とする化合物の収率が著し
く低かった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の方法
の欠点を克服した選択性に優れた効率的な５−（置換ベ
ンジル）ヒダントインの製造方法の提供を目的としてな
されたものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
達成すべく鋭意検討した結果、特定の金属触媒の存在下
に、更に好ましくは特定の溶解度を有する溶媒を用い
て、５−（置換ベンザル）−１，３−置換ヒダントイン
を接触水素添加すれば、該化合物のオレフィン部分の水
素添加を選択的に行うことができ、対応する５−（置換
ベンジル）−１，３−置換ヒダントインが効率的に製造
可能なことを見い出し、本発明を完成するに至った。即
ち、本発明は、一般式（１）

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ独立に
水素原子又はアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子、ア
ルキル基又はアルコキシ基を示し、ｎは１〜５の整数を
示す）で表される５−（置換ベンザル）ヒダントイン
を、プラチナ、ロジウム、ルテニウム、イリジウム又は
レニウムから選ばれる少なくとも一つの金属よりなる触
媒の存在下に、水素添加することを特徴とする一般式
（２）

【０００８】

【化４】

【０００９】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｘ及びｎは式（１）
におけると同義である）で表わされる５−（置換ベンジ
ル）ヒダントインの製造方法である。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明の前記一般式（１）および
（２）において、Ｒ¹ およびＲ² の定義中のアルキル基
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル
等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、これらの中
でメチル基が好ましい。Ｘとしては、フッ素、塩素、臭
素、沃素等のハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブ
チル、第三ブチル等の炭素数１〜４のアルキル基；メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシ、第三ブトキ
シ等の炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられ、これら
の中でハロゲン原子が好ましく、塩素原子又は臭素原子
が特に好ましい。また、ｎは１〜５の整数を示すが、ｎ
が１である場合が最も好ましい。ｎが２〜５の整数を示
す場合、Ｘは同一であっても互いに異っていてもよい。

【００１１】上記した置換基を有する一般式（１）の５
−（置換ベンザル）ヒダントインとしては、例えば、５
−（ｏ−フルオロベンザル）−１−メチルヒダントイ
ン、５−（ｍ−フルオロベンザル）−１−メチルヒダン
トイン、５−（ｏ−フルオロベンザル）−１−メチルヒ
ダントイン、５−（ｏ−クロロベンザル）−１−メチル
ヒダントイン、５−（ｍ−クロロベンザル）−１−メチ
ルヒダントイン、５−（ｐ−クロロベンザル）−１−メ
チルヒダントイン、５−（ｏ−ブロモベンザル）−１−
メチルヒダントイン、５−（ｍ−ブロモベンザル）−１
−メチルヒダントイン、５−（ｐ−ブロモベンザル）−
１−メチルヒダントイン、５−（ｏ−メチルベンザル）
−１−メチルヒダントイン、５−（ｍ−メチルベンザ
ル）−１−メチルヒダントイン、５−（ｐ−メチルベン
ザル）−１−メチルヒダントイン、５−（ｏ−メトキシ
ベンザル）−１−メチルヒダントイン、５−（ｍ−メト
キシベンザル）−１−メチルヒダントイン、５−（ｐ−
メトキシベンザル）−１−メチルヒダントイン、５−
（ｏ−クロロベンザル）−１−ブチルヒダントイン、５
−（ｍ−クロロベンザル）−１−ブチルヒダントイン、
５−（ｐ−クロロベンザル）−１−ブチルヒダントイ
ン、５−（ｏ−ブロモベンザル）−１−ブチルヒダント
イン、５−（ｍ−ブロモベンザル）−１−ブチルヒダン
トイン、５−（ｐ−ブロモベンザル）−１−ブチルヒダ
ントイン、５−（ｏ−メチルベンザル）−１−ブチルヒ
ダントインが挙げられ、一般式（２）の５−（置換ベン
ジル）ヒダントインとしては、上記式（１）に対応した
化合物が挙げられる。

【００１２】本発明の製造方法において、原料として用
いられる式（１）の化合物は、例えば、下記反応式に示
されるように、式（３）の置換アミノカルボン酸と式
（４）のシアン酸塩類を環化縮合させて、式（５）の置
換ヒダントインを合成し、必要に応じてヒダントイン環
の３位に置換基Ｒ² を導入して式（７）の置換ヒダント
インとした後に、該置換ヒダントイン式（７）と式
（８）の置換ベンズアルデヒドとを塩基の存在下に縮合
させることにより製造できる。

【００１３】

【化５】

【００１４】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｘおよびｎは前記と
同義であり、Ａはナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属原子を示し、Ｙは塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子
を示す。） 上記反応式において、式（３）の置換アミノカルボン酸
と式（４）のシアン酸塩類との環化縮合は、それ自体既
知の通常行なわれる反応である。かくして製造される式
（５）の置換ヒダントインの中で、Ｒ¹ がメチル基又は
ブチル基である化合物は、市販され工業的な使用量も容
易に入手可能である。

【００１５】式（５）の化合物のヒダントイン環の３位
の置換基Ｒ² の導入は、塩基の存在下に、式（５）の置
換ヒダントインと式（６）のハロゲン化アルキルを反応
させることにより行なえばよい。反応に用いられる塩基
としてはトリエチルアミン、ピリジン等の３級アミン、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩、ナトリウム
メトキサイド、ナトリウムエトキサイド等のアルコラー
ト等が挙げられる。式（６）のハロゲン化アルキルとし
ては、ジブロモエタン、ヨウ化メチル等の前記したアル
キル基のハロゲン化物が挙げられる。

【００１６】式（７）の置換ヒダントインに縮合させる
式（８）の置換ベンズアルデヒドの置換基（Ｘ）_n とし
ては、前記した式（１）と式（２）の化合物で定義した
ものと同義のものが挙げられる。式（６）の置換ベンズ
アルデヒドの具体例としては、例えばオルトフルオロベ
ンズアルデヒド、メタフルオロベンズアルデヒド、パラ
フルオロベンズアルデヒド、オルトクロロベンズアルデ
ヒド、メタクロロベンズアルデヒド、パラクロロベンズ
アルデヒド、オルトブロモベンズアルデヒド、メタブロ
モベンズアルデヒド、パラブロモベンズアルデヒド、オ
ルトトルアルデヒド、メタトルアルデヒド、パラトルア
ルデヒド、オルトアニスアルデヒド、メタアニスアルデ
ヒド、パラアニスアルデヒド等が挙げられる。

【００１７】式（７）の置換ヒダントインと式（８）の
置換ベンズアルデヒドを塩基の存在下で縮合させること
により、本発明で原料として用いられる式（１）の５−
（置換ベンザル）ヒダントインが製造できる。この反応
に使用する溶媒としては、酢酸、無水酢酸を好ましく使
用することができる。これらの溶媒を混合して使用する
ことも可能である。使用する溶媒量としては、式（７）
の置換ヒダントインに対して２〜１００容量倍、好まし
くは３〜５０容量倍である。また、上記の溶媒の他に補
助溶媒を使用することも可能である。補助溶媒として
は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル等が挙げられる。補助溶媒を使用する場合
の使用量としては、式（７）の置換ヒダントインに対
し、１〜５０容量倍、好ましくは５〜３０容量倍であ
る。

【００１８】反応に使用する塩基としては、酢酸ナトリ
ウム、酢酸アンモニウム等の酢酸塩；リン酸アンモニウ
ム、リン酸水素ジアンモニウム、リン酸２水素アンモニ
ウム等、リン酸塩、メチルアミン、エチルアミン、ジメ
チルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチ
レンジアミン、ピペリジン、モルホリン等の１、２若し
くは３級アミン等を使用することができる。これらの塩
基を使用すれば問題なく反応は進行するが、好ましい塩
基としては、酢酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、
リン酸水素ジアンモニウム、リン酸２水素アンモニウム
である。使用する塩基の量としては、式（７）の置換ヒ
ダントインに対し０．５〜３モル倍、好ましくは０．８
〜２モル倍である。また、上記使用範囲であれば、２種
類以上の塩基を使用することもできる。

【００１９】反応に使用する対応する式（８）の置換ベ
ンズアルデヒドの量としては、使用する式（７）の置換
ヒダントインが高価であるため式（７）の置換ヒダント
インと同量若しくは過剰量添加することが好ましい。添
加量としては、式（７）の置換ヒダントインに対し１〜
２倍モル、好ましくは１〜１．５倍モルである。反応温
度は、通常、溶媒の沸点付近で実施される。溶媒の沸点
より低い温度でも反応は進行するが、反応に要する時間
が長くなる。

【００２０】本発明の式（２）で表される５−（置換ベ
ンジル）ヒダントインの製造方法は、上記した方法で得
られる式（１）の５−（置換ベンザル）ヒダントイン
を、特定の触媒の存在下に、更に好ましくは特定の溶媒
を用いて、水素雰囲気下で、接触水素添加することに特
徴を有する方法である。ここで、反応に用いる触媒とし
ては、一般的に水素添加反応に使用するプラチナ、ロジ
ウム、ルテニウム、イリジウム及びレニウムから選ばれ
る少なくとも一つの金属を挙げることができ、これらの
中でプラチナ及びロジウムがより好ましい。具体的に
は、プラチナカーボン、プラチナカーボンサルファイ
ド、プラチナアルミナ、ロジウムカーボン、ロジウムア
ルミナ、ロジウムトリフェニルホスフィン錯体、ルテニ
ウムカーボン、イリジウムカーボン、イリジウムアルミ
ナ等の上記金属をカーボンやアルミナ等のそれ自体既知
の通常用いられる担体に担持させた担持体や金属化合物
を挙げることができる。上記金属を上記担体に担持させ
て用いる場合、その金属含有量としては０．１〜２０重
量％、好ましくは１〜１０重量％、最も好ましくは３〜
１０重量％である。金属の含有率が低くなると選択率が
低くなる。

【００２１】使用する触媒の量は、式（１）の５−（置
換ベンザル）ヒダントイン１モルに対して、金属換算で
１〜５０モル％、好ましくは１〜２０モル％である。反
応に使用する溶媒としては、特に制限されないが、２５
℃にて式（１）の化合物を０．２重量％以上溶解しうる
ものが好ましく、０．７重量％以上溶解しうるものが特
に好ましい。これ以下の溶解度しか持たない化合物を溶
媒として使用すると還元部位の選択率が低下する。

【００２２】上記した溶解度を有する溶媒としては、例
えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ
−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロピラン、モルホリン等の炭素数１〜５の鎖状若し
くは環状エーテル化合物；蟻酸、酢酸、プロピオン酸等
の炭素数１〜５のカルボン酸；蟻酸メチル、蟻酸エチ
ル、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等の
炭素数２〜１０のカルボン酸エステルが挙げられる。こ
れらの中で、例えばエーテル化合物としては炭素数１〜
３のもの、カルボン酸としては炭素数１〜３のもの、カ
ルボン酸エステルとしては炭素数２〜７のものが好まし
く、特に好ましいものとしては、例えばｔ−ブチルメチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸、酢酸エチル等
を挙げることができる。これらの溶媒は２種類以上混合
して使用することもできる。使用する溶媒の量は、式
（１）の５−（置換ベンザル）ヒダントインに対して
０．１〜３０容量倍、好ましくは１〜２０容量倍であ
る。

【００２３】反応は水素雰囲気下で行なわれ、その時の
反応温度は、室温から対応する反応溶媒の沸点の間で任
意に選択できる、好ましくは室温付近で反応を行う方が
選択率の面から好ましい。反応圧力は通常常圧から２Ｍ
Ｐａ、好ましくは０．００１から１ＭＰａである。圧力
を高くすることにより選択率は向上する。反応終了後、
反応液から、それ自体既知の通常用いられる方法、例え
ば濾過、遠心分離等により触媒を除去後に反応液を濃縮
する等により、目的とする式（２）の５−（置換ベンジ
ル）ヒダントインを得ることができる。これを必要に応
じて、例えば適当な溶媒で再結晶する等して精製しても
よい。

【００２４】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
する。尚、下記例１〜６において反応生成物の分析は高
速液体クロマトグラフィーにより行った。 例１ 酢酸５０ｍｌにメチルヒダントイン１０．０ｇ、ｐ−ク
ロロベンズアルデヒド１４．８ｇ（メチルヒダントイン
に対し１．１倍モル）、酢酸アンモニウム１０．１ｇ
（メチルヒダントインに対し１．５倍モル）添加して、
窒素気流下、反応液を加熱還流して反応を実施した。６
時間後、反応液を氷冷した水に加えた。析出した固体を
濾過して回収した。得られた結晶をヘキサン−酢酸エチ
ルから再結晶を行い、真空乾燥器で乾燥させた。５−
（ｐ−クロロベンザル）−１−メチルヒダントインの収
量は１７．９ｇ（収率８６％）であった。この化合物の
¹Ｈ−ＮＭＲデータを次に示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆ −ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）２．２０
（ｓ，３Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，
２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ）

【００２５】例２ 例１で得られた５−（ｐ−クロロベンザル）−１−メチ
ルヒダントイン（以下「ＢＺＭＨ」と略記する）１．０
０ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）と５％プラチナカーボン１６
５ｍｇ（ＢＺＭＨに対してプラチナ換算で１モル％）及
びテトラヒドロフラン２０ｍｌ（２５℃でのＢＺＭＨの
溶解度２重量％）添加後、室温、常圧にて反応雰囲気を
水素に置換して５時間反応を行った。反応終了後、得ら
れた反応液中の目的物である５−（ｐ−クロロベンジ
ル）−１−メチルヒダントイン（以下「ＰＢＭＨ」と略
記する）、副生物である５−ベンジル−１−メチルヒダ
ントイン（以下「ＢＭＨ」と略記する）及びＢＺＭＨを
分析して得られた結果を表１に示す。更に、得られた母
液を減圧下で濃縮して結晶を得、これをヘキサン−酢酸
エチルから再結晶した。５−（ｐ−クロロベンジル）−
１−メチルヒダントインの収量は０．７８７ｇ（収率７
８％）であった。この化合物のＮＭＲデータを次に示
す。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆ −ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）２．００
（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄｄ，１Ｈ），２．３０（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．５０（ｔ，１Ｈ），６．４０（ｄ，２
Ｈ），６．５０（ｄ，２Ｈ），９．７０（ｂｒ−ｓ，１
Ｈ）

【００２６】例３ テトラヒドロフランの代りに酢酸（２５℃におけるＢＺ
ＭＨの溶解度０．６重量％）を用いた以外は例２と同様
の条件で３時間反応を行った。得られた母液中の反応生
成物を例２と同様に分析して得られた結果を表１に示
す。

【００２７】例４ 圧力を０．５ＭＰａとした以外は例２と同様の条件で５
時間反応を行った。反応液中の生成物を例２と同様に分
析して得られた結果を表１に示す。

【００２８】例５ ５％プラチナカーボン１６５ｍｇの代りに５％ロジウム
カーボン８７ｍｇ（ＢＺＭＨに対してロジウム換算で１
モル％）を使用した以外は例２と同様の条件で１０時間
反応を行った。反応液中の生成物を例２と同様に分析し
て得られた結果を表１に示す。

【００２９】例６ 比較例として、５％プラチナカーボン１６５ｍｇの代り
に５％パラジウムカーボン９０ｍｇ（ＢＺＭＨに対して
パラジウム換算で１モル％）を使用した以外は例３と同
様の条件で５時間反応を行った。反応液中の生成物を例
２と同様に分析して得られた結果を表１に示す。

【００３０】

【表１】 ＢＺＭＨ転化率 ＰＢＭＨ選択率 ＢＭＨ選択率 （％） （％） （％） 例２ ９９ ９７ ３ 例３ ９９ ９５ ５ 例４ ９９ ９９ １ 例５ ９９ １００ ０ 例６ ９８ ８０ ２０

【００３１】ＢＺＭＨ転化率（％）＝〔仕込みのＢＺＭ
Ｈ（ｍｏｌ）−反応後のＢＺＭＨ（ｍｏｌ）〕／〔仕込
みのＢＺＭＨ（ｍｏｌ）〕×１００ ＰＢＭＨ選択率（％）＝〔生成したＰＢＭＨ（ｍｏ
ｌ）〕／〔＊転化したＢＺＭＨ（ｍｏｌ）〕×１００ ＢＭＨ選択率（％）＝〔生成したＢＭＨ（ｍｏｌ）〕／
〔＊転化したＢＺＭＨ（ｍｏｌ）〕×１００ ＊転化したＢＺＭＨ（ｍｏｌ）＝仕込みのＢＺＭＨ（ｍ
ｏｌ）−反応後のＢＺＭＨ（ｍｏｌ）

【００３２】

【発明の効果】本発明の方法によれば、特定の触媒の存
在下に、更には特定の溶媒を用いて５−（置換ベンザ
ル）ヒダントインを接触水素添加することにより、高選
択率で効率良く５−（置換ベンジル）ヒダントインを製
造できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 233/78 Ｃ０７Ｄ 233/78 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ独立に水素原子又は
   アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子、アルキル基又は
   アルコキシ基を示し、ｎは１〜５の整数を示す）で表さ
   れる５−（置換ベンザル）ヒダントインを、プラチナ、
   ロジウム、ルテニウム、イリジウム又はレニウムから選
   ばれる少なくとも一つの金属よりなる触媒の存在下に、
   水素添加することを特徴とする一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｘ及びｎは式（１）におけると同
   義である）で表わされる５−（置換ベンジル）ヒダント
   インの製造方法。
2. 【請求項２】 ２５℃において一般式（１）で表される
   化合物を０．２重量％以上溶解しうる溶媒を用いる請求
   項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 溶媒が、エーテル化合物、カルボン酸又
   はカルボン酸エステルから選ばれる少なくとも一つの化
   合物である請求項２に記載の方法。