JPH029863A

JPH029863A - トリ置換−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

Info

Publication number: JPH029863A
Application number: JP15983888A
Authority: JP
Inventors: Minoru Okada; 稔岡田; Takumi Takahashi; 高橋　工; Tomihisa Kawasaki; 富久川崎; Sakiko Nagaoka; 長岡　佐起子
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-06-28
Filing date: 1988-06-28
Publication date: 1990-01-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、血栓症の予防及び治療に有用な新規トリ置換
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに関する
。

（従来の技術）血栓症は、血液凝固系の活性化に伴って生成するトロン
ビンにより発症するとされている。

本発明の化合物は、このトロンビンを直接％異的に阻害
することにより血栓症の予防・治療効果を発現するもの
である。

従来、抗トロンビン作用を示す合成化合物とシテ、Ｎ礼
アリールスルホニル−Ｌ−アルキニンアミド類（％開昭
５６−１５２６７号公報）およびＮα−了り−ルスルホ
ニルアミノアシルーｐ−アミ　ンノ　フェニルアラニン
アミド類（特開昭６２２２８０５０号公報）が報告され
ている。本発明の化合物は、これらの公知化合物と異な
り１．２．３゜４−テトラヒドロイソキノリン骨格を有
する点に化学構造上の特徴を有する新規化合物である。

（発明が解決しようとする課題及びその解決手段）本発
明の化合物は、つぎの−数式（Ｉ）で示されるトリ置換
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまたはそ
の塩に関する。

上記−数式中　Ｒ１はアミジノ基、アミン基。

は３を意味する）で示される基を　Ｒ２はジ低級２又は
３を　Ｒ４は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコ
キシカルボニル基を意味する）で示される基を、Ｒ３は
低級アルキルキルアミノ基で置換されていてもよいアリ
ール基を、Ａは０又は１乃至７の整数な　Ｒ５とＲ６は
同一または異なって低級アルキル基又はアラルキル基を
意味する）で示されるアミノ酸残基な、夫々意味する。

上記−数式の化合物をさらに説明すると、以下の通りで
ある。Ｒ１のグアニジノ基は、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基などの炭素数１乃至５個の直
鎖状又は分枝状の低級アルキル基で置換されていてもよ
い。

アルキル基で置換されたグアニジノ基が環化した構造の
基であって、２−イミダゾリニルアミノ基およびテトラ
ヒドロピリミジン−２−イルアミノ基を意味している。

Ｒ２のジ低級アルキルアミノ基は２例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基など炭素数１乃至
５個の低級アルキル基の任意の２個が置換したアミ至６
員の環状アルキルアミノ基であり、具体的には、アゼチ
ジニル基、ピロリジニル基およびピペリジル基を意味す
る。これらの環状アルキルアミノ基は、上述の炭素数１
乃至５個の低級アルキル基又はメトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基２　プロポキシカルボニル基など
の低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい
。

また　Ｒ３のアリール基としてはナフチル基、フェニル
基などが挙げられる。これらのアリール基は、メチルア
ミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミン基、ジエチル
アミノ基など、炭素数１乃至５個の低級アルキルアミノ
基で置換されていてもよい。Ａのアミノ酸残基における
Ｒ５．　Ｒ６の低級アルキル基は、上述のものと同じで
あり。

また、アラルキル基は、ベンジル基、フェネチル基、フ
ェニルプロピル基、２−メチルフェネチル基などである
。

一般式（Ｉ）の化合物の塩としては、塩酸塩。

臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸
塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、フマル酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩など
、薬理学的に許容される無機酸または有機酸との塩を挙
げることができる。

また、−数式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を有して
おり、同原子に基づく立体異性体が存在する。本発明の
化合物中には、これらの異性体の分離されたものまたは
混合物を包含する。

つぎに２本発明の化合物の製造法を説明する。

第１製造法（Ｉ′）（式中、　　Ａ、　　Ｒ２，Ｒ’は前記の意味を有し。

ＲＩＥＬはシアノ基、ニトロ基を、Ｘはハロゲン原子ま
たは水酸基を意味する。）一般式（Ｉ′）で示される化合物は一般式（Ｉ［）で示
されるテトラヒドロイソキノリン類と一般式（ＩＩＩ）
で示されるカルボン酸、スルホン酸及びこレラの反応性
誘導体を反応させることにより裏遺される。

上記反応式においてＸが示すハロゲン原子としては、ヨ
ウ素原子、臭素原子、塩素原子等が挙げられる。

反応は化合物（ＩＩＩ）がカルボン酸であるトキ＆’！
、（１’）の製造反応はアミド結合形成反応であり、公
知のペプチド合成法が用いられる。通常使用できる方法
としては、１−エチル−３−（ジメチルアミンプロピル
）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等
の脱水縮合剤を用いる方法、アンド法。

酸ハライド法、酸無水物法、活性エステル法が挙げられ
る。アミド結合形成反応に関与する基は必要により活性
化されるが、カルボキシル基の活性化は酸ハライド、活
性エステル（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−
ヒドロキシこはく酸イミド等による）、カルバジド、カ
ルボン酸無水物の形で行われる。これらのうち（［）の
製造には酸ハライド法あるいはジシクロへキシルカルボ
ジイミド等の縮合剤を用いる方法が好適である。反応は
常法により不活性溶媒中、室温乃至加温して行なわれる
。好適な溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジクロ
ルメタン、テトラヒドロフラン等が用いられる。

（［）がスルホン酸であるときは（■′）の製造反応は
スルホンアミド結合形成反応であり、公知の合成法が用
いられる。（Ｉ′）の製造には（ＩＩＩ）としてスルホ
ニルクロリドを用いるのが好適である。反応は常法によ
り不活性溶媒中、室温乃至加温して行なわれる。好適な
溶媒としては、ジメチルポルムアミド、ジクロルメタン
、テトラヒドロフラン等が用いられる。

方法が好適である。

第２製造法（Ｉ″）（１，ａ）（式中、　　Ａ、　　Ｒ２，Ｒ３は前記の意味を有する
。）一般式（Ｉａ）で示される本発明化合物の製造反応
は、一般式（■′）で示される化合物のシアノ基のアミ
ジノ基への変換反応である。この反応を行うには、たと
えば塩基の存在下で硫化水素を作用させてチオアミドと
した後アルキル化によりチオイミデートとし、これを酢
酸アンモニウムと処理する（式中、　Ａ、　　Ｒ”、　
　Ｒ’は前記の意味を有する。）一般式（Ｉｂ）で示さ
れる本発明化合物は、一般式（■“）で示される化合物
のニトロ基のアミン基への還元反応により製造される。

ニトロ基のアミン基への変換には公知の方法が用いられ
るが、　　（Ｉｂ）の製造にはパラジウム−炭素を触媒
とする接触還元が好適である。

第３裂造法（式中Ｔ　　ＡＩ　　Ｒ２Ｔ　　Ｒ３１”は前記の意味
を有し。

Ｘ′はハロゲン原子を意味する。）一般式（ＩＣ）で示される本発明化合物は、一般式（Ｉ
ｂ）で示される化合物と一般式０■）で示される化合物
との反応により製造される。

（発明の効果）本発明の化合物は、抗トロンビン作用を有し。

その作用が選択的且つ持続的である。したがって１本発
明の化合物は、副作用の少ない血栓症その他（たとえば
、　ＤＩＣ，脳血栓症、閉塞性動静脈疾患など）の予防
、治療剤として有用である。

本発明の化合物は、経口あるいは非経口的に投与できる
。経口投与は、乳糖、トウモロコシデンプン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースな
どの製剤用賦形剤を用いて常法により錠剤、カプセル剤
などとして行う。また、非経口投与は、注射剤、経鼻剤
。

坐剤として行う。投与量は、成人−日当り非経口投与で
１〜５００　ｍｇである。

（実施例）つぎに、実施例を挙げて９本発明の化合物およびその製
造法をさらに説明する。なお、実施例で使用する原料化
合物の製造例を参考例として記す。

なお２例中、　Ｍａｓｓはマススペクトルを、Ｈ−ＮＭ
Ｒは用核磁気共鳴スペクトルなＩＲは赤外吸収スペクト
ルを示す。

参考例Ａ２−アセチル−７−アミノ−３−エトキシカルボニル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン５．２４ｇ
にメタノール−氷冷却下、濃塩酸１０ｍｔを加える。

このものに攪拌下、５℃以内で亜硝酸ナトリウム１５２
ｇの水溶液５　ｍ１滴下後、−１０°Ｃ以下に冷却し。

トルエン５　ｍｌを加え、さらに無水炭酸水素ナトリウ
ムにて完全に中和し、ジアゾニウム塩を調製する。

一方、塩化第一銅（９３％）　４．８０ｇに水２０　ｍ
ｌを加え。

水冷下、このものにシアン化カリウム１０．４ｇの水溶
液１０ｍ１を加え、同温度で１時間攪拌する。酢酸エチ
ル５０ｍ１を加えた後、先に調製したジアゾニウム塩を
一気に加え、窒素の発生が抑まるまで室温で１時間、６
０℃で１０分間激しく攪拌する。今後、有機層を分取し
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液。

飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧上留去し、得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付す。

ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１溶積比）より油状物
の２−アセチル−７−ジアツー３−エトキシカルボニル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン４．６ｇ
を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δｐｐｍ　：　１．１５　
（３Ｈ，ｔ　）、　２．２８（３Ｈ，ｓ　）、　３．１
０〜３．５０（２Ｈ，ｍ）、　４．１０（２Ｈ，ｑ）。

４．５５−５．１０　（２Ｈ，ｍ　）、　５．５０−５
．７８　（ＩＨ，ｍ　）、　７．１５〜７．８５（３Ｈ
，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ）　：　２２３５．１７２０．１６６０　
　ｃｍ−’参考例Ｂ参考例Ａで得た２−アセチル−７−ジアツー３エトキシ
カルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン４．６ｇに３Ｎ塩酸３０ｍ１および酢酸１５ｍｔを加
え１２０℃で４時間加熱する。減圧上溶媒を留去し、得
られる残渣をアセトンで洗浄して７−シア／　−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
塩酸塩を３．１４ｇ得る。

融点　２５０８Ｃ以上 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　’　３−１
０〜１６５　（２Ｈ＋　ｍ　）　。

４．１２〜４．７５（３Ｈ，ｍ）、　７．２５〜８．０
Ｏ（３Ｈ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ）　：　２９３６．２２３
６．１７５４　ｃｍ−’−７−ジアツー１．２：　３．
４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を１．
１４ｇ得ル。

融点　１６０〜１６２°Ｃ（分解）Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ　：　１．３２
〜１．６０（９Ｈ，ｍ）。

３．１２〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、　４．４８−５．０
０（３Ｈ，ｍ）。

７．４４　（ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ　）、　７
．６６’（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝ＩＨｚ、　７．２Ｈ
ｚ）。

７．７６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ＩＨｚ）参考例Ｃ参考例り参考例Ｂで得た７−ジアツー１．２．３．４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩０，９６ｇを
ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液８　ｍｌとジオキサン１６
ｍ１に溶解し、この溶液にジ第三ブチルジカーボネート
０．９６ｇを加え、室温で１５時間攪拌する。

溶媒を減圧下留去し、得られる残渣に水を加え。

１０％クエン酸水溶液にてｐＨ３に調整する。析出する
結晶を戸数し、２−第三ブトキシカルボニル参考例Ｃで
得た２−第三プトキシ力ルポニルー７−シアノ−１，２
，３，４−ラトラヒドロイソキノリンー３−カルボン酸
２．１１ｇと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．１
４ｇとをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１および
ジオキサン１０ｍ１との混合溶媒に加え、室温上攪拌す
る。このものにジシクロへキシルカルボジイミド１．７
３ｇを加える。尿素が析出後。

３０分間攪拌した後、ピペリジン０．６３ｇのＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド溶液２　ｍｌを滴下し２滴下後。

室温で１５時間攪拌する。尿素を戸去し、Ｐ液を減圧下
留去し、得られる残渣をクロロホルムに溶解する。飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留
去し得られる結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して
、２−第三ブトキシ力ルポニル−７−シアノー３−（１
：”ベリジノヵルホ＝ｋ　）　−１２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリンを２．１５ｇ得る。

融点　１４５〜１４７°ＣＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δｌ）ｐｍ　：　１．３２−
１．８８（１５Ｈ，ｍ）。

３．１０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ）、　３．２０−３
．９２（４Ｈ，ｍ）。

４．２０〜５．５６（２Ｈ，ｍ）、　７．１２〜７．６
０（３Ｈ，ｍ）参考例Ｅ７−ジアツー３−（ピペリジノカルボニル）　−１゜２
、３．４−テトラヒトロインキノリン２．１５ｇを４Ｎ
−塩化水素−酢酸エチル溶液に溶解し、室温で２時間攪
拌する。析出する結晶を戸数し、７−ジアツー３−（ピ
ペリジノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒトロ
インキノリン塩酸塩１．７５ｇを得た。

融点　２００℃以上 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐｐｍ　：　１．４
０〜１．８０（６Ｈ，ｍ）。

３．３６〜３．６８（２Ｈ，ｍ）、　４．３６（２Ｈ，
ｓ　）、　４．８２（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　＝１２Ｈｚ、　４Ｈｚ）、　７．４８（ＩＨ，ｄ、
　７．２Ｈｚ）、　７．７８（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　ＩＨｚ）、　７．８４（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝ＩＨｚ）ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４６
０．２２３６．１．６５２ｃｍ−１実施例１参考例りで得た２−第三ブトキシ力ルボニルー参考例Ｅ
で得た７−ジアツー３−ピペリジツカ／ｌ／　ホ＝　ル
ー１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩０
．５２ｇに塩化メチレン１０ｍｔおよびトリエチルアミ
ン０．３９　ｇを加え、水冷上攪拌する。この溶液に、
Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）グリシルクロリド０．
５０ｇを加え、室温で１５時間攪拌する。

溶液をＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去後、得られる結晶をエーテルで洗浄し
て、７−ジアツー２−（Ｎ−（２−ナフチルスルホニル
）グリシル〕−３−ピペリジノカルボニル−１，２，３
，４−テトラヒトロインキノリンを０．７６ｇを得る。

融点　１２５〜１２７°ＣＩＲ（ＫＢｒ）　：　２２３２．１６４４　ｃｍ”（１
）で得た７−ジアツー２−（Ｎ−（２−ナフチルスルホ
ニル）グリシル〕−３−ピペリジノカルボニル−１，２
，３，４−テトラヒトロインキノリン０．７６ｇをピリ
ジン１０ｍｔとトリエチルアミン２　ｍｌにを溶解する。このものに硫化水素ガス！！３０分間通じ。

飽和させた後、室温で一夜放置する。ＩＮ塩酸１５０ｍ
１に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
減圧上留去し、チオアミド体を得る。

このものは単離精製せず次工程に用いる。

チオアミド体の粗結晶にアセトン１５ｍｔおよびヨウ化
メチル１　ｍｌを加え、４５分間加熱還流する。減圧下
溶媒を留去し、チオイミデート体を得る。このものも単
離精製せず２次反応に用いる。

チオイミデート体にメタノール２０１１Ｉｔおよび酢酸
アンモニウム０．１７ｇを加え、３時間加熱還流に付す
。減圧下溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付す。クロロホルム−メタノー
ル（１５：　１容積比ン溶出部より得られる泡状物質に
酢酸エチルを加えて結晶化させ。

酢酸エチルで洗浄して、７−アミジノ−２−（Ｎ−（２
−す７チルスルホニル）グリシル〕−３−ピペリジノカ
ルボニル−１，２，３，４−テトラヒトロインキノリン
ヨウ化水素酸塩０．５２　ｇを得る。

Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δＩ）ｐｍ　：　０．８
０〜１．３２（６Ｈ，ｍ）。

４．２８−４．８８（２Ｈ，ｍ）、　５．１２〜５．４
４（ＬＨ，ｍ）。

７．２８〜８．４８（ＩＯＨ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３１３６．１６４８．１４４６　
ｃｍ”Ｍａｓｓ　（Ｆａｂ）　ｍＨｚ　５３４　（Ｍ”
＋１　）実施例　２（１）参考例Ｃで得た　２−第三プトキシカルボニル−
７−シアノー１．２．３４−テトラヒトロインキノリン
−３−カルボン酸０．３０ｇと　１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール０．１６　ｇとをＮ、Ｎ−ジメチルボルム
アミド２　ｍｌおよびジオキサン２　ｍｌとの混合溶媒
に加え、室温上攪拌する。このものにジシクロへキシル
カルボジイミド０．２５ｇを加える。尿素が析出後、３
０分間攪拌した後、４−メチルピペリジン０１０ｇのＮ
、　Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１　ｍｌを滴下し２
滴下後、室温で１５時間攪拌する。尿素を戸去し、Ｐ液
を減圧上留去し、残渣をクロロホルムに溶解する。飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液。

飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去し、得られる結晶をジイソプロピ
ルエーテルで洗浄して、２−第三フトキシ力ルボニルー
７−シアノー３−（４−メチルピペリジノカルボニル）
　−１，２，３，４−テトラヒトロインキノリン０２９
ｇを得る。

（２）このものに４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル溶液３ｍ
ｌを加え、室温で２時間攪拌する。析出する結晶を戸数
し、アミン塩酸塩を０．２５　ｇを得る。

（３）次に、このものに塩化メチレン５　ｍｌおよびト
リエチルアミン０．１３ｇを加え、水冷上攪拌する。

この溶液に　Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）グリシン
クロリド０．１８ｇを加え、室温で１５時間攪拌する。

溶液をＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およ
び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去後、得られる結晶をエーテルで洗浄
して、７−ジアツー２−ＣＮ−（２−ナフチルスルホニ
ル）グリシル］−３−（４メチルピペリジノ）カルボニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０．３
５ｇを得る。

（４）このものにピリジン１０ｍ７とトリエチルアミン
２ｍｔを加え、この溶液に、硫化水素ガスを通じ飽和さ
せた後、室温で一夜放置する。ＩＮ塩酸１５０ｍ１に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、チオアミド体を得る。このチオアミド体にアセトン
１５ｍｔおよびヨウ化メチル１　ｍｌを加え、４５分間
加熱還流する。減圧下溶媒を留去し、チオイミデート体
を得る。このものにメタノール２０ｍ４および酢酸アン
モニウム０．０７ｇをを加え、３時間加熱還流に付す。

減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマト
グラフイーニ付ス。クロロホルム−メタノール（１５：
ｌ容積比）溶出部より得られる泡状物質に酢酸エチルを
加えて結晶化させ、酢酸エチルで洗浄して、７−アミジ
ノ−２−（Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）グリシル）
−３−（（４−メチルピペリジノ）カルボニル）　−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンヨウ化水素酸
塩０．２５ｇを得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　：　０．５
６〜１．６８（８Ｈ，ｍ）。

４．３２〜４．９２（２Ｈ，ｍ）、　５．２０〜５．４
８（ＩＨ，ｍ）、　７．３２〜８．５２（ＩＯＨ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４６０．１６７２．１６５４．
１６３６　Ｃｍ”Ｍａｓｓ　　（Ｆａｂ）　　ｍ／ｚ　
　５４８　　（Ｍ”＋１）参考例Ｃで得た　２−第三プ
トキシカルボニル７−シアノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を出発原料とし実
施例２と同様にして以下の実施例３および実施例４の化
合物を合成した。

実施例　３アミジノ〔〔（２−エトキシカルボニル）ピペリジノコカルボニル）−２−（Ｎ−（２−ナフ
チルスルホニル）グリシル）　−　１．２，３．４　−
テトラヒドロイソキノリンヨウ化水素酸塩’Ｈ−ＮＭＲ
　（ＤＭＳＯ−ｄ，）δｐｐｍ　：　１．００〜１．７
８（９Ｈ，　ｍ）。

７、２２−８．４４（　ＩＯＨ，　ｍ）ＩＲ　（ＫＢｒ
）　：　３１５６，　１７３４．　１６５４　ｃｍ”Ｍ
ａｓｓ　（　Ｆａｂ　）　ｍ／ｚ　６　０　６　（Ｍ”
＋１　）実施例　４７−アミジノ−３−（１−アゼチジニルカルボニル）−
２−（Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）グリシル〕ー１
．２，３．４ーテトラヒドロイソキノリンヨウ化水素酸
塩Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ，）δｐｐｍ　：　１．８
８−２．２８（２Ｈ，　ｍ）。

４、３２〜５．ＯＯ（　３Ｈ，　ｍ）、　７．２８〜８
．５２（　１　０Ｈ，　ｍ）ＩＲ　（ＫＢｒ）　：　３
１２４，　１６４０　ｃｍ−’Ｍａｓｓ　（Ｆａｂ）　
ｍ／ｚ５０６　（Ｍ”＋１）実施例　５参考例Ｅで得た　７−ジアツー３−ピペリジノカルボニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
０．３１ｇに、ジクロロメタン５　ｒｎｌおよびトリエ
チルアミン０．２１ｇを加え室温で攪拌する。この溶１
Ｋ２−ナフタレンスルホニルクロリド０．２３ｇを加え
、室温で１０時間攪拌する。反応溶液をＩＮ塩酸、飽和
炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
留去し、泡状物質として７−ジアツー２−（２−ナフチ
ルスルホニル）−３−ピペリジノカルボニル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン０．４３ｇを得る。

このものにピリジン１０ｍｌおよびトリエチルアミン２
　ｍｌを加え、硫化水素ガスを通じ、飽和させた後、室
温で一夜放置する。

ＩＮ塩酸１５０ｍＡに注ぎ酢酸エチルで抽出する。有機
層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去し、チオアミド体を得る。このチオアミド体に
アセトン１５ｍ１およびヨウ化メチル１　ｍｌを加え、
１時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去し、チオイミデ
ート体を得る。このものにメタノール２０ｍ７および酢
酸アンモニウム０．０７ｇを加え、３時間加熱還流する
。減圧上溶媒を留去し。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。ク
ロロホルム−メタノール（１５：１　溶ｆｌｔ）より得
られる泡状物質に酢酸エチルを加え結晶化させ、酢酸エ
チルで洗浄して、７−アミジノ−２（２−ナフチルスル
ホニル）−３−ピペリジノカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒトロインキノリンヨウ化水素酸塩０．３　ｇ
を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　　δ：　　１．０
０〜１．８４（６Ｈ，ｍ）。

４．４４−５．００（２Ｈ，ｍ）、５．２８〜５．５２
（ＩＨ，ｍ）、７．０８〜８．５２（１０Ｈ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３１２８，１６７４．１６２６　
　ｃｍ−’Ｍａｓｓ　　（Ｆａｂ）　ｍ／ｚ　４７７　
（Ｍ”＋１　）参考例Ｅで得た　７−ジアツー３−ピペ
リジノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン塩酸塩を出発原料とし、実施例５と同様の方法
にて以下の実施例６の化合物を合成した。

（ＩＨ，ｍ）、７．１８〜８．６０（９Ｈ，ｍ）ＩＲ（
ＫＢｒ）：　　３１２８，１６７４，１６２４　　ｃｍ
−’Ｍａｓｓ　　（Ｆａｂ）　ｍ／ｚ　５２０　（Ｍ”
＋１）実施例　７実施例　６ツーアミジノ−２−ダンシル−３−ピペリジノカルボニ
ル）　−１，２，３，４−テトラヒトロインキノリンヨ
ウ化水素酸塩Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）３９９ｍ　：　１．０８
〜１．７６（６Ｈ，ｍ）。

２．８０　（６Ｈ，ｓ　）、　４．４８〜５．００　（
２Ｈ，ｍ）、　５．２８−５．５６ダンシルグリシン０
．３１ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．
１６ｇのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液５　ｍｔに
室温下、ジシクロへキシルカルボジイミド０．２５ｇを
加える。尿素析出後、さらは３０分間攪拌した後参考例
Ｅで得た７−シアノ３−ピペリジノカルボニル−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩０．３１ｇ
とＮ−エチルモルホリン０．１２ｇを頭次加え、室温で
１５時間攪拌する。

尿素を戸去し、ＰＫを減圧下留去する。得られた残渣を
クロロホルムに溶解し、水洗した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付す。

クロロホルム−メタノール（５０：ｌ溶積比）より得ら
れる結晶をエーテルで洗浄して、７−シアン２−（Ｎ−
ダンシル−グリシル）−３−ピペリジノカルボニル−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０．４　ｇを
得る。

融点　１３１〜１３３°ＣＩＲ（ＫＢｒ）　：　２２３２．１６４６　ｃｍ−’＋
１１で得た　７−ジアツー２−（Ｎ−ダンシルグリシル
）−３−ピペリジノカルボニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン０．４　ｇをピリジン８　ｍｌと
トリエチルアミン１．５　ｍｌ　Ｋ溶解する。この溶液
に硫化水素ガスを３０分間通じ飽和させた後、室温で一
夜放置する。氷水に注ぎ１０％塩酸にてｐＨ５〜６に調
製する。析出する結晶をｒ取し、チオアミド体を得る。

このものは単離精製せず次反応に用いる。

チオアミド体にアセトン１５ｍ１とヨウ化メチル１　ｍ
ｌを加え、１時間加熱還流する。減圧下溶媒を留去し、
チオイミデート体を得る。このものも単離精製せず次反
応に用いる。

チオイミデート体にメタノール２０　ｍ＃および酢酸ア
ンモニウム０．０８ｇを加え、３時間加熱還流に付す。

減圧下溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付す。クロロホルム−メタノール
（１０：　１容積比）溶出部より得られる泡状物質に酢
酸エチルを加えて結晶化させ、酢酸エチルで洗浄して、
７−アミジノ−２−（Ｎ−ダンシルグリシル）−３−ピ
ペリジノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリンヨウ化水素酸塩０．２４ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δｐｐｍ　：　　１
．０８〜１．７２（６Ｈ，ｍ）。

２．８４（６Ｈ，ｓ）、　　４．３２〜４．８８（２Ｈ
，ｍ）、　　５．１２〜５．４８（ＩＨ，ｍ）、　　７
．１６〜８．５２（９Ｈ，ｍ）。

ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　　３２２０．２９４８．１６４
６　　ｃｍ−１Ｍａｓｓ　（Ｆａｂ　）　　ｍ／ｚ　　
５７７　　（Ｍ”＋１　）実施例８（ｌｌＮ−（２−ナフチルスルホニル）−β−アラニ：
ｙ　０．２８ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアソー
　ル０．１６ｇのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液５
　ｍｌに室温下、ジシクロへキシルカルボジイミド０．
２５　ｇを加える。尿素析出後、さらに３０分間攪拌し
た後、参考例Ｅで得た　７−ジアツー３−ピペリジノカ
ルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
塩酸塩０．３１　ｇとＮ−エチルモルホリン０．１２ｇ
を順次加え、室温で１５時間攪拌する。得られる残渣を
クロロホルムに溶解し。

水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付す。クロロホルム−メタノール（１００：１ｚ容積比
）より泡状物質として、７−ジアツー２−［Ｎ−（２−
ナフチルスルホニル）−β−アラニル；−３−ピペリジ
ノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン０．４５　ｇ　を得る。

（２）　　このものにピリジン８　ｍＺとトリエチルア
ミン１．５　ｍｌを加え、硫化水素ガスを通じ飽和させ
た後、室温で一夜放置する。ＩＮ塩酸１３０　ｍｌに注
ぎ酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗した後。

無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、チオ
アミド体を得る。

（３）　　このチオアミド体にアセトン１５ｍＺとコラ
化メチル１ｒｎｌ’；ｌ加え１時間加熱還流する。減圧
下。

溶媒を留去し、チオイミデート体を得る。

（４）　　このものにメタノール２０　ｍｌおよび酢酸
アンモニウム０．０８ｇを加え、　３時間加熱還流する
。

溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付す。クロロホルムメタノール（１０：
　１溶積比）溶出部より得られる泡状物質に酢酸エチル
を加えて結晶化させ。

酢酸エチルで洗浄して、７−アミジノ−２−［Ｎ−（２
−ナフチルスルホニル）−β−アラニル］−３−ピペリ
ジノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリンヨウ化水素酸塩０．３ｇを得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　、　）　　　δ　ｐｐｍ
　　二　　　１．１２〜１．７２（６Ｈ，ｍ）、　　４
．３６〜４．９２（２Ｈ，ｍ）、　　５．１６〜５．６
０（ＩＨ，ｍ）、　　７．３６〜８．５２（ＩＯＨ，ｍ
）ＩＲ（ＫＢｒ　：　：　　３１６０．１６７６、１６
２６　ｃｍ−１Ｍａｓｓ　（Ｆａｂ　）　　ｍ／ｚ　　
５４８　　（Ｍ＋＋１　）参考例Ｅで得た　７−ジアツ
ー３−ピペリジノカルボニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン塩酸塩を出発原料とし、実施例８と
同様にして以下の実施例９〜１５の化合物を合成した。

実施例９７−アミジノ−２−［４−（２−ナフチルスルホニルア
ミノ）プチリルコー３−ピペリジノカルボニル−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリンヨウ化水素酸塩 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６４．２８〜５．００（２Ｈ，ｍ）。

８．４８（ＩＯＨ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ）　：Ｍａｓｓ　（Ｆａｂ　）３１４４．１６７６．１６２６　　　ｃｒ＋ｒ１ｍ／ｚ
　：　　５６２　（Ｍ”＋１　））δｐｐｍ　：　　１
．１２〜１．８０（６Ｈ，ｍ）。

５．２０〜５．６０（ＩＨ，ｍ）、　　　７．３２〜７
−アミジノ−２−［５−（２−ナフチルスルホニルアミ
ノ）バレリル］−３−ピペリジノカルボニル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンヨウ化水素酸塩 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　：　　１．
１２〜１．７２（６Ｈ，ｍ）。

４．３６〜５．０４（２Ｈ，ｍ）、　　５．２５〜５．
６８（ＩＨ，ｍ）、　　７．４０〜８．５２（ＩＯＨ，
ｍ）。

ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　　３１４４．１６７６、１６２
４　　ｃ＋ｔｒ１Ｍａｓｓ　（Ｆａｂ　）　　ｍ／ｚ　
　５７６　（Ｍ”＋　１　）実施例　１１実施例　１０゜７−アミジノ−２−［６−（２−ナフチルスルホニルア
ミノ）ヘキサノイル］−３−ピペリジノカルボニル−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンヨウ化水素酸
塩 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δｐｐｍ　：　　１
．１２〜１．７２（６Ｈ，ｍ）。

４．３６〜５．０Ｏ（２Ｈ，ｍ）、　　５．２８〜５．
６８（ｌＨ，ｍ）、　　７．３６〜８．４８（ＩＯＨ，
ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ　）：　　３１６０，１６７８．１６２６
　　ａｍ−１Ｍａｓｓ　（Ｆａｂ　）　　ｍ／ｚ　　５
９０　　（Ｍ”＋　１　）実施例　１３゜実施例　１２゜７−アミジノ−２−［Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）
サルコシル］−３−ピペリジノカルボニル−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリンヨウ化水素酸塩 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δｐｐｍ　：　　１
．１２〜１．７２（６Ｈ，ｍ’Ｌ５．２８〜５．６０（
ＩＨ，ｍ）、　　７．３６〜８．６０（ＩＯＨ，ｍ）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ　）　：　　３１２８．１６４６　　ｃｍ−
ｔＭａｓａ　（Ｆａｂ　）　　ｍ／ｚ　　５４８　（Ｗ
Ｖ’＋１　）７−アミジノ−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（２ナフチルスルホニル）グリシル］−３−ピペリジノ
カルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ンヨウ化水素酸塩ＢｒＩＲｖ　ｍａｘ　Ｃｍ−１：　　３３８０．３１５０．
１６４８’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δｐｐｍ　
：　　１．００〜１．７２（６Ｈ，ｍ）。

２．８４〜５．４０（１３Ｈ，ｍ）、　　７．０４〜８
．５６（１５Ｈ，ｍ）実施例　１４゜７−アミジノ−２−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ（２−す７
ｆルスルホニル）グリシル］−３−ヒペリジノ力ルボニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンヨウ化
水素酸塩ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　　３３７５．３１５０．１６７
４．１６５２　　ｃｍ−１’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
、　）δｐｐｍ　：　　０．９４（６Ｈ，ｄ）。

１．２０〜１．８０（６Ｈ，ｍ）、　　２．９０〜５．
７０（１２Ｈ，ｍ）、　　７．４０〜８．６５（ＩＯＨ
，ｍ）４．２４〜４．９６（２Ｈ，ｍ）、　　５．２０〜５．
７２（ＩＨ，ｍ）、　　７．０８〜−８．６０（１４Ｈ
，ｍ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　　：　　３１２８　＋　１６８
０　ｔ　１６２８　　ｃｍ−１Ｍａｓａ　（Ｆａｂ　）
　　ｍ／ｚ　　５９６　　（Ｍ＋＋１　）実施例　１６
゜実施例　１５゜７−アミジノ−２−［ｐ−（２−ナフチルスルホンアミ
ド）ベンゾイル］−３−ピペリジノカルポニル−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリンヨウ化水素酸塩 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δｐｐｍ　：　　１
．１２〜１．７２（６Ｈ，ｍ）ｔダンシル−Ｌ−フェニ
ルアラニン３１０　ｍｇ、　ＨＯＢＴ１１０ｒｒ＠をＤ
ＭＦ５ｍｌに溶解し、ＤＣＣ１６０ｆｆ１ｇを加え水冷
下２０分間攪拌する（Ａ液）０参考例Ｅで得た７−ジア
ツー３−ピペリジノカルボニル−１，２゜３．４−テト
ラヒドロイソキノリン塩酸塩２９０　ｍｇをジクロロメ
タン１５ｍ１に懸濁させ、炭酸カリウム水溶液を加え室
温で攪拌する。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾
燥する（Ｂ液）ＯＢ液をＡ液に加え室温で一晩攪拌する。生成する粉末な
ろ去した後ジクロロメタン８０　ｍｌを加え。

飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、水洗、乾燥し、
溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（３：２
）で溶出し、７−ジアツー２−　（Ｎ　−タンシル−Ｌ
−フェニルアラニル）−３−ピペリジノカルボニル−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（異性体Ａ　
）　３００　ｆｆ＋８を得る。さらに同一の溶媒で溶出
を続は異性体Ｂ１４０ｆｆ１ｇを得る。

次に両者から実施例１の（２）と同様にして、それぞれ
、７−アミジノ−２−（Ｎ−ダンシル−Ｌ−フェニルア
ラニル）　−：３−ピペリジノカルボニル−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリンヨウ化水素酸塩の２種
の異性体、すなわち異性体Ａおよび異性体Ｂを得た。

異性体Ａ： ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δｐｐｍ　：　１．
２０〜１．７０（６Ｈ，ｍ）＋２．４０〜３．６５（８
Ｈ，ｍ）、　　４．２０〜４．７０（３Ｈ，ｒｎ）、　
　５．３０〜６．７０〜８．５０（１５Ｈ，ｍ）６６７　　（Ｍ−Ｉ　）３１５０．１６３６　　ｃｍ−１５，６０（ＩＨ，ｍ）。

Ｍａｓｓ　（Ｆａｂ　）　：ＩＲ（ＫＢｒ）：異性体Ｂ： ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）２．４０〜３．５０（８Ｈ，ｍ）。

８．３０　（１５Ｈ，ｍ）Ｍａｓｓ　（Ｆａｂ　）　：　　６６７　（Ｍ−Ｉ　）
ＩＲ（ＫＢｒ）： δ：　　１．２０〜１．６０（６Ｈ，ｍ）。

４．３０〜５．０Ｏ（４Ｈ，ｍ）、　　７．００〜３１
６０　、１６４２　　ｃｒｒｒｌ（１）７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−カルボン酸塩酸塩４．９５ｇをＩＮ水酸
化ナトリウム水溶液３９　Ｉ！ｌｌとジオキサン７５　
ｔｎｌに溶解し、この溶液に第三ブチルジカーボネート
４．６０ｇを加え、室温で１５時間攪拌する。溶媒を減
圧下留去し、得られる残渣に水を加え、１０％クエン酸
水溶液にてｐＨ３に調整する。析出する結晶をｉＦ＋増
し、　　ＢＯＣ体を得る。

（２）　　このものに　１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール２．９７ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６
０　ｍＺを加え、室温下ジシクロへキシルカルボジイミ
ド４．５３ｇを加え攪拌する。尿素が析出後。

３０分間攪拌した後、ピペリジン１．５６ｇのＮ、Ｎ　
−ジメチルホルムアミド溶液５１１Ｉｔを滴下し２滴下
後室温で１５時間攪拌する。尿素なｒ去し、減圧下Ｐ液
を濃縮し、得られる残渣をクロロホルムに溶解する。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液。

飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下溶媒を留去し、得られる結晶をエーテ
ルで洗浄してピペリジノカルボニルイソキノリ／樺τ狩
。０（３）　　このものに４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液を
加え、室温で２時間攪拌する。析出する結晶をｒ取し、
アミン体塩醸塩を得る。

（４）　　このものにジクロロメタン４０ｍ１およびト
リエチ拌ルアミン２．０２ｇを加え、氷冷下攪攪する。この溶液
に　Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）クリシルクロリド
２．８４　ｇを加え、室温で１５時間攪拌する。反応液
をＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で順次洗浄した後。

無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。クロロ
ホルム−メタノール（５０：　１容積比）溶出部より得
られる結晶を酢酸エチルで洗浄し、７−二トロー２−［
Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）グリジルコ−３−ピペ
リジノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリ／を得る。

（５）　さらに、このものにエタノール８０　ｍｌおよ
び１０％パラジウム炭素０，４ｇを加え、室温で水素雰
囲気中、理論量の水素を吸収するまで接触還元反応に付
す。パラジウム炭素をＰ去し、Ｐ液を濃縮する。得られ
る油状物に酢酸エチルを加えて結晶化させた後、酢酸エ
チルで洗浄して。

７−アミノ−２−［Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）ク
リシル］−３−ヒペリジノカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン３．４ｇを得る。

Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δｐｐｍ　：　　１
．１２〜１．７２（６Ｈ，ｍ）、　　４．２４〜４．７
２（２Ｈ，ｍ）、　　４．８８〜５．１２（ＩＨ，ｍ）
、　　６．２８〜６．９２（３Ｈ，ｍ）、　　７．６０
〜８．５２（７Ｈ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３４７２，３３６０，３１９２．
１６４２　　ｃｍ−ＩＭａｓｓ　（Ｆａｂ　）　　ｍ／
ｚ　　　５０７　（Ｍ”＋　１　）実施例　１８゜実施例１７で得た　７−アミノ−２−［Ｎ−（２−ナフ
チルスルホニル）グリシル］−３−ピペリジノカルボニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロイノキノリン０．５
１　ｇのジクロロメタン懸濁液１０＋＋＋ｔに　２−ク
ロロ−２−イミダシリン０．１６　ｇのジクロロメタン
溶液５　ｍｌを加え、室温で３時間攪拌する。溶媒を留
去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付す。クロロホルム−メタノール（１５：　１容
積比）より得られる泡状物質に酢酸エチルを加え、結晶
化させた後、酢酸エチルで洗浄して、７−（２−イミダ
シリン−２−イルアミ／）−２−［Ｎ−（２−ナフチル
スルホニルグリシル］−３−ピペリジノカルボニル−１
，２，３，４−テトラヒトロインキノリン塩酸塩０．３
　ｇを得た。

’）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δｐｐｍ　：　　
１．１２〜１．７２（６Ｈｔ”）＋３．６４（４Ｈ，ｓ
）、　　４．２４〜４．９２（２Ｈ，ｍ）、　　５．０
８〜５．３２（ＩＨ，ｍ）、　　６．９２〜８．５２（
ＩＯＨ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３２００，１６５４
　　ｃｍ−ＩＭａｓｓ（Ｆａｂ　）　　ｍ／ｚ　　５７
５　（Ｍ”＋　１　）実施例　１９゜（１）　　第三ブトキシカルボニルグリシン０．１８ｇ
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１６ｇ　
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液５　ｒｎｌに室温
下ジシクロへキシルカルボジイミド０．２５ｇを加える
。尿素析出後、さらに３０分間攪拌した後。

７−ジアツー３−ピペリジノカルボニル−１，２゜３．
４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩０．３１　ｇとＮ
−エチルモルホリン０．１２ｇを頭次加え、室温で１５
時間攪拌する。得られる残渣クロロホルムに溶解し、水
洗した後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付す。

クロロホルム溶出部より、７−ジアツー２−第三プトキ
シカルボニルグリシル−３−ピペリジノカルボニル−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン０．３６　ｇ
を油状物として得る。

（２１（１１で得た油状物０．３６　ｇに４Ｎ塩化水素
−酢酸エチル溶液４　ｒｎｌを加え、室温で２時間攪拌
する。

減圧下溶媒を留去し、７−ジアツー２−グリシル−３−
ピペリジノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン塩酸塩０．３　ｇを油状物として得る。

（３１（２１で得た油状物０．３ｇおよびトリエチルア
ミン０．２１　ｇのジクロロメタン溶液５　ｍｌに室温
で攪拌下Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）グリシルクロ
リド０．２８ｇを加え、同温度で２時間攪拌する。

反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、　　ＩＮ塩酸
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し。

得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付す。クロロホルム−メタノール（７５：　１容積比）
溶出部より得られる泡状物質にエーテルを加え、結晶化
させた後、エーテルで洗浄して、７−ジアツー２−［［
Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）グリシルコグリシル］
−３−ピペリジノカルボニル−１，２，３，４−テトラ
ヒトロインキノリン０．３２ｇを、得る。

以下実施例１の（２）と同様の処理により　７−アミジ
ノ−２−［［Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）グリシル
］グリシル］−３−ピペリジノカルボニル−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリンヨウ化水素酸０．１２
ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δｐｐｍ　：　　１
．１２〜１．７２（６Ｈ，ｍ）。

４．３２〜５．００（２Ｈ，ｍ）、　　５．２８〜５．
６０（ＩＨ，ｍ）。

７．４０〜８．５２　（ＩＯＨ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　　３１４０．１６４４　　ａｍ
−ｓＭａｓｓ　（Ｆａｂ　）　　ｍ／ｚ　　５９１　（
Ｍ”＋　１　）特許出願人　山之内製薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はアミジノ基、アミノ基、グアニジノ基
又は式▲数式、化学式、表等があります▼《式中ｎは２
又は３を意味する》で示される基を、Ｒ＾２はジ低級アルキルアミノ基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼《式中ｎは１、２又
は３を、Ｒ＾４は水素原子、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシカルボニル基を意味する》で示される基を、Ｒ＾３は低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい
アリール基を、Ａは結合であるか又は式▲数式、化学式、表等がありま
す▼ 《式中ｍは０又は１乃至７の整数を、Ｒ＾５とＲ＾６は
同一または異なって低級アルキル基又はアラルキル基を
意味する》で示されるアミノ酸残基を夫々意味する。〕で表わされるトリ置換−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン又はその非毒性塩