JP2000355540A - 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物 - Google Patents
安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物Info
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Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】ベンズイミダゾール系化合物の化学的に安定な
製剤を提供する。 【構成】ベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ
金属塩に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレー
トコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロ
キシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれ
る１種以上の物質を配合してなる組成物。
製剤を提供する。 【構成】ベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ
金属塩に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレー
トコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロ
キシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれ
る１種以上の物質を配合してなる組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ベンズイミダゾー
ル系化合物又はそのアルカリ金属塩を含有する内服用固
形製剤に関する。
ル系化合物又はそのアルカリ金属塩を含有する内服用固
形製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ベンズイミダゾール系化合物又はそのア
ルカリ金属塩は、いわゆるプロトンポンプの強い阻害作
用を有し、胃酸分泌を抑制することにより、胃潰瘍、十
二指腸潰瘍等の治療剤として広く使用されている。一
方、ベンズイミダゾール系化合物は化学的に非常に不安
定なため、製剤化にあたっては種々の工夫がなされてい
る。例えば、特開昭６２ー２７７３２２号公報にはベン
ズイミダゾール系化合物にマグネシウム及び／又はカル
シウムの塩基性無機塩を配合することを特徴とする安定
化された医薬組成物の製法が開示され、特開昭６２ー２
５８３２０号公報にはベンズイミダゾール系化合物を含
む核部分にアルカリ化合物を配合し、水溶性ないし水で
急速に分解する錠剤の賦形剤、又は重合体で水溶性のフ
ィルム形成化合物等により被覆しさらに腸溶性皮膜で被
覆する経口医薬製剤が開示されている。
ルカリ金属塩は、いわゆるプロトンポンプの強い阻害作
用を有し、胃酸分泌を抑制することにより、胃潰瘍、十
二指腸潰瘍等の治療剤として広く使用されている。一
方、ベンズイミダゾール系化合物は化学的に非常に不安
定なため、製剤化にあたっては種々の工夫がなされてい
る。例えば、特開昭６２ー２７７３２２号公報にはベン
ズイミダゾール系化合物にマグネシウム及び／又はカル
シウムの塩基性無機塩を配合することを特徴とする安定
化された医薬組成物の製法が開示され、特開昭６２ー２
５８３２０号公報にはベンズイミダゾール系化合物を含
む核部分にアルカリ化合物を配合し、水溶性ないし水で
急速に分解する錠剤の賦形剤、又は重合体で水溶性のフ
ィルム形成化合物等により被覆しさらに腸溶性皮膜で被
覆する経口医薬製剤が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記技
術によっても製剤における安定性は充分ではなく、更な
る改善が求められている。すなわち本発明は、ベンズイ
ミダゾール系化合物を含有する内服用固形製剤のより一
層の安定化を目的とするものである。
術によっても製剤における安定性は充分ではなく、更な
る改善が求められている。すなわち本発明は、ベンズイ
ミダゾール系化合物を含有する内服用固形製剤のより一
層の安定化を目的とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記に示す構
造式（式１）で示されるベンズイミダゾール系化合物又
はそのアルカリ金属塩に炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキ
ルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラ
ギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポ
ビドンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる組成
物である。
造式（式１）で示されるベンズイミダゾール系化合物又
はそのアルカリ金属塩に炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキ
ルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラ
ギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポ
ビドンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる組成
物である。
【化２】
【０００５】さらに、本発明は式１で示されるベンズイ
ミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩に炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、
アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセル
ロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質
を配合してなる核に腸溶性皮膜を被覆した製剤である。
また、本発明は式１で示されるベンズイミダゾール系化
合物又はそのアルカリ金属塩に炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノア
ルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアス
パラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロ
スポビドンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる
核に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆した製剤
である。本発明は、また、式１で示されるベンズイミダ
ゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩に、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、ア
ルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロ
ース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を
配合してなる核に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を
被覆し、次に防湿性皮膜を被覆した製剤である。
ミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩に炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、
アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセル
ロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質
を配合してなる核に腸溶性皮膜を被覆した製剤である。
また、本発明は式１で示されるベンズイミダゾール系化
合物又はそのアルカリ金属塩に炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノア
ルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアス
パラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロ
スポビドンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる
核に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆した製剤
である。本発明は、また、式１で示されるベンズイミダ
ゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩に、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、ア
ルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロ
ース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を
配合してなる核に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を
被覆し、次に防湿性皮膜を被覆した製剤である。
【０００６】防湿性皮膜は、ベンズイミダゾール系化合
物にとどまらず、水分存在下で分解が促進され、且つ胃
酸との接触時にも分解促進が認められる薬物にも有用で
ある。即ち、本発明は、水分存在下で分解が促進され且
つ胃酸中で化学的に不安定な薬物を配合してなる核に腸
溶性皮膜を被覆し、更に防湿性皮膜を被覆した製剤であ
る。また、本発明は、水分存在下で分解が促進され且つ
胃酸中で化学的に不安定な薬物を配合してなる核に中間
皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆し、次に防湿性皮
膜を被覆した製剤である。
物にとどまらず、水分存在下で分解が促進され、且つ胃
酸との接触時にも分解促進が認められる薬物にも有用で
ある。即ち、本発明は、水分存在下で分解が促進され且
つ胃酸中で化学的に不安定な薬物を配合してなる核に腸
溶性皮膜を被覆し、更に防湿性皮膜を被覆した製剤であ
る。また、本発明は、水分存在下で分解が促進され且つ
胃酸中で化学的に不安定な薬物を配合してなる核に中間
皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆し、次に防湿性皮
膜を被覆した製剤である。
【０００７】本発明におけるベンズイミダゾール系化合
物又はそのアルカリ金属塩の好ましい例としては、ラベ
プラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラン
ソプラゾールまたはそのナトリウム塩、カリウム塩等を
挙げることができる。各化合物の構造式を式３に示す。
物又はそのアルカリ金属塩の好ましい例としては、ラベ
プラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラン
ソプラゾールまたはそのナトリウム塩、カリウム塩等を
挙げることができる。各化合物の構造式を式３に示す。
【化３】 以下、ベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金
属塩をベンズイミダゾール系化合物と称する。
属塩をベンズイミダゾール系化合物と称する。
【０００８】本発明におけるベンズイミダゾール系化合
物は公知の方法により製造することができる。例えば、
特開昭５２ー６２２７５号公報、特開昭５４ー１４１７
８３号公報、特開平１ー６２７０号公報等に開示される
方法により製造することができる。
物は公知の方法により製造することができる。例えば、
特開昭５２ー６２２７５号公報、特開昭５４ー１４１７
８３号公報、特開平１ー６２７０号公報等に開示される
方法により製造することができる。
【０００９】本発明における炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びヒドロキ
シプロピルセルロースは日本薬局方収載品であり、市販
のものを容易に入手できる。アミノアルキルメタアクリ
レートコポリマーEは日本薬局方外医薬品規格に収載さ
れており、容易に入手可能である。また、クロスポビド
ンは医薬品添加物規格に収載されている物質であり、粒
径の異なる種々のグレードの市販品を容易に入手可能で
あるが、必要に応じてハンマーミル等の粉砕装置を用い
て粒径を調整できる。本発明におけるベンズイミダゾー
ル系化合物と炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリ
レートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒ
ドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選
ばれる１種以上の物質との配合比率は、ベンズイミダゾ
ール系化合物１重量部に対して総量で０．０１〜２０重
量部であり、好ましくは０．０１〜１０重量部ある。本
発明においては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタア
クリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸
塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドン
を単独で用いることもできるし、またこれらを２種以上
組み合わせて用いることもできる。これらのうち、ベン
ズイミダゾール系化合物に水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合することが効果
的であり、ベンズイミダゾール系化合物に１）クロスポ
ビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/
又は炭酸ナトリウムを配合すると更に効果的である。こ
の物質の組み合わせにおいて、配合比率は、ベンズイミ
ダゾール系化合物１重量部に対して０．０１〜２０重量
部であるが、望ましくは、クロスポビドンが０．５〜５
重量部、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は
炭酸ナトリウムが０．０１〜２重量部である。
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びヒドロキ
シプロピルセルロースは日本薬局方収載品であり、市販
のものを容易に入手できる。アミノアルキルメタアクリ
レートコポリマーEは日本薬局方外医薬品規格に収載さ
れており、容易に入手可能である。また、クロスポビド
ンは医薬品添加物規格に収載されている物質であり、粒
径の異なる種々のグレードの市販品を容易に入手可能で
あるが、必要に応じてハンマーミル等の粉砕装置を用い
て粒径を調整できる。本発明におけるベンズイミダゾー
ル系化合物と炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリ
レートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒ
ドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選
ばれる１種以上の物質との配合比率は、ベンズイミダゾ
ール系化合物１重量部に対して総量で０．０１〜２０重
量部であり、好ましくは０．０１〜１０重量部ある。本
発明においては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタア
クリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸
塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドン
を単独で用いることもできるし、またこれらを２種以上
組み合わせて用いることもできる。これらのうち、ベン
ズイミダゾール系化合物に水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合することが効果
的であり、ベンズイミダゾール系化合物に１）クロスポ
ビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/
又は炭酸ナトリウムを配合すると更に効果的である。こ
の物質の組み合わせにおいて、配合比率は、ベンズイミ
ダゾール系化合物１重量部に対して０．０１〜２０重量
部であるが、望ましくは、クロスポビドンが０．５〜５
重量部、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は
炭酸ナトリウムが０．０１〜２重量部である。
【００１０】ベンズイミダゾール系化合物は、加温・加
湿保存条件下における分解時には、特に色の着色変化が
大きく認められる。本発明における上記の種々の添加剤
を配合した組成物及び/又は製剤は、含量安定性の向上
だけでなく、着色変化を抑制するという極めて顕著な効
果を有している。
湿保存条件下における分解時には、特に色の着色変化が
大きく認められる。本発明における上記の種々の添加剤
を配合した組成物及び/又は製剤は、含量安定性の向上
だけでなく、着色変化を抑制するという極めて顕著な効
果を有している。
【００１１】本発明に係るベンズイミダゾール系化合物
と炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポ
リマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプ
ロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種
以上の物質を配合してなる組成物を用いて製剤を製造す
るには、通常用いられる乳糖、マンニトール等の賦形剤
を用いることができる。結合剤としてはヒドロキシプロ
ピルセルロース、崩壊剤としてはクロスポビドンを用い
ることが望ましい。また、一般に崩壊剤として用いられ
るクロスポビドンは、微粉砕することにより本来の崩壊
剤としての崩壊力、膨潤力を減少させる事ができること
が知られている。微粉砕化した粒径の小さいクロスポビ
ドンは、本発明においてはベンズイミダゾール系化合物
の安定化剤として使用するものであり、通常の崩壊剤と
しての添加量（通常は１０％以下）を上回る添加が可能
である。微粉砕化したクロスポビドンの平均粒径は、数
μｍ〜５０μｍ、４μｍ〜５０μｍがさらに望ましい。
したがって、本発明に係る組成物又は製剤において、ク
ロスポビドンは、平均粒径が数μｍ〜５０μｍ、好まし
くは４μｍ〜５０μｍの粒径の小さい微粉クロスポビド
ンを使用することが好ましい。もちろん、微粉クロスポ
ビドンと通常のクロスポビドンを併用してもよい。ま
た、クロスポビドン中には、製造メーカーやロットによ
り異なるものの、不純物として極微量の過酸化物を含有
していることが多い。ベンズイミダゾール系化合物は酸
化されやすい性質を有する為、クロスポビドンとの配合
時には、抗酸化剤を含有させてもよい。抗酸化剤は、例
えば、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ビタ
ミンＥ類、ロンガリット、チオグリセロール、チオ硫酸
ナトリウム、アスコルビン酸塩、アセチルシスティンな
どが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
と炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポ
リマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプ
ロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種
以上の物質を配合してなる組成物を用いて製剤を製造す
るには、通常用いられる乳糖、マンニトール等の賦形剤
を用いることができる。結合剤としてはヒドロキシプロ
ピルセルロース、崩壊剤としてはクロスポビドンを用い
ることが望ましい。また、一般に崩壊剤として用いられ
るクロスポビドンは、微粉砕することにより本来の崩壊
剤としての崩壊力、膨潤力を減少させる事ができること
が知られている。微粉砕化した粒径の小さいクロスポビ
ドンは、本発明においてはベンズイミダゾール系化合物
の安定化剤として使用するものであり、通常の崩壊剤と
しての添加量（通常は１０％以下）を上回る添加が可能
である。微粉砕化したクロスポビドンの平均粒径は、数
μｍ〜５０μｍ、４μｍ〜５０μｍがさらに望ましい。
したがって、本発明に係る組成物又は製剤において、ク
ロスポビドンは、平均粒径が数μｍ〜５０μｍ、好まし
くは４μｍ〜５０μｍの粒径の小さい微粉クロスポビド
ンを使用することが好ましい。もちろん、微粉クロスポ
ビドンと通常のクロスポビドンを併用してもよい。ま
た、クロスポビドン中には、製造メーカーやロットによ
り異なるものの、不純物として極微量の過酸化物を含有
していることが多い。ベンズイミダゾール系化合物は酸
化されやすい性質を有する為、クロスポビドンとの配合
時には、抗酸化剤を含有させてもよい。抗酸化剤は、例
えば、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ビタ
ミンＥ類、ロンガリット、チオグリセロール、チオ硫酸
ナトリウム、アスコルビン酸塩、アセチルシスティンな
どが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００１２】また本発明は、式１で示されるベンズイミ
ダゾール系化合物に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタ
アクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸
塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドン
から選ばれる１種以上の物質を配合してなる核に腸溶性
皮膜を被覆した製剤である。本発明において、核とは、
錠剤、顆粒剤などを意味する。また、本発明は、精製白
糖、白糖・デンプン混合物若しくは結晶セルロース等か
ら成る球状顆粒をシード顆粒として、ベンズイミダゾー
ル系化合物と炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリ
レートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒ
ドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選
ばれる１種以上の物質を層積又はコーティングしてなる
核に腸溶性皮膜を被覆した製剤も含むものである。ベン
ズイミダゾール系化合物は酸性状態において極めて不安
定であり、ベンズイミダゾール系化合物を服用した場
合、胃内において胃酸と接触すると直ちに分解し、その
生理活性を失う。したがって、胃内における分解を防ぐ
ためには胃内で溶解しない製剤、すなわちベンズイミダ
ゾール系化合物を含む核に腸溶性の物質を被覆した製剤
とする必要があるのである。
ダゾール系化合物に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタ
アクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸
塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドン
から選ばれる１種以上の物質を配合してなる核に腸溶性
皮膜を被覆した製剤である。本発明において、核とは、
錠剤、顆粒剤などを意味する。また、本発明は、精製白
糖、白糖・デンプン混合物若しくは結晶セルロース等か
ら成る球状顆粒をシード顆粒として、ベンズイミダゾー
ル系化合物と炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリ
レートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒ
ドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選
ばれる１種以上の物質を層積又はコーティングしてなる
核に腸溶性皮膜を被覆した製剤も含むものである。ベン
ズイミダゾール系化合物は酸性状態において極めて不安
定であり、ベンズイミダゾール系化合物を服用した場
合、胃内において胃酸と接触すると直ちに分解し、その
生理活性を失う。したがって、胃内における分解を防ぐ
ためには胃内で溶解しない製剤、すなわちベンズイミダ
ゾール系化合物を含む核に腸溶性の物質を被覆した製剤
とする必要があるのである。
【００１３】さらに本発明は、式１で示されるベンズイ
ミダゾール系化合物に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメ
タアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン
酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビド
ンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる核に中間
皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆した製剤である。
腸溶性皮膜は一般に酸性物質であるため、ベンズイミダ
ゾール系化合物との直接接触は好ましくない。そこでベ
ンズイミダゾール系化合物を含有する核と腸溶性皮膜の
中間に、不活性な中間皮膜を施すことができる。ここで
不活性とはベンズイミダゾール系化合物の安定性に悪影
響を及ぼさない物質である。不活性な中間皮膜は水溶性
高分子、水溶解性若しくは水分散性物質、水不溶性物質
のいずれでもよく具体的には、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノ
アルキルメタアクリレートコポリマーE、乳糖、マンニ
トール、デンプン、結晶セルロース、エチルセルロー
ス、酢酸ビニル等を挙げることができる。なお、特開平
１ー２９０６２８号公報に開示されているように、水不
溶性物質で中間皮膜を施す場合には、皮膜中に水不溶性
の微粒子を混合してもよい。
ミダゾール系化合物に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメ
タアクリレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン
酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビド
ンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる核に中間
皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆した製剤である。
腸溶性皮膜は一般に酸性物質であるため、ベンズイミダ
ゾール系化合物との直接接触は好ましくない。そこでベ
ンズイミダゾール系化合物を含有する核と腸溶性皮膜の
中間に、不活性な中間皮膜を施すことができる。ここで
不活性とはベンズイミダゾール系化合物の安定性に悪影
響を及ぼさない物質である。不活性な中間皮膜は水溶性
高分子、水溶解性若しくは水分散性物質、水不溶性物質
のいずれでもよく具体的には、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノ
アルキルメタアクリレートコポリマーE、乳糖、マンニ
トール、デンプン、結晶セルロース、エチルセルロー
ス、酢酸ビニル等を挙げることができる。なお、特開平
１ー２９０６２８号公報に開示されているように、水不
溶性物質で中間皮膜を施す場合には、皮膜中に水不溶性
の微粒子を混合してもよい。
【００１４】本発明は、また、上記の腸溶性皮膜を被覆
した製剤に、防湿性皮膜を被覆してもよい。防湿性皮膜
とは、水蒸気の通過を抑制する皮膜のことであり、機能
的には、皮膜自体が水蒸気の透過性を抑制する皮膜や皮
膜中に水蒸気を捕獲して内部への水蒸気の流入を抑制す
る皮膜等が挙げられる。防湿性皮膜は、ベンズイミダゾ
ール系化合物への水分の侵入を防御して安定性を向上さ
せると共に、微粉砕化したクロスポビドンの吸湿時の膨
潤に由来する錠剤のひび割れや変形を防止する機能を有
している。防湿性皮膜は、水溶性皮膜でも水不溶性皮膜
でも良く、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミ
ノアセテート、ＨＡ三共（ポリビニルアセタールジエチ
ルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ステアリン酸、フマル酸の混合物）、ポリビニル
アルコールなどから成る皮膜や、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチ
ルセルロースなどのセルロース誘導体を１種以上配合し
てなる皮膜、及び/又は白糖を主成分とする糖衣皮膜な
どが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
した製剤に、防湿性皮膜を被覆してもよい。防湿性皮膜
とは、水蒸気の通過を抑制する皮膜のことであり、機能
的には、皮膜自体が水蒸気の透過性を抑制する皮膜や皮
膜中に水蒸気を捕獲して内部への水蒸気の流入を抑制す
る皮膜等が挙げられる。防湿性皮膜は、ベンズイミダゾ
ール系化合物への水分の侵入を防御して安定性を向上さ
せると共に、微粉砕化したクロスポビドンの吸湿時の膨
潤に由来する錠剤のひび割れや変形を防止する機能を有
している。防湿性皮膜は、水溶性皮膜でも水不溶性皮膜
でも良く、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミ
ノアセテート、ＨＡ三共（ポリビニルアセタールジエチ
ルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ステアリン酸、フマル酸の混合物）、ポリビニル
アルコールなどから成る皮膜や、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチ
ルセルロースなどのセルロース誘導体を１種以上配合し
てなる皮膜、及び/又は白糖を主成分とする糖衣皮膜な
どが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００１５】防湿性皮膜は、ベンズイミダゾール系化合
物にとどまらず、同様の化学的性質を有する薬物を含有
する製剤にも有用である。即ち、水分存在下で分解が促
進され、且つ胃酸との接触時にも分解促進が認められる
薬物を含有する製剤において、効果が顕著に認められ
る。即ち、本発明は、水分存在下で分解が促進され且つ
胃酸中で化学的に不安定な薬物を配合してなる核に腸溶
性皮膜を被覆し、更に防湿性皮膜を被覆した製剤であ
る。また、腸溶性皮膜と防湿性皮膜の間に、中間皮膜を
被覆してもよい。
物にとどまらず、同様の化学的性質を有する薬物を含有
する製剤にも有用である。即ち、水分存在下で分解が促
進され、且つ胃酸との接触時にも分解促進が認められる
薬物を含有する製剤において、効果が顕著に認められ
る。即ち、本発明は、水分存在下で分解が促進され且つ
胃酸中で化学的に不安定な薬物を配合してなる核に腸溶
性皮膜を被覆し、更に防湿性皮膜を被覆した製剤であ
る。また、腸溶性皮膜と防湿性皮膜の間に、中間皮膜を
被覆してもよい。
【００１６】本発明においては、式１で表されるベンズ
イミダゾール系化合物が、ラベプラゾールである場合
に、特に優れた効果を示す。即ち、本発明は、好ましく
は、式３で示されるラベプラゾール又はそのアルカリ金
属塩に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は
炭酸ナトリウムを配合してなる組成物である。また、本
発明は、好ましくは、式３で示されるラベプラゾール又
はそのアルカリ金属塩に、１）クロスポビドンと２）水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリ
ウムを配合してなる組成物である。クロスポビドンは、
前述のように、平均粒径を数μｍ〜５０μｍに微粉砕し
たものを使用することが好ましい。また、抗酸化剤は、
前述のようにクロスポビドン中に含まれる極微量の過酸
化物の影響を防止する為に添加してもよい。したがっ
て、ラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩に１）クロ
スポビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及
び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる組成物中に、抗
酸化剤を配合してもよい。
イミダゾール系化合物が、ラベプラゾールである場合
に、特に優れた効果を示す。即ち、本発明は、好ましく
は、式３で示されるラベプラゾール又はそのアルカリ金
属塩に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は
炭酸ナトリウムを配合してなる組成物である。また、本
発明は、好ましくは、式３で示されるラベプラゾール又
はそのアルカリ金属塩に、１）クロスポビドンと２）水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリ
ウムを配合してなる組成物である。クロスポビドンは、
前述のように、平均粒径を数μｍ〜５０μｍに微粉砕し
たものを使用することが好ましい。また、抗酸化剤は、
前述のようにクロスポビドン中に含まれる極微量の過酸
化物の影響を防止する為に添加してもよい。したがっ
て、ラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩に１）クロ
スポビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及
び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる組成物中に、抗
酸化剤を配合してもよい。
【００１７】本発明は、また、好ましくは、式３で示さ
れるラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩に１）クロ
スポビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及
び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる核に腸溶性皮膜
を被覆した製剤である。さらに、本発明は、好ましく
は、式３で示されるラベプラゾール又はそのアルカリ金
属塩に１）クロスポビドンと２）水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる
核に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆した製剤
である。本発明は、また、好ましくは、式３で示される
ラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩に１）クロスポ
ビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/
又は炭酸ナトリウムを配合してなる核に中間皮膜を被覆
し、更に腸溶性皮膜を被覆し、次に防湿性皮膜を被覆し
た製剤である。
れるラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩に１）クロ
スポビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及
び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる核に腸溶性皮膜
を被覆した製剤である。さらに、本発明は、好ましく
は、式３で示されるラベプラゾール又はそのアルカリ金
属塩に１）クロスポビドンと２）水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる
核に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆した製剤
である。本発明は、また、好ましくは、式３で示される
ラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩に１）クロスポ
ビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/
又は炭酸ナトリウムを配合してなる核に中間皮膜を被覆
し、更に腸溶性皮膜を被覆し、次に防湿性皮膜を被覆し
た製剤である。
【００１８】本発明に係る組成物又は製剤は、通常用い
られる方法により製造することができる。即ち、例え
ば、ベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属
塩に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレート
コポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキ
シプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる
１種以上の物質を配合し、賦形剤を加えて乾式又は湿式
造粒を行い、必要に応じてクロスポビドン等の崩壊剤を
加えて打錠し製することができる。また、例えば、ベン
ズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩に、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマ
ーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピ
ルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上
の物質を高密度に配合したベンズイミダゾール含有顆粒
とベンズイミダゾール系化合物を含有しないプラセボ顆
粒を調製後に、両顆粒を混合し、必要に応じてクロスポ
ビドン等の崩壊剤を加えて打錠してもよい。もちろん、
これらの方法に限定される訳ではない。具体例として、
例えば、ベンズイミダゾール系化合物であるラベプラゾ
ールナトリウム１００ｇ、炭酸ナトリウム３０ｇ、マン
ニトール１３０ｇを混合し、さらに混合しながらエタノ
ールに溶解したヒドロキシプロピルセルロースを徐々に
加えて造粒し、乾燥後２４メッシュ篩で篩過する。これ
にクロスポビドン３０ｇ、ステアリン酸カルシウム２ｇ
を加えて混合後打錠して１錠１３５ｍｇの錠剤を得るこ
とができる。この錠剤に、流動層装置を用いてヒドロキ
シプロピルセルロースのエタノール溶液を噴霧し、さら
に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又
は腸溶性メタアクリル酸コポリマーの水/エタノール溶
液を噴霧して中間皮膜を施した腸溶錠を製造することが
できる。
られる方法により製造することができる。即ち、例え
ば、ベンズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属
塩に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアクリレート
コポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキ
シプロピルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる
１種以上の物質を配合し、賦形剤を加えて乾式又は湿式
造粒を行い、必要に応じてクロスポビドン等の崩壊剤を
加えて打錠し製することができる。また、例えば、ベン
ズイミダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩に、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマ
ーE、アルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピ
ルセルロース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上
の物質を高密度に配合したベンズイミダゾール含有顆粒
とベンズイミダゾール系化合物を含有しないプラセボ顆
粒を調製後に、両顆粒を混合し、必要に応じてクロスポ
ビドン等の崩壊剤を加えて打錠してもよい。もちろん、
これらの方法に限定される訳ではない。具体例として、
例えば、ベンズイミダゾール系化合物であるラベプラゾ
ールナトリウム１００ｇ、炭酸ナトリウム３０ｇ、マン
ニトール１３０ｇを混合し、さらに混合しながらエタノ
ールに溶解したヒドロキシプロピルセルロースを徐々に
加えて造粒し、乾燥後２４メッシュ篩で篩過する。これ
にクロスポビドン３０ｇ、ステアリン酸カルシウム２ｇ
を加えて混合後打錠して１錠１３５ｍｇの錠剤を得るこ
とができる。この錠剤に、流動層装置を用いてヒドロキ
シプロピルセルロースのエタノール溶液を噴霧し、さら
に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又
は腸溶性メタアクリル酸コポリマーの水/エタノール溶
液を噴霧して中間皮膜を施した腸溶錠を製造することが
できる。
【００１９】
【発明の効果】本発明によると非常に不安定なベンズイ
ミダゾール系化合物の安定化が可能である。その効果例
を以下に示す。 実験例 ラベプラゾールナトリウム５０ｍｇと下記の表に示す添
加剤４５０ｍｇを乳鉢で混合した。これを透明なガラス
瓶に入れ、冷所、６０℃及び４０℃相対湿度７５％で1
週間保存し、高速液体クロマトグラフィーにより含量を
測定した。冷所保存品の含量を１００％としたときの各
条件下における残存率を表1から３に示した。また、色
の着色変化について目視で評価した。ラベプラゾールナ
トリウムは、表１では非晶質、表２と表３では結晶質を
使用した。なお、表１においては対照として非晶質ラベ
プラゾールナトリウム単独のほかに崩壊剤として使用さ
れる低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（表中L-HP
Cと表示）を配合したものを用い、表２においてはさら
に制酸剤として使用されるアルカリ性無機塩である水酸
化アルミニウム（表中Al(OH)3と表示）を配合したもの
を用い、表３においては結合剤として用いられるポリビ
ニルピロリドン（表中PVPと表示)を配合した試料を用い
た。
ミダゾール系化合物の安定化が可能である。その効果例
を以下に示す。 実験例 ラベプラゾールナトリウム５０ｍｇと下記の表に示す添
加剤４５０ｍｇを乳鉢で混合した。これを透明なガラス
瓶に入れ、冷所、６０℃及び４０℃相対湿度７５％で1
週間保存し、高速液体クロマトグラフィーにより含量を
測定した。冷所保存品の含量を１００％としたときの各
条件下における残存率を表1から３に示した。また、色
の着色変化について目視で評価した。ラベプラゾールナ
トリウムは、表１では非晶質、表２と表３では結晶質を
使用した。なお、表１においては対照として非晶質ラベ
プラゾールナトリウム単独のほかに崩壊剤として使用さ
れる低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（表中L-HP
Cと表示）を配合したものを用い、表２においてはさら
に制酸剤として使用されるアルカリ性無機塩である水酸
化アルミニウム（表中Al(OH)3と表示）を配合したもの
を用い、表３においては結合剤として用いられるポリビ
ニルピロリドン（表中PVPと表示)を配合した試料を用い
た。
【００２０】
【表１】
【００２１】
【表２】
【００２２】
【表３】 本願発明に係る配合試料の着色変化は、いずれも対照と
比較して小さいかった。さらに、表1〜３の含量安定性
の結果から、本願発明に係る炭酸ナトリウム（表中Na2C
O3と表示）、炭酸カリウム（表中K2CO3と表示）、水酸
化ナトリウム（表中NaOHと表示）、水酸化カリウム（表
中KOHと表示）、アミノアルキルメタアクリレートコポ
リマーE（表中オイドラギットE（登録商標）と表示）、
アルギニン・アスパラギン酸塩（表中Arg・Aspと表
示）、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビド
ンは、ベンズイミダゾール系化合物を安定化することが
明らかである。
比較して小さいかった。さらに、表1〜３の含量安定性
の結果から、本願発明に係る炭酸ナトリウム（表中Na2C
O3と表示）、炭酸カリウム（表中K2CO3と表示）、水酸
化ナトリウム（表中NaOHと表示）、水酸化カリウム（表
中KOHと表示）、アミノアルキルメタアクリレートコポ
リマーE（表中オイドラギットE（登録商標）と表示）、
アルギニン・アスパラギン酸塩（表中Arg・Aspと表
示）、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビド
ンは、ベンズイミダゾール系化合物を安定化することが
明らかである。
【００２３】錠剤中の炭酸ナトリウムの効果 下記に示す実施例４〜９で得られた炭酸ナトリウム添加
量の異なる錠剤を、４０℃相対湿度７５％で1週間保存
した後に、高速液体クロマトグラフィーにより測定した
錠剤中のラベプラゾールナトリウム含量を表４に示し
た。
量の異なる錠剤を、４０℃相対湿度７５％で1週間保存
した後に、高速液体クロマトグラフィーにより測定した
錠剤中のラベプラゾールナトリウム含量を表４に示し
た。
【００２４】
【表４】
【００２５】炭酸ナトリウムの添加量に依存して錠剤中
のラベプラゾールナトリウム含量安定性が向上すること
から、本発明における炭酸ナトリウムの添加効果は明ら
かである。
のラベプラゾールナトリウム含量安定性が向上すること
から、本発明における炭酸ナトリウムの添加効果は明ら
かである。
【００２６】錠剤中のクロスポビドンの効果 下記に示す実施例１０〜１２で得られたクロスポビドン
粉末の添加量の異なる錠剤を、４０℃相対湿度７５％で
1週間保存した後に、高速液体クロマトグラフィーによ
り測定した錠剤中のラベプラゾールナトリウム含量を表
５に示した。また、錠剤の色の変化に関しては、クロス
ポビドン粉末の添加量が多いほど、錠剤の着色変化が少
なかった。
粉末の添加量の異なる錠剤を、４０℃相対湿度７５％で
1週間保存した後に、高速液体クロマトグラフィーによ
り測定した錠剤中のラベプラゾールナトリウム含量を表
５に示した。また、錠剤の色の変化に関しては、クロス
ポビドン粉末の添加量が多いほど、錠剤の着色変化が少
なかった。
【００２７】
【表５】 クロスポビドンを添加するとベンゾイミダゾール系化合
物の安定性が向上することは、明らかである。
物の安定性が向上することは、明らかである。
【００２８】錠剤中の微粉化クロスポビドンの効果 下記に示す実施例１６〜１８で得られた平均粒径の異な
るクロスポビドンを添加した錠剤の厚さを、冷所及び２
５℃相対湿度７５％で各々１ヶ月保存した後に測定し、
２５℃相対湿度７５％保存錠剤の冷所保存錠剤に対する
膨張率を評価した。その結果、平均粒径５１μｍ、１２
μｍ、６μｍのクロスポビドンを含有する錠剤の膨張率
は、各々、1.61、 1.48、 1.43であった。クロスポビド
ンは、平均粒径の小さい微粉にするほど、錠剤の膨潤度
が減少する為、錠剤の膨張に起因するひびわれや変形が
少なくなる。したがって、クロスポビドンの微粉化が、
錠剤の形状の安定性向上に寄与することは、明らかであ
る。
るクロスポビドンを添加した錠剤の厚さを、冷所及び２
５℃相対湿度７５％で各々１ヶ月保存した後に測定し、
２５℃相対湿度７５％保存錠剤の冷所保存錠剤に対する
膨張率を評価した。その結果、平均粒径５１μｍ、１２
μｍ、６μｍのクロスポビドンを含有する錠剤の膨張率
は、各々、1.61、 1.48、 1.43であった。クロスポビド
ンは、平均粒径の小さい微粉にするほど、錠剤の膨潤度
が減少する為、錠剤の膨張に起因するひびわれや変形が
少なくなる。したがって、クロスポビドンの微粉化が、
錠剤の形状の安定性向上に寄与することは、明らかであ
る。
【００２９】腸溶性皮膜を被覆した製剤に施した防湿性
皮膜の効果 下記に示す実施例１９〜２０で得られた腸溶性皮膜被覆
錠剤、腸溶性皮膜と防湿性皮膜の両者を被覆した錠剤
を、２５℃相対湿度７５％で1週間保存した後に、錠剤
中のラベプラゾールナトリウムの類縁物質量を高速液体
クロマトグラフィーで測定した。その結果、腸溶性皮膜
被覆錠剤、腸溶性皮膜と防湿性皮膜の両者を被覆した錠
剤の類縁物質量は、各々、２．８８％、２．２３％であ
った。腸溶性皮膜と防湿性皮膜の両者を被覆した製剤
は、腸溶性皮膜被覆錠剤と比較して同等若しくはそれ以
上の安定性を有することは、明らかである。
皮膜の効果 下記に示す実施例１９〜２０で得られた腸溶性皮膜被覆
錠剤、腸溶性皮膜と防湿性皮膜の両者を被覆した錠剤
を、２５℃相対湿度７５％で1週間保存した後に、錠剤
中のラベプラゾールナトリウムの類縁物質量を高速液体
クロマトグラフィーで測定した。その結果、腸溶性皮膜
被覆錠剤、腸溶性皮膜と防湿性皮膜の両者を被覆した錠
剤の類縁物質量は、各々、２．８８％、２．２３％であ
った。腸溶性皮膜と防湿性皮膜の両者を被覆した製剤
は、腸溶性皮膜被覆錠剤と比較して同等若しくはそれ以
上の安定性を有することは、明らかである。
【００３０】下記に示す実施例２１〜２３で得られたプ
ラセボ錠剤の厚さを、冷所及び４０℃相対湿度７５％で
各々1週間保存した後に測定し、４０℃相対湿度７５％
保存錠剤の冷所保存錠剤に対する膨張率を評価した。そ
の結果、腸溶性皮膜被覆錠剤、腸溶性皮膜被覆錠剤に白
糖から成る防湿性皮膜を被覆した錠剤、腸溶性皮膜被覆
錠剤にＨＡ（三共）（ポリビニルアセタールジエチルア
ミノアセテート、ヒドロキシピロピルメチルセルロー
ス、マクロゴール、タルクの混合物）から成る防湿性皮
膜を被覆した錠剤の膨張率は、各々、１．１５、１．０
３、１．１２であった。腸溶性皮膜と防湿性皮膜の両者
を被覆した製剤は、腸溶性皮膜被覆錠剤と比較して保存
時の錠剤の膨潤度が小さい為、錠剤の形状の安定性が向
上することは、明らかである。
ラセボ錠剤の厚さを、冷所及び４０℃相対湿度７５％で
各々1週間保存した後に測定し、４０℃相対湿度７５％
保存錠剤の冷所保存錠剤に対する膨張率を評価した。そ
の結果、腸溶性皮膜被覆錠剤、腸溶性皮膜被覆錠剤に白
糖から成る防湿性皮膜を被覆した錠剤、腸溶性皮膜被覆
錠剤にＨＡ（三共）（ポリビニルアセタールジエチルア
ミノアセテート、ヒドロキシピロピルメチルセルロー
ス、マクロゴール、タルクの混合物）から成る防湿性皮
膜を被覆した錠剤の膨張率は、各々、１．１５、１．０
３、１．１２であった。腸溶性皮膜と防湿性皮膜の両者
を被覆した製剤は、腸溶性皮膜被覆錠剤と比較して保存
時の錠剤の膨潤度が小さい為、錠剤の形状の安定性が向
上することは、明らかである。
【００３１】ベンズイミダゾール系化合物を含有する核
部分に添加する抗酸化剤の効果下記に示す実施例２４〜
２６で得られた、含有過酸化物量の異なるクロスポビド
ンを添加した錠剤を用いて、高速液体クロマトグラフィ
ーにより錠剤中のラベプラゾールの類縁物質量を測定し
た。その結果、過酸化物含量が１８ppm、１９０ppm、３
１０ppmであるクロスポビドンを添加した錠剤の初期類
縁物質量は、各々０．６５％、０．８８％、１．１３％
であり、クロスポビドン中に含有される過酸化物量が多
いほど、ラベプラゾールナトリウムの分解が促進され類
縁物質量の増加が認められた。
部分に添加する抗酸化剤の効果下記に示す実施例２４〜
２６で得られた、含有過酸化物量の異なるクロスポビド
ンを添加した錠剤を用いて、高速液体クロマトグラフィ
ーにより錠剤中のラベプラゾールの類縁物質量を測定し
た。その結果、過酸化物含量が１８ppm、１９０ppm、３
１０ppmであるクロスポビドンを添加した錠剤の初期類
縁物質量は、各々０．６５％、０．８８％、１．１３％
であり、クロスポビドン中に含有される過酸化物量が多
いほど、ラベプラゾールナトリウムの分解が促進され類
縁物質量の増加が認められた。
【００３２】また、含有過酸化物量が２０１ppmである
クロスポビドン１ｇを精秤し、亜硫酸ナトリウムを添加
（添加量：未添加、０．０２％、０．０５％、０．１０
％の４水準）してよく混合した後に、混合物中の過酸化
物量を日本薬局方記載の試験法に従って測定した。その
結果、亜硫酸ナトリウムの添加量が、未添加、０．０２
％、０．０５％、０．１０％である組成物中の過酸化物
量は、各々、２０１ppm、１８４ppm、１０８ppm、０ppm
であり、亜硫酸ナトリウム添加量が多くなるほど、過酸
化物量の減少が認められた。
クロスポビドン１ｇを精秤し、亜硫酸ナトリウムを添加
（添加量：未添加、０．０２％、０．０５％、０．１０
％の４水準）してよく混合した後に、混合物中の過酸化
物量を日本薬局方記載の試験法に従って測定した。その
結果、亜硫酸ナトリウムの添加量が、未添加、０．０２
％、０．０５％、０．１０％である組成物中の過酸化物
量は、各々、２０１ppm、１８４ppm、１０８ppm、０ppm
であり、亜硫酸ナトリウム添加量が多くなるほど、過酸
化物量の減少が認められた。
【００３３】以上のことから、ベンズイミダゾール系化
合物とクロスポビドンを含有する錠剤の核部分に抗酸化
剤を添加することにより、製剤中のベンゾイミダゾール
系化合物の安定性が向上することは、明らかである。
合物とクロスポビドンを含有する錠剤の核部分に抗酸化
剤を添加することにより、製剤中のベンゾイミダゾール
系化合物の安定性が向上することは、明らかである。
【００３４】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
【００３５】実施例１ ラベプラゾールナトリウム１０ｇに炭酸ナトリウム１０
ｇ及びマンニトール１００ｇを加え混合しながら、エタ
ノールに溶解したヒドロキシプロピルセルロース２．５
ｇを徐々に加え造粒し、乾燥後篩過してステアリン酸カ
ルシウムを添加し打錠してラベプラゾールナトリウムを
１０mg含む１錠１２０ｍｇの錠剤を得た。
ｇ及びマンニトール１００ｇを加え混合しながら、エタ
ノールに溶解したヒドロキシプロピルセルロース２．５
ｇを徐々に加え造粒し、乾燥後篩過してステアリン酸カ
ルシウムを添加し打錠してラベプラゾールナトリウムを
１０mg含む１錠１２０ｍｇの錠剤を得た。
【００３６】実施例２ 実施例１で得た錠剤に、水エタノールの２：８混合溶媒
にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート１０
ｇを溶解した溶液を流動層造粒装置を用いてスプレーし
腸溶錠を製造した。
にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート１０
ｇを溶解した溶液を流動層造粒装置を用いてスプレーし
腸溶錠を製造した。
【００３７】実施例３ 実施例１で得た錠剤に、流動層造粒装置を用いてヒドロ
キシプロピルセルロースのエタノール溶液をスプレーし
た後、実施例２と同様に操作して腸溶錠を得た。
キシプロピルセルロースのエタノール溶液をスプレーし
た後、実施例２と同様に操作して腸溶錠を得た。
【００３８】実施例４〜９ ラベプラゾールナトリウム１０ｇに炭酸ナトリウム０〜
１０ｇ及びマンニトール１５〜９０ｇを各々加え混合し
ながら、エタノールに溶解したヒドロキシプロピルセル
ロース０．７〜２ｇを徐々に加え撹拌湿式造粒をし、主
薬顆粒を調製した。また、別に、マンニトール１００ｇ
にエタノールに溶解したヒドロキシプロピルセルロース
２ｇを徐々に加えながら撹拌湿式造粒を行い、プラセボ
顆粒を調製した。次に主薬顆粒とプラセボ顆粒を混合
し、クロスポビドン５％と微量のステアリン酸マグネシ
ウムを粉添後、打錠してラベプラゾールナトリウムを１
０mg含む１錠１００．５ｍｇの錠剤を得た。各処方を表
６に示した。
１０ｇ及びマンニトール１５〜９０ｇを各々加え混合し
ながら、エタノールに溶解したヒドロキシプロピルセル
ロース０．７〜２ｇを徐々に加え撹拌湿式造粒をし、主
薬顆粒を調製した。また、別に、マンニトール１００ｇ
にエタノールに溶解したヒドロキシプロピルセルロース
２ｇを徐々に加えながら撹拌湿式造粒を行い、プラセボ
顆粒を調製した。次に主薬顆粒とプラセボ顆粒を混合
し、クロスポビドン５％と微量のステアリン酸マグネシ
ウムを粉添後、打錠してラベプラゾールナトリウムを１
０mg含む１錠１００．５ｍｇの錠剤を得た。各処方を表
６に示した。
【００３９】
【表６】
【００４０】実施例１０〜１２ 粉添クロスポビドン量を０、２．５、５％の３水準と
り、その他は実施例４〜９と同様の方法で錠剤を得た。
処方を表７に示した。
り、その他は実施例４〜９と同様の方法で錠剤を得た。
処方を表７に示した。
【００４１】
【表７】
【００４２】実施例１３〜１４ 表８に示す２処方例に従って、ラベプラゾールナトリウ
ム１００ｇに炭酸ナトリウム０〜５０ｇ、マンニトール
７９．３〜８４．３ｇ、クロスポビドン４．２ｇ及びス
テアリン酸マグネシウム１．５ｇを各々加え十分に混合
して、直接打錠を行いラベプラゾールナトリウム１０mg
含む１錠１００ｍｇの錠剤を得た。
ム１００ｇに炭酸ナトリウム０〜５０ｇ、マンニトール
７９．３〜８４．３ｇ、クロスポビドン４．２ｇ及びス
テアリン酸マグネシウム１．５ｇを各々加え十分に混合
して、直接打錠を行いラベプラゾールナトリウム１０mg
含む１錠１００ｍｇの錠剤を得た。
【００４３】
【表８】
【００４４】実施例１５ ラベプラゾールナトリウム１００ｇに炭酸ナトリウム５
０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを各々加えよく
混合して乾式圧縮造粒し、主薬顆粒を調製した。また、
別に、マンニトール７６．３ｇ及びクロスポビドン４．
２ｇを各々加えよく混合してエタノールに溶解したヒド
ロキシプロピルセルロース２．３ｇを徐々に加えながら
撹拌湿式造粒を行い、プラセボ顆粒を調製した。次に主
薬顆粒とプラセボ顆粒を混合し、微量のステアリン酸マ
グネシウムを粉添後、打錠して表９に示すようにラベプ
ラゾールナトリウムを１０mg含む１錠１００ｍｇの錠剤
を得た。
０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇを各々加えよく
混合して乾式圧縮造粒し、主薬顆粒を調製した。また、
別に、マンニトール７６．３ｇ及びクロスポビドン４．
２ｇを各々加えよく混合してエタノールに溶解したヒド
ロキシプロピルセルロース２．３ｇを徐々に加えながら
撹拌湿式造粒を行い、プラセボ顆粒を調製した。次に主
薬顆粒とプラセボ顆粒を混合し、微量のステアリン酸マ
グネシウムを粉添後、打錠して表９に示すようにラベプ
ラゾールナトリウムを１０mg含む１錠１００ｍｇの錠剤
を得た。
【００４５】
【表９】
【００４６】実施例１６〜１８ ラベプラゾールナトリウム１００ｇに平均粒径の異なる
クロスポビドン５２７ｇ及びヒドロキシプロピルセルロ
ース２0ｇをを混合し、３ｇのステアリン酸マグネシウ
ムを粉添後、打錠して表１０に示すようにラベプラゾー
ルナトリウムを１０mg含む１錠６５ｍｇの錠剤を得た。
尚、使用したクロスポビドンは、ＢＡＳＦ社の製品であ
り、その平均粒径は、コリドンＣＬ（５１μｍ）、コリ
ドンＣＬＭ（１２μｍ）、コリドンＣＬMのハンマーミ
ル粉砕品（６μｍ）である。
クロスポビドン５２７ｇ及びヒドロキシプロピルセルロ
ース２0ｇをを混合し、３ｇのステアリン酸マグネシウ
ムを粉添後、打錠して表１０に示すようにラベプラゾー
ルナトリウムを１０mg含む１錠６５ｍｇの錠剤を得た。
尚、使用したクロスポビドンは、ＢＡＳＦ社の製品であ
り、その平均粒径は、コリドンＣＬ（５１μｍ）、コリ
ドンＣＬＭ（１２μｍ）、コリドンＣＬMのハンマーミ
ル粉砕品（６μｍ）である。
【００４７】
【表１０】 実施例１９〜２０ ラベプラゾールナトリウムを含有する核部分をエタノー
ルで造粒後、エチルセルロース、クロスポビドン、ステ
アリン酸マグネシウムを含有する水不溶性の中間皮膜を
コーティングした。次に、更なる皮膜を施すことによ
り、腸溶性皮膜被覆錠剤と腸溶性皮膜、防湿性皮膜の両
者を被覆した錠剤を得た。尚、処方は、表１１に示し
た。
ルで造粒後、エチルセルロース、クロスポビドン、ステ
アリン酸マグネシウムを含有する水不溶性の中間皮膜を
コーティングした。次に、更なる皮膜を施すことによ
り、腸溶性皮膜被覆錠剤と腸溶性皮膜、防湿性皮膜の両
者を被覆した錠剤を得た。尚、処方は、表１１に示し
た。
【００４８】
【表１１】
【００４９】実施例２１〜２３ ベンズイミダゾール系化合物を含有しないプラセボ錠と
して、核部分にヒドロキシプロピルセルロースから成る
水溶性中間皮膜を施した錠剤を調製した。この錠剤に腸
溶性皮膜をコーティングした腸溶性皮膜被覆錠剤、腸溶
性皮膜被覆錠剤に白糖又はＨＡ（三共）から成る溶液を
スプレーした防湿性皮膜被覆製剤を調製した。尚、処方
は表１２に示した。
して、核部分にヒドロキシプロピルセルロースから成る
水溶性中間皮膜を施した錠剤を調製した。この錠剤に腸
溶性皮膜をコーティングした腸溶性皮膜被覆錠剤、腸溶
性皮膜被覆錠剤に白糖又はＨＡ（三共）から成る溶液を
スプレーした防湿性皮膜被覆製剤を調製した。尚、処方
は表１２に示した。
【００５０】
【表１２】
【００５１】実施例２４〜２６ ラベプラゾールナトリウムと過酸化物量の異なるクロス
ポビドン、水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウムを含有
する錠剤を、表１３の処方に従って、湿式造粒法により
得た。
ポビドン、水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウムを含有
する錠剤を、表１３の処方に従って、湿式造粒法により
得た。
【００５２】
【表１３】
【００５３】実施例２７ ラベプラゾールナトリウム３０ｇに微粉クロスポビドン
４３．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇを加え
十分に混合しながら、水酸化ナトリウムのエタノール溶
液（水酸化ナトリウム１．５ｇをエタノールに溶解させ
た溶液）を徐々に加え造粒し、乾燥後、小型スピードミ
ルで整粒する。整粒顆粒に、３％のクロスポビドンと
１．６％のステアリン酸マグネシウムを添加し混合して
打錠し、ラベプラゾールナトリウムを１０mg含む１錠７
０ｍｇの錠剤を得た。
４３．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇを加え
十分に混合しながら、水酸化ナトリウムのエタノール溶
液（水酸化ナトリウム１．５ｇをエタノールに溶解させ
た溶液）を徐々に加え造粒し、乾燥後、小型スピードミ
ルで整粒する。整粒顆粒に、３％のクロスポビドンと
１．６％のステアリン酸マグネシウムを添加し混合して
打錠し、ラベプラゾールナトリウムを１０mg含む１錠７
０ｍｇの錠剤を得た。
【００５４】実施例２８ 実施例２７で得た錠剤に、流動層造粒装置を用いてヒド
ロキシプロピルセルロースと微量のステアリン酸マグネ
シウムを含有する含水エタノール液をコーティングし、
中間皮膜２ｍｇが層積された錠剤を得た。次に、中間皮
膜被覆錠剤に、ヒドロキシプロピルセルロースフタレー
ト、モノグリセライド、タルク及び酸化チタンを含有す
る含水エタノール液を流動層造粒装置を用いてスプレー
し、腸溶性皮膜１０ｍｇが被覆された腸溶錠を得た。
ロキシプロピルセルロースと微量のステアリン酸マグネ
シウムを含有する含水エタノール液をコーティングし、
中間皮膜２ｍｇが層積された錠剤を得た。次に、中間皮
膜被覆錠剤に、ヒドロキシプロピルセルロースフタレー
ト、モノグリセライド、タルク及び酸化チタンを含有す
る含水エタノール液を流動層造粒装置を用いてスプレー
し、腸溶性皮膜１０ｍｇが被覆された腸溶錠を得た。
【００５５】実施例２９ 実施例２８で得た腸溶錠に、流動層造粒装置を用いてヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール６０
００及びタルクを含有する精製水をスプレーし、防湿性
皮膜５ｍｇが被覆された錠剤を得た。
ドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール６０
００及びタルクを含有する精製水をスプレーし、防湿性
皮膜５ｍｇが被覆された錠剤を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/30 Ａ６１Ｋ 47/30 47/38 47/38 // Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 (72)発明者 鈴木 康之 茨城県つくば市上横場2520ー４ (72)発明者 青木 茂 岐阜県羽島郡川島町緑町２ー15 (72)発明者 加藤 晃良 茨城県つくば市松代５ー２ー27 (72)発明者 河村 政男 埼玉県本庄市下野堂67ー13 (72)発明者 藤岡 賢 愛知県一宮市今伊勢町馬寄字舟入39ー１ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC26 DD12 EE01 4C076 AA45 BB01 CC16 DD25 DD30 DD37 DD38 DD41 DD51 EE13 EE32 FF25 4C086 AA01 BC39 GA07 GA08 MA03 MA05 MA34 MA52 NA03 ZA68 ZC41
Claims (14)
- 【請求項１】下記構造式（式１）で示されるベンズイミ
ダゾール系化合物又はそのアルカリ金属塩に炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、ア
ルギニンアスパラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロ
ース及びクロスポビドンから選ばれる１種以上の物質を
配合してなる組成物。 【化１】 - 【請求項２】ベンズイミダゾール系化合物がラベプラゾ
ール、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラ
ゾール又はそのアルカリ金属塩である請求項１記載の組
成物。 - 【請求項３】ベンズイミダゾール系化合物又はそのアル
カリ金属塩と、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、アミノアルキルメタアク
リレートコポリマーE、アルギニンアスパラギン酸塩、
ヒドロキシプロピルセルロース及び/又はクロスポビド
ンとの配合比率がベンズイミダゾール系化合物１重量部
に対して総量で０．０１〜２０重量部である請求項１記
載の組成物。 - 【請求項４】式１で示されるベンズイミダゾール系化合
物又はそのアルカリ金属塩に、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノア
ルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアス
パラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロ
スポビドンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる
核に腸溶性皮膜を被覆した製剤。 - 【請求項５】式１で示されるベンズイミダゾール系化合
物又はそのアルカリ金属塩に、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノア
ルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアス
パラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロ
スポビドンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる
核に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆した製
剤。 - 【請求項６】式１で示されるベンズイミダゾール系化合
物又はそのアルカリ金属塩に、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アミノア
ルキルメタアクリレートコポリマーE、アルギニンアス
パラギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロ
スポビドンから選ばれる１種以上の物質を配合してなる
核に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆し、次に
防湿性皮膜を被覆した製剤。 - 【請求項７】ラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩に
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び/又は炭酸ナト
リウムを配合してなる組成物 - 【請求項８】ラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩
に、１）クロスポビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる組
成物 - 【請求項９】ラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩
に、１）クロスポビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる核
に腸溶性皮膜を被覆した製剤 - 【請求項１０】ラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩
に、１）クロスポビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる核
に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆した製剤 - 【請求項１１】ラベプラゾール又はそのアルカリ金属塩
に、１）クロスポビドンと２）水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム及び/又は炭酸ナトリウムを配合してなる核
に中間皮膜を被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆し、次に防
湿性皮膜を被覆した製剤。 - 【請求項１２】クロスポビドンを配合した請求項８記載
の組成物又は請求項９〜１１記載の核に、抗酸化剤を配
合させてなる安定な組成物又は製剤 - 【請求項１３】水分存在下で分解が促進され且つ胃酸中
で化学的に不安定な薬物を配合してなる核に腸溶性皮膜
を被覆し、更に防湿性皮膜を被覆した製剤。 - 【請求項１４】水分存在下で分解が促進され且つ胃酸中
で化学的に不安定な薬物を配合してなる核に中間皮膜を
被覆し、更に腸溶性皮膜を被覆し、次に防湿性皮膜を被
覆した製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11046299A JP4127740B2 (ja) | 1998-04-20 | 1999-04-19 | 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10928898 | 1998-04-20 | ||
| JP10-109288 | 1998-04-20 | ||
| JP10579799 | 1999-04-13 | ||
| JP11-105797 | 1999-04-13 | ||
| JP11046299A JP4127740B2 (ja) | 1998-04-20 | 1999-04-19 | 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000355540A true JP2000355540A (ja) | 2000-12-26 |
| JP4127740B2 JP4127740B2 (ja) | 2008-07-30 |
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ID=27310578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11046299A Expired - Fee Related JP4127740B2 (ja) | 1998-04-20 | 1999-04-19 | 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物 |
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|---|---|
| JP (1) | JP4127740B2 (ja) |
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