JP2000344794A - トロンビン阻害物質の塩、その製造方法、この化合物を含有する薬剤、この化合物の使用 - Google Patents
トロンビン阻害物質の塩、その製造方法、この化合物を含有する薬剤、この化合物の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 保存安定なトロンビン阻害物質の塩を提供す
る。 【解決手段】 一般式ＩまたはＩＩの塩： 【化１】
る。 【解決手段】 一般式ＩまたはＩＩの塩： 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はトロンビン阻害物質
の新規の塩、その製造および抗血栓作用を有する薬剤を
製造するための使用に関する。
の新規の塩、その製造および抗血栓作用を有する薬剤を
製造するための使用に関する。
【０００２】本発明は、特に一般式ＩまたはＩＩ：
【０００３】
【化３】
【０００４】［式中、ｎは０.５、１、２であり、かつ
ＨＸは
ＨＸは
【０００５】
【化４】
【０００６】であり、ＨＸはメチル、エチルまたはヒド
ロキシルにより１箇所または２箇所置換されていてもよ
く、ｍは０〜４である］で表される新規化合物、その互
変異性体および立体異性体に関する。
ロキシルにより１箇所または２箇所置換されていてもよ
く、ｍは０〜４である］で表される新規化合物、その互
変異性体および立体異性体に関する。
【０００７】ＨＸの有利なものは以下のとおりである。
【０００８】
【化５】
【０００９】一般式Ｉの作用物質のシクロヘキシルアラ
ニンのＲ配置およびデヒドロプロリンのＳ配置が特に有
利である。
ニンのＲ配置およびデヒドロプロリンのＳ配置が特に有
利である。
【００１０】
【従来の技術】ＨＸがＨＯＡｃであるトロンビン阻害物
質Ｉの製造はＷＯ９６／２５４２６号明細書に記載さ
れ、ｎが０であるトロンビン阻害物質ＩＩの製造はＷＯ
９４／２９３３６号明細書に記載されている。これらの
塩は一般に非結晶質である。特に高温でのこれらの生成
物の貯蔵は多くの副生成物の形成を生じる。
質Ｉの製造はＷＯ９６／２５４２６号明細書に記載さ
れ、ｎが０であるトロンビン阻害物質ＩＩの製造はＷＯ
９４／２９３３６号明細書に記載されている。これらの
塩は一般に非結晶質である。特に高温でのこれらの生成
物の貯蔵は多くの副生成物の形成を生じる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、貯蔵安定な作用物質の形を見い出すことである。
は、貯蔵安定な作用物質の形を見い出すことである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】酸性塩を等電点まで滴定
し、沈殿または結晶化し、濾過または遠心分離し、かつ
乾燥することにより作用物質のベタインが得られる。ベ
タインをＨＸと反応させることにより、またはＨＸのア
ルカリ金属塩を式ＩまたはＩＩの無機酸塩またはＣ1-Ｃ
4-カルボン酸塩と反応させる場合に、一般式ＩまたはＩ
Ｉの塩が得られる。適当な溶剤は水、Ｃ1-Ｃ6-アルコー
ル、Ｃ1-Ｃ6-エーテル、Ｃ1-Ｃ6-エステル、トルエン、
キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦである。水はきわ
めて有利な溶剤である。生成物を濾過または遠心分離お
よび乾燥により、または凍結乾燥または噴霧乾燥により
溶液から単離する。
し、沈殿または結晶化し、濾過または遠心分離し、かつ
乾燥することにより作用物質のベタインが得られる。ベ
タインをＨＸと反応させることにより、またはＨＸのア
ルカリ金属塩を式ＩまたはＩＩの無機酸塩またはＣ1-Ｃ
4-カルボン酸塩と反応させる場合に、一般式ＩまたはＩ
Ｉの塩が得られる。適当な溶剤は水、Ｃ1-Ｃ6-アルコー
ル、Ｃ1-Ｃ6-エーテル、Ｃ1-Ｃ6-エステル、トルエン、
キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦである。水はきわ
めて有利な溶剤である。生成物を濾過または遠心分離お
よび乾燥により、または凍結乾燥または噴霧乾燥により
溶液から単離する。
【００１３】結晶を製造するために、例えばＨｏｕｂｅ
ｎ-Ｗｅｙｌ Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ／１ Ｇｅｏｒｇ Ｔ
ｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９
５８３４１、Ｒｏｅｍｐｐｓ Ｃｈｅｍｉｅ-Ｌｅｘｉ
ｋｏｎ 第８版 Ｆｒａｎｃｋｈ’ｓｃｈｅ Ｖｅｒｌ
ａｇｓｈａｎｄｌｕｎｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９８
３ ２２４４ およびこれらに引用される文献に記載さ
れるような、すべての一般的な方法が適している。
ｎ-Ｗｅｙｌ Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ／１ Ｇｅｏｒｇ Ｔ
ｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９
５８３４１、Ｒｏｅｍｐｐｓ Ｃｈｅｍｉｅ-Ｌｅｘｉ
ｋｏｎ 第８版 Ｆｒａｎｃｋｈ’ｓｃｈｅ Ｖｅｒｌ
ａｇｓｈａｎｄｌｕｎｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９８
３ ２２４４ およびこれらに引用される文献に記載さ
れるような、すべての一般的な方法が適している。
【００１４】式ＩおよびＩＩの一般的な生理的に認容さ
れる塩は一般に非結晶質の固体である。意想外にも、ア
セスルファム-Ｋおよびサッカリンを有する塩が良好に
結晶化する化合物であることが判明した。これらは自然
に水から沈殿する。しかしながら結晶質物質を得るため
に、式ＩまたはＩＩの化合物とＨＸとの固体の化学量論
的混合物への５〜５００質量％の範囲の最低量の水の添
加で十分である。
れる塩は一般に非結晶質の固体である。意想外にも、ア
セスルファム-Ｋおよびサッカリンを有する塩が良好に
結晶化する化合物であることが判明した。これらは自然
に水から沈殿する。しかしながら結晶質物質を得るため
に、式ＩまたはＩＩの化合物とＨＸとの固体の化学量論
的混合物への５〜５００質量％の範囲の最低量の水の添
加で十分である。
【００１５】塩の形成は一般に反応容器中で不連続的に
実施する。しかしながら、例えば撹拌容器カスケードま
たは押し出し機中での連続的製造も可能である。この方
法は、この目的に適当な装置、有利には製薬的作用物質
を製剤化するために使用される装置中で固体を混合する
ことにより実施できるほど強靱である。
実施する。しかしながら、例えば撹拌容器カスケードま
たは押し出し機中での連続的製造も可能である。この方
法は、この目的に適当な装置、有利には製薬的作用物質
を製剤化するために使用される装置中で固体を混合する
ことにより実施できるほど強靱である。
【００１６】結晶化温度は一般に−８０〜２００℃、有
利には−２０〜１５０℃の範囲である。
利には−２０〜１５０℃の範囲である。
【００１７】圧力は１〜２０００バールの範囲である。
【００１８】試料の結晶化度はデバイ-シェラー写真に
もとづき評価する。
もとづき評価する。
【００１９】一般式ＩおよびＩＩの化合物の熱分解を安
定性試験により検査する。このために化合物ＩまたはＩ
Ｉを空気中で大気圧下、７０℃で１０日間貯蔵し、それ
ぞれ７日間の間隔をおいてＨＰＬＣ分析により含有量の
相対的減少を決定する。
定性試験により検査する。このために化合物ＩまたはＩ
Ｉを空気中で大気圧下、７０℃で１０日間貯蔵し、それ
ぞれ７日間の間隔をおいてＨＰＬＣ分析により含有量の
相対的減少を決定する。
【００２０】意想外にも、一般式ＩおよびＩＩの塩がベ
タインおよび無機酸の塩およびＣ1-Ｃ4-カルボン酸の塩
よりかなり安定であることが判明した。この塩の結晶化
度は作用物質の安定性のために特に有利である。
タインおよび無機酸の塩およびＣ1-Ｃ4-カルボン酸の塩
よりかなり安定であることが判明した。この塩の結晶化
度は作用物質の安定性のために特に有利である。
【００２１】一般式ＩまたはＩＩの新規塩は以下の適応
症に使用することができる： （１）病理機構がトロンビンのタンパク質分解作用に直
接または間接的に起因する病気、（２）病理機構がレセ
プターおよびシグナル伝達のトロンビン依存性活性化に
起因する病気、（３）体細胞中の遺伝子発現の刺激（例
えばＰＡＩ-１、ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）、Ｐ-
セレクチン、ＩＣＡＭ-１、組織因子により）または阻
害（例えば平滑筋細胞中のＮＯ合成）に伴って現れる病
気、（４）トロンビンのマイトジェン作用に起因する病
気、（５）トロンビン依存性の上皮細胞（例えば血管内
皮細胞）の収縮性および透過性の変化に起因する病気、
（６）トロンビン依存性血栓塞栓症の発生、例えば強度
の静脈血栓症、肺動脈塞栓症、心筋梗塞、脳梗塞、心房
性細動、バイパス閉塞、（７）汎発性血管内凝固症候群
（ＤＩＣ）、（８）再閉塞、および血栓溶解剤、例えば
ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナー
ゼ、ｔ-ＰＡ（組織プラスミノーゲン活性化因子）、Ａ
ＰＳＡＣ、動物の唾液腺からのプラスミノーゲン活性化
因子、これらのすべての物質の組み換えまたは変異した
形を同時投与する際の再灌流時間を短縮するための、
（９）早期再閉塞およびＰＴＣＡ（経皮的経管的冠状動
脈形成）後の後の再狭窄の発生、（１０）トロンビン依
存性平滑筋細胞の増殖、（１１）中枢神経中の活性トロ
ンビンの蓄積（例えばアルツハイマー病の場合）（１
２）腫瘍の成長および腫瘍細胞の付着および転移に対す
る。
症に使用することができる： （１）病理機構がトロンビンのタンパク質分解作用に直
接または間接的に起因する病気、（２）病理機構がレセ
プターおよびシグナル伝達のトロンビン依存性活性化に
起因する病気、（３）体細胞中の遺伝子発現の刺激（例
えばＰＡＩ-１、ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）、Ｐ-
セレクチン、ＩＣＡＭ-１、組織因子により）または阻
害（例えば平滑筋細胞中のＮＯ合成）に伴って現れる病
気、（４）トロンビンのマイトジェン作用に起因する病
気、（５）トロンビン依存性の上皮細胞（例えば血管内
皮細胞）の収縮性および透過性の変化に起因する病気、
（６）トロンビン依存性血栓塞栓症の発生、例えば強度
の静脈血栓症、肺動脈塞栓症、心筋梗塞、脳梗塞、心房
性細動、バイパス閉塞、（７）汎発性血管内凝固症候群
（ＤＩＣ）、（８）再閉塞、および血栓溶解剤、例えば
ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナー
ゼ、ｔ-ＰＡ（組織プラスミノーゲン活性化因子）、Ａ
ＰＳＡＣ、動物の唾液腺からのプラスミノーゲン活性化
因子、これらのすべての物質の組み換えまたは変異した
形を同時投与する際の再灌流時間を短縮するための、
（９）早期再閉塞およびＰＴＣＡ（経皮的経管的冠状動
脈形成）後の後の再狭窄の発生、（１０）トロンビン依
存性平滑筋細胞の増殖、（１１）中枢神経中の活性トロ
ンビンの蓄積（例えばアルツハイマー病の場合）（１
２）腫瘍の成長および腫瘍細胞の付着および転移に対す
る。
【００２２】新規化合物は特にトロンビン依存性血栓閉
塞症の発生、例えば強度の静脈血栓症、肺動脈塞栓、心
筋梗塞、脳梗塞、および不安定狭心症の治療および予防
のために、更に汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治
療のために使用することができる。新規化合物は更に再
灌流時間を短縮し、再閉塞時間を延長するための、血栓
溶解剤、例えばストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プ
ロウロキナーゼ、ｔ-ＰＡ、ＡＰＳＡＣ、および他のプ
ラスミノーゲン活性化因子と組み合わせた治療に適して
いる。
塞症の発生、例えば強度の静脈血栓症、肺動脈塞栓、心
筋梗塞、脳梗塞、および不安定狭心症の治療および予防
のために、更に汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治
療のために使用することができる。新規化合物は更に再
灌流時間を短縮し、再閉塞時間を延長するための、血栓
溶解剤、例えばストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プ
ロウロキナーゼ、ｔ-ＰＡ、ＡＰＳＡＣ、および他のプ
ラスミノーゲン活性化因子と組み合わせた治療に適して
いる。
【００２３】他の有利な使用分野は、トロンビン依存性
早期再閉塞および経皮的経管的冠状動脈形成後の後の再
狭窄の予防、トロンビン誘発性平滑筋細胞増殖の予防、
中枢神経中の活性トロンビンの蓄積（例えばアルツハイ
マー病の場合）の予防、腫瘍の予防および腫瘍細胞の付
着および転移を生じるメカニズムの予防である。
早期再閉塞および経皮的経管的冠状動脈形成後の後の再
狭窄の予防、トロンビン誘発性平滑筋細胞増殖の予防、
中枢神経中の活性トロンビンの蓄積（例えばアルツハイ
マー病の場合）の予防、腫瘍の予防および腫瘍細胞の付
着および転移を生じるメカニズムの予防である。
【００２４】新規化合物は、血液透析膜およびこのため
に必要な管装置およびライン、および血管外循環の酸素
供給器、ステント、および心臓弁のような人工表面を被
覆するために使用することができる。
に必要な管装置およびライン、および血管外循環の酸素
供給器、ステント、および心臓弁のような人工表面を被
覆するために使用することができる。
【００２５】新規化合物は、病理機構がキニノゲナー
ゼ、特にカリクレインのタンパク質分解作用に直接また
は間接的に起因する病気、例えば炎症性の病気、例えば
喘息、膵臓炎、鼻炎、関節炎、じんましん、および他の
内部炎症性疾患に使用することができる。
ゼ、特にカリクレインのタンパク質分解作用に直接また
は間接的に起因する病気、例えば炎症性の病気、例えば
喘息、膵臓炎、鼻炎、関節炎、じんましん、および他の
内部炎症性疾患に使用することができる。
【００２６】本発明の化合物は通常の方法で経口でまた
は非経口で（経皮、静脈内、筋肉内、腹膜内、直腸に）
投与することができる。投与は鼻咽腔空間を介して蒸気
またはスプレーとともに行うこともできる。この化合物
は特に経口で投与することができる。
は非経口で（経皮、静脈内、筋肉内、腹膜内、直腸に）
投与することができる。投与は鼻咽腔空間を介して蒸気
またはスプレーとともに行うこともできる。この化合物
は特に経口で投与することができる。
【００２７】投与量は患者の年齢、状況および体重およ
び投与の形式に依存する。ヒト一人当たりの作用物質の
一日の投与量は一般に経口投与で約１０〜２０００ｍｇ
および非経口投与で約１〜２００ｍｇである。この投与
量を個々の投与量で２〜４回または一日一回デポー製剤
として投与することができる。
び投与の形式に依存する。ヒト一人当たりの作用物質の
一日の投与量は一般に経口投与で約１０〜２０００ｍｇ
および非経口投与で約１〜２００ｍｇである。この投与
量を個々の投与量で２〜４回または一日一回デポー製剤
として投与することができる。
【００２８】新規化合物は一般的な固体または液体の製
剤の形で、例えば錠剤、皮膜被覆錠剤、カプセル、粉
末、顆粒、糖衣錠、座薬、溶液、軟膏、クリーム、また
はスプレーとして使用することができる。これらは一般
的な方法で製造される。作用物質をこの目的のために、
一般的な製薬的補助物質、例えば錠剤形成剤、充填剤、
保存料、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分
散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、抗酸化剤および／または
推進用ガスとともに処理することができる（Ｈ．Ｓｕｃ
ｋｅｒ等 Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｉｅＴｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔ
ｔｇａｒｔ １９７８参照）。この方法で得られる投与
形は一般に０.１〜９９質量％の量で作用物質を含有す
る。
剤の形で、例えば錠剤、皮膜被覆錠剤、カプセル、粉
末、顆粒、糖衣錠、座薬、溶液、軟膏、クリーム、また
はスプレーとして使用することができる。これらは一般
的な方法で製造される。作用物質をこの目的のために、
一般的な製薬的補助物質、例えば錠剤形成剤、充填剤、
保存料、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分
散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、抗酸化剤および／または
推進用ガスとともに処理することができる（Ｈ．Ｓｕｃ
ｋｅｒ等 Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｉｅＴｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔ
ｔｇａｒｔ １９７８参照）。この方法で得られる投与
形は一般に０.１〜９９質量％の量で作用物質を含有す
る。
【００２９】
【実施例】比較例 例１ Ｎ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シ
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３−ピコリニル）-アミド（ベタイ
ン） ＷＯ９８／０９９５０号明細書例３に記載される化合
物、Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-（（ｔ-ブトキシカルボニル）-メチ
レン）-（Ｒ）-シクロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４
-デヒドロプロリン-（６-アミジノ-３−ピコリニル）-
アミド-Ｎ-アセチル-（Ｓ）-システイン酸塩９０ｇ
（０.１１６モル）、水３６０ｇおよび塩酸４４.５６ｇ
（３８％、０.４６４モル）を２時間かけて６５℃に加
熱した。室温に冷却後、酢酸エチルで１回抽出し、相を
分離し、２５％水性アンモニア溶液１０５ｇを加えてｐ
Ｈ８.２に調整した。この場合に生成物が沈殿した。更
に１時間撹拌し、吸引濾過し、氷水で洗浄し、引き続き
真空乾燥棚内で乾燥した。無色の固体の形のＮ-（（ヒ
ドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シクロヘキ
シルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリン-（６-
アミジノ-３−ピコリニル）-アミド４１.６６ｇ（０.０
９１モル、７９％）が得られた。
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３−ピコリニル）-アミド（ベタイ
ン） ＷＯ９８／０９９５０号明細書例３に記載される化合
物、Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-（（ｔ-ブトキシカルボニル）-メチ
レン）-（Ｒ）-シクロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４
-デヒドロプロリン-（６-アミジノ-３−ピコリニル）-
アミド-Ｎ-アセチル-（Ｓ）-システイン酸塩９０ｇ
（０.１１６モル）、水３６０ｇおよび塩酸４４.５６ｇ
（３８％、０.４６４モル）を２時間かけて６５℃に加
熱した。室温に冷却後、酢酸エチルで１回抽出し、相を
分離し、２５％水性アンモニア溶液１０５ｇを加えてｐ
Ｈ８.２に調整した。この場合に生成物が沈殿した。更
に１時間撹拌し、吸引濾過し、氷水で洗浄し、引き続き
真空乾燥棚内で乾燥した。無色の固体の形のＮ-（（ヒ
ドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シクロヘキ
シルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリン-（６-
アミジノ-３−ピコリニル）-アミド４１.６６ｇ（０.０
９１モル、７９％）が得られた。
【００３０】デバイ-シェラー写真：非結晶質 例２ Ｎ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シ
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３−ピコリニル）-アミド-フマル酸
塩 Ｎ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シ
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-アミド３ｇ（６.６
ミリモル）を水３０ｍｌ中に導入し、フマル酸０.６８
６ｇ（６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で夜
通し撹拌し、引き続き凍結乾燥した。無色の粉末の形の
Ｎ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シ
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３−ピコリニル）-アミド-フマル酸
塩３.２ｇ（５.６ミリモル、９３％）が得られた。
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３−ピコリニル）-アミド-フマル酸
塩 Ｎ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シ
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-アミド３ｇ（６.６
ミリモル）を水３０ｍｌ中に導入し、フマル酸０.６８
６ｇ（６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で夜
通し撹拌し、引き続き凍結乾燥した。無色の粉末の形の
Ｎ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シ
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３−ピコリニル）-アミド-フマル酸
塩３.２ｇ（５.６ミリモル、９３％）が得られた。
【００３１】デバイ-シェラー写真：非結晶質 例３ Ｎ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シ
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-アミド-酢酸塩 Ｎ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シ
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-アミド３ｇ（６.６
ミリモル）を水３０ｍｌ中に導入し、酢酸０.３９ｇ
（６.５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で夜
通し撹拌し、引き続き凍結乾燥した。無色の粉末の形の
Ｎ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シ
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-アミド-酢酸塩３.
４ｇ（６.５ミリモル、１００％）が得られた。
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-アミド-酢酸塩 Ｎ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シ
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-アミド３ｇ（６.６
ミリモル）を水３０ｍｌ中に導入し、酢酸０.３９ｇ
（６.５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で夜
通し撹拌し、引き続き凍結乾燥した。無色の粉末の形の
Ｎ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シ
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-アミド-酢酸塩３.
４ｇ（６.５ミリモル、１００％）が得られた。
【００３２】デバイ-シェラー写真：非結晶質 実施例 例４ Ｎ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シ
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-アミド-アセスルフ
ァム塩 水１５ｍｌ中のＮ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレ
ン）-（Ｒ）-シクロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-
デヒドロプロリン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-ア
ミド-塩酸塩３.５ｇ（６.６ミリモル）および水１５ｍ
ｌ中のアセスルファム-Ｋ１.３３ｇ（６.６ミリモル）
を混合した。約２.５時間後生成物の結晶化が開始し
た。夜通し撹拌した後に生成物を濾過し、水５ｍｌで１
回洗浄し、乾燥棚内で７０℃で乾燥した。無色の粉末の
形のＮ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレン）-
（Ｒ）-シクロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒド
ロプロリン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-アミド-ア
セスルファム塩１.４ｇ（２.４ミリモル、３７％）が得
られた。
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-アミド-アセスルフ
ァム塩 水１５ｍｌ中のＮ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレ
ン）-（Ｒ）-シクロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-
デヒドロプロリン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-ア
ミド-塩酸塩３.５ｇ（６.６ミリモル）および水１５ｍ
ｌ中のアセスルファム-Ｋ１.３３ｇ（６.６ミリモル）
を混合した。約２.５時間後生成物の結晶化が開始し
た。夜通し撹拌した後に生成物を濾過し、水５ｍｌで１
回洗浄し、乾燥棚内で７０℃で乾燥した。無色の粉末の
形のＮ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレン）-
（Ｒ）-シクロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒド
ロプロリン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-アミド-ア
セスルファム塩１.４ｇ（２.４ミリモル、３７％）が得
られた。
【００３３】デバイ-シェラー写真：結晶質 例５ Ｎ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シ
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-アミド-サッカリン
塩 Ｎ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シ
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-アミド３ｇ（６.６
ミリモル）を水３０ｍｌ中に導入し、サッカリン１.２
ｇ（６.６ミリモル）を添加した。１.５時間後生成物を
吸引濾過し、水で洗浄し、真空乾燥棚内で乾燥した。無
色の粉末の形のＮ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレ
ン）-（Ｒ）-シクロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-
デヒドロプロリン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-ア
ミド-サッカリン塩２.５ｇ（３.９ミリモル、５９％）
が得られた。
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-アミド-サッカリン
塩 Ｎ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シ
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-アミド３ｇ（６.６
ミリモル）を水３０ｍｌ中に導入し、サッカリン１.２
ｇ（６.６ミリモル）を添加した。１.５時間後生成物を
吸引濾過し、水で洗浄し、真空乾燥棚内で乾燥した。無
色の粉末の形のＮ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレ
ン）-（Ｒ）-シクロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-
デヒドロプロリン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-ア
ミド-サッカリン塩２.５ｇ（３.９ミリモル、５９％）
が得られた。
【００３４】デバイ-シェラー写真：結晶質 例６ Ｎ-（（ヒドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シ
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-アミド-サッカリン
塩 サッカリン-ナトリウム塩２.９ｇ（１２ミリモル）を水
１０ｍｌに溶解し、水３０ｍｌ中に溶解したＮ-（（ヒ
ドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シクロヘキ
シルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリン-（６-
アミジノ-３-ピコリニル）-アミド-塩酸塩６.３６ｇ
（９３％純粋、１２ミリモル）を徐々に滴加した。混合
物を４時間撹拌し、生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、
真空乾燥棚内で乾燥した。無色の粉末の形のＮ-（（ヒ
ドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シクロヘキ
シルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリン-（６-
アミジノ-３-ピコリニル）-アミド-サッカリン塩６ｇ
（９.４ミリモル、７８％）が得られた。
クロヘキシルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリ
ン-（６-アミジノ-３-ピコリニル）-アミド-サッカリン
塩 サッカリン-ナトリウム塩２.９ｇ（１２ミリモル）を水
１０ｍｌに溶解し、水３０ｍｌ中に溶解したＮ-（（ヒ
ドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シクロヘキ
シルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリン-（６-
アミジノ-３-ピコリニル）-アミド-塩酸塩６.３６ｇ
（９３％純粋、１２ミリモル）を徐々に滴加した。混合
物を４時間撹拌し、生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、
真空乾燥棚内で乾燥した。無色の粉末の形のＮ-（（ヒ
ドロキシカルボニル）-メチレン）-（Ｒ）-シクロヘキ
シルアラニル-（Ｓ）-３，４-デヒドロプロリン-（６-
アミジノ-３-ピコリニル）-アミド-サッカリン塩６ｇ
（９.４ミリモル、７８％）が得られた。
【００３５】デバイ-シェラー写真：結晶質 例７ 安定性試験 これらの物質を７０℃、１バールで貯蔵した。測定値は
ＨＰＬＣ面積％で示す。
ＨＰＬＣ面積％で示す。
【００３６】 表１ 開放した容器中で保存した式Ｉの化合物の塩の安定性 日 アセスルファム塩 サッカリン塩 酢酸塩 フマル酸塩 ｎ＝１ ｎ＝１ ｎ＝１ ｎ＝１ ０ １００ １００ １００ １００ ７ ９６.７ １００ ９２.６ ８７.９ １４ ８８.４ １０１ ８７.２ ８７.１ 表２ 閉鎖した容器中で保存した式ＩＩの化合物の安定性 日 ＨＣｌ塩 サッカリン塩 ０ １００ １００ ７ ９９.３ １００ １４ ９８.９ １００
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 27/16 27/16 29/00 29/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ａ６１Ｋ 37/64
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式ＩまたはＩＩ： 【化１】 ［式中、 ｎは０.５、１、２であり、かつＨＸは 【化２】 であり、ＨＸはメチル、エチルまたはヒドロキシルによ
り１箇所または２箇所置換されていてもよく、ｍは０〜
４である］で表される化合物、その互変異性体および立
体異性体。 - 【請求項２】 結晶質の形の請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 請求項１または２記載の一般式Ｉの化合
物を製造する方法において、式ＩまたはＩＩ（ｎ＝０）
のベタインをｎＨＸと反応させることを特徴とする、一
般式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項４】 請求項１または２記載の一般式Ｉの化合
物を製造する方法において、式ＩまたはＩＩの作用物質
の無機酸塩またはＣ1-Ｃ4-カルボン酸塩をＨＸのアルカ
リ金属塩と反応させることを特徴とする、一般式Ｉの化
合物の製造方法。 - 【請求項５】 一般式ＩまたはＩＩの化合物を水中で製
造する請求項３記載の方法。 - 【請求項６】 一般式ＩまたはＩＩの化合物を水中で製
造する請求項４記載の方法。 - 【請求項７】 一般式ＩまたはＩＩの化合物の無機酸塩
またはＣ1-Ｃ4-カルボン酸塩とＨＸのアルカリ金属塩と
の固体の化学量論的混合物を水５〜５００質量％中で使
用する請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 請求項１または２記載の式ＩまたはＩＩ
の化合物を常用の担持物質および補助物質とともに含有
する薬剤。 - 【請求項９】 以下の適応症：病理機構がトロンビンの
タンパク質分解作用に直接または間接的に起因する病
気、 病理機構がレセプターおよびシグナル伝達のトロンビン
依存性活性化に起因する病気、 体細胞中の遺伝子発現の刺激または阻害に伴って現れる
病気、 トロンビンのマイトジェン作用に起因する病気、 トロンビン依存性の上皮細胞の収縮性および透過性の変
化に起因する病気、 トロンビン依存性血栓閉塞症の発生、 汎発性血管内凝固症候群、 再閉塞、および血栓溶解剤を同時投与する際の再灌流時
間を短縮するための、 早期再閉塞およびＰＴＣＡ後の後の再狭窄の発生、 トロンビン依存性平滑筋細胞の増殖、 中枢神経中の活性トロンビンの蓄積、 腫瘍の成長の治療および予防、および腫瘍細胞の付着お
よび転移に対する治療および予防のための薬剤を製造す
るための請求項１または２記載の式ＩまたはＩＩの化合
物の使用。 - 【請求項１０】 表面被覆のための請求項１記載の式Ｉ
またはＩＩの化合物。
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